De neurobiologie van pair bonding: inzichten van een sociaal monogaam knaagdier (2011)

Kimberly A. Young, Kyle L. Gobrogge, Yan Liu en Zuoxin Wang^*

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De vorming van duurzame relaties tussen volwassen partners (dat wil zeggen, paarbanden) is een integraal aspect van menselijk sociaal gedrag en is betrokken bij zowel fysieke als psychische gezondheid. Vanwege de inherente complexiteit van deze bindingen en de relatieve zeldzaamheid waarmee ze bij andere zoogdiersoorten worden gevormd, weten we verrassend weinig over hun onderliggende neurobiologie. In de afgelopen decennia heeft de prairiemuis (Microtus ochrogaster) is naar voren gekomen als een diermodel van paarbinding. Onderzoek in dit sociaal monogame knaagdier heeft waardevolle inzichten opgeleverd in de neurobiologische mechanismen die het gedrag van paarvorming reguleren. Hier bespreken we deze onderzoeken en bespreken we de neurale regulatie van drie gedragingen die inherent zijn aan pair bonding: de vorming van partnervoorkeuren, de daaropvolgende ontwikkeling van selectieve agressie tegen onbekende soortgenoten en de bi-ouderlijke zorg voor jongeren. We richten ons op de rol van vasopressine, oxytocine en dopamine in de regulatie van dit gedrag, maar bespreken ook de betrokkenheid van andere neuropeptiden, neurotransmitters en hormonen. Deze studies kunnen niet alleen bijdragen tot het begrip van de binding van paren aan onze eigen soort, maar kunnen ook inzicht bieden in de onderliggende oorzaken van sociale tekorten die zijn opgemerkt in verschillende psychische stoornissen.

2.1. Veldstudies van gedrag

De prairiemuis is een sociaal monogame knaagdiersoort die voornamelijk leeft in de graslanden van de centrale Verenigde Staten [106]. Er is gesuggereerd dat aanpassing aan deze barre omgeving, met beperkte voedselbronnen en schaarse watervoorzieningen [27, 92, 159], heeft mogelijk bijgedragen tot de evolutie van een sociaal monogame levensstrategie in deze soort [38, 218].¹ Vroege veldstudies met behulp van meervoudige vangvallen gaven het bewijs dat wilde zwaaien langlopende banden vormen en samen reizen in het wild, omdat paren van mannen en vrouwen herhaaldelijk samen werden gevangen [94]. Verder maakte het gebruik van radiotelemetrie gecombineerd met repeat-trapping het mogelijk om te observeren dat mannelijke en vrouwelijke paren samen nesten nestelen en huizenstranden delen tijdens fok- en niet-broedseizoenen [69, 94, 95]. Aanvullende onderzoeken hebben aangetoond dat dergelijke kweekstopparen meestal bij elkaar blijven tot één lid sterft en in veel gevallen koppelt de overlevende partner niet aan een nieuwe partner [38, 96, 97]. Verder dragen mannelijke prairiewolmeeuwen bij aan nestbewaking, door onbekende mannetjes en vrouwtjes uit te sluiten uit de buurt van het nest en het thuisgebied, en ook bij te dragen aan nestbouw [97, 205]. Hoewel mannelijk ouderlijk gedrag moeilijk te observeren was in natuurlijke omstandigheden, vanwege de hierboven beschreven bevindingen en de hoge mate van vaderlijke investering die te vinden is in andere monogame soorten, werd voorspeld dat mannelijke prairiewolmelen zeer vaderlijk waren [205, 230], en deze voorspelling werd bevestigd in daaropvolgende gedragsstudies onder laboratoriumomstandigheden.

2.2. Laboratoriumonderzoeken naar gedrag

Prairiemuis pair bonding-gedragingen zijn uitgebreid gekarakteriseerd in het laboratorium. Seksueel naïeve prairiewolmuizen zijn zeer sociaal en vertonen niet-selectief affiliatief gedrag ten opzichte van soortgenoten [194]. Na uitgebreid samenwonen en / of paren, ontwikkelen prairiewolmotten sociale en seksuele voorkeuren voor hun vertrouwde partner [68, 69, 102, 229]. Deze selectieve aansluiting (Fig 1A) gaat gepaard met selectieve agressie in de richting van onbekende soortgenoten [8, 99, 100, 124, 223, 224, 231]. Bovendien deelt het gepaarde paar een nest, blijft tijdens de dracht bij elkaar en toont bi-ouderlijke zorg tijdens de lactatie [158, 174]. Hieronder beschrijven we in detail dit gedrag en de gedragsparadigma's die worden gebruikt om ze te meten.

 

Figuur 1

Laboratoriumkarakterisatie van gedrag geassocieerd met pair bonding. (A) Foto illustreert een mannelijke en vrouwelijke prairie-woelmuis die naast elkaar contact maakt. (B) Apparatuur met drie kamers die wordt gebruikt om te testen op partnervoorkeuren. Drie identieke kooien zijn verbonden ...

Vorming van partnervoorkeuren is een betrouwbare index voor pair-bonding en wordt gekenmerkt door selectief contact, affiliatie en copulatie met de partner over een onbekende [105]. In een gecontroleerde omgeving wordt dit gedrag bestudeerd met behulp van een partnerpreferentietest met drie kamers die voor het eerst is ontwikkeld in het laboratorium van Dr. Sue Carter [229] en vervolgens door veel andere laboratoria aangenomen. Het testapparaat bestaat uit een centrale kooi die door holle buizen is verbonden met twee identieke kooien, waarvan de ene een bekend dier (partner) en de andere een onbekend dier (vreemdeling) bevat (Fig 1B). Deze twee stimulusdieren worden los in hun respectievelijke kooien vastgemaakt en mogen niet met elkaar interageren. Tijdens een 3-hr-partnervoorkeurtest wordt het subject in de centrale kamer geplaatst en kan het vrij door het testapparaat bewegen. In sommige laboratoria wordt een aangepast computerprogramma - in combinatie met lichtbundels voor lichtbundels geplaatst over de holle buizen die de kooien verbinden - gebruikt om de hoeveelheid tijd te controleren die het onderwerp in elke kooi en de frequentie van de kooi-ingangen doorbrengt. Sociaal gedrag, inclusief paring en zij-aan-zij contact, worden op video opgenomen tijdens deze test en vervolgens gekwantificeerd. Vormgeving van partnervoorkeuren wordt afgeleid wanneer het onderwerp aanzienlijk meer tijd besteedt aan zij-aan-zij contact met de partner dan aan de vreemdeling. In zowel mannelijke als vrouwelijke prairiewolven induceert 24-uren van samenwonen met paring op betrouwbare wijze de vorming van partnervoorkeuren, terwijl 6 uren sociaal samenwonen zonder paring dit gedrag niet induceert [124, 125, 229] (Fig 1C). Dit gedragsparadigma is met succes gebruikt in neuroanatomische, neurochemische en farmacologische studies om de neurobiologie van partnerpreferentievorming te onderzoeken [216, 237, 245].

Een ander gedrag dat naar voren komt na paring in prairie woelmuizen is agressie in de richting van conspecific vreemden. Deze agressie is gericht op onbekende mannen en vrouwen, maar niet op de vertrouwde partner en wordt daarom 'selectieve agressie' genoemd. Selectieve agressie in prairiewolmelen wordt in het laboratorium beoordeeld met behulp van een inwoner-indringerparadigma vergelijkbaar met dat gebruikt in muizen [162, 231]. In dit paradigma wordt een onbekend soortspecies dier (indringer) in de huiskooi van het subject (bewoner) geplaatst. Gedragsinteracties tussen de bewoner en de indringer worden op video opgenomen tijdens een 6-10-minutetest, en de frequentie en duur van verschillende agressieve gedragingen worden vervolgens gekwantificeerd. Studies met dit paradigma hebben aangetoond dat seksueel naïeve mannelijke prairiewolmeeuwen zeer lage niveaus van agressie tegen indringers vertonen [124, 224, 231]. Na 24-uren van samenwonen met paring zijn agressieve gedragingen tegenover indringers echter dramatisch toegenomen [124, 224, 231]. Hoewel deze agressie is gericht op zowel mannen als vrouwen, worden intense offensieve aanvallen alleen waargenomen bij onbekende mannetjes, maar niet bij vreemde vrouwtjes, op dit moment [224]. Selectieve agressie is ook blijvend; het duurt ten minste twee weken na de vorming van partnervoorkeuren [8, 99, 100]. Verder vertonen mannetjes die gedurende deze langere periode zijn gekoppeld (dwz paargebonden mannen), in tegenstelling tot de paren die alleen voor 24-uren zijn gekoppeld, een intens aanvalsscenario tegen vreemde vrouwen, zelfs die seksueel ontvankelijk zijn, waardoor potentiële nieuwe partners worden afgewezen (Fig 1D) [8, 99, 100]. Daarom is gesuggereerd dat selectieve agressie niet alleen een belangrijke rol speelt bij het beschermen van partner en territorium [37, 38], maar kan ook werken om de bestaande paarband te behouden [8, 10] en om extra-koppige copulaties te beperken. Hoewel selectieve agressie alleen systematisch is getest in mannelijke prairiewolven, is er bewijs dat suggereert dat vrouwen dit gedragspatroon ook kunnen vertonen [94]. De betrouwbare expressie van zowel partnervoorkeur als selectieve agressie door prairiewolmelen in nauwkeurig gecontroleerde laboratoriumomstandigheden, benadrukt het nut van dit diermodel in gedragsneuro-endocriene studies.

Prairie voles, vergelijkbaar met de meeste soorten die parenbanden vormen tussen volwassen vrienden [86], bi-ouderlijke zorg voor jonge kinderen weergeven (maw, zowel de moeder als de vader helpen nakomelingen op te voeden) (Fig 1E). Omdat maternale zorg alomtegenwoordig is over zoogdiersoorten, zullen we onze discussie over bi-ouderlijke zorg richten op de rol van de vader (dwz vaderlijke zorg). Het gedrag van de vader in prairiewolmijten is in het laboratorium waargenomen met behulp van semi-naturalistische omhulsels [104, 158, 174]. Na de geboorte van het nest vertonen vaders alle patronen van ouderlijk gedrag getoond door vrouwen, behalve verpleging [174, 205]. Deze omvatten direct ouderlijk gedrag, zoals huddelen (dwz hurken), verzorgen, contact maken met en ophalen van pups en indirect gedrag, zoals nestvorming en hamsteren van voedsel [104, 174, 205, 230]. Vaders blijven zelfs vaderlijke zorg tonen jegens hun juveniele nakomelingen na de geboorte van volgende nesten [218, 220]. In aanwezigheid van juvenielen brengen veldmuisvaders echter minder tijd door in het geboortestad met ouderlijk gedrag en meer tijd aan het fourageren [93, 218]. De aanwezigheid van minderjarigen kan de behoefte aan directe vaderlijke zorg door de vader verminderen, omdat jonge dieren die na het spenen in het geboorte nest verblijven, vaak bijdragen aan de verzorging van volgende nesten - een gedrag genaamd 'alloparenting' [104, 198, 218, 220, 222]. Alloparental gedrag in juveniele en seksueel naïeve volwassen mannelijke prairie woelmuizen lijkt kwalitatief op vaderlijke zorg bij vaders [198, 218, 220], en deze vaderlijke gedragingen worden versterkt door sociale / seksuele ervaring met een niet-verwante vrouw [18]. Belangrijk is dat is aangetoond dat de aanwezigheid van de vader en het vertonen van gedrag van de vader de fysieke en gedragsontwikkeling van nakomelingen bevordert [4, 218, 220], een bevinding vergelijkbaar met de eerder genoemde gunstige effecten van de zorg van de vader op onze eigen kinderen. Aldus zou het begrijpen van de mechanismen die het gedrag van de vader regelen belangrijke informatie kunnen verschaffen over optimale ouderlijke zorg bij zoogdiersoorten die paarbanden vormen, inclusief die van onszelf.

4.1 Hersenenactivering geassocieerd met vorming van partnervoorkeuren

Een veel gebruikte benadering in de studie van interacties tussen de hersenen en het gedrag is om directe vroege genexpressie in de hersenen in kaart te brengen na een gedragstest. Fos is bijvoorbeeld het eiwitproduct van het directe vroege gen, fos, dat wordt snel tot expressie gebracht in neuronen na activering en kan gemakkelijk worden gevisualiseerd door immunocytochemie. Daarom is Fos immunoreactieve (Fos-ir) kleuring gebruikt in gedragsneuro-endocriene experimenten om regionale neuronale activering in de hersenen geassocieerd met de weergave van specifiek gedrag te identificeren.

In prairieeters, heteroseksuele paring, samenwonende en / of paring geïnduceerde Fos-ir kleuring in verschillende hersengebieden, waaronder de MeA, BNST en MPOA bij zowel mannen als vrouwen [56, 169]. Paring was in het bijzonder gerelateerd aan verhoogde Fos-ir-niveaus in de MeA-, BNST-, MPOA- en graciele kern van de medulla oblongata, implicerend deze hersengebieden als functionele componenten van een paringschakeling die kan bijdragen aan partnervoorkeurvorming [50, 51, 169]. Een rol voor de MeA bij prairiewielpartnerpreferenties is verder geïmpliceerd door laesiestudies, aangezien axon-sparende laesies van de MeA in mannelijke weidevliegen hun affiliatieve gedrag ten opzichte van een bekend vrouwtje verminderden maar geen effect hadden op verkennend gedrag, voortbeweging of olfactorisch gedrag onderzoek [133].

4.2. Neuropeptide regulatie van vorming van partnervoorkeuren

Het eerste bewijs dat aangeeft dat AVP en OT een belangrijke rol kunnen spelen bij de vorming van partnervoorkeur, is afkomstig van onderzoeken naar de effecten van sociale en seksuele ervaring - voorwaarden voor de vorming van natuurlijke partnergewensen - op deze neuropeptidesystemen in de hersenen van de prairie. In mannelijke prairiewolven verhoogde samenlevingsduur met paring het aantal AVP mRNA-gelabelde cellen in de BNST [214] en verminderde de dichtheid van AVP-ir-vezels in de LS [18]. Zoals BNST-AVP neuronen projecteren naar de LS [60], suggereren deze gegevens dat paring de AVP-synthese in de BNST- en AVP-release in de LS van mannelijke prairiewolven [216]. Omdat paring essentieel is voor partnervoorkeurvorming bij mannen [124], bieden deze gegevens een correlatief bewijs van de betrokkenheid van AVP bij de vorming van partnervoorkeuren. Bij vrouwen veranderde de blootstelling aan mannelijke chemosensorische aanwijzingen de OTR-dichtheid in de AOB, wat aangeeft dat OT mogelijk een rol speelt bij de vorming van partnervoorkeuren in vrouwelijke volken van de prairie [233].

Direct bewijs van een rol voor AVP en OT bij de vorming van partnervoorkeuren werd geleverd door farmacologische manipulatie van deze systemen. Intracerebroventriculaire (icv) toediening van een V1aR-antagonist blokkeerde de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke prairiewolm, terwijl centrale AVP-toediening partnervoorkeuren induceerde in afwezigheid van paring [43, 231]. Evenzo heeft toediening van door AVP geïnduceerde partnervoorkeuren in vrouwelijke weidevliegen na slechts 1 uur samenwonen met een man, en dit effect werd geblokkeerd door gelijktijdige toediening van een V1aR-antagonist, wat aangeeft dat AVP partnerpreferentievorming bij beide geslachten regelt [43]. OT-behandeling beïnvloedde ook de partnervoorkeurvorming bij beide geslachten. Specifiek, icv OT-toediening induceerde partnervoorkeuren bij zowel mannen als vrouwen en deze effecten werden geblokkeerd door gelijktijdige toediening met een OTR-antagonist [43]. Hoewel deze gegevens aangeven dat zowel AVP als OT partnervoorkeurvorming in beide geslachten reguleren, is het belangrijk op te merken dat de effectieve doses neuropeptiden verschillen tussen mannen en vrouwen [43].

Locatiespecifieke manipulaties hebben sindsdien verschillende hersenregio's aangetoond die van belang zijn voor de AVP- en OT-regulering van vorming van partnervoorkeuren. Bij mannen remde de toediening van een V1aR-antagonist direct in de LS of VP, maar niet verschillende andere hersenregio's, de vorming van paring-geïnduceerde partnervoorkeuren, terwijl toediening van AVP direct aan de LS partnerpreferenties induceerde in de afwezigheid van paring (Fig 2B) [146, 149]. Verder voorkwam toediening van een OTR-antagonist in de LS van mannelijke prairiewolven ook paring-geïnduceerde partnervoorkeurvorming [149]. Bij vrouwen daarentegen zijn de prelimbische cortex (PLC, een deel van de mPFC) en de NAcc betrokken bij de neuropeptidergerelateerde regulatie van vorming van partnervoorkeur [150, 244]. OT-niveaus verhoogd in de NAcc tijdens sociosexual ervaring met een mannelijke [187]. Bovendien, OT-injectie direct in de NAcc geïnduceerde partner voorkeuren in de afwezigheid van paring, terwijl blokkade van OTR's in dit gebied of de PLC de vorming van paring-geïnduceerde partner voorkeuren (Fig 2E) [150, 244].

Verschillende studies die gebruikmaken van door virale vector gemedieerde genoverdracht voor het afleveren en reguleren van de expressie van genen van belang voor specifieke hersengebieden hebben de bevindingen ondersteund dat AVP-neurotransmissie in de VP- en OT-neurotransmissie in het NAcc de voorkeur van de partner in mannelijke en vrouwelijke prairiewolven reguleren, respectievelijk . Bij mannen werd bijvoorbeeld een adeno-geassocieerde virale vector gebruikt om het V1aR-gen in de VP [183]. Zoals verwacht resulteerde deze manipulatie in een verhoogde dichtheid van V1aR's in deze regio. Interessant is dat deze mannetjes partnervoorkeuren hebben gevormd in afwezigheid van paring, hetgeen de bevindingen ondersteunt dat verbeterde AVP-neurotransmissie in de VP de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke prairiewolven kan bevorderen [183] (Fig 2C). Verder, V1aR overexpressie in de VP van mannelijke weidevliegen, veroorzaakte partnervoorkeurvorming in dit sociaal promiscue soort [145]. Evenzo versnelde OTR-overexpressie in de NAcc van seksueel naïeve vrouwelijke prairiewolven de vorming van partnervoorkeuren in vergelijking met controles (Fig 2F), maar deze behandeling veranderde de vorming van partnerpreferenties in vrouwelijke weidevluchten [188]. Samengevat benadrukken deze studies het belang en de plaatsspecifieke effecten van AVP en OT op de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke en vrouwelijke weidewildmotten.

4.3. DA-regulering van vorming van partnervoorkeur

Recent werk heeft aangetoond dat vorming van partnervoorkeuren in prairiewolmelen ook wordt gereguleerd door centrale DA, in het bijzonder het mesolimbische DA-systeem - een groep van DA-producerende cellen die hun oorsprong hebben in de VTA en projecteren naar de NAcc-, mPFC- en andere voorhersenenregio's. Van dit neurale circuit wordt gedacht dat het integraal betrokken is bij de toewijzing van motivationele waarde aan omgevingsstimuli, resulterend in het genereren van adaptief, doelgericht gedrag [120, 232]. Mesolimbische DA is bijvoorbeeld al lang betrokken bij het toewijzen van salience aan incentives zoals voedsel en receptieve partners, waardoor gedrag wordt gemedieerd zoals voeding en voortplanting die essentieel zijn voor overleving [120, 232]. Evenzo is mesolimbische DA voorgesteld om partnerkeuze te vergemakkelijken, waardoor paringsinspanning kan worden geconcentreerd op voorkeursspecifieke soorten [80], een hypothese die wordt ondersteund door de hieronder beschreven gegevens. De betrokkenheid van dit systeem bij de vorming van partnervoorkeuren is logisch in een evolutionaire context, omdat selectiedrukken die de vorming van een partnerschap tussen partners vereisen waarschijnlijk leiden tot een verhoogde motivationele waarde die aan de partner wordt toegekend, en de selectieve aansluiting die kenmerkend is voor een partner. pair bond.

Vroeg experimenteel bewijs suggereert dat de betrokkenheid van DA bij de vorming van partnervoorkeuren voortkwam uit perifere farmacologische manipulaties. Bedenk dat 24-uren van samenwonen met paring op betrouwbare wijze partnerpreferenties in mannelijke en vrouwelijke weideweesters induceert. Hoewel de vorming van partnervoorkeuren niet werd beïnvloed door een zoutoplossing vóór het paren, blokkeerde de behandeling met de niet-selectieve DAR-antagonist, haloperidol, de partnervoorkeuren in beide geslachten [7, 217]. Verder vergemakkelijkte de behandeling met lage doses apomorfine, een niet-selectieve DAR-agonist, de vorming van partnervoorkeuren na slechts 6 uren samenwonen in afwezigheid van paring [7, 217]. Samenvattend suggereren deze bevindingen dat activering van DAR essentieel is voor de vorming van partnervoorkeuren in veldmuizen.

Het eerste functionele bewijs voor de betrokkenheid van mesolimbisch DA bij de vorming van partnervoorkeuren was de bevinding dat paring DA-activiteit verhoogt in de NAcc van zowel mannelijke als vrouwelijke prairiewolven [7, 98]. Bij vrouwen bijvoorbeeld, stegen de extracellulaire DA-niveaus bijna 51% boven de basislijn tijdens de paring [98]. Op dezelfde manier hadden gedupeerde mannetjes 33% meer DA-turnover in deze regio in vergelijking met niet-gedomesticeerde mannetjes [7]. Direct bewijs voor de rol van NAcc DA bij de vorming van partnervoorkeuren kwam van plaatsspecifieke farmacologische manipulaties van DA-neurotransmissie. Micro-injectie van haloperidol in de NAcc voorkwam de vorming van paring-geïnduceerde partnervoorkeuren, terwijl micro-injectie van apomorfine in dit gebied partnerpreferentievorming faciliteerde in afwezigheid van paring [7]. Deze effecten waren plaatsspecifiek, aangezien DAR-manipulatie in de CP, een gebied grenzend aan de NAcc dat ook DAerge innervatie ontvangt uit gebieden met middenhersenen, de vorming van partnervoorkeur niet veranderde [7].

Aanvullende experimenten gebruikten receptorspecifieke agonisten / antagonisten om aan te tonen dat D1R's en D2R's in de NAcc de vorming van partnervoorkeuren op verschillende manieren reguleren (Afb.3A & B). Met name NAcc D2R-activering vergemakkelijkt en D2R-blokkade voorkomen, partnervoorkeurvorming in zowel mannelijke als vrouwelijke prairiewolmonden, wat aangeeft dat NAcc D2R-activering zowel noodzakelijk als voldoende is voor partnervoorkeurvorming [8, 98]. Daarentegen, NAcc D1R-activatie voorkwam paring- en D2R-agonist-geïnduceerde partnervoorkeurvorming in mannelijke prairiewolmonnen, wat wijst op een remmende rol van NAcc D1R's op dit gedrag [8]. Belangrijk is dat deze manipulaties alleen effectief waren wanneer ze werden afgeleverd in de NAcc-schaal, maar niet in de kern, wat duidde op een subregionale regulering van partnervoorkeuren binnen de NAcc [8].

 

Figuur 3

Dopamine (DA) in de nucleus accumbens (NAcc) reguleert de vorming van partnervoorkeur bij prairiewolken. (A) Cartoon illustreert het mesolimbische DA-circuit. DA-erge cellen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) project naar de NAcc en prefrontale cortex (PFC), ...

De DAR-specifieke regulatie van partnerpreferentievorming in de NAcc is recent onderzocht op intracellulair niveau. D2R's en D1R's zijn beide 7-transmembraanreceptoren waarvan de intracellulaire effecten worden gemedieerd door heterotrimere GTP-bindende eiwitten (G-eiwitten) (zie voor overzichten [163, 166]). Hoewel D2R's en D1R's vergelijkbare effecten hebben op sommige signaalroutes, reguleren ze op differentiële wijze de intracellulaire cyclische adenosine 3 ', 5'-monofosfaat (cAMP) signalerende cascade door de alfa-subeenheid van de G-eiwitten waarmee ze interageren [163, 166](Fig 3C). D2R's binden aan remmende G-eiwitten (Gα_i en Gα_o). Wanneer D2R's zijn geactiveerd, is de alfa-subeenheid van Gα_io remt adenylaatcyclase (AC) -activiteit, leidend tot de remming van cAMP-productie en een afname van de activiteit van proteïnekinase A (PKA) [163, 166]. D1R's binden daarentegen aan stimulerende G-eiwitten (Gα_s en Gα_olf). D1R-activatie leidt tot een toename van de AC-activiteit, cAMP-productie en PKA-activering [163, 166]. Omdat de activering van D1R en D2R op verschillende manieren de cAMP-signalering beïnvloedt, is gesuggereerd dat deze signaalroute ten grondslag kan liggen aan de DAR-specifieke regulatie van de vorming van partnervoorkeuren [9]. Ter ondersteuning van deze hypothese verminderde de PKA-activiteit in de NAcc-schaal, maar niet de kern, de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke prairiewolven, een resultaat dat consistent is met de effecten van D2R-activering [8, 9] (Fig 3D). Verder, in twee afzonderlijke experimenten, verhinderde activering van stimulerende G-proteïnen en activering van PKA in de NAcc-schaal elk de vorming van paring-geïnduceerde partnervoorkeuren, consistent met de effecten van D1R activering [8, 9] (Fig 3D). Belangrijk is dat deze manipulaties de paring of de duur van het contact tijdens de 24-uren van het paren niet veranderden, wat suggereert dat verhoogde cAMP-signalering de vorming van partnervoorkeuren direct beïnvloedt. Samengenomen tonen deze experimenten aan dat cAMP intracellulaire signalering in de NAcc-schaal de vorming van partnervoorkeuren reguleert en ten grondslag kan liggen aan de DAR-specifieke effecten op dit gedrag.

5.1. Hersenactivatie geassocieerd met selectieve agressie

Een verscheidenheid aan hersengebieden is betrokken bij selectieve agressie. Het weergeven van dit gedrag is bijvoorbeeld geassocieerd met verhoogde Fos-ir in de MeA, BNST, MPOA, LS en AH (Fig 4A) [99, 224]. In een van deze regio's, de AH, werd een differentiële activering opgemerkt tussen blootstelling aan de vertrouwde partner en een onbekende onbekende [99]. Specifiek, mannelijke prairie-woelmuizen die twee weken aan een vrouw waren gekoppeld (dwz paargebonden) en vervolgens werden blootgesteld aan een soortgenoot of een mannelijke vreemdeling hadden een significant hogere dichtheid van Fos-ir-cellen in de AH dan paar-gebonden mannetjes opnieuw blootgesteld aan hun partner. Interessant is dat mannen blootgesteld aan mannelijke of vrouwelijke indringers ook een significant hogere dichtheid hadden van cellen die dubbel gelabeld waren voor AVP-ir en Fos-ir in dit hersengebied dan mannen opnieuw blootgesteld aan hun partners, wat suggereert dat AH AVP selectieve agressie kan reguleren [99] (Fig 4B).

 

Figuur 4

Vasopressine (AVP) en dopamine (DA) betrokkenheid bij selectieve agressie bij mannelijke weidevliegen. (A) Microfoto toont AVP-immunoreactieve (AVP-ir) cellichamen en vezels (bruine cytoplasmatische kleuring), Fos-immunoreactieve (Fos-ir) kleuring (donkere nucleaire ...

5.2. Neuropeptide regulatie van selectieve agressie

Vanwege de bekende rol van AVP in territoriale weergaven [79], en de verschillen in distributie van AVP-receptor in voorhersenen tussen monogame en polygame woelmuizen [123, 225], Werd AVP verondersteld betrokken te zijn bij de regulering van selectieve agressie. In het eerste experiment om deze hypothese te testen, Winslow et al. (1993) ontdekte dat injectie van een V1aR-antagonist, maar niet cerebrospinale vloeistof (CSF), in het laterale ventrikel tijdens 24 uren paring de daaropvolgende weergave van paring-geïnduceerde selectieve agressie in mannelijke weidevliegen kon voorkomen. Bovendien induceerde infusie van AVP in de laterale ventrikels agressie tegen een indringer bij seksueel naïeve, niet-vrouwelijke blootgestelde mannen. Vergelijkbare manipulaties van het OT-systeem veranderden geen agressief gedrag, wat aangeeft dat centrale AVP, maar niet OT, neurotransmissie selectieve agressie reguleert in mannelijke prairiewolven [231].

Locatiespecifieke manipulaties in de AH hebben deze hypothese [verder100]. Seksueel naïeve mannen die AVP-infusie rechtstreeks in de AH kregen, vertoonden aanzienlijk hogere agressieniveaus ten opzichte van een nieuw vrouwtje dan mannen die werden behandeld met vehiculum of met zowel AVP als een V1aR-antagonist, wat aangeeft dat AVP-neurotransmissie in de AH agressie in prairieheersmuizen kan induceren (Fig 4E). Verder was de AVP-afgifte in de AH bij paar-gebonden mannelijke prairie-wespen significant hoger bij proefpersonen die werden blootgesteld aan een vreemdeling dan aan hun partners (Fig 4C). Interessant genoeg was de omvang van de AVP-afgifte bij deze dieren positief gecorreleerd met hun frequentie van agressie en negatief met de duur van de aansluiting. Bovendien verhinderde blokkade van V1aR's in de AH, maar niet in andere hersengebieden, de vertoning van selectieve agressie in paren gebonden mannen, wat AH AVP rechtstreeks in dit gedrag impliceert (Fig 4E). In dezelfde studie werd gevonden dat paren gebonden mannetjes significant hogere dichtheden hadden van V1aR's, maar geen OTR's in de AH dan seksueel naïeve mannen (Fig 4D), wat suggereert dat pair bonding-ervaring neuroplastische veranderingen in het AH AVP-systeem kan veroorzaken die ten grondslag liggen aan de opkomst van selectieve agressie [100]. Deze hypothese werd ondersteund door de bevinding dat kunstmatige overexpressie van de V1aR door virale vector-gemedieerde genoverdracht, in seksueel naïeve prairiewommetjes de agressie naar nieuwe vrouwen verhoogde (Fig 4F)[100]. Alles bij elkaar geven deze gegevens aan dat AVP in de AH een integrale rol speelt in de regulatie van selectieve agressie in mannelijke weidevliegen.

5.3. DA-regulering van selectieve agressie

Mesolimbic DA is ook betrokken bij selectieve agressie, in het bijzonder, de agressie die door paar-gebonden mannetjes wordt getoond tegenover vreemde wijfjes [8]. In twee afzonderlijke experimenten werden DAR-dichtheden in de hersenen van mannelijke prairie-woelmuizen die seksueel naïef waren vergeleken met die van mannen die ofwel gepaard waren met een vrouwtje voor 24-uren of twee weken (dwz paargebonden).8]. Hoewel er geen verschillen in DAR-dichtheden werden vastgesteld tussen seksueel naïeve mannen en degenen die gedurende 24 uur met een vrouw hadden gepaard, hadden paren met een paar banden significant hogere niveaus van D1R's, maar niet met D2R's, in de NAcc, maar niet met CP, dan hun seksueel naïeve tegenhangers (Fig 4G en H). Als twee weken, maar niet 24-uren, van samenwonen en paren van verhoogde NAcc D1R's, geven deze resultaten aan dat deze neuroplastische verandering niet nodig is voor de initiële vorming van partnervoorkeuren - een resultaat dat consistent is met de D2R, maar niet met D1R, regulering van vorming van partnervoorkeuren, maar is in plaats daarvan indicatief voor uitgebreide socio-seksuele ervaring met de partner (dwz de volledige oprichting van een paarband) [8]. Interessant is dat deze toename in D1R-niveaus in paren gebonden mannetjes samenvalt met de gedragsmatige opkomst van agressieve agressie tegen een vreemde vrouw (mannetjes die twee weken aan een vrouw zijn gepaard, vertonen robuuste agressieve agressie tegen vreemde wijfjes [8, 99, 100], terwijl mannen die seksueel naïef zijn of met een vrouw mogen paren gedurende 24 uur niet [224]). Daarom werd de hypothese gesteld dat verhoogde D1R-niveaus in de NAcc van paren gebonden mannetjes selectieve agressie kunnen reguleren in de richting van vreemde vrouwtjes. Locatiespecifieke farmacologische blokkade van NAcc D1R's werd gebruikt om deze hypothese te testen. Terwijl mannen met een paar paren die met liquor werden behandeld, een robuuste offensieve agressie toonden tegen een vrouwelijke indringer, heeft intra-NAcc-injectie van een D1R-antagonist deze agressie afgeschaft (Fig 4I). Alles bij elkaar suggereren deze gegevens dat NAcc D1R-opregulatie ten grondslag kan liggen aan de belangrijke gedragstransitie die optreedt in mannelijke weidevluchten wanneer ze zich voortbewegen van de staat van seksueel naïef tot volledig pair-bonded, wat leidt tot aanstootgevende agressie jegens vreemde vrouwen en het onderhoud van de gevestigde paarband [8]. In een interessante parallel met deze bevinding verhoogde herhaalde blootstelling aan een gemeenschappelijk medicijn van misbruik, amfetamine, de agressie naar soortgenoten en verhinderde het vormen van partnervoorkeuren [100, 151]. Belangrijk is dat deze gedragsveranderingen samenvielen met een opregulatie van D1R's in de NAcc en V1aR's in de AH, wat aangeeft dat drugs van misbruik natuurlijke vormen van neuroplasticiteit kunnen kapen die zich ontwikkelden om paarbanden te behouden [100, 151].

6.1. Hersenenactivatie geassocieerd met vaderlijk gedrag

Net als in de studie naar vorming van partnervoorkeur en selectieve agressie, gebruikten vroege studies die het gedrag van vaderlijke moeders bestudeerden Fos-ir om hersengebieden in kaart te brengen die worden geactiveerd door pupblootstelling en het vertonen van vaderlijk gedrag. Na blootstelling aan een soortgenoot, vertoonden mannelijke prairiewolven verhoogde Fos-ir kleuring in sommige voorhersenengebieden, waaronder de AOB, MeA, BNST, MPOA en LS, wat impliceert dat deze regio's betrokken zijn bij het verwerken van pupgeassocieerde aanwijzingen en / of in de regulatie van het gedrag van de vader [134, 222]. De rol van het olfactorisch systeem en MeA bij het gedrag van de vader werd verder bevestigd door laesiestudies in veldmuizen. Mannetjes die bilaterale bulbectomie kregen, vertoonden een significante afname van het gedrag van de vader samen met ander sociaal gedrag, in vergelijking met mannen die een schijnvertoning kregen [135]. Verder verminderden axon-sparende laesies van de MeA het gedrag van de vader in mannelijke weidevliegen zonder andere gedragingen te beïnvloeden, zoals exploratie, voortbeweging en olfactorisch onderzoek [133]. Tenslotte, in tegenstelling tot prairie woelmuizen, verhoogde de blootstelling van de jongen de Fos-ir-labeling in de MeA, BNST, MPOA of LS van mannelijke weidewormen niet significant, wat verder het belang suggereert van deze hersenregio's in de regulering van mannelijke ouderlijke zorg [222].

6.2. Neuropeptide regulatie van vaderlijk gedrag

Naast de eerder genoemde gedragingen, zijn centrale AVP en OT ook betrokken bij ouderlijk gedrag, vooral bij vrouwen. Injecties van AVP in het laterale ventrikel van vrouwelijke ratten induceren aanhoudend ouderlijk gedrag [177]. Verder vertonen Long-Evans-ratten een superieur ouderlijk gedrag in vergelijking met hun nauw verwante AVP-deficiënte mutante varianten, Brattleboro-ratten [227]. OT, zowel in de periferie als in de hersenen, speelt ook een belangrijke rol in het gedrag in verband met moederlijke zorg, waaronder samentrekking van de baarmoeder tijdens de bevalling, melkafgifte tijdens borstvoeding [87, 211] en de regulatie van het moederlijk gedrag bij vrouwen [142, 177]. Omdat OT en AVP daarom betrokken zijn bij ouderlijk gedrag bij vrouwen en ander sociaal gedrag bij zowel vrouwen als bij mannen, begonnen onderzoekers met het evalueren van de rol die deze neuropeptiden speelden in de regulatie van mannelijk ouderlijk gedrag.

Het eerste bewijs dat een rol voor deze neuropeptiden in het gedrag van de vader suggereert, werd geleverd door onderzoeken naar de relatie tussen vaderlijke ervaring en AVP-ir-vezeldichtheid of AVP / OT-mRNA-expressie in de hersenen. Prairie-wursmuizen die twee weken aan een vrouwtje waren gekoppeld of waarbij vaders van de eerste keer significant meer vaderlijke gedragingen vertoonden en lagere dichtheden AVP-ir-vezels hadden in de LS, maar niet de MPOA, dan hun seksueel naïeve tegenhangers [17, 18]. Interessant is dat deze verandering in LS AVP-ir-vezeldichtheid niet werd gevonden in weidevogelvaders - die van nature weinig tot geen vaderlijke gedragingen vertonen ten opzichte van pups - wat suggereert dat veranderingen in LS AVP inderdaad een rol kunnen spelen in het gedrag van vaderspatiënten [17]. AVP in de PVN is ook betrokken bij het gedrag van vaderlijke bloedvraatpatiënten, omdat AVP mRNA-labeling in dit gebied was toegenomen in mannelijke weidevluchten die recentelijk vaders waren geworden, maar niet veranderde in van nature niet-vaderlijke mannelijke bergvaders [226]. Hoewel er weinig bekend is over de rol van OT in het gedrag van de vader in prairiewolven, bestaat er enig bewijs dat dit neuropeptide mogelijk betrokken is. Zo hebben prairiejongjongens die door moeders zijn grootgebracht, alleen minder likken / verzorgen en langzamer gerijpt, vergeleken met pups die door beide ouders zijn grootgebracht. Op volwassen leeftijd vertoonde de eerste minder door de jongen gereguleerd ouderlijk gedrag en verhoogde OT-mRNA-expressie in de hypothalamus dan de laatste, maar dergelijke effecten werden voornamelijk opgemerkt bij vrouwen [4]. Alles bij elkaar geven deze gegevens aan dat AVP en OT in verschillende hersengebieden het gedrag van de vader kunnen reguleren.

Weinig studies hebben de functionele significantie van centrale AVP en OT in vaders gedrag direct onderzocht. In een van deze onderzoeken werden subtiele veranderingen waargenomen in het vaderlijk gedrag van seksueel naïeve mannen na toediening van AVP of OT, terwijl gecombineerde icv-behandeling van een OTR- en V1aR-antagonist het gedrag van de vader op een dosisafhankelijke manier beïnvloedde [13]. Bij lage doses (elk 1ng), hadden OTR / V1aR-antagonisten de neiging om de latentie voor pupbenadering en huddling te verhogen, terwijl bij hoge doses (elk 10ng) het gedrag van de vader significant was verminderd en het optreden van pup-aanvallen aanzienlijk was toegenomen [13]. Hoewel deze studie aantoont dat centrale AVP en OT inderdaad functionele effecten hebben op paternaal gedrag, is verder experimenteren vereist om de rol van elk neuropeptide op specifieke vaderlijke gedragingen en hun plaatsen van actie in de hersenen verder te begrijpen. In de enige studie om dit tot nu toe te doen, onderzochten Wang et al (1994) de effecten van AVP-manipulatie in de LS op vier van de meest voorkomende vaderlijke gedragingen, waaronder likken / verzorgen, hurken / kruipen, contact maken met en ophalen van pups. Seksueel naïeve prairiewolmoezen die met AVP rechtstreeks in de LS waren geïnjecteerd, besteedden significant meer tijd aan het weergeven van vaderlijke activiteiten, met name contact maken met en hurken op pups, dan volken die waren geïnjecteerd met een zoutoplossing. Deze effecten werden geblokkeerd door pre-injectie van een V1aR-antagonist in de LS, wat suggereert dat LS AVP zowel noodzakelijk als voldoende is voor de regulatie van het gedrag van de vader [213].

Hoewel plaatsspecifieke effecten van OT op het gedrag van de vader nooit zijn getest, zijn er aanwijzingen dat NAcc OT mogelijk een rol speelt. Dit bewijsmateriaal komt voort uit vergelijkende studies die soorten verschillen in NAcc OTR-dichtheden aantonen die correleren met soortverschillen in gedrag van de vader [122], het belang van OTR-activatie in andere gedragingen die gepaard gaan met pair bonding bij mannen (bijv. partnervoorkeur formatie) [150, 244], en verschillende studies die een rol van NAcc OTRs in vrouwelijk gedrag door ouders documenteren. NAcc OTR-dichtheden zijn bijvoorbeeld gerelateerd aan spontaan moederlijk gedrag in seksueel naïeve volwassen vrouwelijke prairiewoldermuizen. Specifiek, vrouwen die moederlijk gedrag vertoonden hadden hogere dichtheden van OTR's in de NAcc dan vrouwen die geen moederlijk gedrag of aangevallen pups vertoonden [173]. Een vergelijkbare positieve correlatie werd vastgesteld tussen NAcc OTR-dichtheid en allopazental-zorg in juveniele vrouwelijke weidevloten [172]. Verder is OTR-dichtheid in de NAcc positief geassocieerd met ander affiliatief gedrag, waaronder vorming van partnervoorkeuren [188]. Hoewel nooit rechtstreeks getest bij mannen, wijzen deze gegevens erop dat het potentieel voor NAcc OT bij het gedrag van de vader betrokken is.

6.3. DA-regulering van het gedrag van de vader

Hoewel veel onderzoek het belang van centrale DA in het gedrag van moeders heeft gedocumenteerd (zie [171] ter beoordeling), minder onderzoeken hebben een rol onderzocht voor centrale DA bij het gedrag van de vader. Hoewel beperkt in aantal, hebben deze onderzoeken overtuigend voorlopig bewijs opgeleverd dat DA ook betrokken is bij mannelijke ouderlijke zorg.

In het enige farmacologische experiment om de DAergische regulatie van het gedrag van de vader in prairieheersmotten te onderzoeken, illustreerde Lonstein (2002) dat DAR-blokkade verschillende effecten heeft op verschillende aspecten van het gedrag van de vader (bijv. Contact maken, likken en kruipen over pups). Specifiek belemmerde blokkade van DAR's met de niet-selectieve DAR-antagonist, haloperidol, sommige vaderlijke gedragingen - waaronder contactmakende en likbare pups - en versterkte andere, zoals het kruipen over pups. Hoewel haloperidol de algemene motoriek onder bepaalde doseringen verstoort [195], werden de effecten van haloperidol op sommige vaderlijke gedragingen, met name pup-likken, opgemerkt bij doses die de totale activiteitsscores niet veranderden, wat aangeeft dat activering van DAR primaire effecten heeft op het gedrag van de vader. Daarom laten deze gegevens niet alleen een rol zien voor DA in het gedrag van hun ouders, maar illustreren ze ook dat de DAergische regulatie van het gedrag van de vader gedragsspecifiek is [153]. Er zijn nog geen site-specifieke manipulaties gebruikt om hersengebieden te onthullen die betrokken zijn bij de DAergische regulatie van vaderlijk gedrag. Een experiment dat neuronale activering in reactie op pups in kaart brengt, heeft echter enig inzicht in deze kwestie geboden. Bedenk dat de hersenen van prairiewolven een groep dermatische cellen bevatten in de pBNST en MeApd, dat seksueel dimorfe mannetjes meer dermatische cellen in deze gebieden hebben dan vrouwtjes [168] - en deze cellen zijn mogelijk gevoelig voor androgenen en oestrogenen [40]. Interessant is dat deze celpopulaties geactiveerd worden (aangegeven door Fos / TH dubbele labeling) in de hersenen van de mannelijke prairiejongen na interacties met soortspecifieke pups [168], en kan daarom betrokken zijn bij het gedrag van de vader.

Hoewel hiervoor nog geen studies zijn uitgevoerd, wordt gesuggereerd dat NAcc DA ook een rol kan spelen bij het gedrag van de vader. Zoals eerder beschreven, bevat de veldmuis NAcc dichte DA-terminals en -receptoren en speelt NAcc DA een belangrijke rol bij de regulatie van ander sociaal gedrag dat gepaard gaat met pair-bonding, inclusief partnerpreferentievorming en selectieve agressie in mannelijke weidevluchten [7, 8]. Bovendien speelt NAcc DA een bekende rol in het gedrag van moeders bij andere soorten knaagdieren. Bij ratten bijvoorbeeld, wordt DA vrijgegeven in de NAcc als reactie op pup-stimuli [109] en veranderingen in NAcc DA-activiteit over postpartumperioden zijn gecorreleerd met veranderingen in een verscheidenheid van ouderlijk gedrag, variërend van pup-herwinning, borstvoeding, likken / verzorgen, en moedergeheugen [3]. Het kan daarom de moeite lonen om in toekomstig onderzoek naar mannelijk ouderlijk gedrag de mogelijkheid te onderzoeken dat NAcc DA een belangrijke rol speelt.

We willen graag C. Lieberwirth, K. Lei, MM Martin en AS Smith bedanken voor hun kritische lezing van het manuscript. We danken AS Smith ook voor zijn behulpzame discussies tijdens het schrijven van dit manuscript en voor zijn fotografische bijdragen. We erkennen dankbaar C. Badland en J. Chalcraft voor hun hulp bij de cijfers. Financiering voor dit werk werd verstrekt door National Institutes of Health verleent DAF31-25570 aan KAY, MHF31-79600 aan KLG, en MHR01-58616, MHR21-83128, DAR01-19627 en DAK02-23048 aan ZW.

¹Terwijl prairie-woelmuizen afkomstig uit Illinois vertonen ze gedrag dat een indicatie is voor een monogame levensstrategie in het veld, en op betrouwbare wijze paringsgeïnduceerd paarbindingsgedrag vertonen in laboratoriumomstandigheden, is het belangrijk om op te merken dat prairiewolken uit Kansas [55, 186] en Tennessee [175, 235] tonen subtiele verschillen in sommige aspecten van hun gedrag en fysiologie [185] Deze verschillen ondersteunen de theorie dat verschillende ecologische omstandigheden van invloed kunnen zijn op het gedrag van dieren en paringsstrategieën tussen populaties van dezelfde soort [73]. Als gevolg van deze variatie worden prairiewolmijten uit Illinois het meest gebruikt in laboratoriumonderzoek naar de neurobiologie van paarbinding. Gegevens van die studies zijn de focus van de huidige beoordeling.

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.