OPMERKINGEN: Uitgangspunt is dat verslavingen de paarbindingsmechanismen kapen die door de beloningscircuits worden gedeeld. Pornoverslaving heeft daarom waarschijnlijk invloed op de paarbindingsmechanismen in onze hersenen.
Amfetamine beloning in de monogame prairie veldmuis
Neurosci Lett. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Jul 10, 2009.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
Neurosci Lett. Mei 17, 2007; 418 (2): 190-194.
Online gepubliceerd Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neurosci Lett
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
Recente studies hebben aangetoond dat de neurale regulatie van paarbinding in de monogame prairiemuis (Microtus ochrogaster) is vergelijkbaar met die van het zoeken naar geneesmiddelen in meer traditionele laboratorium knaagdieren. Daarom kunnen sterke interacties tussen sociaal gedrag en drugsbeloningen worden verwacht. Hier hebben we de prairiemuis gevestigd als een model voor geneesmiddelenonderzoeken door robuuste door amfetamine veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeuren in deze soort aan te tonen. Voor zowel mannen als vrouwen waren de effecten van amfetamine dosisafhankelijk, waarbij vrouwen gevoeliger waren voor medicamenteuze behandeling. Deze studie vertegenwoordigt het eerste bewijs van drugsbeloning bij deze soort. Toekomstige studies zullen de effecten van sociaal gedrag op de beloning van geneesmiddelen en de onderliggende neurobiologie van dergelijke interacties onderzoeken.
Er zijn veel factoren die bijdragen aan drugsmisbruik. Hiertoe behoren genetische predispositie en beschikbaarheid van geneesmiddelen, variabelen die goed zijn gemodelleerd met traditionele laboratorium knaagdieren en waarvan is aangetoond dat ze het drugzoekgedrag in hoge mate beïnvloeden [1, 18, 22, 59]. Er zijn echter andere complexiteiten waarvan bekend is dat ze het nemen van medicijnen bij mensen beïnvloeden, zoals sociale omgeving [31]. Deze variabele is moeilijker te bestuderen in het laboratorium omdat traditionele knaagdiervakken geen sociale organisatie vertonen die analoog is aan die welke door mensen wordt getoond [4]. Onderzoek bij niet-menselijke primaten toont het belang aan van sociale hiërarchie voor het nemen van geneesmiddelen [39]. Experimenten met primaten zijn echter niet praktisch voor de meeste laboratoria en daarom zou het begrijpen van de neurobiologie van interacties tussen sociaal gedrag en drugsmisbruik sterk worden vergemakkelijkt als het zou worden bestudeerd in knaagdiermodellen. Hier hebben we een eerste stap gezet door een zeer sociale knaagdiersoort, de monogame prairiemop (Microtus ochrogaster), voor geneesmiddelenonderzoek.
De prairiemuis is een krachtig model voor studies over sociale hechting [13, 23]. Mannetjes en vrouwtjes van deze soort vertonen preferentiële dekking met één partner [20], vertonen een hoog niveau van ouderlijk gedrag [36-38, 43], en vorm blijvende paarbanden, die behouden blijven zelfs als één lid van het paar verloren is [57]. Pair bond formation wordt routinematig in het laboratorium bestudeerd met behulp van een partnerpreferentietest [60, 61] en dergelijke studies hebben uitstekend inzicht gegeven in de neurale regulatie van de paarbinding [62]. In het bijzonder hebben recente onderzoeken aangetoond dat vorming en onderhoud van paarbanden in hoge mate afhankelijk zijn van de belangrijkste componenten van hers rewardcircuits, waaronder de nucleus accumbens en ventrale pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Deze hersengebieden zijn van cruciaal belang voor het verwerken van informatie over andere natuurlijke beloningen, zoals voedsel en seks [9, 29, 46, 47], en dit circuit is een primaire doelgroep van alle drugsmisbruik [42].
Aangezien pair bonding en drug reward dezelfde neurale systemen omvatten, is er waarschijnlijk een significante interactie tussen sociaal gedrag en het zoeken naar drugs. Om onderzoek naar deze interacties mogelijk te maken, hebben we de prairiezwaluw vastgesteld als een levensvatbaar model voor geneesmiddelenonderzoeken door het vaststellen van door amfetamine (AMPH) geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeuren (CPP) bij deze soort. Onze gegevens tonen aan dat AMPH-dosis afhankelijk CPP veroorzaakte bij zowel mannen als vrouwen en dat vrouwen gevoeliger zijn voor medicamenteuze behandeling. Deze bevindingen vormen de basis voor toekomstige studies gericht op de interactie tussen pair bonding en drug reward.
Materialen en methoden
Dieren
Proefpersonen waren seksueel naïeve mannelijke (n = 37) en vrouwelijke (n = 36) prairiewolken uit een kweekkolonie in een laboratorium. Op 21-dagen oud waren de proefpersonen gespeend en gehuisvest in broers en zussen van hetzelfde geslacht in plastic kooien (12cm hoog × 28cm lang × 16cm breed). Water en voedsel werden verstrekt ad libitum, een 14: 10 licht-donkercyclus werd gehandhaafd en de temperatuur was ongeveer 20 ° C. Alle proefpersonen waren tussen de 80-120-dagen toen ze werden getest en wogen tussen 35-50g. Experimentele procedures werden goedgekeurd door de Animal Care and Use Committee van de Florida State University en werden uitgevoerd in overeenstemming met de National Institute of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals (NIH-publicaties nr. 80-23).
Geconditioneerde plaatsvoorkeur
De proefpersonen werden initieel vooraf getest in een 2-chambered place preference-apparaat voor 30 min. Dit apparaat bestond uit een zwarte plastic kooi (20 × 25 × 45 cm) met een massief metalen deksel en een anders identieke witte plastic kooi (20 × 25 × 45 cm) met een gaasdeksel. Het gaasdeksel zorgde voor meer licht in de witte kooien in vergelijking met de massieve metalen deksels die werden gebruikt voor zwarte kooien, waardoor een donkerdere omgeving ontstond. Aan het begin van de pre-test werd de helft van de proefpersonen eerst in de witte kooi geplaatst, de andere helft in eerste instantie in de zwarte kooi geplaatst (dezelfde procedure werd gebruikt aan het begin van de CPP-test). Kooien werden verbonden door een plastic buis (7.5 × 16 cm) waardoor het dier vrij kon bewegen tussen de twee kamers. Kooi kruisen en de tijd doorgebracht in elke kooi werden gemeten door fotobundel breekt met een locomotorisch analyseprogramma (Ross Henderson, FSU). Het doel van de pretest was om te bepalen of er een inherente voorkeur was voor de zwarte of witte kooi. Verrassend genoeg suggereerden piloottesten met mannen dat deze soort de voorkeur gaf aan de witte kooi. We probeerden daarom deze voorkeur om te keren door de zwarte kooiomgeving te koppelen aan AMPH; dat wil zeggen een vooringenomen test.
Een dag na de pre-test ontving de helft van de proefpersonen introperitoneale (IP) injecties met zoutoplossing en werd deze gedurende twee uur in een witte kooi met een draadgaasdeksel geplaatst. De overblijvende proefpersonen kregen zoutoplossing met ofwel 0.1, 0.5, 1.0 of 3.0 mg / kg d-amfetaminesulfaat en werden in een zwarte kooi geplaatst met een stevige metalen deksel, ook gedurende twee uur. Conditioneringssessies achtereenvolgens afgewisseld gedurende 8-dagen, waardoor 4-associatieve paringen voor zoutoplossing en AMPH worden verschaft. Op de dag direct na de laatste dag van conditionering kregen proefpersonen in een drugsvrije toestand toegang tot het plaatsvoorkeurapparaat voor 30 min. Pre-tests, conditioneringssessies en geconditioneerde place preferenceesten werden allemaal uitgevoerd tijdens de lichte fase; tussen 10: 00 en 14: 00h.
Gegevensanalyses
Een CPP werd gedefinieerd door de verandering in duur van de tijd doorgebracht in de AMPH-gepaarde kooi voor en na conditionering [5]. Hier presenteren we gegevens als percentage veranderingen van de pre-test voor zowel AMPH als zoutoplossing: totale tijd doorgebracht in de AMPH (of zoutoplossing) kooi na conditionering gedeeld door totale tijd doorgebracht in de AMPH (of zoutoplossing) kooi vóór conditionering (dwz de pre-test), vermenigvuldigd met 100. Gepaarde monsters t-testen werden uitgevoerd om te bepalen of er significante verschillen waren in de tijd doorgebracht in de AMPH-gepaarde kooi voor en na conditionering. Omdat een verhoging van de AMPH-gepaarde kooi werd verwacht, werden eenzijdige tests gebruikt om p-waarden te bepalen.
Resultaten
In overeenstemming met onze piloottesten (zie Methoden), lieten mannetjes significant meer tijd in de witte kooi (16.7 ± 1.2 min) zien in vergelijking met de zwarte kooi (11.7 ± 1.1 min) na controle-conditionering met zoutoplossinginjecties (t = 4.29; p < 0.05) (Fig. 1a). De niet-geprefereerde kooi diende dus als de AMPH-gepaarde omgeving in daaropvolgende experimenten in een poging deze voorkeur om te keren. Een lage dosis AMPH (0.1 mg / kg) resulteerde in geen voorkeur voor beide omgevingen (t = 0.78; p> 0.2) (Fig. 1a). Conditionering met hogere doses AMPH (0.5 tot 3.0 mg / kg) bij mannen resulteerde echter in robuuste voorkeuren voor de geneesmiddelgepaarde omgeving (respectievelijk t = 2.49, 2.11 en 4.95; p <0.05) (Fig. 1a).
Vrouwelijke prairiewoelmuizen vertoonden geen inherente voorkeur voor beide kamers, aangezien er geen voorkeur was voor beide kamers na controle-conditionering met zoutoplossing (t = 0.52; p> 0.3) (Fig. 1b). Toediening van lage doses AMPH (0.1 mg / kg) resulteerde in een trend in de richting van een voorkeur voor de omgeving met geneesmiddelenparen (t = 1.60; p = 0.07), terwijl 0.5 mg / kg een robuuste CPP induceerde (t = 4.07; p <0.05). ) (Fig. 1b). In tegenstelling tot mannen konden hogere doses AMPH (1.0 en 3.0 mg / kg) geen CPP induceren (respectievelijk t = 1.25 en 0.59; p> 0.1) (Fig. 1b).
Aangezien hogere doses AMPH (1.0 en 3.0mg / kg) CPP veroorzaakten bij mannen maar niet bij vrouwen en de laagste dosis AMPH (0.1mg / kg) bij vrouwen effectiever bleek te zijn, lijkt het erop dat vrouwen gevoeliger zijn voor geneesmiddelen behandeling vergeleken met mannen. Deze verschillen zijn niet het gevolg van verschillen in activiteitsniveaus omdat er geen verschil was tussen mannen en vrouwen in het aantal kooi-items in het CPP-apparaat (mannetjes 22.2 ± 1.4; vrouwtjes 20.1 ± 1.3; gemiddelde ± standaardfout). Verder veranderde de locomotorische activiteit niet vóór en na de conditionering voor zowel mannen als vrouwen (Tabel 1).
Discussie
Deze studie vertegenwoordigt de eerste demonstratie van drugsbeloning in de monogame prairiewolf. Net als andere soorten knaagdieren, is AMPH-geïnduceerde CPP in prairiewolmelen dosisafhankelijk [5, 58]. De meeste onderzoeken naar AMPH-geïnduceerde CPP zijn uitgevoerd met mannelijke ratten en deze onderzoeken tonen aan dat de meest effectieve doses AMPH vallen tussen 0.3 en 3.0 mg / kg [25, 55], een bereik dat consistent is met de huidige resultaten van mannelijke veldmuizen. Voor mannen lijkt de hoogste gebruikte dosis (3.0mg / kg) minder effectief te zijn dan mediane doses (0.5 en 1.0mg / kg). Dit komt overeen met onderzoeken die aantonen dat hogere doses AMPH minder effectief zijn, of in feite aversieve [11].
Voor vrouwen was de dosisrespons naar links verschoven, waarbij de laagste gebruikte dosis (0.1mg / kg) een trend in de richting van CPP en hogere doses vertoonde, die effectief waren bij mannen (1.0 en 3.0mg / kg), waardoor CPP niet werd geïnduceerd. Dit komt overeen met eerdere studies bij andere soorten die aantoonden dat vrouwen gevoeliger waren voor psychostimulantia [7, 49]. Vergelijkbare verschuivingen naar links zijn getoond voor AMPH-geïnduceerde CPP in vrouwelijke muizen [16, 32] en cocaïne-geïnduceerde CPP bij vrouwelijke ratten [51]. AMPH en cocaïne veroorzaken ook grotere gedragssensibilisatie evenals grotere toename van dopamine-afgifte in het striatum en nucleus accumbens in vrouwelijke ratten [6]. Onze studie biedt daarom aanvullend bewijs dat vrouwen over het algemeen gevoeliger zijn voor drugseffecten dan mannen [50].
Een belangrijke bijdrage aan het sekseverschil in psychostimulant-gevoeligheid bij ratten is de serumoestrogeenspiegels [12]. Vrouwtjes zijn het meest gevoelig tijdens oestrogeen en exogeen oestrogeen verhoogt ook het AMPH-geïnduceerde gedrag en AMPH-geïnduceerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens [7, 8]. Vleesmoezen met worm zijn echter geïnduceerde ovulators [14, 27], en hebben lage basale niveaus van serum- en hersenestradiol [53]. Lage basale oestradiol kan verklaren waarom geslachtsverschillen bij deze soort niet meer uitgesproken zijn, omdat het consistent is met studies bij ratten, wat aantoont dat terwijl geëviriectomiseerde vrouwtjes nog gevoeliger zijn voor AMPH dan mannen, maar de verschillen minder robuust zijn dan die met intact oestrus cycli [8].
Andere hormoonsystemen kunnen ook bijdragen aan sekseverschillen in de gevoeligheid voor psychostimulantia. Bijvoorbeeld, corticosteron (CORT) speelt een belangrijke rol bij het bemiddelen van drugsbeloning [48] en adrenalectomie verwijdert geslachtsverschillen in AMPH-geïnduceerde CPP bij ratten [51]. Prairie-woelmuizen hebben een zeer hoog serum-CORT-gehalte in vergelijking met traditionele laboratoriumknaagdieren [56] en mannetjes en vrouwtjes verschillen significant in veranderingen in CORT-spiegels in reactie op een verscheidenheid aan behandelingen [19]. Verder, genetische verschillen tussen mannen en vrouwen [17] kan ook bijdragen aan de gevoeligheid voor medicamenteuze behandeling. Toekomstige studies zijn nodig om de onderliggende biologie van sekseverschillen met medicamenteuze behandeling in prairie woelmuizen aan te pakken.
Het opzetten van de prairiemuis voor geneesmiddelenonderzoeken vormt de basis voor toekomstig onderzoek naar interacties tussen pair bonding en drug-beloning. Hoewel het al meer dan twee decennia bekend is dat maternale binding afhankelijk is van opioïde-signalering [44], de rol van opiaten bij monogame paarbinding is grotendeels onbekend [54]. Er is echter een gedetailleerd inzicht in de dopaminegulatie van paarbinding naar voren gekomen [3] en het is heel intrigerend dat pair bonding en zelftoediening van psychostimulanten vergelijkbare neurale mechanismen hebben [3, 52]. Dit komt overeen met het idee dat mishandelde drugs gedrag op een krachtige manier controleren, omdat ze de hersenschakeling, die geëvolueerd is om gedrag te bemiddelen, essentieel is voor overleving [...]10, 21, 28, 41], inclusief sociale binding [15, 26, 45]. Er is zelfs gesuggereerd dat personen met een verarmde sociale omgeving deze neurale paden wellicht meer kunstmatig stimuleren [40, 45] en dat sociale ondersteuning verslavende drang kan verminderen [44]. Dit wordt ondersteund door studies die aantonen dat een positieve sociale omgeving gunstig is voor het herstel van drugsverslaving [30, 31]. Toekomstige studies zullen direct testen of paren gebonden woelmuizen 'beschermd' zijn tegen drugbeloning en hopelijk de behandeling en preventie van drugsverslaving verbeteren.
Dankwoord
De auteurs willen Dr. Yan Liu bedanken voor het kritisch lezen van het manuscript. Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health verleent MH-67396 aan BJA en DA-19627 en MH-58616 aan ZXW.
voetnoten
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
Referenties
;