Hypermethylatie-geassocieerde downregulatie van microRNA-4456 bij hyperseksuele stoornis met vermeende invloed op oxytocinesignalering: een DNA-methylatieanalyse van miRNA-genen (2019)

OPMERKINGEN: Onderzoek naar personen met hyperseksualiteit (porno / seksverslaving) meldt epigenetische veranderingen die overeenkomen met die bij alcoholisten. De epigenetische veranderingen vonden plaats in genen die geassocieerd zijn met het oxytocinesysteem (wat belangrijk is bij liefde, binding, verslaving, stress, enz.). Hoogtepunten:

  • De epigenetische markers van seks- / pornoverslaafden voor het oxytocinesysteem van de hersenen lijken op alcoholisten
  • De bevindingen van de studie komen overeen met Kuhn & Gallinat, 2014 (beroemde fMRI-studie over pornogebruikers)
  • Bevindingen kunnen wijzen op een disfunctioneel stresssysteem (wat een belangrijke verandering in verslaving is)
  • Wijziging in oxytocine-genen kan de binding, stress, seksueel functioneren, enz. Beïnvloeden.

Lees dit nogal technische lay-artikel voor meer informatie: Wetenschappers identificeren hormoon dat mogelijk verband houdt met hyperseksuele stoornis

—————————————————————————————————————————————————-

Adrian E.Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N.Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A.Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B.Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )

Epigenetics, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157

Abstract

Hyperseksuele stoornis (HD) werd voorgesteld als een diagnose in de DSM-5 en de classificatie 'Compulsive Sexual Behavior Disorder' wordt nu gepresenteerd als een stoornis in de impulsbeheersing in ICD-11. HD omvat verschillende pathofysiologische mechanismen; inclusief impulsiviteit, compulsiviteit, ontregeling van seksuele verlangens en seksuele verslaving. Geen eerdere studie onderzocht HD in een methylatie-analyse beperkt tot microRNA (miRNA) geassocieerde CpG-sites. Het genoombrede methylatiepatroon werd gemeten in volbloed van 60-proefpersonen met gezonde HD en 33-vrijwilligers met behulp van de Illumina EPIC BeadChip. 8,852 miRNA-geassocieerde CpG-plaatsen werden onderzocht in meerdere lineaire regressieanalyses van methylerings-M-waarden tot een binaire onafhankelijke variabele van ziektetoestand (HD of gezonde vrijwilliger), gecorrigeerd voor optimaal bepaalde covariaten. Expressieniveaus van kandidaat-miRNA's werden onderzocht in dezelfde individuen voor differentiële expressie-analyse. Kandidaatmethyleringsloci werden verder onderzocht op een verband met alcoholafhankelijkheid in een onafhankelijk cohort van 107-proefpersonen. Twee CpG-sites waren aanzienlijk in HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) en cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 was significant lager uitgedrukt in HD in zowel univariate (p <0.0001) als multivariate (p <0.05) analyses. De methyleringsniveaus van Cg01299774 waren omgekeerd evenredig met de expressieniveaus van MIR4456 (p <0.01) en waren ook differentieel gemethyleerd in alcoholafhankelijkheid (p = 0.026). Voorspelling van genen en pathway-analyse lieten zien dat MIR4456 zich vermoedelijk richt op genen die bij voorkeur tot expressie worden gebracht in de hersenen en die betrokken zijn bij belangrijke neuronale moleculaire mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze relevant zijn voor de ZvH, bv. De oxytocine signaleringsroute. Samenvattend impliceert onze studie een mogelijke bijdrage van MIR4456 in de pathofysiologie van de ZvH door vermoedelijk oxytocinesignalering te beïnvloeden.

VAN DE SECTIE VAN DE BESPREKING

In een DNA-methylatie-associatieanalyse in perifeer bloed identificeren we verschillende CpG-locaties geassocieerd met MIR708 en MIR4456 die significant verschillend gemethyleerd zijn bij ZvH-patiënten. Bovendien tonen we aan dat hsamiR-4456-geassocieerde methyleringslocus cg01299774 differentieel gemethyleerd is in alcoholafhankelijkheid, wat suggereert dat het voornamelijk kan worden geassocieerd met de verslavende component die wordt waargenomen bij de ZvH.

Voor zover wij weten, heeft geen eerdere paper het belang van MIR4456 in een context van psychopathologieën beschreven. We identificeren dat dit miRNA evolutionair geconserveerd is met betrekking tot de samenstelling van de primaire sequentie en voorspelde secundaire haarspeldstructuren van de komst van primaten. Bovendien leveren we bewijs dat vermeende mRNA-doelen van MIR4456 bij voorkeur tot expressie worden gebracht in amygdala en hippocampus, twee hersengebieden voorgesteld door Kühn et al. betrokken zijn bij de pathofysiologie van HD [5].

De betrokkenheid van de oxytocine-signaalroute die in deze studie is geïdentificeerd, lijkt significant te zijn betrokken bij veel van de kenmerken die de ZvH definiëren, zoals voorgesteld door Kafka et al. [1], zoals ontregeling van seksueel verlangen, compulsiviteit, impulsiviteit en (seksuele) verslaving. Hoofdzakelijk geproduceerd door de paraventriculaire kern van de hypothalamus en vrijgegeven door de achterste hypofyse, speelt oxytocine een belangrijke rol in sociale binding en seksuele reproductie bij zowel mannen als vrouwen [59]. Murphy et al. verhoogde niveaus beschreven tijdens seksuele opwinding [60]. Burri et al. vond dat intranasale toepassing van oxytocine bij mannen resulteerde in een verhoging van de plasmaspiegels van epinefrine tijdens seksuele activiteit en een veranderde perceptie van opwinding [61]. Bovendien is oxytocine voorgesteld om de activiteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as tijdens stress te remmen. Jurek et al. waargenomen dat oxytocine receptormediated intracellulaire mechanismen de transcriptie van corticotropin-releasing factor (Crf) in de paraventriculaire kern uitstellen, een gen dat sterk geassocieerd is met de stressrespons [62].

Veranderingen in de oxytocine-signaalroute kunnen de bevindingen verklaren door Chatzittofis et al., Die HPA-asdisregulatie bij mannen met hyperseksuele stoornis waarnamen [3]. Verder tonen studies aan dat oxytocine mogelijk betrokken is bij de pathofysiologie van obsessief-compulsieve stoornis [63]. De interactie van oxytocine met het dopamine-systeem, de HPA-as en het immuunsysteem leidde tot de veronderstelling dat individuele verschillen in oxytocine niveaus de kwetsbaarheid voor verslaving beïnvloeden [64]. Hoewel oxytocine eerder in verband werd gebracht met de regulering van sociaal en agressief gedrag, Johansson et al. heeft verder aangetoond dat genetische variatie in het oxytocine-receptorgen (OXTR) een invloed had op de neiging om te reageren op situaties met verhoogde niveaus van woede onder invloed van alcohol [65]. Ten slotte, Brüne et al. concludeerde dat genetische variatie in OXTR kan bijdragen aan het verklaren van de pathofysiologie van borderline persoonlijkheidsstoornis [66], een persoonlijkheidspathologie die wordt gekenmerkt door ernstige impulsiviteitsdisregulatie [66].

MIR4456 kan een extra regulerende functie in HD hebben die niet werd onthuld in de huidige studie. In lijn met onze bevindingen, hebben eerdere onderzoeken associaties gemeld van afwijkend mannelijk seksueel gedrag en genen die betrokken zijn bij het glutamatergisch systeem bij depressieve personen [67]. Bovendien werd een potentiële rol van de 3ʹ-5ʹ-cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP) -niveaus bij vrouwelijke ratten aangetoond door de fosfoproteïne 32 te moduleren en te leiden tot veranderingen in progestinereceptoren [68]. Interessant is dat cAMP ook moleculen reguleert die geassocieerd zijn met axongeleiding [69], zoals het B3gnt1-gen, dat geassocieerd was met verminderd seksueel gedrag bij mannelijke muizen


EERSTE ARTIKEL OVER DE STUDIE:

Wetenschappers identificeren hormoon dat mogelijk verband houdt met hyperseksuele stoornis

Een nieuwe studie van mannen en vrouwen met hyperseksuele stoornis heeft een mogelijke rol van het hormoon oxytocine onthuld, volgens resultaten gepubliceerd in het tijdschrift Epigenetica. De bevinding kan mogelijk de deur openen voor de behandeling van de aandoening door een manier te bedenken om de activiteit ervan te onderdrukken.

Hyperseksuele stoornis of een overactieve seksuele drift wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie erkend als een dwangmatige seksuele gedragsstoornis. Het kan worden gekenmerkt door obsessieve gedachten over seks, een dwang om seksuele handelingen te verrichten, een verlies van controle of seksuele gewoonten die potentiële problemen of risico's met zich meebrengen. Hoewel prevalentieschattingen variëren, geeft literatuur aan dat hyperseksuele stoornis 3-6% van de bevolking beïnvloedt.

Controverse omringt diagnose omdat het vaak voorkomt naast andere geestelijke gezondheidsproblemen, wat suggereert dat het een uitbreiding of manifestatie van een bestaande psychische stoornis zou kunnen zijn. Er is weinig bekend over de neurobiologie erachter.

"We wilden de epigenetische reguleringsmechanismen achter hyperseksuele stoornis onderzoeken, zodat we konden bepalen of het kenmerken heeft die het onderscheiden van andere gezondheidsproblemen", zegt hoofdauteur Adrian Boström van de afdeling Neurowetenschappen van de Universiteit van Uppsala, Zweden, die de studie met onderzoekers van de Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) aan het Karolinska Institutet, Stockholm, Zweden.

"Voor zover wij weten, is onze studie de eerste die ontregelde epigenetische mechanismen van zowel DNA-methylatie als microRNA-activiteit en de betrokkenheid van oxytocine in de hersenen impliceert bij patiënten die behandeling zoeken voor hyperseksualiteit."

De wetenschappers hebben DNA-methyleringspatronen in het bloed van 60-patiënten met hyperseksuele stoornis gemeten en vergeleken met monsters van gezonde vrijwilligers van 33.

Ze onderzochten 8,852-regio's van DNA-methylatie geassocieerd met nabijgelegen microRNA's om variaties tussen monsters te identificeren. DNA-methylatie kan de genexpressie en de functie van genen beïnvloeden, meestal om hun activiteit te verminderen. Waar veranderingen in DNA-methylatie werden gedetecteerd, onderzochten de onderzoekers niveaus van genexpressie van het bijbehorende microRNA. MicroRNA's zijn bijzonder interessant omdat ze de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en de expressie van tot enkele honderden verschillende genen in hersenen en andere weefsels kunnen moduleren of afbreken.

Ze vergeleken ook hun bevindingen met monsters van 107-proefpersonen, van wie 24 alcoholafhankelijk was, om een ​​verband met verslavend gedrag te onderzoeken.

De resultaten identificeerden twee DNA-gebieden die waren veranderd bij patiënten met hyperseksuele stoornissen. De normale functie van DNA-methylatie werd verstoord en een geassocieerd microRNA, betrokken bij genuitschakeling, bleek te weinig tot expressie te worden gebracht. Analyse onthulde dat het geïdentificeerde microRNA, microRNA-4456, zich richt op genen die normaal tot expressie worden gebracht op bijzonder hoge niveaus in de hersenen en die betrokken zijn bij de regulatie van het hormoon oxytocine. Met verminderde genuitschakeling wordt verwacht dat oxytocine op verhoogde niveaus zal zijn, hoewel de huidige studie dit niet bevestigt.

Het is waargenomen bij specifieke woelmoes en primaten, het neuropeptide oxytocine speelt een centrale rol in de regulatie van paarbindingsgedrag. Eerdere studies hebben aangetoond dat oxytocine wordt geassocieerd met de regulering van sociale en paarbonden, seksuele voortplanting en agressief gedrag bij zowel mannen als vrouwen. De vergelijking met alcoholafhankelijke proefpersonen toonde aan dat dezelfde DNA-regio aanzienlijk ondergemethyleerd was, wat suggereert dat het voornamelijk kan worden geassocieerd met de verslavende componenten van hyperseksuele stoornis, zoals seksverslaving, ontregeld seksueel verlangen, compulsiviteit en impulsiviteit.

"Verder onderzoek is nodig om de rol van microRNA-4456 en oxytocine bij hyperseksuele stoornissen te onderzoeken, maar onze resultaten suggereren dat het de moeite waard zou kunnen zijn om de voordelen van medicatie en psychotherapie te onderzoeken om de activiteit van oxytocine te verminderen", zegt professor Jussi Jokinen uit Umeå. Universiteit, Zweden.

De auteurs merken op dat een beperking van de studie is dat het gemiddelde verschil in DNA-methylatie tussen hyperseksuele stoornispatiënten en gezonde vrijwilligers slechts rond 2.6% was, dus de impact op fysiologische veranderingen kan in twijfel worden getrokken. Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat alleen subtiele methyleringsveranderingen grote gevolgen kunnen hebben voor complexe aandoeningen zoals depressie of schizofrenie.

###

De studie werd gefinancierd via een regionale overeenkomst tussen de universiteit van Umeå en de districtsraad van Västerbotten (ALF) en door subsidies van de districtsraad van Stockholm en de Zweedse onderzoeksstichting, de Åhlens-stichting, de Novo Nordisk-stichting en de Zweedse hersenonderzoek Fundament.


TWEEDE ARTIKEL OVER DE STUDIE:

Epigenetische veranderingen gekoppeld aan hyperseksuele stoornis en verslavend gedrag

MedicalResearch.com Interview met: Adrian E. Boström MD, namens de auteurs
Afdeling Neurowetenschappen, Uppsala University, Zweden 

MedicalResearch.com: Wat is de achtergrond voor dit onderzoek?

Reactie: Hoewel de prevalentieschattingen variëren, geeft de literatuur aan dat hyperseksuele stoornis (HD) 3-6% van de bevolking treft. Er is echter controverse rond de diagnose en er is weinig bekend over de neurobiologie erachter.

Hyperseksuele stoornis is niet eerder onderzocht met betrekking tot epigenomische en transcriptomica in een hypothesevrije studiebenadering en er is weinig bekend over de neurobiologie achter deze stoornis. We onderzochten of er epigenetische veranderingen waren die de genactiviteit en expressie beïnvloeden bij patiënten met hyperseksuele stoornis (HD) en identificeerden een ontregeld microRNA waarvan wordt aangenomen dat het het werkingsmechanisme van het hormoon oxytocine in de hersenen beïnvloedt.

Van oxytocine is bekend dat het brede gedragsinvloeden heeft. Voor zover wij weten, leverde geen eerdere studie bewijs voor een verband tussen DNA-methylatie, microRNA-activiteit en oxytocine bij hyperseksuele stoornissen. Onze bevindingen verdienen verder onderzoek naar de rol van MIR4456 en vooral van oxytocine bij hyperseksuele stoornissen. Verdere studies zijn nodig om de rol van oxytocine bij de ZvH te bevestigen en om te onderzoeken of behandeling met oxytocine-antagonistische medicamenteuze therapie gunstige effecten kan hebben voor patiënten die lijden aan een hyperseksuele stoornis. 

MedicalResearch.com: Wat zijn de belangrijkste bevindingen?

Reactie: In deze studie onderzochten we via 8000 verschillende DNA-methyleringssequenties op een hypothese-vrije en daardoor onbevooroordeelde manier. Daarom waren we geïntrigeerd en verrast om een ​​sterk ontregeld microRNA te identificeren dat zich richt op genen die voornamelijk tot expressie worden gebracht in de hersenen en die betrokken zijn bij belangrijke neuronale moleculaire mechanismen die relevant worden geacht voor hyperseksuele stoornis, bijvoorbeeld de oxytocine-signaalroute. Deze microRNA lijkt ook evolutionair geconserveerd te zijn bij alle primaten, wat ook een interessante en onverwachte bevinding is. 

MedicalResearch.com: Wat moeten lezers van uw rapport wegnemen?

Reactie: Hyperseksuele stoornis omvat verschillende pathofysiologische mechanismen, waaronder impulsiviteit, compulsiviteit, ontregeling van seksuele verlangens en seksuele verslaving. Dit kan zo worden geïnterpreteerd dat hyperseksuele stoornis verslavende elementen bevat, maar niet als uitsluitend een verslaving moet worden gezien. Onze bevindingen suggereren, in het licht van de crossover met alcoholafhankelijkheid, dat MIR4456 en de oxytocinesignaleringsroute voornamelijk betrokken kunnen zijn bij de verslavende component van hyperseksuele stoornis. Verdere studies zijn nodig om dit volledig te bevestigen.

MedicalResearch.com: Welke aanbevelingen heeft u voor toekomstig onderzoek als resultaat van dit werk?

Reactie: Onze resultaten motiveren verder onderzoek naar de werkzaamheid van bijvoorbeeld oxytocine-regulerende medicamenteuze therapie bij hyperseksuele stoornissen die kunnen bijdragen aan nieuwe behandelingsopties om de klinische uitkomst van de getroffenen te verbeteren. Bovendien identificeren we een specifiek microRNA (miRNA) waarvoor toekomstige potentiële miRNA-regulerende geneesmiddelen kunnen worden getest bij hyperseksuele stoornissen. 

MedicalResearch.com: Is er nog iets dat u wilt toevoegen?

Reactie: Ons DNA is de genetische code voor genen die zich vertalen in verschillende sequenties van aminozuren, eiwitten genaamd. Eiwitten vormen op hun beurt een belangrijk bepalend element van alle levende wezens. Ons DNA is erfelijk en verandert niet in de loop van de tijd. Deze studie had echter betrekking op epigenetica, dit zijn veranderingen die de genactiviteit en expressie beïnvloeden. Deze epigenetische activiteiten veranderen in de loop van de tijd en kunnen bij bepaalde aandoeningen worden ontregeld. Er zijn verschillende epigenetische mechanismen.

In deze studie hebben we DNA-methylatie bestudeerd (een proces waarvan bekend is dat het de genexpressie beïnvloedt, dat wil zeggen de hoeveelheid van een gen dat wordt vertaald in een eiwit) en microRNA-activiteit (korte niet-coderende gensegmenten die de vertaling van enkele honderden verschillende genen).

Door patiënten met een hyperseksuele stoornis te vergelijken met gezonde vrijwilligers, identificeerden we een DNA-methylatiesequentie die significant veranderde bij hyperseksuele stoornis. Om de significantie van deze bevinding vast te stellen, werd verder aangetoond dat dezelfde DNA-sequentie ontregeld was bij personen met alcoholafhankelijkheid, wat suggereert dat het primair geassocieerd zou kunnen zijn met de verslavende component van hyperseksuele stoornis. De geïdentificeerde DNA-methyleringssequentie was geassocieerd met een microRNA genaamd (microRNA 4456; MIR4456), en verdere analyse toonde aan dat deze DNA-methylatiesequentie de hoeveelheid geproduceerde MIR4456 beïnvloedt. Bovendien laten we in dezelfde studiegroep zien dat MIR4456 in significant lagere hoeveelheden voorkomt bij hyperseksuele stoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers, wat sterk suggereert dat veranderde DNA-methylatiepatronen bij hyperseksuele stoornis invloed hebben op en bijdragen aan het verklaren van de waargenomen ontregeling van MIR4456. Omdat microRNA's theoretisch in staat zijn om honderden verschillende genen te targeten, hebben we computeralgoritmen gebruikt om te onthullen dat MIR4456 zich richt op genen die bij voorkeur tot expressie worden gebracht in de hersenen en die betrokken zijn bij belangrijke neuronale moleculaire mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze relevant zijn voor de ZvH, bijvoorbeeld de oxytocine. signaleringsroute. Onze bevindingen verdienen verder onderzoek naar de rol van MIR4456 en vooral van oxytocine bij hyperseksuele stoornissen. Verdere studies zijn nodig om de rol van oxytocine bij de ZvH te bevestigen en om te onderzoeken of behandeling met oxytocine-antagonistische medicamenteuze therapie gunstige effecten kan hebben voor patiënten die lijden aan een hyperseksuele stoornis.

Toch laten niet-gepubliceerde gegevens die bedoeld zijn voor een afzonderlijke vervolgstudie een zeer significante toename van de oxytocinespiegels zien bij patiënten met een hyperseksuele stoornis in vergelijking met controles, en een significante afname van de oxytocinespiegels na behandeling met cognitieve gedragstherapie, wat sterk wijst op een causale rol van oxytocine bij hyperseksuele stoornis en de claims die in deze studie worden gepresenteerd veel sterker maken. Deze voorlopige resultaten zijn gepresenteerd als een late breaking poster in de Society of Biological Psychiatry-bijeenkomst in mei 2019 en ook als poster ingediend bij ACNP in december 2019.

Citation:

Adrian E. Boström et al, hypermethylatie-geassocieerde downregulatie van microRNA-4456 bij hyperseksuele stoornis met vermeende invloed op oxytocinesignalering: een DNA-methylatieanalyse van miRNA-genen, Epigenetica (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157