De neurobiologie van sociale hechting: een vergelijkende benadering van gedragsmatige, neuroanatomische en neurochemische studies (2008)

Ga naar:

Abstract

1. Inleiding

Sociaal gedrag omvat complexe interacties tussen individuen en wordt, in verschillende mate, door het dierenrijk weergegeven. Paring en agressie zijn bijvoorbeeld gangbaar bij soorten die uiteenlopende levensstrategieën vertonen, terwijl de vorming van sterke banden tussen volwassenen en de tweeledige verzorging van nakomelingen over het algemeen alleen worden weergegeven door soorten die monogame levensstrategieën volgen, inclusief de onze. De vorming van sterke sociale banden is essentieel voor het individuele welzijn, en vormt bij de mens een essentieel onderdeel van de geestelijke gezondheid. Als zodanig wordt een onvermogen om dit te doen gebruikt als een diagnostisch onderdeel van verschillende psychische stoornissen, waaronder autisme, sociale angst en schizofrenie (Volkmar, 2001). Studie van de neurobiologie die ten grondslag ligt aan sociale binding kan inzicht verschaffen in de oorzaken en behandeling van dergelijke aandoeningen.

Hoewel verschillende diermodellen zijn ontwikkeld om sociaal gedrag te bestuderen dat alomtegenwoordig is voor zoogdiersoorten, inclusief paring, maternale zorg en agressie (Seay et al., 1962; Coe et al., 1978; Kendrick et al., 1992; Nelson et al., 2001; Weller et al., 2003; Levy et al., 2004; Moriceau et al., 2005; Hull et al., 2006; Hull et al., 2007; Nelson et al., 2007), de vorming van sterke bindingen tussen paringsparen (paarbinding), en gedragingen die met deze bindingen gepaard gaan, zoals mate-bewaking (selectieve agressie) en vaderlijke zorg, zijn onvoldoende onderzocht, misschien vanwege het gebrek aan geschikte diermodellen. Deze gedragingen zijn relatief zeldzaam in het dierenrijk en bij zoogdieren worden ze alleen weergegeven door de 3-5% van soorten die monogaam zijn (Kleiman, 1977). In de afgelopen jaren knaagdieren uit het geslacht Microtus zijn gebruikt in laboratoriumstudies om deze minder algemene sociale gedragingen en hun onderliggende neurobiologische mechanismen te onderzoeken. Studies gericht op de monogame prairie veldmuis (Microtus ochrogaster) en andere verwante wesoorten hebben inzicht geboden in de hormonale, neuroanatomische, neurochemische, cellulaire en moleculaire regulatie van paarbinding, selectieve agressie en vaderlijke zorg.

In deze review zullen we eerst het Microtus knaagdieren en bespreken hun mogelijke gebruik in vergelijkende studies. Vervolgens bespreken we de sociale organisatie van de prairiemuis en hoe dit diermodel wordt gebruikt voor de studie van sociaal gedrag. Ten slotte zullen we de neuroanatomische en neurochemische studies bespreken die enkele belangrijke centrale mechanismen hebben toegelicht die ten grondslag liggen aan pair bonding en de bijbehorende gedragingen.

2. De Microtus knaagdieren voor vergelijkende studies

Het geslacht Microtus bestaat uit een variëteit van mollen soorten die een nauwe taxonomische relatie delen, maar nogal verschillen in sociale organisatie. Deze fylogenetische gelijkenis, gekoppeld aan een verschillende levensstrategie, maakt deze knaagdieren uiterst waardevol voor vergelijkende studies die sociaal gedrag onderzoeken. Bijvoorbeeld, prairie en dennenwieken (M. pinetorum) zijn zeer affiliatief (Figuur 1A), monogame knaagdieren die na het paren duurzame banden vormen (FitzGerald et al., 1983; Getz et al., 1986; Carter et al., 1993). Bij beide soorten delen paren en mannetjes een nest en thuisgebied en nemen zowel de moeder als de vader deel aan de opvoeding van nakomelingen (Figuur 1B) (Wilson, 1982; FitzGerald et al., 1983; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Getz et al., 1986; Oliveras et al., 1986; Carter et al., 1993). Als alternatief, weide (M. pennsylvanicus) en montane (M. montanus) veldmuizen zijn minder sociaal (Figuur 1A), promiscue knaagdieren die geen paarbanden vormen of na de paring een nest delen (Getz, 1972; Madison, 1978; Jannett, 1980; Madison, 1980; Jannett, 1982; Insel et al., 1995b; Young et al., 1998). Bij deze soorten, zoals gebruikelijk bij andere promiscueuze zoogdieren, neemt alleen de moeder deel aan ouderlijke zorg (Figuur 1B) (Wilson, 1982; McGuire et al., 1984; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986). Het is interessant om op te merken dat deze soortslakken, ondanks hun verschillende levensstrategieën en sociaal gedrag, vergelijkbaar niet-sociaal gedrag vertonen. Ze vertonen bijvoorbeeld vergelijkbare patronen van ultradische ritmische activiteit, locomotorisch verkennend gedrag, graven en nestbouwen (Tamarin, 1985). Daarom zijn hun verschillen in sociaal gedrag gerelateerd aan hun soortspecifieke levensstrategieën.

  

Figuur 1

Vergelijking van gedrag van prairie en weide woelmuizen

Naast sociaal gedrag hebben ook wambesensoorten een vergelijkend model opgeleverd voor de studie van andere ontwikkelings- en fysiologische processen. Monogame en promiscueuze woelmuizen blijken bijvoorbeeld te verschillen in de mate van hersenontwikkeling (Gutierrez et al., 1989), het patroon van seksueel dimorfisme in bepaalde hersengebieden (Shapiro et al., 1991), regionale expressie van neurotransmitters tijdens de ontwikkeling en op volwassen leeftijd (Wang et al., 1996b; Wang et al., 1997b; Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d; Liu et al., 2001b), ruimtelijk vermogen (Jacobs et al., 1990), sociale stressrespons en angstgerelateerd gedrag (Shapiro et al., 1990; Stowe et al., 2005). Samen tonen deze gegevens het grote nut aan van microtine knaagdieren voor vergelijkende studies.

3. De prairiemuis en sociale gehechtheid

De prairiemuis is een mictrotinesoort, gevonden in de graslanden van de centrale Verenigde Staten (Tamarin, 1985), dat gewoonlijk wordt gebruikt om sociale hechting te bestuderen. Veldstudies hebben aangetoond dat prairiewolken monogaam zijn omdat mannetjes en vrouwtjes na het paren parenbindingen op lange termijn vormen, in het broedseizoen een nest en thuisgebied delen en samen reizen (Getz et al., 1981; Tamarin, 1985; Getz et al., 1986). Eenmaal verbonden, zal een volwassen mannelijke en vrouwelijke prairiejuffer meestal bij elkaar blijven tot één partner sterft en zelfs dan zelden een nieuwe paarband vormen (Getz et al., 1996; Pizzuto et al., 1998).

Het is mogelijk geworden om het sociale gedrag van veldmuizen in het laboratorium te bestuderen, aangezien deze dieren zich gemakkelijk aanpassen, goed fokken en een monogame levensstrategie in gevangenschap blijven vertonen (Dewsbury, 1987). Een gedragskenmerk van monogamie, de bi-ouderlijke zorg voor nakomelingen, is goed bestudeerd in deze soort. Zowel moeder als vader prairie voles doen mee aan de opvoeding van hun nakomelingen, en vaders dragen zowel direct als indirect bij aan het voortbestaan ​​van hun pups door alle aspecten van ouderlijk gedrag weer te geven, behalve verpleging (zie reviews) Dewsbury, 1985; Wang et al., 1996a). Mannelijke weidevluchtmuizen verzamelen bijvoorbeeld en bereiden materialen voor op nestbouw, nemen deel aan de aanleg van de baan en eten hamsteren, en fokken, verzorgen en halen pups direct op (Thomas et al., 1979; Dewsbury, 1985; Gruder-Adams et al., 1985; Oliveras et al., 1986).

De vorming van adulte aanhechtingen tussen mannelijke en vrouwelijke prairiewolmelen is ook bestudeerd in een gecontroleerde omgeving. Een betrouwbare gedragsindex van de vorming van paarbindingen in het laboratorium is de ontwikkeling van een voorkeur voor een vertrouwde partner (partnervoorkeur) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995a). Deze preferentiële aansluiting kan worden gekwantificeerd met behulp van een partnervoorkeurtest, die eerst is ontwikkeld in het laboratorium van Dr. Sue Carter (Williams et al., 1992b). In het algemeen bestaat het testapparaat met drie kamers uit een centrale kooi die door holle buizen is verbonden met twee identieke kooien die elk een stimulusdier bevatten. Elk stimulusdier, waarvan de ene de vertrouwde partner is en de andere een soortspecifieke vreemdeling, wordt vastgebonden in zijn respectieve kooi en kan geen interactie hebben met de ander. Het subject wordt vervolgens in de centrale kooi geplaatst en wordt toegestaan ​​om vrij door het apparaat te lopen gedurende de drie uur durende video-test. In sommige variaties van dit apparaat, waaronder die van ons eigen laboratorium, bewaken fotobundellichtsensoren over de verbindingsbuizen de hoeveelheid tijd die het onderwerp doorbrengt in elke kooi en frequentie van kooi-ingangen. Een partnervoorkeur wordt afgeleid wanneer het onderwerp aanzienlijk meer tijd besteedt aan zij-aan-zij contact met zijn vertrouwde partner dan aan de soortgenoot. Vorming van partnervoorkeuren wordt betrouwbaar gezien in zowel mannelijke als vrouwelijke prairiewolms in het laboratorium na 24 uren van paren en samenwonen (Figuur 1C) (Williams et al., 1992b; Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b). Opgemerkt moet worden dat terwijl paring over het algemeen noodzakelijk wordt geacht voor de ontwikkeling van partnervoorkeuren in veldmuizen (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b), toonde één studie aan dat de ovariëctomie van vrouwelijke prairiewolven in staat was om partnervoorkeuren te vormen tijdens een verlengde samenwoning met een man in afwezigheid van paring (Williams et al., 1992b). De partnervoorkeuren, eenmaal gevormd, bleken minstens twee weken te duren, zelfs in de afwezigheid van voortdurende blootstelling aan de partner (Insel et al., 1995a).

Gelijktijdig met de vorming van partnervoorkeuren, ontwikkelt zich ook agressief gedrag in mannelijke weidevliegen na 24 uren paring (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a). Terwijl seksueel naïeve volwassen mannen meestal op onderzoek uitgaan, maar weinig aanvalsgedrag vertonen tegenover een onbekend dier, zal een seksueel ervaren mannetje een soortspecifieke vreemdeling agressief aanvallen (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a; Aragona et al., 2006), inclusief een seksueel ontvankelijke vrouw (Figuur 1D) (Gobrogge et al., 2007). Deze agressie is selectief, omdat de mannetjes lid blijven van hun vertrouwde partner (Winslow et al., 1993; Gobrogge et al., 2007), en wordt verondersteld te functioneren in mate guarding en in het onderhoud van de reeds gevestigde paarband omdat het de vorming van toekomstige banden met andere soortgenoten voorkomt. Selectieve agressie, zoals pair bonding, is een blijvend gedrag dat ten minste twee weken duurt nadat de partnervoorkeur is gevormd (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). In het laboratorium wordt dit gedrag bestudeerd met behulp van een residente indringer-test. Over het algemeen mogen proefpersonen gedurende een bepaalde periode paren en samenwonen met een vrouw in de thuisslaapkamer van het subject. Tijdens de residente indringer-test wordt de vertrouwde partner verwijderd en vervangen door een soortgenoot en wordt de gedragsreactie van het individu op de indringer op video opgenomen en gekwantificeerd. Verschillende soorten gedrag kunnen worden gekwantificeerd, zoals aanvalsbeten, laterale displays, dreunende aanvallen, achtervolging, verdedigende houding en aansluiting (Winslow et al., 1993; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Studies naar selectieve agressie hebben zich geconcentreerd op mannelijke weidewormen (Winslow et al., 1993; Insel et al., 1995b; Wang et al., 1997a), echter vertonen vrouwtjes van deze soort ook enkele paring-geïnduceerde agressie (Getz et al., 1980; Getz et al., 1981).

Het is aangetoond dat 24 uren van paren en samenwonen tussen een volwassen mannelijke en vrouwelijke prairiewolf op betrouwbare wijze resulteert in de vorming van een partnervoorkeur, zoals blijkt uit de preferentiële voorkeur van de proefpersoon met zijn vertrouwde partner versus een soortgenoot. (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Aragona et al., 2003). In tegenstelling hiermee zijn 1-6 uren samenleven zonder paring onvoldoende om een ​​partnervoorkeur te produceren bij deze soort (Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995a; Insel et al., 1995b; Cho et al., 1999). Dit paradigma is nuttig geworden in farmacologische studies die de neurochemische regulatie van paarbinding onderzoeken. Als de blokkering van een neurochemische receptor bijvoorbeeld resulteert in het onvermogen van dieren om een ​​partnervoorkeur te vormen volgend op 24 uren paring, kan worden afgeleid dat toegang tot deze receptor noodzakelijk is voor de vorming van paarbindingen. Als alternatief, als farmacologische activering van een neurochemische receptor tijdens het 1-6 uur sociaal samenwonen partnervoorkeuren induceert, kan worden afgeleid dat activering van deze receptor voldoende is om paarbinding te induceren. Met behulp van dit paradigma zijn verschillende neurochemicaliën betrokken bij de sociale binding van prairie en galmen, waaronder oxytocine (OT), arginine vasopressine (AVP), dopamine (DA), corticotrofine afgevende factor (CRF), gamma-aminoboterzuur (GABA) en glutamaat (Williams et al., 1992a; Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Carter et al., 1995; Wang et al., 1998; Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Liu et al., 2001a; Aragona et al., 2003; Liu et al., 2003; Lim et al., 2004c; Curtis et al., 2005b; Aragona et al., 2006). In deze review zullen we ons concentreren op de betrokkenheid en interacties van de neuropeptiden AVP en OT en de neurotransmitter DA in de regulatie van het gedrag van paarbinding in monogame prairiewolmelen.

4. Neuropeptidergische regulatie van sociale hechting

Vroege studies naar de neurobiologie van de sociale hechting van prairiezwaluwen concentreerden zich op de twee neuropeptiden AVP en OT vanwege hun bekende rol in belangrijke processen die verband houden met sociale binding. AVP en OT waren bijvoorbeeld al lang betrokken bij leren en geheugen (de Wied et al., 1974; Hamburger-Bar et al., 1985; Hamburger-Bar et al., 1987; Engelmann et al., 1996), twee factoren die essentieel zijn voor individuele herkenning en uiteindelijk paarbinding tussen volwassen weidewolfmuizen (Carter et al., 1995). Bovendien waren beide peptiden betrokken bij seksueel gedrag (Argiolas et al., 1988; Argiolas et al., 1989; Carter et al., 1995) en paring is belangrijk voor de vorming van een paarband. Ten slotte stond bekend dat OT en AVP belangrijk zijn voor de band tussen moeder en nageslacht. Het is inderdaad gebleken dat centrale toediening van OT het gedrag van moeders bij schapen verbetert (Kendrick et al., 1987) en ratten (Pederson et al., 1979).

Vergelijkende studies tussen monogame en promiscue volsoorten hebben de verspreidingspatronen van centrale AVP- en OT-systemen in het brein van de wolven onthuld. Met behulp van immunocytochemie en in situ hybridisatie, zijn AVP-positieve cellen gevonden in verschillende hersenregio's, waaronder de hypothalamische kernen, de bedkern van de stria-terminale (BNST) en de mediale kern van de amygdala (MeA) (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b). Dichte AVP-immuunreactieve (AVP-ir) vezels zijn aanwezig in het laterale septum (LS), laterale habenulaire nucleus, diagonale band, BNST, mediaal preoptisch gebied (MPOA) en MeA (Wang et al., 1996b). OT-positieve cellen worden gevonden in verschillende hersengebieden, waaronder de hypothalamische kernen, MPOA, BNST en het laterale hypothalamische gebied (LH) (Wang et al., 1996b). Hoewel er enkele subtiele soortenverschillen aanwezig zijn (Wang, 1995; Wang et al., 1996b), in het algemeen, lijken de verspreidingspatronen van AVP en OT positieve cellen en hun projecties in hoge mate geconserveerd te zijn tussen de wespen ondanks hun uiteenlopende levensstrategieën. Dit wordt verder ondersteund door het feit dat deze neuropeptide-routes enkele karakteristieken delen met die welke worden gevonden in andere soorten knaagdieren die niet-monogame levensstrategieën volgen. Bijvoorbeeld, de AVP-route in voles, zoals bij ratten (De Vries et al., 1990; Szot et al., 1993), vertoont een indrukwekkende mate van seksueel dimorfisme in de BNST en LS. Specifiek hebben mannen meer AVP-positieve cellen en een hogere dichtheid van AVP-IR-projecties in deze regio's dan vrouwen (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b), en deze AVP-expressie bij mannen wordt gereguleerd door circulerend testosteron (Wang et al., 1993).

Studies met receptor-autoradiografie en in situ hybridisatie heeft opmerkelijke soortenverschillen aangetoond in AVP- en OT-receptorverdelingspatronen en regionale dichtheid in woelmuizen die verschillende levensstrategieën volgen (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Young et al., 1996; Young et al., 1997b; Lim et al., 2004a; Smeltzer et al., 2006). Zo hebben prairiewolven een dichtere AVP V1a-receptor (V1aR) -markering of mRNA-expressie dan bergmeppen in verschillende hersengebieden, inclusief de bijbehorende bulbus olfactorius, diagonale band, laterodorsale en paraventriculaire thalamus en de BNST (Insel et al., 1994; Young et al., 1997b). Aan de andere kant hebben bergmeggen hogere dichtheden van de V1aR dan prairiewolven in andere hersengebieden, waaronder de mediale prefrontale cortex (mPFC) en LS (Figuren 2A en B) (Insel et al., 1994; Smeltzer et al., 2006). Het is interessant om op te merken dat monogame prairie- en dennenwolven een vergelijkbaar patroon van V1aR-labels in de hersenen vertonen, terwijl promiscueuze bergweiden en weidevogels een ander patroon vertonen, wat suggereert dat dergelijke verschillen in V1aR-distributie niet noodzakelijk soortspecifiek zijn, maar in plaats daarvan gerelateerd aan sociale organisatie (Insel et al., 1994; Wang et al., 1997d; Young, 1999). Inderdaad, dichte labeling van de V1aR werd gevonden in de ventrale pallidum (VP) van monogame prairie en pijnlijke woelmuizen (Insel et al., 1994; Lim et al., 2004a) terwijl promiscue weide en bergmuizen volumineus V1aR binden in deze regio (Figuren 2A en B) (Insel et al., 1994), wat een verband aangeeft tussen de hoeveelheid V1aR's in de VP en de weergave van een monogame levensstrategie.

  

Figuur 2

AVP en OT-betrokkenheid bij pair bonding in prairiewolken

Evenzo worden verschillen ook gevonden in het verdelingspatroon en de regionale dichtheid van OT-receptor (OTR) -labeling en mRNA-expressie in volgensoorten met verschillende levensstrategieën en sociaal gedrag. Monogame woelmuizen hebben hoge dichtheden van de OTR in de NAcc, PFC en BNST, hersengebieden die weinig binding vertonen in promiscueuze woelmuizen (Figuren 2C en D), terwijl promiscue soorten in plaats daarvan een grotere OTR-dichtheid hebben in de LS, de ventromediale kern van de hypothalamus en de corticale kern van de amygdala (Insel et al., 1992b; Young et al., 1996; Smeltzer et al., 2006). Opgemerkt moet worden dat deze verschillen in V1aR- en OTR-verdelingen in het brein van de wolven niet alleen aanwezig zijn in de volwassenheid maar ook tijdens de vroege postnatale ontwikkeling. (Wang et al., 1997c; Wang et al., 1997d). Bovendien zijn deze verschillen specifiek voor AVP- en OT-systemen aangezien er geen soortverschillen worden gevonden voor het labelen van benzodiazepeen of opiaatreceptoren (Insel et al., 1992a). Samen leveren deze gegevens bewijs om de hypothese te ondersteunen dat verschillen in de hoeveelheid receptorexpressie in bepaalde hersengebieden gedragskenmerken bepalen (Hammock et al., 2002). In volen resulteren deze differentiële patronen van V1aR's en / of OTR's in een veranderde reactie van de hersenen op vrijgegeven neuropeptiden en kunnen ze verantwoordelijk zijn voor verschillen in soorten sociaal gedrag.

Bij paring en sociale samenwoning, die de vorming van een paar-binding induceren, is vastgesteld dat de centrale AVP- en / of OT-activiteit verandert. In mannelijke weidevluchtmuizen bijvoorbeeld tdrie dagen sociale ervaring en paring met een vrouw veroorzaakte een toename van het aantal AVP mRNA-gelabelde cellen in de BNST (Wang et al., 1994) en een afname van de dichtheid van AVP-ir-vezels in de LS (Bamshad et al., 1994). Zoals AVP-cellen in het BNST-project naar de LS (De Vries et al., 1983), suggereren deze gegevens een verbeterde AVP-synthese in de BNST geassocieerd met een verhoogde AVP-afgifte in de LS veroorzaakt door ervaring met een vrouw (Wang et al., 1998). Gezien de seksueel dimorfe aard van dit AVP-pad (Bamshad et al., 1993; Wang, 1995; Wang et al., 1996b) en het ontbreken van vergelijkbare veranderingen in AVP-activiteit in vrouwelijke voloden (Wang et al., 1994), deze gegevens bieden correlationeel bewijs van de mogelijke betrokkenheid van centrale AVP bij fysiologische en gedragsprocessen die gepaard gaan met paring en paarvorming in mannelijke weidevliegen (Bamshad et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang et al., 1998). In vrouwelijke volken in de prairie induceerde blootstelling aan mannelijke chemosensorische signalen een toename van OTR-binding in de voorste reukkernenkern (Witt et al., 1991), wat aangeeft dat sociaal gedrag ook van invloed kan zijn op OTR's.

Direct bewijs van AVP en OT-regulatie van het gedrag van paarvorming is afkomstig van neurofarmacologische studies. In mannelijke prairiewolven verhinderde intracerebroventriculaire (icv) toediening van een V1aR-antagonist de vorming van partnervoorkeuren na 24 uren paring, terwijl toediening van door AVP geïnduceerde partnervoorkeuren zonder paring, wat centrale AVP bij paarbinding impliceert (Figuur 2E) (Winslow et al., 1993; Cho et al., 1999). Dit idee werd verder ondersteund door gegevens waaruit blijkt dat icv-toediening van AVP vergemakkelijkt, terwijl toediening van een V1aR-antagonist geremd werd, selectieve agressie in mannelijke weidevluchten (Winslow et al., 1993). Verder site specifieke manipulatie van AVP in de LS of VP, door toediening van AVP of een V1aR-antagonist, beïnvloede partnervoorkeuren, die de rol van deze hersenregio's aangeeft in een AVP-circuit dat belangrijk is voor paarbinding (Liu et al., 2001a; Lim et al., 2004c). Opgemerkt moet worden dat centrale manipulaties van AVP geen vergelijkbare effecten hebben op het gedrag van promiscuous voles (Young et al., 1997b; Young, 1999). In vrouwelijke prairiewolven, OT-infusie in de door de laterale ventrikel geïnduceerde vorming van partnervoorkeuren, terwijl infusies van een OTR-antagonist dit gedrag na paring of OT-infusie blokkeerden (Figuur 2F), wat de noodzaak van centrale OT bij pair bonding aangeeft (Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a; Cho et al., 1999). Er is ook aangetoond dat het NAcc belangrijk is voor OT-regulatie van paarbinding als OT-manipulatie in de NAcc-veranderde partnervoorkeuren in vrouwelijke weidewormen (Liu et al., 2003).

In vroege onderzoeken werden de effecten van AVP op paarbinding bijna uitsluitend bij mannen onderzocht, terwijl die van OT voornamelijk bij vrouwen werden onderzocht. Deze koppeling van seks met peptide werd waarschijnlijk gekozen vanwege het bekende seksuele dimorfisme en de gevoeligheid voor testosteron van de BNST-LS AVP-route en de betrokkenheid van OT bij moeder-kind binding (Pederson et al., 1979; De Vries et al., 1983; Kendrick et al., 1987; De Vries et al., 1990; Kendrick et al., 1992). Tvan hus, AVP en OT werd gedacht dat ze genderspecifieke effecten hadden; AVP reguleren paarbinding in mannelijke weidevliegen en OT reguleren hetzelfde gedrag bij vrouwelijke weidevliegen (Winslow et al., 1993; Williams et al., 1994; Insel et al., 1995a). Door zorgvuldige farmacologische manipulatie werd het later echter duidelijk dat AVP en OT elk belangrijk waren voor pair-binding bij beide geslachten. Bijvoorbeeld, toediening van ofwel AVP of OT in mannelijke of vrouwelijke prairiewolven induceerde partnervoorkeuren na slechts één uur samenwonen, hoewel de effectieve doses van elk neuropeptide verschilden tussen geslachten (Cho et al., 1999). Bovendien was de toediening van een OTR-antagonist in de LS effectief om de vorming van partnervoorkeuren in mannelijke prairie-woelmuizen te blokkeren (Liu et al., 2001a). THoewel AVP en OT mogelijk nog steeds geslachtsspecifieke rollen hebben in pair bonding (bijv. mannen en vrouwen zijn gevoeliger voor AVP en OT respectievelijk), is het waarschijnlijk dat beide neuropeptiden betrokken zijn bij de regulatie van paarbinding in zowel mannelijke als vrouwelijke vrouwelijke veldmuizen. Tot slot is het belangrijk op te merken dat toediening van AVP, OT of hun receptoragonisten / antagonisten in de bovengenoemde farmacologische onderzoeken over het algemeen de paring, sociale interacties of locomotorische activiteit van het subject niet veranderde, wat aangeeft dat de effecten van AVP en OT waren. specifiek voor pair bonding-gedrag.

Een vergelijkende benadering is ook gebruikt om de moleculaire basis van sociaal gedrag en levensstrategie te onderzoeken. Studies die zich richten op de genstructuren van de V1aR en OTR in soorten van knaagdieren van microtinen hebben gevonden dat receptor-coderende gebieden in hoge mate geconserveerd zijn tussen monogame en promiscueuze woelmuizen (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Analyse van de 5 'flankerende regio van het V1aR- en OTR-gen bracht echter een aantal soortverschillen aan het licht in potentiële regulerende elementen (Young et al., 1996; Young et al., 1997a; Young et al., 1999). Specifiek hebben monogame prairie- en dennenmotten een opeenvolging van repetitief microsatelliet-DNA in het promotergebied van het V1aR-gen dat niet aanwezig is in promiscue weide- en bergmuizen (Young et al., 1999; Hammock et al., 2002; Hammock et al., 2004).

Er werd verondersteld dat soortverschillen in de structuur van het V1aR-promotorgebied verantwoordelijk zijn voor soortspecifieke genexpressie en gerelateerd sociaal gedrag (Hammock et al., 2004). Dit idee wordt ondersteund door gegevens uit verschillende transgene studies (Pitkow et al., 2001; Landgraf et al., 2003; Lim et al., 2004b). Transgene muizen die het V1aR-gen van de prairiewolf ontvangen, hadden bijvoorbeeld een verdelingspatroon van V1aR's in de hersenen dat vergelijkbaar is met dat van prairiewolken maar verschillend van dat van niet-transgene muizen. Verder reageerden deze V1aR transgene muizen op AVP-injectie met een toename van het affiliatieve gedrag in vergelijking met hun wildtype nestgenoten (Young et al., 1999). Bovendien verhoogde toegenomen V1aR-expressie, door virale vectorgenoverdracht, in de VP van mannelijke prairiewolven het affiliatiegedrag en faciliteerde partnervoorkeurvorming (Pitkow et al., 2001). In een meer recente studie werd een virale vector gebruikt om de prairiewolf V1aR over te brengen naar de VP van mannelijke weidewormen (Lim et al., 2004b). Interessant genoeg vertoonden deze transgene weidewolvogels niet alleen prairie-woelmuisachtige V1aR-dichtheden in de VP (Figuren 3A-C), maar ook verbeterde partnervoorkeuren (Figuur 3D), een eigenschap van een monogame levensstrategie (Lim et al., 2004b). Het is echter belangrijk op te merken dat variatie in het V1aR-gen alleen niet voldoende is om de sociale organisatie te bepalen. Uit een recent onderzoek is gebleken dat verschillende soorten knaagdieren, waaronder andere niet-monogame veldmuizen, ook V1aR-promotorregio's hebben met repetitieve microsatellietsequenties die vergelijkbaar zijn met die van monogame prairie- en dennenmotten (Fink et al., 2006). Deze recente bevinding benadrukt de complexiteit van pair bonding en de waarschijnlijkheid dat meerdere neurochemische systemen bijdragen aan dit gedrag. Inderdaad, de transgene weidewormen die hierboven zijn beschreven, vormden geen partnervoorkeuren in de aanwezigheid van een dopamine-receptorantagonist (Lim et al., 2004b), wat verder aangeeft dat de gedragseffecten van V1aR-genoverdracht afhankelijk kunnen zijn van de interactie van dit gen met andere neurochemische systemen, zoals het mesolimbische dopaminesysteem.

  

Figuur 3

V1aR-distributie kan bijdragen aan sociale organisatie

5. Dopaminerge regulatie van sociale hechting inderdaad

Centraal dopamine (DA) speelt een belangrijke rol in de meeste, zo niet alle, van de belangrijkste cognitieve en gedragsprocessen die gepaard gaan met paarbinding, inclusief geur, seksueel gedrag, leren, geheugen en conditionering (Mitchell et al., 1992; Cheng et al., 2003; Hull et al., 2004; Hull et al., 2006; Lemon et al., 2006; Tillerson et al., 2006; El-Ghundi et al., 2007). DA, met name in mesolimbische hersengebieden, is ook betrokken bij de bemiddeling van een verscheidenheid aan natuurlijke beloningen (Wise et al., 1989; Bozarth, 1991) inclusief paring (Everitt, 1990) die pair bonding mogelijk maakt (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Curtis et al., 2003a; Wang et al., 2004). Om deze redenen werd DA verondersteld een rol te spelen bij pair bonding en de DAergic regulering van sociale hechting is sindsdien een belangrijk aandachtspunt in het veld geworden.

De verdeling van DA-cellen en projecties in het prairieholbrein is in kaart gebracht door verschillende immunocytochemische onderzoeken. Een cel kan worden bepaald als DAergisch als het labelt voor tyrosine hydroxylase (TH), het snelheidsbeperkende enzym bij de catecholamine-synthese, in afwezigheid van labeling voor dopamine beta-hydroxylase (DBH), het enzym dat DA omzet in norepinefrine. Met behulp van deze methode hebben studies aangetoond dat dermatische cellen aanwezig zijn in verschillende hersenregio's die relevant zijn voor paarbinding, waaronder de BNST, MPOA, ventrale tegmentale ruimte (VTA), MeA en LH (Aragona, 2004; Gobrogge et al., 2007; Northcutt et al., 2007). Bovendien vertonen de NAcc, caudate putamen (CP) en olfactorische tubercle intense kleuring voor zowel TH als de dopaminetransporter (DAT), wat wijst op de aanwezigheid van dichte DA-uiteinden in deze regio's (Aragona et al., 2003).

Vergelijkende studies hebben aangetoond dat presynaptische DA-distributiepatronen over het algemeen vergelijkbaar zijn tussen monogame en promiscueuze woelmuizen (Liu et al., In prep), sommige soorten verschillen in celdichtheid bestaan. Er werd bijvoorbeeld gevonden dat prairiewolven een kwalitatief dichtere labeling van TH-immunoreactieve (TH-ir) cellen in de BNST en de MeA hebben dan weidewormen (Northcutt et al., 2007). Deze zelfde cellen brachten geen DBH-labeling tot expressie, wat aangeeft dat ze DAergic waren. Als de BNST en MeA-functie bij het verwerken van chemosensorische signalen en bij bemiddelingsgedrag in verband met paarbinding in veldmuizen (Kirkpatrick et al., 1994; Wang et al., 1994; Wang, 1995; Curtis et al., 2003b), tDeze gegevens duiden op belangrijke soortspecifieke verschillen in DAergische hersengebieden die geassocieerd zijn met sociale organisatie.

Bovendien zijn er verschillen gevonden in DA-receptordichtheid tussen weide- en prairiewolken. DA-receptoren kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdfamilies, D1-achtige receptoren (D1R's) en D2-achtige receptoren (D2R's). In wei en prairie woelmuizen zijn D1R's en D2R's aanwezig in de NAcc, CP, mPFC en amygdala en D2R's zijn ook aanwezig in de substantia nigra en VTA (Aragona et al., 2003; Liu et al., In prep). WAls dit patroon van receptorverdeling vergelijkbaar is tussen weide en prairiewolken, bestaan ​​er soortenverschillen in receptordichtheid. Mannelijke weidevliegen hebben significant meer D1R-binding in de NAcc en mPFC dan mannelijke weidevleugels, terwijl prairiewolven meer D2R-binding hebben in de mPFC (Aragona et al., 2006; Smeltzer et al., 2006). Deze verschillen in dichtheid van specifieke DA-receptorsubtypen zouden diepgaande effecten kunnen hebben op de reactie van de hersenen op vrijgegeven DA en de bijbehorende effecten op het gedrag. Inderdaad, het hoge niveau van D1R's in de NAcc van mannelijke weidevliegen bleek verantwoordelijk te zijn voor hun afgenomen sociaal gedrag ten opzichte van prairiewolken (zie hieronder) (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006).

Paring vergemakkelijkt het koppelen van paren (Carter et al., 1990; Williams et al., 1992b; Insel et al., 1995b; Wang et al., 2004) en verhoogt DA-activiteit in de NAcc van zowel mannelijke als vrouwelijke weidewolfmuizen (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Curtis et al., 2003a). Daarom is gesuggereerd dat DA een belangrijke rol speelt in het gedrag van paarvorming. Farmacologische manipulaties in de prairiemuis hebben direct bewijs geleverd om deze hypothese te ondersteunen. Bijvoorbeeld, perifere injectie van een niet-specifieke door DA-receptoragonist geïnduceerde partnervoorkeurvorming in afwezigheid van paring, terwijl injectie van een niet-specifieke DA-receptorantagonist door paring geïnduceerde partnervoorkeuren blokkeerde (Figuur 4A) (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Deze bevindingen geven aan dat DA noodzakelijk is voor partnervoorkeurvorming (Wang et al., 1999; Aragona et al., 2003). Studies in zowel mannelijke als vrouwelijke prairiewolven geven aan dat de DA-regulatie van paarbinding zowel receptor- als plaatsspecifiek is. Bijvoorbeeld, activering van D2R's, maar niet van D1R's in de NAcc, maar niet CP, vergemakkelijkte vorming van partnervoorkeuren in vrouwelijke en mannelijke prairiewolken, terwijl blokkade van D2R's in de NAcc de vorming van partnervoorkeuren remde (Figuur 4B) (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Bovendien werd toediening van een D1R-agonist in de NAcc-geblokkeerde partnervoorkeursvorming geïnduceerd door paring (Figuur 4C) of door D2R-activering (Aragona et al., 2006). Deze gegevens suggereren een tegengesteld effect van NAcc DA-receptoren op paarbinding, zodanig dat D2R-activatie vergemakkelijkt en D1R-activering partnervoorkeurvorming remt. FVerder is de DA-regulatie van paarbinding subregionspecifiek binnen de NAcc, omdat activering van D2R's in de NAcc-schaal, maar niet de kern, partnervoorkeurvorming induceert. (Aragona et al., 2006). Interessant is dat ook bekend is dat deze receptor- en regiospecifieke DA-regulatie andere gedragingen medieert, zoals copulatie en het zoeken naar drugs (Hull et al., 1992; Self et al., 1996; Graham et al., 2007).

  

Figuur 4

DA-regulatie van paarbinding in mannelijke weidevliegen

De receptorspecifieke DA-regulatie van paarbinding wordt verder ondersteund door recente gegevens van een farmacologisch onderzoek met manipulaties van een DA-receptorsignaleringsroute. D1R's en D2R's zijn G-eiwitgekoppelde receptoren die cyclisch adenosine 3 ', 5'- monofosfaat (cAMP) intracellulaire signalering via hun alfagroteïne-G-eiwit subeenheden moduleren (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004). D1R's worden gekoppeld aan G-proteïnen met stimulerende alfa-subeenheden die adenylaatcyclase (AC) -activiteit verhogen als ze worden geactiveerd, wat een toename in cAMP-vorming, cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) -fosforylatie en daaropvolgende celactivering oplevert. Als alternatief zijn D2R's gekoppeld aan G-eiwitten met remmende alfa-subeenheden. Indien geactiveerd door D2R's, verminderen deze subeenheden AC-activiteit, cAMP-niveaus, PKA-activering en uiteindelijk post-synaptische celactiviteit. In een recent onderzoek werd de vorming van partnervoorkeuren voorkomen door activering van stimulerende G-proteïnen of PKA-activiteit in de NAcc-schaal (Aragona et al., 2007), hetzelfde gedragsresultaat waargenomen wanneer D1R's zelf geactiveerd waren (Aragona et al., 2006). Daartegenover staat cAMP-signalering in de NAcc-schaal, waardoor de moleculaire effecten van D2R-activering, de vorming van partnervoorkeuren (Aragona et al., 2007). Deze gegevens hebben het eerste intracellulaire bewijs geleverd dat D1R's en D2R's tegenstrijdig de binding van paren reguleren.

Ten slotte is DA niet alleen kritisch voor de vorming van partnervoorkeuren, maar speelt het ook een rol bij het onderhouden van paarobligaties (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Zoals eerder besproken, vallen pair bonded prairie voles agressieve indringers agressief aan en verwerpen potentiële partners zelfs wanneer hun partner wordt verwijderd (Winslow et al., 1993; Pizzuto et al., 1998; Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Deze selectieve agressie voorkomt de vorming van een tweede paar binding, waardoor de initiële behouden blijft. Het is bekend dat AVP belangrijk is voor dit gedrag (Winslow et al., 1993). Recent bewijs heeft echter ook de betrokkenheid van DA geïmpliceerd (Aragona et al., 2006; Gobrogge et al., 2007). Specifiek, paren gebonden mannelijke prairie voles vertonen aanzienlijk meer D1R binding in de NAcc dan seksueel naïeve prairie woelmuizen (Figuren 4D en E). Tzijn accumbal reorganisatie is niet te wijten aan vrouwelijke blootstelling of paring, maar is in plaats daarvan specifiek voor pair bonding (Aragona et al., 2006). D1R's in de NAcc bleken selectieve agressie te veroorzaken bij paargebonden dieren, omdat intra-NAcc-blokkade van D1R's, maar niet D2R's, het gedrag afschaft (Figuur 4F) (Aragona et al., 2006). Daarom kan een toename van het aantal NAcc D1R's in paargebonden dieren direct verantwoordelijk zijn voor het onderhoud van paarbanden. Vergelijkende studies hebben deze hypothese ondersteund omdat, in vergelijking met prairieheersmuizen, promiscue mannelijke weidevliegen een hoger basaal niveau van D1R's in de NAcc hebben en blokkering van deze receptoren resulteert in toegenomen affiliatief gedrag (Aragona et al., 2006).

6. Neurochemische interacties in de regulatie van paarbinding

Complex sociaal gedrag, zoals pair bonding, vereist vele aspecten van fysiologische, cognitieve en gedragsfuncties. Daarom is het niet verrassend dat meerdere neurotransmittersystemen betrokken zijn bij de regulering van sociaal gedrag. De hierboven gepresenteerde gegevens hebben betrekking op drie afzonderlijke neurochemische systemen, AVP, OT en DA, in paarbinding. Het is niet verrassend dat deze systemen interageren in de regulatie van paarbinding. Verder zijn andere neurochemicaliën waaronder corticotropine-afgiftefactor, GABA en glutamaat ook betrokken bij de regulatie van paarbinding.

Een van de eerste neurochemische interacties die werd opgemerkt in de regulatie van de paarbinding betrof AVP en OT. Hoewel centrale toediening van AVP of OT de vorming van partnervoorkeuren vergemakkelijkte, was blokkade van beide neuropeptidereceptoren effectief om partnervoorkeuren geïnduceerd door AVP of OT te remmen (Cho et al., 1999). Deze gegevens suggereren dat AVP en OT kunnen interageren om het koppelen van paren te bemiddelen. AVP- en OT-cellen en hun receptoren overlappen elkaar in vele wervelregulerende gebieden, waaronder de LS (Insel et al., 1992a; Insel et al., 1994; Wang et al., 1996b). In feite leidde site-specifieke toediening van AVP direct tot de LS-geïnduceerde partnervoorkeuren en dit gedrag werd geremd door gelijktijdige toediening van AVP met een V1aR-antagonist of OTR-antagonist (Liu et al., 2001a). Deze bevinding suggereert dat toegang tot zowel AVP- als OT-receptoren in de LS belangrijk is voor paarbinding en dat deze twee neuropeptiden kunnen samenwerken bij de bemiddeling van dit sociale gedrag.

Van AVP en OT is ook gevonden dat ze een interactie aangaan met DA bij het reguleren van paarbinding. Intra-NAcc-toediening van een OTR-antagonist in de vrouwelijke prairiewolmuiden blokkeerde partnervoorkeuren veroorzaakt door D2R-activering (Liu et al., 2003). In hetzelfde onderzoek, blokkade van D2R's in de NAcc verhinderde partnervoorkeuren geïnduceerd door OT-toediening (Liu et al., 2003). Deze gegevens geven aan dat gelijktijdige activering van OT en D2R's in dit gebied noodzakelijk is voor pair bonding. Ter ondersteuning van deze hypothese werd gevonden dat intra-NAcc-toediening van een D1R-antagonist de door OT geïnduceerde partnervoorkeuren niet blokkeerde (Liu et al., 2003), een resultaat dat overeenkomt met de bemiddeling van partnervoorkeuren door D2R, maar niet door D1R-activering in de NAcc (Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Studies hebben ook aangetoond dat AVP en DA interageren om te zorgen voor de binding tussen paren. Mannelijke weidevluchtmuizen die virale vectoroverdracht van het V1aR-gen van de prairiewolf in het VP ontvingen, toonden een verhoogde regiospecifieke V1aR-expressie vergezeld van paring door geïnduceerde vorming van partnervoorkeuren (die niet van nature zou optreden in weidevluchten) (Lim et al., 2004b). Interessant, toediening van een D2R-antagonist schafte deze partnervoorkeuren af, wat aangeeft dat DA en AVP interageren om het bindingsgedrag van het paar te bemiddelen (Lim et al., 2004b). Het idee dat DA en AVP interageren in de VP is consistent met de huidige literatuur. Inderdaad, deze regio is verrijkt met V1aR's (Insel et al., 1994), betrokken bij de AVP-bemiddeling van partnervoorkeuren (Pitkow et al., 2001; Lim et al., 2004b), en ontvangt de meerderheid van de geaccumuleerde output (Heimer et al., 1991).

Ten slotte ontvangt de NAcc DAergic-projecties van de VTA (Swanson, 1982). Glutamaat en GABA in de VTA kunnen daarom de activiteit van DAergic cellen veranderen en daarmee DA-afgifte in de NAcc beïnvloeden (Xi et al., 1998; Takahata et al., 2000). Interessant is dat blokkade van glutamaatreceptoren of GABAA-receptoren van het AMPA-type in de VTA vorming van de partnervoorkeur induceert zonder paren in mannelijke weidevliegen (Curtis et al., 2005a), wat duidt op een interactie tussen GABA, glutamaat en DA bij de regulatie van het gedrag van paarbinding. Verdere studies zijn nodig om de specifieke aard van deze interacties te bepalen.

7. Conclusie

Samenvattend bieden vergelijkende studies met microtine knaagdieren een unieke gelegenheid om de neurobiologie van complexe sociale gedragingen te onderzoeken. Vooral het prairie-woelermodel is buitengewoon nuttig geweest bij de studie van volwassen sociale bijlagen. Informatie die uit deze onderzoeken is verkregen, heeft de potentie om ons begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan menselijke aandoeningen die voorheen moeilijk te bestuderen waren, aanzienlijk te verbeteren vanwege een gebrek aan geschikte diermodellen zoals autisme, sociale fobieën en schizofrenie. Inderdaad, het onvermogen om sociale bindingen te vormen is een belangrijke diagnostische component van deze aandoeningen (Volkmar, 2001). Bovendien hebben recente gegevens van ons laboratorium aangetoond dat sociale binding en drugsbeloning in de prairiezwal kunnen interageren, wat een innovatief gebruik van het prairiewormen-model in de studie van drugsverslaving aangeeft. Gehoopt wordt dat voortzetting van het onderzoek met behulp van microtine knaagdieren ons begrip van normaal en abnormaal gedrag bij mensen verder zal verbeteren.

Danksagung

voetnoten

Referenties