Commentaar op: "Neurowetenschappelijk onderzoek ondersteunt geen beweringen dat overmatig gebruik van pornografie hersenschade veroorzaakt", door Hilton en Watts

Misschien wel het meest opzienbarende aspect van de reactie op onze redactionele is het gebrek aan begrip, perspectief of erkenning dat er een groeiende en geloofwaardige onderzoeksgroep is die het bestaan ​​van natuurlijke verslaving, die pornoverslaving omvat, sterk ondersteunt. Het is duidelijk dat de auteurs dit uitgangspunt van natuurlijke verslaving hebben verworpen als leidende verslaving die neurobiologen blijven ondersteunen, en daarom is het niet verrassend dat ze pornoverslaving met scepticisme zouden zien.

Bijzonder opmerkelijk is hun gebrek aan kennis van het groeiende bewijs voor ΔFosB en de rol ervan als moleculaire schakelaar in verslavende toestanden, zowel drugsgerelateerd als natuurlijk. Voor een beter begrip van het huidige perspectief op ΔFosB is het overzichtsartikel van Dr. Eric Nestler, gepubliceerd in de Philosophical Transactions of the Royal Society, zeer nuttig. Dit artikel werd gepubliceerd in het nummer getiteld "The Neurobiology of Addiction – new vistas", als samenvatting van een discussiebijeenkomst van vooraanstaande neurobiologen op het gebied van verslaving.[ 24 ] Vanwege de verwarring die de commentatoren mogelijk met hun opmerkingen hebben gecreëerd, zullen enkele van de belangrijkste punten uit Nestlers artikel, en zelfs recenter werk over ΔFosB in relatie tot seksualiteit, in dit antwoord worden besproken.

ΔFosB is een lid van de Fos-familie van transcriptiefactoren.[ 24 ] Eiwitten uit de Fos-familie worden geïnduceerd door de toediening van drugs die misbruikt worden. Deze eiwitten worden over het algemeen snel vrijgegeven en afgebroken, waarbij hun werking zich concentreert op beloningsgebieden zoals de nucleus accumbens en het dorsale striatum. Ze zijn instabiel en verdwijnen binnen enkele uren.

ΔFosB verschilt van andere leden van de Fos-familie doordat het zich ophoopt bij drugsgebruik, ongeacht het type drugs dat misbruikt wordt.[ 19 ] ΔFosB blijft dus veranderingen in de genexpressie teweegbrengen, zelfs tijdens perioden van drugsontwenning. Nestler en anderen hebben voorgesteld dat ΔFosB een ‘aanhoudende moleculaire schakelaar’ is die helpt bij het initiëren en in stand houden van een verslaafde toestand.[ 24 ]

Bitransgene muizen kunnen ertoe aangezet worden om selectief ΔFosB te produceren in de dynorfine-bevattende medium spiny neuronen, precies waar men denkt dat drugs hun effect uitoefenen. Ze vertonen een overdreven gedragsreactie op drugs, alsof ze chronisch aan de drug zijn blootgesteld, in vergelijking met muizen die van nature geen overexpressie van ΔFosB vertonen; dit fenomeen wordt zowel bij cocaïne[ 14 ] als bij opioïden[ 33 ] waargenomen . Studies met muizen waarbij overexpressie van ΔFosB wordt geïnduceerd in een viraal gentransfermodel hebben deze reactie gerepliceerd[ 33 ]. Met andere woorden, drugsnaïeve dieren die ΔFosB overexpressen, gedragen zich alsof ze al verslaafd zijn.

Hoe verhoudt dit zich tot het bestaan ​​van natuurlijke verslaving? De functie van de nucleus accumbens is essentieel voor de prominentie van natuurlijk belonend gedrag, zoals voedsel, seks en belonende interpersoonlijke interacties. Nestler bespreekt het bewijs dat een rol voor ΔFosB in de nucleus accumbens ondersteunt bij zogenaamde natuurlijke verslavingen: bijvoorbeeld pathologisch overeten, gokken, sporten en seksverslaving.[ 24 ] Opvallend is dat ΔFosB zich ophoopt in de nucleus accumbens bij muizen die meer dan normaal in een looprad rennen, een model voor sportverslaving.[ 32 ] Dit gebeurt ook na chronische overconsumptie van sucrose of seks. [30 ] De eerdergenoemde, door virussen gemedieerde muizen die ΔFosB overexpressen en gedrag vertonen dat consistent is met drugsverslaving, "verhogen ook de drang naar en de consumptie van deze natuurlijke beloningen."[ 23 ] Het blokkeren van de werking van ΔFosB bij deze dieren met een antagonist (dominant negatief Jun-eiwit) voorkomt overconsumptie van deze natuurlijke beloningen. Dr. Nestler vat samen: “Deze bevindingen suggereren dat ΔFosB in dit hersengebied dieren niet alleen gevoeliger maakt voor drugsbeloningen, maar ook voor natuurlijke beloningen, en mogelijk bijdraagt ​​aan een staat van natuurlijke verslaving.”[ 24 ]

Andere recente studies versterken de stelling dat seksualiteit sterk verbonden is met ΔFosB, een marker voor verslaving. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat overexpressie van ΔFosB in de nucleus accumbens de seksuele beloning bij vrouwelijke Syrische hamsters versterkt.[ 18 ] Pitchers et al . publiceerden vorig jaar een artikel waarin werd aangetoond dat seksuele ervaring leidt tot een ophoping van ΔFosB in limbisch geassocieerde hersengebieden, zoals de kern en schil van de nucleus accumbens, de mediale prefrontale cortex, het ventrale tegmentale gebied en het caudate putamen. Opvallend is dat “het blokkeren van ΔFosB de door ervaring geïnduceerde facilitatie van seksuele motivatie en prestatie verzwakte, terwijl overexpressie van ΔFosB in de nucleus accumbens een versterkte facilitatie van seksueel gedrag veroorzaakte, in termen van verhoogde seksuele prestaties met minder ervaring .”[ 27 ] (cursivering toegevoegd) Dit is bijzonder interessant in het licht van Nestlers opmerking in het artikel van de Royal Society, dat het niveau van ΔFosB een “biomarker kan worden om de activatietoestand van het beloningscircuit van een individu te beoordelen, evenals de mate waarin een individu ‘verslaafd’ is, zowel tijdens de ontwikkeling van een verslaving als tijdens de geleidelijke afname ervan tijdens langdurige onthouding of behandeling.”[ 27 ] Deze perspectieven ondersteunen duidelijk een neurobiologische marker voor seksuele verslaving. Het werk van Pitchers et al . vat samen: “…deze gegevens zijn de eerste die wijzen op een verplichte rol van ΔFosB bij de verwerving van ervaringsgeïnduceerde facilitatie van seksueel gedrag… Wij stellen voor dat deze langdurige expressie van gefaciliteerd gedrag een vorm van geheugen voor natuurlijke beloning vertegenwoordigt; daarom is ΔFosB in NAc een mediator van beloningsgeheugen .” [ 16 ] (cursivering toegevoegd) Een ander artikel van Pitchers et al . van vorig jaar toonde aan dat fysiologische seksuele ervaring, onderbroken door een periode van onthouding met hervatting van seksueel gedrag, het aantal dendrieten en dendritische stekels in medium spiny neuronen daadwerkelijk vergroot. Nogmaals vatten ze samen: “De structurele veranderingen die worden veroorzaakt door seksuele ervaring en daaropvolgende onthouding lijken op die welke worden waargenomen na herhaalde blootstelling aan psychostimulantia… de hier gepresenteerde gegevens tonen aan dat seksueel gedrag – een natuurlijke, belonende stimulus – langdurige neuroadaptatie in het mesolimbische systeem kan veroorzaken . Onze bevindingen suggereren dat gedragsplasticiteit, met name een gesensibiliseerde locomotorische respons, een onmiddellijk en langdurig gevolg is van seksuele ervaring.”[ 26 ] (cursivering toegevoegd)

Een andere metabolische parameter die een neurobiologische basis voor natuurlijke verslaving sterk ondersteunt, is te vinden in studies naar de afname van dopaminereceptoren. Wang et al . toonden aan dat de dopamine (D2)-receptoractiviteit bij obesitas afneemt, vergelijkbaar met wat wordt gezien bij drugsverslaving, en dat de niveaus correleerden met de BMI.[ 31 ] Een recent gepubliceerde dierstudie van Johnson en Kenny toonde aan dat ratten die werden blootgesteld aan smakelijk, energierijk voedsel een diepe staat van beloningshyposensitiviteit en dwangmatig eetgedrag ontwikkelen. De maladaptieve gedragsreacties bij obese ratten komen waarschijnlijk voort uit door het dieet veroorzaakte tekorten in de striatale D2R-signalering. Overmatig gebruik van drugs vermindert eveneens de dichtheid van striatale D2-receptoren, induceert een diepe staat van beloningshypofunctie en triggert het ontstaan ​​van dwangmatig drugsgebruik. Onze bevindingen ondersteunen daarom eerder werk dat aangeeft dat obesitas en drugsverslaving kunnen voortkomen uit vergelijkbare neuroadaptieve reacties in de beloningscircuits van de hersenen .[ 20 ] (cursivering toegevoegd)

Pathologisch gokken heeft aangetoond dat de activatie van het mesolimbische beloningssysteem afneemt in vergelijking met controles,[ 28 ] en dat de toediening van dopamine aan patiënten met de ziekte van Parkinson iatrogeen zowel hyperseksualiteit als pathologisch gokken heeft veroorzaakt.[ 13 ] Reuter et al . vatten samen: “…een verminderde activatie van het ventrale striatum, wat een kenmerk is van drugsverslaving, en een verminderde VMPFC-activatie, die verband houdt met een verminderde impulscontrole, ondersteunen de opvatting dat pathologisch gokken een niet-middelgerelateerde verslaving is .”[ 28 ] (cursivering toegevoegd)

Naar onze mening is het baanbrekende werk over ΔFosB van Nestlé en anderen pionierend en verandert het de manier waarop we aspecten van neuromodulatie in relatie tot natuurlijke verslaving beschouwen. Het werpt een biologisch licht op alle aspecten van dit concept. Wij zijn van mening dat deze gegevens het bestaan ​​van neuromodulatie bij natuurlijke verslaving bevestigen, vooral gezien het recente onderzoek naar de relatie tussen ΔFosB en seksualiteit. De punten die we maakten over de VBM-studies met betrekking tot hypoplasie van neuronale populaties geassocieerd met beloningscentra vloeiden voort uit dit perspectief. Deze correlatieve studies concludeerden dat atrofie optrad in vier verschillende verslavingsstaten, twee drugsgerelateerde en twee natuurlijke. De auteurs van deze studies richtten zich zeker niet op causaliteit, hoewel de studies over cocaïne [ 14 ] en obesitas [ 25 ] beide erkennen dat de gebieden van atrofie geassocieerd zijn met beloningsbanen . Inherente aanleg, wat zeker een factor kan zijn, verklaart niet de reversibiliteit, met herstel, van selectieve atrofie geassocieerd met het gebruik van methamfetamine [ 22 ] .

Onze stelling is dat selectieve atrofie van corticale gebieden die geassocieerd zijn met beloningscircuits, kan worden gezien vanuit een neuromodulerend perspectief, gezien het huidige onderzoek dat neuroplasticiteit bevestigt bij overmatig genieten van natuurlijke beloningen, met name seksualiteit. Het onvermogen van degenen die onze conclusies betwisten om zelfs de meest fundamentele van deze concepten te begrijpen, wordt geïllustreerd door hun opmerkingen over specifieke processen. Zo wordt hun afwijzing van het belang van ΔFosB bijvoorbeeld geïllustreerd door hun duidelijke gebrek aan inzicht in het onderzoek naar dit eiwit. Hoewel ze vermelden dat stress ΔFosB kan induceren, begrijpen ze niet dat het expressiepatroon bij stress zich breed uitstrekt over zowel dynorfine+ als enkefaline+ medium spiny neuronen en niet beperkt is tot dynorfine+ medium spiny neuronen, zoals het geval is bij de overexpressie die gepaard gaat met overconsumptie van natuurlijke beloningen en met drugsverslaving.[ 24 ] De volgende opmerking illustreert hun gebrek aan begrip van het belang van ΔFosB als moleculaire schakelaar bij verslaving: "Dat is geweldig nieuws voor de seksueel onervaren ratten! Zet je naam op de lijst voor meer ΔFosB en je seksuele prestaties zullen gelijkwaardig zijn aan die van meer ervaren ratten." Ze wijzen er terecht op dat atrofie samenhangt met veroudering en beïnvloed kan worden door comorbiditeiten, neurotoxiciteit en dergelijke, maar ze onderschatten de selectieve atrofie in corticale gebieden die geassocieerd zijn met beloningscentra. Het concept van stroomopwaartse neuronale atresie, zoals geïllustreerd in figuur 2 in het artikel van Nestler, dat zich richt op een gemeenschappelijk pad voor drugs- en natuurlijke verslaving,[ 23 ] kan een belangrijke mediator in dit proces zijn. Deze atresie is geassocieerd met een verminderde dopaminerge input in de NA vanuit de VTA en met een verminderde glutaminerge input vanuit de cortex, die beide geassocieerd zijn met een toename van ΔFosB in de medium spiny neuron. De cortex kan atrofiëren als reactie op verminderde stroomafwaartse stimuli.[ 21 ] Dat er een functioneel frontaal tekort is bij verslaving is het kenmerk, of deze nu door drugs of door natuurlijke oorzaken is veroorzaakt, en het hypofrontale syndroom dat wordt waargenomen, is vergelijkbaar met dat bij traumatisch hersenletsel.[ 16 ] Een ander recent gerapporteerd voorbeeld van selectieve corticale atrofie in beloningsgerelateerde gebieden bij adolescenten die internetverslaving vertonen, is in deze context interessant.[ 34 ]

Hoewel een rol voor inherentie duidelijk is, is het verbeelden van een rol voor causaliteit een wereld van selectief geperatrofieerde individuen die voorbestemd zijn om in verslaving op te treden. We vinden dit uitgangspunt veel minder plausibel dan op zijn minst een gedeeltelijke rol voor causaliteit, gegeven wat we als confirmatieve gegevens beschouwen met betrekking tot de rol van ΔFosB bij de inductie en vervolgens de bestendiging van verslavende toestanden.

Of toekomstige structurele studies onze stelling dat er in dit opzicht ten minste gedeeltelijke causaliteit bestaat, al dan niet bevestigen, de vraag naar neuromodulatie met betrekking tot natuurlijke verslaving wordt onafhankelijk ondersteund door de ΔFosB-studies en versterkt door de eerder genoemde D2R- en fMRI-studies naar obesitas en pathologisch gokken. Bijzonder overtuigend met betrekking tot een causale rol van daaropvolgend verslavend gedrag na inductie is het eerder genoemde werk over bitransgene en viraal geïnduceerde muizen die zich gedragen alsof ze verslaafd zijn , zowel bij natuurlijke als bij drugsverslaving, waarbij overexpressie van ΔFosB de enige variabele is.[ 24 ]

Zoals vermeld in ons redactioneel artikel, heeft niemand minder dan het hoofd van het National Institute for Drug Abuse (NIDA), Dr. Nora Volkow, in het tijdschrift Science opgeroepen om de naam van het NIDA te veranderen in National Institute on Diseases of Addiction, om ‘verslavingen zoals pornografie, gokken en eten te omvatten… Ze wil de boodschap overbrengen dat we naar het hele veld moeten kijken.’[ 15 ] Dr. Eric Nestler van Mount Sinai gebruikt de term ‘natuurlijke verslaving’ om te beschrijven wat hij ‘pathologisch overeten, pathologisch gokken en seksverslavingen’ noemt. Dr. Howard Shaffer van Harvard zei: ‘Ik had grote moeite met mijn eigen collega’s toen ik suggereerde dat veel verslaving het gevolg is van ervaring…’ en vervolgde: ‘Hoewel het mogelijk is te debatteren of we verslavingen aan middelen of aan processen binnen het rijk van verslaving moeten opnemen, is er technisch gezien weinig keuze.’[ 29 ] Wanneer wetenschappers zoals Dr. Volkow, Nestler en Shaffer gebruiken het woord 'verslaving' met betrekking tot processen zoals eten en seks; ze gebruiken deze term niet lichtzinnig. Neurobiologen begrijpen dat dit woord neuromodulerende implicaties heeft.

Het is naar onze mening onverantwoordelijk van Reid et al . om de lezer te laten geloven dat het onverantwoordelijk is om het woord verslaving in deze context te gebruiken. Ze lijken het aanzienlijke bewijs te negeren dat natuurlijke verslavingen wel degelijk bestaan, en dat met name seksverslaving neuroplasticiteit kan induceren. Ze begrijpen de betekenis van neuromodulatie in de seksualiteit niet wanneer ze stellen: "...huidig ​​onderzoek biedt weinig steun voor de conceptualisering van excessieve pornografieproblemen als een verslavingsstoornis." Als natuurlijke verslaving bestaat, zoals wij en anderen geloven, dan is het ongeloofwaardig om te beweren dat patiënten die worstelen met een pornografieverslaving zoals beschreven door Bostwich en Bucci geen goede voorbeelden zijn.[ 12 ]

Onlangs was een collega met ervaring in functionele neurochirurgie op bezoek bij een andere, evenzo ervaren neurochirurg. Deze laatste chirurg was van mening dat het volgende veld dat door functionele neurochirurgie kan worden aangepakt, verslaving kan zijn. Het is echter onwaarschijnlijk dat het nu voor sommigen lijkt dat we een dag zien waarop drugsverslaving, ernstige obesitas en seksuele verslavingen met juridische implicaties kunnen worden behandeld met limbische targeting, vandaar de relevantie voor ons huidige onderwerp.

We vonden het perspectief en de toon van deze auteurs teleurstellend, in die zin dat ze wanhopig afwijzend staan ​​tegenover elk neurobiologisch bewijs dat natuurlijke verslavingsmodellen ondersteunt. Bijzonder opmerkelijk is, naar onze mening, hun flagrante minachting voor de context die toonaangevende neurobiologen niet alleen ΔFosB bekijken, maar alle gegevens die neuromodulatie ondersteunen bij natuurlijke verslaving. In hun weerlegging is het enige bewijs dat ze noemen hun eigen werk, dat gedragsgericht is in plaats van neurobiologisch gebaseerd. Hun perspectief is doordrongen van een apologetische vooroordeel tegen elke studie suggererend pathologische neuromodulatie op macro- of microschaal met betrekking tot natuurlijke verslaving.

Op het moment van schrijven beschrijft een rapport van Yale, gepubliceerd in de Archives of General Psychiatry onder de titel "Neural Correlates of Food Addiction", de activering van beloningscircuits met behulp van fMRI als vergelijkbaar bij obese personen en bij personen met een middelenverslaving. Ze vatten samen: "De huidige bevindingen suggereren dat voedselverslaving geassocieerd is met beloningsgerelateerde neurale activering die vaak betrokken is bij middelenafhankelijkheid. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die indicatoren van verslavend eetgedrag koppelt aan een specifiek patroon van neurale activering ." [ 17 ] (cursivering toegevoegd) Nieuwe gegevens blijven het concept van neuromodulatie bij natuurlijke verslaving versterken en ondersteunen.

voetnoten

Gratis beschikbaar via open access op: http://www.surgicalneurologyint.com/text.asp?2011/2/1/64/81427

REFERENTIES