Normaal testosteron maar hoger luteïniserend hormoonplasmagehalte bij mannen met hyperseksuele stoornis (2020)

In deze studie ontdekten we dat mannelijke patiënten met de ZvH geen significant verschil hadden in plasmatestosteronspiegels in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Integendeel, ze hadden significant hogere LH-plasmaspiegels. De gemiddelde testosteron- en LH-waarden van beide groepen lagen binnen het referentiebereik. Voor zover wij weten, is dit het eerste rapport van HPG-ontregeling bij mannen met de ZvH. LH speelt een centrale rol bij de regulering van seksualiteit, voornamelijk door de opeenvolgende productie van androgenen. Eerdere studies naar LH-plasmaspiegels en seksuele opwinding hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd, die gedeeltelijk kunnen worden verklaard door meer specifieke studies naar LH-pulsiviteit en bioactiviteit. Stoleru et al¹⁹ meldde dat seksuele opwinding bij jonge mannen een effect heeft op het LH-pulssignaal, wat resulteert in het uitstellen van de tweede piek na de opwinding en het verhogen van de lengte.¹⁹ Het kan ook zijn dat er verschillen zijn in de bioactieve / immunoactieve verhouding van LH. Carosa et al²⁰ meldde dat patiënten met erectiestoornissen een significant lagere bioactieve / immunoactieve verhouding van LH hadden dan gezonde mannen, en dit werd omgekeerd na hervatting van seksuele activiteit.

De meeste onderzoeken naar hormonen en afwijkend seksueel gedrag hebben plaatsgevonden in forensische settings waarin zedendelinquenten werden onderzocht. Kingston et al²¹ meldde dat gonadotrofe hormonen, FSH en LH positief gecorreleerd waren met vijandigheid bij de zedendelinquenten en betere voorspellers waren voor langdurige recidive dan testosteronniveaus in een studie die zedendelinquenten tot 20 jaar volgde. De auteurs voerden aan dat sommige zedendelinquenten een ontregeling van LH hebben met een mislukking van de neerwaartse regulering, onafhankelijk van hun testosteronniveaus. Bovendien, in een studie waarin mannen werden vergeleken met pedofilie en niet-pedofiele parafilie, evenals normale mannelijke controles, hoewel er geen verschillen waren tussen groepen in testosteron- en LH-spiegels na de infusie van 100 mcg synthetisch LH-afgevend hormoon, de pedofiel groep had meer verhoging van LH, vergeleken met de andere 2 groepen.²² Het is echter moeilijk om een ​​parallel te trekken tussen deze bevindingen gerapporteerd in forensische settings en onze studie gericht op mannen met de ZvH zonder pedofilie of geschiedenis van zedendelinquentie.

De relatie tussen seksualiteit en testosteronniveaus is complex. Testosteron is inderdaad direct gerelateerd aan seksualiteit en seksuele opwinding met effecten op meerdere systemen, waaronder cognitieve processen, emoties, autonome processen en motivatie.^9,10 Deze effecten kunnen ook indirect zijn door omzetting in oestradiol en binding aan respectievelijke receptoren. Testosteron- en LH-waarden worden ook beïnvloed door seksueel gedrag en stimuli. Visuele erotische stimulatie, de frequentie van orgasmen door coïtus of masturbatie, en zelfs anticipatie op seksuele interactie kunnen de testosteronniveaus beïnvloeden.^9,10 Bovendien kunnen het soort stimuli, de context en eerdere ervaringen deze effecten op de testosteronniveaus moduleren. Rupp en Wallen²³, in een onderzoek onder mannen die zijn blootgesteld aan visuele erotica, betogen dat testosteronspiegels worden gemoduleerd door ervaring, en rapporteerden dat testosteronspiegels meer verband hielden met seksuele interesse bij mannen die pornografie bekeken die herhaaldelijk werden blootgesteld aan seksuele stimuli en bij mannen met meer eerdere kijkervaring met pornografie vóór de studie. De auteurs stellen voor dat testosteron nodig is om de motivatie en het cognitieve proces te verbeteren wanneer gewenning van de stimuli is opgetreden door herhaalde blootstelling.²³ Hoewel de testosteronniveaus niet verschilden tussen mannen met de ZvH en gezonde controles, vertoonden de correlaties tussen de testosteronplasmaconcentraties en hyperseksualiteit een trend van significantie in de hele groep en een significante positieve correlatie bij mannen met de ZvH met de hoogste testosteronniveaus bij patiënten die rapporteerden meer seksueel compulsief gedrag, seksuele preoccupaties en seksueel opdringerige gedachten.

Studies naar testosteron bij zedendelinquenten rapporteerden echter gemengde resultaten en een recente meta-analyse concludeerde dat er geen ondersteuning is voor verschil in testosteronniveaus bij zedendelinquenten in vergelijking met niet-zedendelinquenten en dat er mogelijk verschillen zijn tussen zedendelinquenten als kindermisbruikers had een lager testosteron.²⁴ Maar zelfs met betrekking tot testosteronsuppletie voor seksuele functie, een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken door Huo et al²⁵ komt tot de conclusie dat, wat libido betreft, hoewel er meer positieve dan negatieve onderzoeken zijn, de resultaten gemengd blijven. Bovendien was testosteronsuppletie niet consistent effectief bij het verbeteren van de seksuele functie. Ten slotte zijn de meeste onderzoeken experimenteel geweest, waarbij de effecten op testosteron en LH werden onderzocht na de invloed van een acute seksuele stimulus, bijvoorbeeld seksuele opwindingsfilm, masturbatie of coïtus¹⁹ en onderzocht de effecten op de HPG-as niet in een langduriger toestand zoals bij patiënten met de ZvH. Het is dus niet verrassend dat er bij hyperseksuele mannen geen verschil in testosteronspiegel wordt gevonden in vergelijking met gezonde vrijwilligers.

Er zijn maar een paar studies die hyperseksuele mannen en endocriene systemen onderzoeken. Safarinejad²⁶ behandelingseffecten van het langwerkende analoog van gonadotropine-releasing hormoon, triptoreline, bij niet-parafiele hyperseksuele mannen rapporteerden normale niveaus van baseline testosteron- en LH-waarden, maar de onderzoeksopzet omvatte geen gezonde controlegroep. In dat onderzoek namen de LH- en testosteronniveaus en de seksuele output (aantal seksuele pogingen) van de hyperseksuele mannen af ​​met een behandeling die de nauwe relatie tussen hormoonniveaus en seksualiteit aantoonde.

Testosteronniveaus zijn ook in verband gebracht met angst- en depressieve symptomen bij hypogonadale mannen.^9,10 We vonden geen significante correlatie tussen testosteronniveaus en depressieve symptomen. ZvH neemt in zijn definitie op dat het gedrag het gevolg kan zijn van dysfore toestanden en stress,¹ en we hebben eerder melding gemaakt van een ontregeling met hyperactiviteit van de HPA-as¹³ evenals gerelateerde epigenetische veranderingen bij mannen met de ZvH.¹⁸

Er zijn complexe interacties tussen de HPA- en de HPG-as, zowel prikkelend als remmend met verschillen afhankelijk van het ontwikkelingsstadium van de hersenen.²⁷ Stressvolle gebeurtenissen door effecten van de HPA-as kunnen een remming van de LH-onderdrukking en daarmee van de reproductie veroorzaken.²⁷ De twee systemen hebben wederzijdse interacties, en vroege stressoren kunnen neuro-endocriene reacties veranderen door epigenetische modificaties.^{28, 29, 30}

De correlaties tussen de plasmaspiegels van testosteron en hyperseksualiteit (SCS en HD: CAS) waren in de hele groep op trendniveau en testosteron was significant positief gecorreleerd met SCS bij patiënten met de ZvH. De SCS meet seksueel compulsief gedrag, seksuele preoccupaties en seksueel opdringerige gedachten en is ontwikkeld voor het beoordelen van seksueel gedrag met een hoog risico.¹⁵ Het gedrag van seksuele risiconemers omvat frequente seks met verschillende partners, een groter aantal seksuele partners, onbeschermde geslachtsgemeenschap, onbeschermde anale geslachtsgemeenschap, verworven seksueel overdraagbare aandoeningen en het gebruik van drugs en alcohol vóór seks.^1,31 Testosteron is betrokken bij risicogedrag en samen met cortisol moduleren ze, volgens de dubbele hormoonhypothese, het nemen van risico's.³² Deze dubbele hormoonhypothese stelt voor dat statusrelevant gedrag zoals agressie en dominantie alleen positief verband houdt met testosteron als de cortisolspiegel laag is, maar niet als de cortisolspiegel hoog is. In deze lijn hebben we onlangs gemeld dat de CSF-testosteron / cortisol-verhouding significant positief gecorreleerd was met impulsiviteit en agressiviteit in een cohort van suïcidepogingen.³³ Bovendien waren de plasmaspiegels van cortisol negatief gecorreleerd met SCS-scores bij mannen met de ZvH.¹³ Dus zowel de negatieve correlatie van cortisolspiegels met SCS als de positieve correlatie van testosteronspiegels met SCS komen overeen met de dubbele hormoonhypothese. Seksueel verlangen is ook veelzijdig en contextuele factoren zoals stress, geslacht en wensdoel kunnen de associaties met hormonen zoals testosteron matigen.^34,35 De voorgestelde mechanismen kunnen de HPA- en HPG-interactie omvatten, het belonende neurale netwerk of de remming van regulerende impulsbeheersing van prefrontale cortexregio's.³²

Een alternatieve verklaring zou die van het compensatoire hypogonadisme zijn, dat gewoonlijk optreedt als normaal of in de ondergrenzen, testosteronplasmaconcentraties en hoger of in de hogere limieten van LH-plasmaspiegels als compensatiemechanisme. Compenserend hypogonadisme houdt echter verband met de voortschrijdende leeftijd en chronische comorbiditeiten, in tegenstelling tot onze steekproef, die qua leeftijd is afgestemd op de controlegroep en relatief vrij is van andere comorbiditeiten.

Met betrekking tot de epigenomica werden genoombrede methylatiechips met meer dan 850 K CpG-sites gebruikt, maar we hebben ons gericht op kandidaatgenen gerelateerd aan de HPA-as op basis van onze eerdere bevindingen¹⁸ evenals gemeenschappelijke HPG-as-gerelateerde genen en nieuwe gerapporteerde systemen met betrekking tot seksueel gedrag zoals oxytocine en kisspeptine.^{36, 37, 38}

In de meervoudige lineaire regressiemodellen voor plasmatestosteronspiegels waren 12 CpG-plaatsen nominaal significant en 20 CpG-plaatsen voor plasma LH-spiegels. Geen enkele afzonderlijke CpG-site was significant na correcties voor meervoudige testen. Dit is de eerste epigenetische studie van HPG-as-geassocieerde genen bij de ZvH, en we hebben eerder epigenetische veranderingen in HPAaxis-geassocieerde genen gerapporteerd.¹⁸ Negatieve resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Vanwege de kleine steekproefomvang zou het moeilijk zijn om kleine effectgroottes te detecteren, vooral na correcties voor meervoudige testen.

De sterke punten van de studie zijn een zorgvuldig geselecteerde, homogene populatie van hyperseksuele mannen, de aanwezigheid van een op leeftijd afgestemde controlegroep van gezonde vrijwilligers, met uitsluiting van de geschiedenis van of aanwezige psychiatrische stoornissen, familiegeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen en ernstige traumatische ervaringen. Bovendien is de verklaring voor mogelijke verstorende factoren in de analyse, zoals tegenslag bij kinderen, depressie, neuro-inflammatoire markers en dexamethason-testresultaten. Beperkingen zoals de zelfrapportage van tegenspoed bij kinderen en de relatief kleine steekproef voor de epigenetische analyse moeten worden vermeld. Een extra sterkte is dat methylatiepatronen sterk weefselafhankelijk zijn en dat de negatieve epigenetische bevindingen verband kunnen houden met de weefselbron (volbloed). Bovendien kan recente seksuele activiteit een mogelijke confounder zijn door de hormoonspiegels op peil te houden³⁹ omdat we geen controle hadden over de laatste seksuele activiteit. Er was echter geen verband tussen hormoonspiegels en seksuele activiteit, gemeten met HD: CAS in de afgelopen 2 weken, dat op een dergelijk effect zou duiden. Bovendien werd testosteron gemeten met een immunoassay in plaats van de nauwkeurigere vloeistofchromatografie-massaspectrometrie-methoden.

Ten slotte is de cross-sectionele opzet van de studie een beperking voor losse conclusies en is er behoefte aan replicatie in een onafhankelijk cohort, aangezien dit de eerste studie is van de HPG-as en epigenetica bij de ZvH.

Concluderend melden we voor het eerst verhoogde LH-plasmaspiegels bij hyperseksuele mannen in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Deze voorlopige bevindingen dragen bij aan groeiende literatuur over de betrokkenheid van neuro-endocriene systemen en ontregeling bij de ZvH.

Aanwijzingen voor verder onderzoek in de ZvH zijn in verschillende aspecten te zien. Het meeste onderzoek is uitgevoerd bij mannen en bij bevooroordeelde bevolkingsgroepen zoals zedendelinquenten. Aldus ontbreken klinische fenotypen van hyperseksuele vrouwen, geslachtsverschillen en klinische populaties. Comorbiditeiten, vooral bij andere psychiatrische stoornissen, waaronder verslavingen van middelen en gedrag, moeten worden opgehelderd. Een mogelijke aanpak zou zijn om patiënten met ZvH / compulsieve seksuele gedragsstoornis zonder comorbiditeit te bestuderen. Ten slotte zou het ook van groot belang zijn om het criterium van het onderzoeksdomein toe te passen. Neuroimaging, moleculaire, genetische en epigenetische studies in combinatie met eigenschappen zoals agressie, impulsiviteit en antisociaal gedrag zouden de pathofysiologie van de aandoening ophelderen.