Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Hoogtepunten
- • Patiënten met hyperseksuele stoornis hadden verminderde niveaus van methylatie in een locus van het CRH-gen.
- • Patiënten met hyperseksuele stoornis hadden hogere (TNF) -α-niveaus in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Abstract
Hyperseksuele stoornis (HD) gedefinieerd als niet-parafilische seksuele luststoornis met componenten van compulsiviteit, impulsiviteit en gedragsverslaving, en voorgesteld als een diagnose in de DSM 5, deelt enkele overlappende kenmerken met verslavingsstoornissen, inclusief veel voorkomende neurotransmittersystemen en ontregelde hypothalamus-hypofyse -adrenale (HPA) as-functie. In deze studie, bestaande uit 67 HD mannelijke patiënten en 39 mannelijke gezonde vrijwilligers, hebben we ernaar gestreefd om HPA-as gekoppelde CpG-locaties te identificeren, waarbij modificaties van het epigenetische profiel geassocieerd zijn met hyperseksualiteit.
Het genoom-brede methylatiepatroon werd gemeten in volbloed met behulp van de Illumina Infinium methylatie EPIC BeadChip, waarbij de methyleringstoestand van meer dan 850 K CpG-plaatsen werd gemeten. Voorafgaand aan de analyse werd het globale DNA-methylatiepatroon vooraf verwerkt volgens standaardprotocollen en aangepast voor heterogeniteit van het witte bloedceltype. We hebben CpG-sites opgenomen in 2000 bp van de transcriptiestartplaats van de volgende HPA-as gekoppelde genen: Corticotropine releasing hormone (CRH), corticotropine releasing hormone binding protein (CRHBP), corticotropine releasing hormone receptor 1 (CRHR1), corticotropine releasing hormoon receptor 2 (CRHR2), FKBP5 en de glucocorticoïde receptor (NR3C1). We voerden meerdere lineaire regressiemodellen uit van methylatie M-waarden naar een categorische variabele van hyperseksualiteit, aangepast voor depressie, dexamethason non-suppression status, Childhood Trauma Questionnaire totale score en plasmaspiegels van TNF-alpha en IL-6.
Van de 76 geteste individuele CpG-sites waren er vier nominaal significant (p <0.05), geassocieerd met de genen CRH, CRHR2 en NR3C1. CG23409074 – 48 bp stroomopwaarts van de startplaats voor transcriptie van het CRH-gen - was significant hypomethyleerd bij hyperseksuele patiënten na correcties voor meerdere testen met behulp van de FDR-methode. Methyleringsniveaus van cg23409074 waren positief gecorreleerd met genexpressie van het CRH-gen in een onafhankelijk cohort van gezonde 11-proefpersonen. De methyleringsniveaus op de geïdentificeerde CRH-plaats, cg23409074, waren significant gecorreleerd tussen bloed en vier verschillende hersenregio's.
CRH is een belangrijke integrator van neuro-endocriene stressreacties in de hersenen, met een sleutelrol in de verslavingsprocessen. Onze resultaten tonen epigenetische veranderingen in het CRH-gen gerelateerd aan hyperseksuele stoornis bij mannen.
Discussie
In deze studie vonden we dat mannelijke patiënten met hyperseksuele stoornis verminderde niveaus van methylatie hadden op een methylatie locus (cg23409074) site gelokaliseerd 48 bp stroomopwaarts van de transcriptiestartplaats van het CRH-gen. Bovendien was deze methyleringslocus significant positief gecorreleerd met CRH-genexpressie in een onafhankelijk cohort van gezonde mannelijke proefpersonen. Voor zover wij weten, is dit het eerste rapport over epigenetische veranderingen gerelateerd aan hyperseksuele stoornis. We gebruikten genoom-brede methylatiechips met meer dan 850K CpG-sites, op basis van onze eerdere bevindingen over HPA-ontregeling bij mannen met een hyperseksuele stoornis (Chatzittofis et al., 2016), hebben we een gerichte benadering toegepast op kandidaatgenen van de HPA-as.
CRH is een belangrijke integrator van neuro-endocriene stressreacties in de hersenen, modulerend gedrag en het autonome zenuwstelsel (Arborelius et al., 1999), evenals in neuroplasticiteit (Regev & Baram, 2014). Gezien hyperseksuele stoornis in het kader van verslavingsneurobiologie, is het algemeen bekend dat CRH een sleutelrol speelt in het verslavingsproces (Zorrilla et al., 2014). In knaagdiermodellen stimuleert het CRF-systeem verslaving via acties in de centrale verlengde amygdala, waarbij angstachtig gedrag, beloningstekorten, dwangmatige zelftoediening van geneesmiddelen en door stress geïnduceerd zoekgedrag naar drugs worden geproduceerd (Zorrilla et al., 2014). Bovendien kan activering van CRF-neuronen in de mediale prefrontale cortex bijdragen aan het verlies van controle bij ZvH-proefpersonen. Het is aangetoond dat chronisch drugsgebruik leidt tot een hyperactieve HPA-as met verhoogde ACTH-niveaus, terwijl de CRH een centrale rol speelt bij het mediëren van negatieve affectieve reacties op stress tijdens het stoppen van het medicijn (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Evenzo kan een hyperactieve HPA-as met hogere ACTH-niveaus en epigenetische veranderingen in het CRH-gen bij mannelijke patiënten met een hyperseksuele stoornis leiden tot een cirkel van verlangen en terugval, met een nieuwe negatieve emotionele allostatische toestand, waarbij hyperseksueel gedrag wordt gehandhaafd in een vergeefse poging om compenseren voor een dysfore emotionele toestand. Herhaaldelijk deelnemen aan seksuele fantasieën, aandrang of gedrag als reactie op dysfore gemoedstoestanden en / of als reactie op stressvolle levensgebeurtenissen zijn de belangrijkste symptomen in de voorgestelde diagnostische criteria van hyperseksuele stoornis (Kafka, 2010). Onze bevindingen van hypomethylering van een met CRH-gen geassocieerd methyleringslocuskoppel die was gekoppeld met genexpressie in een onafhankelijk cohort, voegt het toe aan de eerdere bevindingen van dysregulatie van de HPA-as bij mannelijke patiënten met hyperseksuele stoornis op moleculair niveau. Heroïne zelftoedieningsgedrag was geassocieerd met differentiële CRH-signalerende genexpressie gedeeltelijk gereguleerd door methyleringsverschuivingen in een diermodel (McFalls et al., 2016) en van promotormethylatie is beschreven dat het invloed heeft op het expressiepatroon van CRH (Chen et al., 2012). De grootte van methyleringsverschil in CRH-genlocus is echter (cg23409074) was vrij laag (gemiddeld verschil ongeveer 1.60%), en fysiologische relevantie van subtiele methyleringsveranderingen zijn niet volledig opgehelderd. Er is echter een groeiende hoeveelheid literatuur over specifieke genen, wat duidt op wijdverspreide transcriptionele en translationele consequenties van subtiel methyleringsveranderingen (1-5%), vooral bij complexe multifactoriële syndromen zoals depressie of schizofrenie (Leenen et al., 2016).
In deze studie hebben we de meest relevante confounders, zoals depressie, DST-non-suppressiestatus, CTQ-totaalscore en plasmaspiegels van TNF-alfa, in aanmerking genomen, bij de associatieanalyses tussen methylatie van HPA-asgerelateerde genen en hyperseksuele stoornis . Interessant is dat patiënten met hyperseksuele stoornis significant hogere (TNF) -α-niveaus hadden in vergelijking met gezonde vrijwilligers (Jokinen et al., 2016). Verschuldigd naar het samenspel tussen glucocorticoïden en ontsteking en de groepsverschillen in TNF-alfa en IL-6 niveaus tussen patiënten en gezonde controles, we gebruikten inflammatoire markers als covariaten voor houd rekening met mogelijke verstoringen van laaggradige neuroinflammatie. Immuun disregulatie is van belang in de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan verschillende psychiatrische stoornissen, waaronder depressie, bipolaire stoornis en schizofrenie (Danzer et al., 2008). Lage graad neuroinflammatie wordt vaak gezien bij patiënten met dysregulatie van de HPA-as (Horowitz et al., 2013) en de ontstekingshypothese benadrukt de rol van psycho-neuroimmunologische dysfuncties (Zunszain et al., 2013). Het is mogelijk dat ontsteking en glucocorticoïde signalering onafhankelijk kunnen werken op dezelfde structuren en processen zonder directe interactie resulteert in een additief schade-effect; in deze cohort hadden mannelijke patiënten met ZvH hogere TNFa-spiegels in vergelijking met gezonde mannelijke vrijwilligers, ongeacht de disregulatie van de HPA-as (Jokinen et al., 2016). As eerder gemeld (Chatzittofis et al., 2016), antidepressiva of ernst van de depressie niet significant geassocieerd met HPA-functiemetingen in deze studiepopulatie.
Verder in deze studie, vanwege het feit dat patiënten meer tegenslagen in het vroege leven rapporteerden in vergelijking met gezonde controles en de bekende effecten van trauma uit de kindertijd op het epigenoom, hebben we tegenslagen in het vroege leven gebruikt in de regressiemodellen om rekening te houden met het mogelijke verstorende effect van de kindertijd. trauma op methylatiepatronen. Ontregeling van de HPA-as gerelateerd aan tegenslagen in het vroege leven weerspiegelt kwetsbaarheid en de inspanning om de effecten van tegenspoed in de kindertijd te compenseren (Heim et al. 2008) en tegenslagen in het vroege leven zijn gerelateerd aan epigenetische veranderingen van aan HPA-as gerelateerde genen (Turecki & Meaney, 2016).
De conceptualisering van de hyperseksuele stoornis is intensief besproken en hoewel de diagnose niet was opgenomen in de DSM-5, heeft het vakgebied een hoge mate van betrouwbaarheid en validiteit voor de voorgestelde diagnostische criteria voor hyperseksuele stoornis (Reid et al. , 2012).
De sterke punten van het onderzoek zijn een relatief homogene patiëntenpopulatie met grondige diagnostiek van de hyperseksuele stoornis, de leeftijdsgekoppelde controlegroep van gezonde vrijwilligers, zonder huidige of vroegere psychiatrische stoornissen en zonder familiegeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen en ernstige traumatische ervaringen. Bovendien kan de overweging van mogelijke confounders zoals tegenspoed voor kinderen, depressie, neuro-inflammatoire markers en dexamethason-testresultaten als kracht worden gezien.
Enkele beperkingen: zelfrapportage van vroege tegenslagen en de cross-sectionele opzet van de studie, die geen conclusies over causaliteit toelaat. Aangezien dit het eerste onderzoek is naar epigenomica bij mannen met een hyperseksuele stoornis, zou het bovendien waardevol zijn om onze bevindingen te repliceren in een onafhankelijk cohort van HD-patiënten. Hoewel aangetoond werd dat cg23409074 correleert met genexpressie van het CRH-gen bij gezonde controles, is het nog steeds niet aangetoond in hoeverre dit wijzigingen kan weerspiegelen die optreden bij ZvH-patiënten en een maatstaf voor CRF zou van waarde zijn geweest voor het onderzoek. Verdere studies zijn nodig om het mogelijke differentiële expressiepatroon van CRH bij mannen met HD te onderzoeken. An belangrijke vraag is of de volbloed CRH-component methylatie de effecten op de hersenen weerspiegelt. Met behulp van een betrouwbare tool om methylatie te vergelijken tussen volbloed en hersenen, de methylatieniveaus op de geïdentificeerde CRH-site, cg23409074, was significant gecorreleerd tussen bloed en vier verschillende hersengebieden, met de sterkste correlatie voor prefrontale cortex, een belangrijke regulator van stressrespons. Dit biedt enige ondersteuning die de waargenomen differentiële methyleringsstatus in vol bloed kan weerspiegelen modificaties die optreden in bepaalde hersengebieden. Bovendien werd de associatieanalyse van methylatie en expressie uitgevoerd in een relatief kleine groep gezonde vrijwilligers en waren significant in de robuuste modellen, maar niet door Pearson-correlaties. Dit tegenstrijdige resultaat kan worden verklaard doordat robuuste lineaire modellen worden aanbevolen voor gebruik in het geval van een kleine steekproefomvang, om rekening te houden met eventuele uitbijters of heteroscedasticiteit in de gegevens die de resultaten kunnen beïnvloeden (Joubert et al., 2012). Door de correlatieanalyses intra-individueel uit te voeren, verminderen we bovendien de kans op verstoringen als gevolg van interindividuele variantie. Andere niet-verantwoorde potentiële verstorende factoren kunnen ook veranderingen in methylatiepatronen veroorzaken, zoals voedingspatronen of prandiale toestanden (Rask-Andersen et al., 2016) en niet controle voor de dexamethason plasmaconcentraties tijdens de DST (Menke et al., 2016).
Tot slot onze bevinding van epigenetische staat in CRH-gen, kan het verbinden met de literatuur over verslavingsneurobiologie bij mannen met een hyperseksuele stoornis bijdragen aan het ophelderen van de pathofysiologische biologische mechanismen van hyperseksuele stoornis.
;