Sociale binding verlaagt de belonende eigenschappen van amfetamine via een Dopamine D1-receptor-gemedieerd mechanisme (2011)

J Neurosci. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Dec 1, 2011.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

De laatste bewerkte versie van dit artikel van de uitgever is gratis beschikbaar op J Neurosci

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Hoewel de beschermende effecten van sociale banden op drugsgebruik / -misbruik goed zijn gedocumenteerd, weten we weinig over de onderliggende neurale mechanismen. Gebruik van de prairie veldmuis (Microtus ochrogaster) - een sociaal monogaam knaagdier dat lange-termijnparen vormt na de paring - we laten zien dat amfetamine (AMPH) conditionering een geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) induceerde bij seksueel naïef (SN), maar niet bij paren gebonden (PB), mannetjes. Hoewel AMPH-behandeling een vergelijkbare hoeveelheid DA-afgifte in de nucleus accumbens (NAcc) van SN- en PB-mannetjes induceerde, had het verschillende effecten op NAcc D1-receptor (D1R) -binding. Specifiek verhoogde de AMPH-behandeling de D1R-binding in SN, maar verminderde de D1R-binding bij PB-mannetjes. NAcc D1R, maar niet D2R, blokkeerde het antagonisme door AMPH geïnduceerde CPP in SN-mannetjes en NAcc D1R-activering voorafgaand aan AMPH-conditionerende AMPH-geïnduceerde CPP bij PB-mannetjes. Samen laten onze gegevens zien dat de ervaring van pair bonding de belonende eigenschappen van AMPH verlaagt via een door D1R gemedieerd mechanisme.

INLEIDING

Het wordt algemeen erkend dat drugsgebruik en misbruik ingrijpende gevolgen hebben voor verschillende sociale gedragingen, waaronder sociale binding (Young et al., 2011a). Wederkerig kunnen sociale factoren, zoals de aanwezigheid of afwezigheid van sterke sociale banden tijdens de ontwikkeling of gedurende de volwassenheid, het drugsgebruik en de kwetsbaarheid voor drugsmisbruik beïnvloeden. Bijvoorbeeld sterke hechtingen van adolescenten en ouders zijn geassocieerd met een verminderde kans op problemen met het gebruik van middelen (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Daar komt nog bij dat, in personen die al verslaafd zijn, nauwe relaties tussen echtgenoten helpen bij het herstel van drugsverslaving (Kosten et al., 1987). Daarentegen kunnen zwakke sociale bindingen de kwetsbaarheid voor drugsmisbruik vergroten, omdat onveilige hechtingsstijlen voor volwassenen positief geassocieerd zijn met alcohol- en illegale middelenmisbruik (Brennan en Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

De neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de interactie tussen sociale binding en drugsgebruik / -misbruik zijn nog grotendeels onbekend, maar het mesolimbische dopamine (DA) -systeem, met name DA-neurotransmissie binnen de nucleus accumbens (NAcc), kan hierbij betrokken zijn (Young et al., 2011a). Studies in de prairiemuis (Microtus ochrogaster) - een sociaal monogaam knaagdier dat blijvende banden vormt tussen volwassen partners (ie, paarbanden) (Insel en Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) -Hebben aangetoond dat NAcc DA zowel de vorming als het onderhoud van parenbindingen medieert (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Bovendien wordt de neurotransmissie van NAcc DA geactiveerd door alle bekende drugsmisbruiken (Di Chiara en Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob en Nestler, 1997; Nestler, 2005) en herhaalde blootstelling van het psychostimulant geneesmiddel verandert de DA-afgifte en -receptorgenevoeligheid evenals de morfologie van NAcc-neuronen (Henry et al., 1989; Robinson en Kolb, 1999). Er wordt aangenomen dat deze veranderingen ten grondslag liggen aan door drugs geïnduceerde wijzigingen in gedrag (Robinson en Becker, 1986), inclusief sociaal gedrag (Fiorino en Phillips, 1999).

Omdat zowel het paarbindingsgedrag als de regulatie ervan door de DA-neurotransmissie binnen de NAcc goed zijn gekarakteriseerd in de prairiewolf (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), zijn recente pogingen ondernomen om deze soort te vestigen als een diermodel om de gedragsinteractie tussen sociale binding en drugsgebruik / -misbruik, evenals de onderliggende neurale mechanismen ervan, te onderzoeken. Van AMPH is aangetoond dat het belonende eigenschappen heeft in prairiewolken, aangezien AMPH-conditionering een geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) in beide geslachten induceert (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), en dit proces wordt gemedieerd door DA neurotransmissie in de NAcc (Curtis en Wang, 2007; Liu et al., 2010). Interessant genoeg remt herhaalde blootstelling aan AMPH de vorming van paring-geïnduceerde partnervoorkeuren in mannelijke prairie-woelmuizen en deze door AMPH geïnduceerde verslechtering van paarbinding wordt - ten minste gedeeltelijk - gereguleerd door NAcc DA D1-type receptor (D1R) -activering (Liu et al., 2010). In de huidige studie onderzochten we de effecten van pair bonding-ervaring op AMPH-geïnduceerde CPP. We stelden de hypothese dat pair bonding-ervaring de belonende effecten van AMPH zou verminderen en dat NAcc DA mogelijk betrokken is bij dit gedragsverschijnsel.

MATERIALEN EN METHODES

vakken

Onderwerpen waren mannelijke prairie-woelmuizen (M. ochrogaster) van een kweekkolonie in een laboratorium. Onderwerpen werden gespeend op 21-dagen en gehuisvest in broers en zussen van hetzelfde geslacht in plastic kooien (12 × 28 × 16 cm). Water en voedsel werden verstrekt ad libitum. Alle kooien werden onderhouden onder een 14: 10 licht-donker cyclus en de temperatuur werd op 20 ° C gehouden. Onderwerpen rond de 75-dagen werden ofwel continu gehuisvest bij hun broer van hetzelfde geslacht (en dus seksueel naïef (SN) gehouden) of gepaard met een niet-verwant intacte vrouw gedurende twee weken om paargebonden te worden (PB). Zowel SN- als PB-patiënten werden getest op ongeveer 90-dagen.

AMPH-conditionering en CPP-testen

Deze procedures werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). In het kort bestond het testapparaat voor CPP uit twee kooien (12 × 28 × 16 cm); een zwart met een metalen bovenkant en een wit met een mesh-top, verbonden door een holle buis (7.5 × 16 cm). Hoewel prairiewolven in het algemeen de voorkeur geven aan het wit boven de donkere kooi (Aragona et al., 2007), er zijn veel individuele verschillen in deze voorkeur. Daarom testten we op dag 1 alle onderwerpen op hun initiële kooipreferenties tijdens een 30 min-pre-test. Tijdens deze test kregen alle proefpersonen vrije toegang tot beide kooien en kwantificeerden we de tijd die elk individu in elke kooi doorbracht. Op dagen 2-4 ontvingen proefpersonen twee 40 min-conditioneringssessies, 6 uur op een rij. In de ochtendsessie ontvingen proefpersonen 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, VS) opgelost in 0.9% zoutoplossing (SN-AMPH en PB-AMPH-groepen) of alleen zoutoplossing (SN-zoutoplossing en PB-zoutgroepen ) en werden in de kooi geplaatst waarin ze tijdens de pre-test minder tijd doorbrachten (geconditioneerde kooi). In de middagsessie kregen alle proefpersonen een injectie met een zoutoplossing en werden ze in de andere kooi geplaatst. Op dag 5 werden proefpersonen opnieuw getest op kooiverzoekingen in een 30 min-posttest. Direct na de posttest werden proefpersonen snel onthoofd en hun hersenen bevroren op droogijs. Hersensecties werden vervolgens verwerkt voor autoradiografische binding van D1R en DA D2-type receptor (D2R).

Brain microdialysis en HPLC-ECD-analyse

Microdialyseprobes werden geconstrueerd zoals eerder beschreven (Curtis en Wang, 2007) en werden geïmplanteerd in de linker NAcc (stereotaxische coördinaten van bregma: anterieure 2.1 mm, laterale 0.6 mm, ventrale 6.3 mm) onder natriumpentabarbitolanesthesie (1mg / 10kg lichaamsgewicht). Dieren mochten overnacht herstellen en werden vervolgens de volgende ochtend getest. Probes werden continu geperfuseerd met 2.3 μl / min met een oplossing isotoon voor natrium, kalium, calcium en magnesium (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 en 0.9 mM MgCl2 (Sved en Curtis, 1993)).

Na overnacht herstel, werden vier 20 min-basislijnmonsters verzameld in flesjes die 5ul 0.1N perchloorzuur bevatten. Daarna ontvingen proefpersonen een intraperitoneale (ip) injectie van AMPH (1.0mg / kg) en werden dialysaatmonsters continu verzameld met 20 min-intervallen gedurende 3 uur. Dialysaatmonsters werden onmiddellijk bij -80 ° C bevroren tot analyse. De hoeveelheden DA en DOPAC in elk monster werden bepaald met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie met elektrochemische detectie (HPLC-ECD) zoals eerder beschreven (Curtis en Wang, 2007). Aan het einde van de bemonsteringsperiode werden proefpersonen opgeofferd om de plaatsing van de probe te beoordelen.

DA-receptor autoradiografie

Coronale hersencoupes (20 μm) met intervallen van 120-μm werden verwerkt voor autoradiografische binding van de DA-receptor met behulp van een gevestigde methode (Aragona et al., 2006). In het kort werden coupes gespoeld in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) en geïncubeerd in 50 mM Tris-HCl-ionbuffer die 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl bevatte.2 en 1 mM MgCl2 met [125I] SCH23982 (D1R-ligand) of [125I] 2'-joodspiperon (D2R-ligand) (PerkinElmer). Daarna werden coupes gefixeerd in 0.1% paraformaldehyde en grondig gespoeld in Tris-HCl-ionbuffer. De objectglaasjes werden gedompeld in gedestilleerd water, drooggeblazen en blootgesteld aan BioMax MR film (Kodak) om autoradiogrammen te genereren. De optische densiteiten van D1R en D2R binding in de NAcc en CP werden gekwantificeerd in 3 anatomisch afgestemde hersensecties per dier van autoradiogrammen met behulp van een gecomputeriseerd beeldprogramma (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaxische canulatie en micro-injectie

Proefpersonen werden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital en 26-gauge bilaterale roestvrijstalen cannulae (Plastics One Inc., Roanoke, VA) werden stereotaxisch geïmplanteerd en gericht op de NAcc, zoals eerder beschreven (Aragona et al., 2003). Onderwerpen konden worden hersteld voor 3-7 dagen. Op elk van de 3-dagen van conditionering, 30 min. Voorafgaand aan AMPH-injecties, ontvingen proefpersonen micro-injecties van ofwel kunstmatige cerebrospinale vloeistof (CSF; 200nl / kant) of CSF die de D1R-agonist, SKF 38393, de D1R-antagonist, SCH 23390 of de D2R-antagonist, eticlopride (Sigma, St. Louis, OH). Na CPP-testen werden alle patiënten snel onthoofd en werden hun hersenen geëxtraheerd om histologische injectieplaatsen te verifiëren. Onderwerpen met misplaatste canules werden uitgesloten van gegevensanalyse.

Gegevenskwantificatie en statistische analyse

CPP werd bepaald door een gepaarde sample t test die de tijd vergelijkt die de proefpersonen in de geconditioneerde kooi tussen pre- en posttests hebben doorgebracht. Cage-ingangen tussen pre- en posttests werden ook geanalyseerd met een t test om te beoordelen of AMPH of een D1R-agonist of D1R- of D2R-antagonist de locomotorische activiteit beïnvloedde. Absolute hoeveelheden baseline DA en DOPAC in dialysaten werden vergeleken tussen groepen met behulp van een t test. Voor beoordeling van AMPH-effecten in de loop van de tijd werden de hoeveelheden DA en DOPAC in elke basislijn en post-AMPH-monster uitgedrukt als een percentage van de gemiddelde basislijnhoeveelheid. Deze waarden werden vervolgens geanalyseerd met herhaalde ANOVA-metingen gevolgd door een posthoc-test van Student-Neuman-Keuls (SNK). Ten slotte werden groepsverschillen in de dichtheden van D1R- en D2R-binding in NAcc en CP geanalyseerd door een tweewegs-ANOVA gevolgd door een SNK-posthoc-test.

Experimenteel ontwerp

Experiment 1 is ontworpen om de effecten van pair bonding-ervaring op AMPH-geïnduceerde CPP te onthullen. SN- en PB-mannetjes waren vooraf getest in het CPP-apparaat. Ze werden vervolgens verdeeld in 4-groepen die injecties van zoutoplossing kregen (n = 5 voor SN en n = 9 voor PB-mannetjes) of AMPH (1.0mg / kg; n = 8 voor SN en n = 8 voor PB-mannetjes) tijdens ochtendconditioneringssessies de komende drie dagen (Liu et al., 2010). Daarna ontvingen alle onderwerpen een CPP-posttest.

Experiment 2 vergeleek AMPH-geïnduceerde DA-afgifte in de NAcc tussen SN (n = 6) en PB (n = 5) mannetjes. Onderwerpen werden geïmplanteerd met een microdialysesonde gericht op de NAcc. Na een nacht herstel met continue perfusie van een isotone oplossing door de probes, werden vier 20 min-basislijndialysaatmonsters verzameld. Daarna ontvingen proefpersonen een ip-injectie van AMPH (1.0mg / kg) en werden dialysaatmonsters continu verzameld elke 20 minuten voor 3 uur. Deze monsters werden vervolgens geanalyseerd op DA- en 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) -concentraties met behulp van HPLC-ECD-analyse (Curtis en Wang, 2007).

Experiment 3 onderzocht het effect van interacties tussen paarbinding en AMPH-behandeling op DA-receptorbinding in de NAcc. Hersensecties van de proefpersonen getest in Experiment 1 werden verwerkt voor D1R- en D2R-binding met behulp van receptor-autoradiografie.

Experiment 4 testte de rol van NAcc DA-receptoren in AMPH-geïnduceerde CPP. SN-mannetjes werden geïmplanteerd met geleidebuisjes bilateraal gericht op de NAcc. Na een 3 d herstel kregen proefpersonen een CPP-pre-test en werden ze willekeurig toegewezen aan een van de 5-experimentgroepen die intra-NAcc-injecties van CSF (n = 8) of CSF met een lage (4ng / side; n = 8) kregen ) of hoge (100ng / side; n = 6) dosis van een D1R antagonist, SCH 23390, of een lage (4ng / side; n = 8) of hoge (100ng / side; n = 7) dosis van een D2R antagonist, eticlopride. Dertig minuten later ontvingen proefpersonen een injectie met AMPH (1.0mg / kg; ip). Deze procedure werd herhaald gedurende 3 opeenvolgende dagen tijdens AMPH-conditionering. Daarna ontvingen proefpersonen een CPP-posttest.

Experiment 5 onderzocht de rol van NAcc D1R's bij het mediëren van AMPH-geïnduceerde CPP bij PB-mannetjes. PB-patiënten werden verdeeld in drie groepen die intra-NAcc-injecties van CSF (n = 10) of CSF met een D1R-agonist, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12) of een D1R-antagonist, SCH 23390 (4ng / kant) ontvingen. , n = 10), voorafgaand aan AMPH-conditionering. Hersenencanulatie, AMPH-injecties en CPP-testen waren hetzelfde als beschreven in Experiment 4.

RESULTATEN

De ervaring van pair bonding vermindert de belonende eigenschappen van AMPH

In onze vorige studie ondergingen AMPH-verstoorde door paren geïnduceerde partnervoorkeuren in mannelijke prairiewolmelen een indicatie van een remmend effect van AMPH-blootstelling op paarbindingsgedrag (Liu et al., 2010). In de huidige studie hebben we de wederzijdse relatie getest: de effecten van pair bonding-ervaring op AMPH-beloning. Drie dagen conditionering met 1.0 mg / kg AMPH induceerde een CPP in SN-mannetjes (t = 2.45, p <0.05) maar niet bij mannetjes die gedurende 2 weken met een vrouwtje waren gepaard (dwz PB mannetjes) (Figuur 1a). Zoutoplossing injecties hadden geen effect in beide groepen. Belangrijk is dat er geen verschillen zijn gevonden in de frequenties van de kruising van dierkooien tussen pre- en posttests, wat suggereert dat verminderde CPP bij PB-mannetjes niet te wijten was aan veranderde locomotorische activiteit tijdens de gedragstest (Figuur 1b).

Figuur 1  

Amfetamine (AMPH) conditionering induceert een geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) in seksueel naïeve (SN) maar niet in paren gebonden (PB) mannelijke prairie-woelmuizen. (a) SN- of PB-mannetjes die zout kregen (respectievelijk SN-zoutoplossing of PB-zoutoplossing) gedurende 3 dagen van conditionering ...

AMPH-behandeling induceert DA-afgifte in de NAcc in zowel SN- als PB-mannetjes

Er waren geen significante verschillen tussen SN- en PB-mannetjes in de absolute hoeveelheden DA of DOPAC in microdialyse-baselinestalen (Figuur 2, inzetstukken). AMPH-toediening veroorzaakte significante toenames in extracellulaire DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). De omvang en duur van deze toenames verschilden echter niet tussen SN- en PB-mannen - DA-niveaus waren significant hoger dan de basislijn in beide groepen voor elk van de eerste twee bemonsteringsperioden (40 minuten in totaal) en keerden daarna langzaam terug naar de basislijn (Figuur 2, bovenste paneel). AMPH-toediening verminderde de extracellulaire DOPAC in de NAcc significant in zowel SN- als PB-mannetjes (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) en, nogmaals, deze effecten waren vergelijkbaar in beide groepen. Noch SN- noch PB-mannetjes herwonnen de basislijnwaarden vóór het einde van de bemonstering (Figuur 2, onderste paneel).

Figuur 2  

Niveaus van extracellulair dopamine (DA) en 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) in de nucleus accumbens (NAcc) van seksueel naïeve (SN) en paargebonden (PB) mannetjes na behandeling met amfetamine. Absolute hoeveelheden DA en DOPAC in baseline dialysaten ...

AMPH-behandeling verandert de binding van D1R op verschillende manieren in de NAcc van SN- en PB-mannetjes

Eerdere studies hebben aangetoond dat AMPH-behandeling NAcc D1R-gen en eiwitexpressie versterkt (Liu et al., 2010). Bovendien verbetert de ervaring met pair bonding de binding van D1R (Aragona et al., 2006) in de NAcc van mannelijke veldmuizen. Daarom veronderstelden we dat veranderingen in DA-receptorbinding in de NAcc ten grondslag kunnen liggen aan de gedragsinteractie tussen pair bonding en AMPH-beloning. We verwerkten hersensecties van onderwerpen die werden gebruikt in de CPP-tests voor DA-autoradiografische binding. Tweezijdige ANOVA-analyse duidde op een significante interactie tussen sociale ervaring (SN of PB) en injectietype (zoutoplossing of AMPH) op D1R-binding in de NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). De posthoc-test onthulde dat de dichtheden van D1R-binding in de NAcc van SN-AMPH- en PB-zoutgroepen vergelijkbaar en significant hoger waren dan die van SN-zoutoplossing en PB-AMPH-groepen (Figuur 3a). Noch AMPH-behandeling, noch paarbindingservaring veranderde de dichtheid van D2R-binding in de NAcc (Figuur 3b). Bovendien werden er geen groepsverschillen gevonden in D1R- of D2R-binding in het caudate putamen (gegevens worden niet getoond).

Figuur 3  

Pair bonding en AMPH werken samen om DA-receptorbinding te beïnvloeden. (a) AMPH-conditionering verhoogde significant de dichtheid van NAcc D1R-binding in SN-mannetjes (SN-AMPH), vergeleken met met zoutoplossing geïnjecteerde controles (SN-zoutoplossing). PB-mannetjes echter geïnjecteerd met zoutoplossing ...

NAcc D1R-activatie bemiddelt AMPH-beloning in SN-mannetjes

In mannelijke prairie-woelmuizen, subcutane injecties van een D1R, maar niet D2R, elimineerde de antagonist vóór AMPH-conditioneringssessies AMPH-geïnduceerde CPP (Liu et al., 2010). Gezien de gevestigde rol van NAcc DA bij AMPH-beloning bij andere knaagdiersoorten (Yokel en Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), veronderstelden we dat toegang tot D1R's in de NAcc tijdens conditionering essentieel is voor AMPH-geïnduceerde CPP in SN mannelijke prairiewolven. We vonden dat SN-mannetjes die cerebrospinale vloeistof (CSF) -injecties in de NAcc kregen, AMPH-geïnduceerde CPP vertoonden (t = 2.90, p <0.01) (Figuur 4). Echter, intra-NAcc toediening van een D1R antagonist, SCH 23390, aan een lage (4 ng / kant) of hoge (100 ng / side) dosis voorafgaand aan conditioneringssessies, elimineerde AMPH-geïnduceerde CPP (Figuur 4). In tegenstelling hiermee, intra-NAcc toediening van een D2R antagonist, eticlopride, op ofwel een lage (4 ng / kant; t = 3.25, p <0.01) of hoog (100 ng / zijde; t = 2.30, p <0.05) dosis, blokkeerde niet AMPH-geïnduceerde CPP (Figuur 4). Er werden geen verschillen gevonden in de frequenties van kooikruisen tussen de pre- en posttests in welke groep dan ook, wat aangeeft dat er geen effect van de behandeling op locomotorische activiteit is (gegevens worden niet getoond).

Figuur 4  

De betrokkenheid van NAcc DA D1-type (D1R) en D2-type (D2R) -receptoren in door AMPH geïnduceerde CPP in seksueel naïeve mannelijke prairiewolmonnen. Alle patiënten kregen AMPH tijdens conditioneringssessies. Op elk van de 3-dagen van conditionering, 30 min. Voorafgaand aan AMPH ...

Activering van D1R's in de NAcc maakt door AMPH geïnduceerde CPP mogelijk in PB-mannetjes

Eerdere studies hebben aangetoond dat activering van NAcc D1R essentieel is voor AMPH-geïnduceerde CPP en selectieve agressie, en de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke weidewolftjes (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Gezien de rol van D1R's in dat gedrag en de bevinding dat NAcc D1R-binding lager is bij PB-AMPH-mannetjes dan bij PB-zoutoplossing en SN-AMPH-mannetjes (Figuur 3a), veronderstelden we dat verminderde D1R-activiteit in de NAcc verantwoordelijk kan zijn voor het ontbreken van AMPH-geïnduceerde CPP bij PB-mannetjes. Om deze hypothese te testen, injecteerden we CSF of CSF met een D1R-agonist of antagonist site-specifiek in de NAcc voorafgaand aan elk van de drie conditioneringssessies en vervolgens getest op de aanwezigheid van AMPH-geïnduceerde CPP. Zoals verwacht vertoonden PB-mannetjes die CSF-injecties ontvingen geen door AMPH geïnduceerde CPP (Figuur 5). PB-mannetjes die intra-NAcc-injecties van de D1R-agonist ontvingen (t = 4.69, p <0.001), maar geen antagonist, vertoonden AMPH-geïnduceerde CPP (Figuur 5). Er waren geen verschillen in de frequenties van kooikruizen tussen de pre- en posttest voor welke groep dan ook (gegevens worden niet getoond).

Figuur 5  

Activering van de DA D1-type receptor (D1R) in de NAcc maakt door AMPH geïnduceerde CPP mogelijk in paren gebonden mannelijke prairiewolven. Alle patiënten werden in een paar gebonden en kregen AMPH tijdens conditioneringssessies. Op elk van de 3-dagen van conditionering, 30 min. Voorafgaand aan AMPH ...

DISCUSSIE

Studies in zowel mensen als diermodellen hebben een sterke relatie aangetoond tussen drugsgebruik / misbruik en sociaal gedrag (Young et al., 2011a). Vanwege zijn bekende rol in het genereren van gemotiveerd gedrag, bevindt het mesolimbische DA-systeem zich in een sleutelpositie om de interactie tussen drugs van misbruik en sociaal gedrag te bemiddelen. We hebben onlangs aangetoond dat herhaalde blootstelling aan AMPH de vorming van paarbindingen in mannelijke prairiewolmelen belemmert en dat NAcc DA dit effect medieert (Liu et al., 2010). In de huidige studie laten we zien dat pair bonding-ervaring AMPH-geïnduceerde CPP schaadt en dat dit effect ook wordt gemedieerd door NAcc DA. Samengevat tonen deze onderzoeken een wederzijdse interactie aan tussen paarbinding en AMPH-beloning en suggereren ze een rol voor NAcc DA bij het reguleren van dergelijke interacties.

In de huidige studie gebruikten we een eerder vastgesteld CPP-paradigma (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) om de effecten van pair bonding-ervaring op de belonende eigenschappen van AMPH te onderzoeken. We gebruiken de dubbelzinnige term 'belonende eigenschappen' om de impact van AMPH op plaatsconditionering te beschrijven, omdat het ons in staat stelt om tegelijkertijd de individuele componenten van beloning aan te spreken, waaronder hedonics, associatief leren en stimulerende motivatie (Berridge en Robinson, 2003) -Die zijn betrokken bij processen die ten grondslag liggen aan plaatsconditionering (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham en Patel, 2007), zonder onderscheid te maken tussen hen. Onze resultaten tonen aan dat AMPH-conditionering een CPP induceerde in SN, maar niet in PB, mannelijke woelmuizen, en als zodanig het eerste empirische bewijs bieden dat pair bonding-ervaring de belonende eigenschappen van AMPH vermindert. Hoewel dit de enige studie is om de effecten van paarbindingservaring op de belonende eigenschappen van drugs van misbruik te onderzoeken, hebben eerdere studies aangetoond dat andere sociale ervaringen / factoren ook de beloning voor geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. Ratten werden bijvoorbeeld gefokt met meerdere sociale cohorten die zelf werden toegediend, minder AMPH (Bardo et al., 2001) en cocaïne (Schenk et al., 1987) tijdens herhaalde sessies dan alleen ratten. Evenzo groeiden ratten in een verrijkte omgeving met nieuwe voorwerpen en sociale cohorten die zelf werden toegediend, verminderd met AMPH, met gedoofd zelftoedragend gedrag eerder, en vereisten hogere doses AMPH om het zoeken naar drugs te herstellen dan bij ratten die alleen waren gehuisvest (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Bovendien vertoonden vrouwelijke ratten die getraind waren om cocaïneverslaafden in te drukken, duidelijk minder reacties na zwangerschap en na de bevalling (Hecht et al., 1999), wat suggereert dat het reproductieve proces en neurobiologische veranderingen die samenhangen met maternale ervaring de versterkende eigenschappen van cocaïne kunnen verminderen. Dit idee wordt verder ondersteund door de bevinding dat maagdelijke ratten de voorkeur geven aan een omgeving die geassocieerd is met cocaïne en die gemakkelijk een cocaïne-geïnduceerde CPP tot expressie brengt (Seip et al., 2008), terwijl zogende moederdieren sterk de voorkeur gaven aan een omgeving geassocieerd met jongen ouder dan één geassocieerd met cocaïne (Mattson et al., 2001). Samen impliceren deze studies dat sociale factoren de lonende eigenschappen van psychostimulantia kunnen verminderen. Onze resultaten breiden deze bevindingen uit en tonen aan dat pair bonding-ervaring de AMPH-beloning in de woelmuizen van de prairie verstoort.

De belonende eigenschappen van misbruikende psychostimulantia, zoals AMPH, zijn afhankelijk van door geneesmiddelen geïnduceerde verhogingen van de afgifte van NAcc DA en de daaropvolgende activering van DA-receptoren (Yokel en Wise, 1975; Di Chiara en Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Daarom kunnen wijzigingen in een van deze factoren ten grondslag liggen aan de effecten van pair bonding-ervaring op AMPH-beloningen. Niveaus van vrijgemaakte DA zijn nauw gecorreleerd met de positieve subjectieve effecten van drugsmisbruik (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) en door psychostimulant geïnduceerde afgifte van NAcc DA is in sommige gevallen veranderd door sociale ervaring (isolatie vroeg in het leven: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), maar niet anderen (bijv. verrijkte sociale woningen: (Bardo et al., 1995)). In de huidige studie verhoogde AMPH-behandeling het niveau van extracellulaire DA in de NAcc, wat consistent is met eerdere rapporten (Di Chiara en Imperato, 1988; Curtis en Wang, 2007; McKittrick en Abercrombie, 2007). Verder induceerde AMPH een onmiddellijke en langdurige afname in het niveau van extracellulaire DOPAC in beide groepen. Deze bevinding is consistent met die van eerdere studies en de bekende rol van AMPH bij de remming van monoamine oxidase - een enzym dat betrokken is bij de degradatie van DA (Green en el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis en Wang, 2007). In beide gevallen waren de omvang en het temporele patroon van extracellulaire veranderingen in de NAcc vergelijkbaar tussen SN- en PB-mannetjes, wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat de effecten van paarbinding op AMPH-beloning gerelateerd zijn aan de afgifte of het metabolisme van NAcc DA.

Hoewel de ervaring met het koppelen van paar de door AMPH geïnduceerde afgifte of het metabolisme van DA niet beïnvloedde, had het wel invloed op de effecten van AMPH op NAcc DA-receptorbinding (DA-receptor-expressie en / of -affiniteit). Bijvoorbeeld, in overeenstemming met eerdere studies verhoogde AMPH-behandeling NAcc D1R-expressie in SN-mannetjes (Liu et al., 2010) en paar binding ervaring ook verhoogde NAcc D1R binding (Aragona et al., 2006). Het effect van AMPH op NAcc D1R-binding was omgekeerd bij PB-mannetjes in vergelijking met SN-mannetjes, aangezien PB-mannetjes een significante afname in D1R-binding na AMPH-behandeling vertoonden. Er werden geen groepsverschillen gevonden in NAcc D2R-binding in de huidige of eerdere onderzoeken (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Samen tonen deze gegevens aan dat paarbindingservaring en AMPH-blootstelling elk leiden tot D1R-specifieke veranderingen binnen de NAcc van SN-mannetjes. Verder, omdat AMPH de NAcc D1R-binding in SN en PB volants nadelig beïnvloedt, geven onze gegevens aan dat sociale binding een belangrijke mediërende factor kan zijn in de effecten van AMPH op het mesolimbische DA-systeem. Dienovereenkomstig is gevonden dat cocaïne een robuuste positieve bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signaalverandering door het mesolimbische DA-systeem bij maagdelijke vrouwtjes induceert, maar toch een grotendeels negatieve BOLD-reactie in melkgevende moederdieren, zoals gemeten door functionele magnetische resonantiebeeldvorming (Ferris et al., 2005) -Verder op aangeven dat sociale / seksuele ervaring een belangrijke rol kan spelen in de neurobiologische reactie op misbruikt drugs. Wijzigingen in receptorbinding, zoals die hierboven beschreven, kunnen diepgaande effecten hebben op gedrag omdat ze de reactiviteit van de hersenen op vrijgegeven neurotransmitters wijzigen. In SN-mannetjes kunnen bijvoorbeeld AMPH-geïnduceerde verhogingen van D1R-binding een belangrijke rol spelen tijdens AMPH-conditionering als intra-NAcc-blokkade van D1R, maar niet D2R, remde AMPH-geïnduceerde CPP-een bevinding die consistent is met die in andere soorten (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Bij PB-mannetjes kan een verlaagde NAcc D1R-binding ten grondslag liggen aan het ontbreken van een AMPH-geïnduceerde CPP als NAcc D1R-activering tijdens AMPH conditionerende AMPH-geïnduceerde CPP bij PB-mannetjes. Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat door AMPH geïnduceerde afnames in NAcc D1R-expressie / affiniteit ten grondslag kunnen liggen aan de effecten van de ervaring met pair bonding op AMPH-beloning.

Twee interessante parallellen tussen onze bevindingen en die van andere studies die de relatie tussen drugs en misbruik van gedrag hebben onderzocht, zijn het vermelden waard. Ten eerste resulteerden paarbinding en herhaalde blootstelling aan AMPH elk onafhankelijk in vergelijkbare veranderingen in het mesolimbische DA-systeem van mannelijke weidevliegen (dwz verbeterde D1R-binding (Aragona et al., 2006) en expressie (Liu et al., 2010) in de NAcc). Op dezelfde manier verhoogden seksuele ervaring en herhaalde blootstelling aan psychostimulantia elk de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de NAcc-schaal in ratten (Robinson en Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Bovendien veroorzaakte het zogen in zogende moederdieren en de toediening van cocaïne bij maagdelijke vrouwtjes vergelijkbare patronen van positieve BOLD-activering in het mesocorticolimbische systeem (Ferris et al., 2005). Samen ondersteunen deze gegevens het idee dat drugsgebruik zich misbruiken van neurale mechanismen en circuits die adaptief gedrag bemiddelen (Panksepp et al., 2002). Ten tweede suggereren onze gegevens dat de differentiële neurobiologische responsen op AMPH bij SN- en PB-mannetjes ten grondslag kunnen liggen aan groepsverschillen in door AMPH geïnduceerd gedrag. Evenzo vertoonden zogende ratten een onderdrukking van de activiteit binnen het mesocorticolimbische DA-systeem als reactie op cocaïne (in tegenstelling tot de toename in activiteit vastgesteld bij maagdelijke vrouwen) (Ferris et al., 2005) en een vermindering van de zelftoediening van cocaïne (Hecht et al., 1999), wat de opvatting ondersteunt dat fysiologische veranderingen die verband houden met sociale ervaring de belonende eigenschappen van misbruik drugs kunnen verzachten.

De aanwezigheid van sterke sociale banden op volwassen leeftijd kan de kwetsbaarheid voor drugsmisbruik verminderen (Kosten et al., 1987). De neurale mechanismen die aan dit gedragsverschijnsel ten grondslag liggen, zijn echter relatief onbekend, misschien vanwege het ontbreken van een geschikt diermodel. In de huidige studie hebben we de prairiezwaluw als een diermodel vastgesteld om de neurale mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de beschermende effecten van volwassen sociale binding op de kwetsbaarheid voor drugsmisbruik. Onze bevindingen duiden erop dat de ervaring met het binden van paren de belonende eigenschappen van AMPH vermindert en dat het mesolimbische DA-systeem - met name DA-neurotransmissie in de NAcc - dit effect medieert. Deze bevindingen, samen met die uit onze eerdere studies (Liu et al., 2010), een fundament leggen voor toekomstig onderzoek naar de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de wederkerige relatie tussen drugsgebruik / misbruik en sociale binding, die uiteindelijk belangrijk inzicht kan verschaffen in de preventie of behandeling van drugsmisbruik.

Danksagung

We danken Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin en Adam Smith voor hun kritische lezing van dit manuscript. Daarnaast bedanken we Terry E. Robinson voor het lezen van een vroege versie van dit manuscript en voor het verstrekken van zijn waardevolle suggesties. Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health verleent DAF31-25570 aan KAY, HDR01-48462 aan JTC, en DAR01-19627, DAK02-23048 en MHR01-58616 aan ZXW.

REFERENTIES

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamine-beloning in de monogame prairiewolf. Neurosci Lett. 2007, 418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Een cruciale rol voor dopamine accumbens dopamine bij de vorming van partnerpreferenties in mannelijke weidevliegen. J Neurosci. 2003, 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt op differentiële wijze de vorming en instandhouding van monogame parenbindingen. Nat Neurosci. 2006, 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Effecten van intraaccumbens toediening van SCH-23390 op door cocaïne geïnduceerde motoriek en geconditioneerde plaatsvoorkeur. Synapse. 1998, 30: 181-193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Milieuverrijking vermindert intraveneuze zelftoediening van amfetamine bij vrouwelijke en mannelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Verrijking van de omgeving verzwakt de locomotorische sensitisatie, maar niet de in vitro dopamine-afgifte, geïnduceerd door amfetamine. Pharmacol Biochem Behav. 1995, 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Gehechtheid, competenties van adolescenten en middelengebruik: ontwikkelingsoverwegingen bij de studie van risicogedrag. Subst Misbruik gebruiken. 2000, 35: 1177-1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonisme van cocaïne zelftoediening door selectieve dopamine D (1) en D (2) antagonisten. Gedrag Pharmacol. 1990, 1: 355-363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Beloning belonen. Trends Neurosci. 2003, 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Afmetingen van de hechting van volwassenen, affectregulatie en het functioneren van romantische relaties. Persoonlijkheid en sociale psychologie Bulletin. 1995, 21: 267-283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Bijdragen van hechtingsstijl en gepercipieerde sociale steun voor het levenslange gebruik van illegale middelen. Addict Behav. 2005, 30: 1007-1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Snelle inductie van Pavloviaanse benadering van een visueel signaal met ethanolpaar in muizen. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamine-effecten bij knaagdieren van de knaagdieren: een vergelijkende studie met monogame en promiscue volsoorten. Neuroscience. 2007, 148: 857-866. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol Psychiatry. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Adolescent gebruik van andere illegale drugs dan marihuana: hoe belangrijk is sociale binding en voor welke etnische groepen? Subst Misbruik gebruiken. 1999, 34: 317-346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup-zuigen is meer lonend dan cocaïne: bewijs van functionele magnetische resonantiebeeldvorming en driedimensionale computeranalyse. J Neurosci. 2005, 25: 149-156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitatie van seksueel gedrag en verbeterde dopamine-efflux in de nucleus accumbens van mannelijke ratten na door D-amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie. J Neurosci. 1999, 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2-receptoren in de nucleus accumbens zijn belangrijk voor sociale hechting in vrouwelijke prairie-woelmuizen (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000, 114: 173-183. [PubMed]
  20. Green AL, el Hait MA. Remming van monoamineoxidase van muizenhersenen door (+) - amfetamine in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978, 30: 262-263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Verrijking van de omgeving verlaagt de zelftoediening door intraveneuze amfetamine bij ratten: dosis-responsfuncties voor schema's met een vaste en progressieve ratio. Psychopharmacology (Berl) 2002; 162: 373-378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Veranderingen in de progressieve ratio reageren op intraveneuze cocaïne gedurende het reproductieve proces bij vrouwelijke ratten. Dev Psychobiol. 1999, 35: 136-145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofysiologische effecten van cocaïne in het mesoaccumbens-dopaminesysteem: herhaalde toediening. J Pharmacol Exp Ther. 1989, 251: 833-839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfine-beloning bij dopamine-deficiënte muizen. Natuur. 2005, 438: 854-857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Een genderspecifiek mechanisme voor pair bonding: vorming van oxytocine en partnervoorkeur in monogame woelmuizen. Gedrag Neurosci. 1995, 109: 782-789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mechanismen van amfetaminewerking onthuld bij muizen zonder de dopaminetransporteur. J Neurosci. 1998, 18: 1979-1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Herhaalde isolatie in de neonatale rat produceert veranderingen in het gedrag en ventraal striatale dopamine-afgifte bij de jongere na de uitdaging met amfetamine. Gedrag Neurosci. 1996, 110: 1435-1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. De neurobiologie van drugsverslaving. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997, 9: 482-497. [PubMed]
  29. TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemische en gedragsreacties op cocaïne bij volwassen mannelijke ratten met ervaring in de isolatie van pasgeborenen. J Pharmacol Exp Ther. 2005, 314: 661-667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Relatie van huwelijkse structuur en interacties met terugval van opiaatmisbruik. Am J Drug Alcohol Abuse. 1987, 13: 387-399. [PubMed]
  31. Leyton M. De neurobiologie van het verlangen: dopamine en de regulering van stemmings- en motivationele toestanden bij mensen. In: Kringelback ML, Berridge KC, redacteuren. Genot van de hersenen. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. pp. 222-243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt door amfetamine geïnduceerde verslechtering van sociale binding in een monogame knaagdiersoort. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1217-1222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Vergelijking van twee positieve versterkende stimuli: pups en cocaïne gedurende de periode na de bevalling. Gedrag Neurosci. 2001, 115: 683-694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Catecholamine mapping binnen nucleus accumbens: verschillen in basale en amfetamine-gestimuleerde efflux van norepinephrine en dopamine in de schaal en kern. J Neurochem. 2007, 100: 1247-1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. De rol van emotionele hersensystemen bij verslavingen: een neuro-evolutionair perspectief en een nieuw 'zelfrapportage' diermodel. Verslaving. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticiteit in het mesolimbische systeem veroorzaakt door natuurlijke beloning en daaropvolgende beloningsonthouding. Biol Psychiatry. 2010, 67: 872-879. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Duurzame veranderingen in hersenen en gedrag veroorzaakt door chronische toediening van amfetamine: een evaluatie en evaluatie van diermodellen voor amfetamine-psychose. Brain Res. 1986, 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Huisvestingsomstandigheden hebben geen effect op de intraveneuze zelftoediening van amfetamine. Pharmacol Biochem Behav. 1988, 31: 59-62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Cocaïne zelf toediening bij ratten beïnvloed door omgevingscondities: implicaties voor de etiologie van drugsmisbruik. Neurosci Lett. 1987, 81: 227-231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Stimulerende saillantie van cocaïne in de postpartumperiode van de vrouwelijke rat. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  43. Trappen DJ, Klein ED, Bardo MT. Effecten van milieuverrijking op extinctie en herstel van de zelftoediening van amfetamine en sucrose-onderhouden respons. Gedrag Pharmacol. 2006, 17: 597-604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminozuur-neurotransmitters in nucleus tractus solitarius: een in vivo microdialyseonderzoek. J Neurochem. 1993, 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Versterkende effecten van psychostimulantia bij mensen zijn geassocieerd met toename van dopamine in de hersenen en bezetting van D (2) -receptoren. J Pharmacol Exp Ther. 1999, 291: 409-415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Relatie van hechtingsstijl met de familiegeschiedenis van alcoholisme en stoornissen door alcoholgebruik in de vroege volwassenheid. Drug Alcohol Depend. 2004, 75: 47-53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. De door morfine geconditioneerde cue-voorkeur leren kennen: de cue-configuratie bepaalt de effecten van laesies. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Verhoogde hendelpersing voor amfetamine na pimozide bij ratten: implicaties voor een dopaminetheorie van beloning. Wetenschap. 1975, 187: 547-549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. De rol van mesocorticolimbische dopamine bij het reguleren van interacties tussen drugs van misbruik en sociaal gedrag. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Jonge KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamine verandert gedrag en mesocorticolimbische dopaminereceptor-expressie in de monogame vrouwelijke prairiewolf. Brain Res. 2011b; 1367: 213-222. [PMC gratis artikel] [PubMed]