Cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en drugstimuli (2000). - Hersenactivering voor cocaïne-signalen vergelijkbaar met activering voor porno

Am J Psychiatry. 2000 Nov;157(11):1789-98.

Garavan H1, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA.

Abstract

DOEL:

Cocaïnegerelateerde signalen zijn verondersteld om drugsmisbruik te bestendigen door een drangreactie op te wekken die aanleiding geeft tot drugszoekend gedrag. De mechanismen, onderliggende neuroanatomie en specificiteit van deze neuroanatomie zijn echter nog niet volledig begrepen.

METHODE:

Om deze problemen aan te pakken, ondergingen ervaren cocaïnegebruikers (N = 17) en vergelijkende onderwerpen (N = 14) functionele magnetische resonantiebeeldvorming terwijl bekijken van drie afzonderlijke films die 1 hebben geportretteerd) individuen die crack-cocaïne, 2 roken) openluchtnatuurcènes en 3) expliciete seksuele inhoud. Kandidaat-craving-sites werden geïdentificeerd als die sites die significante activering lieten zien bij de cocaïnegebruikers bij het bekijken van de cocaïnefilm. Deze sites moesten vervolgens een significant grotere activering vertonen in tegenstelling tot vergelijkende proefpersonen die de cocaïnefilm bekeken (populatiespecificiteit) en cocaïnegebruikers die de natuurfilm bekijken (inhoudsspecificiteit).

RESULTATEN:

Hersengebieden die voldeden aan deze criteria werden grotendeels lateraal gelaten en omvatten de frontale kwab (mediale en midden frontale gyri, bilaterale inferieure frontale gyrus), pariëtale kwab (bilaterale inferieure pariëtale lob), insula en limbische lob (voorste en achterste cingulate gyrus). Van de 13-regio's geïdentificeerd als vermeende hunkerende sites, vertoonden slechts drie (anterior cingulate, right inferior parietal lobule, en de caudate / lateral dorsal nucleus) een significant grotere activering tijdens de cocaïnefilm dan tijdens de sexfilm in de cocaïnegebruikers, wat suggereert dat cocaïne-aanwijzingen geactiveerd soortgelijke neuroanatomische substraten als van nature suggestieve stimuli bij de cocaïnegebruikers. Ten slotte toonden cocaïnegebruikers, in tegenstelling tot de effecten van de cocaïnefilm, een kleinere respons dan de vergelijkende onderwerpen met de seksfilm.

Conclusies:

Deze gegevens suggereren dat het verlangen naar cocaïne niet wordt geassocieerd met een specifiek en uniek neuroanatomisch circuit; in plaats daarvan, uniek voor de cocaïnegebruiker, is het vermogen van geleerde, drugsgerelateerde signalen om hersenactivatie te produceren vergelijkbaar met die welke wordt waargenomen bij niet-veroorzakende stimulerende stimuli in gezonde vergelijkende onderwerpen.

Het belang van het hunkeren naar ervaringen bij het in stand houden van verslaving aan menselijke drugs is vaak beweerd (1-3). Het verlangen naar drugs wordt verondersteld een krachtige motivationele staat te zijn of een intense wens die de cocaïnegebruiker ertoe aanzet cocaïne te zoeken. De specifieke psychologische mechanismen, affectieve en cognitieve, die ten grondslag liggen aan de hunkering naar drugs, de determinanten ervan en de relatie met het latere innemen van geneesmiddelen, worden echter niet volledig begrepen. Fenomenologisch melden cocaïnegebruikers dat hunkering ruwweg tweemaal per dag optreedt (waarbij elke episode ongeveer 20 minuten of minder duurt) [4]), is van variabele intensiteit en kan op verschillende manieren worden geïnduceerd. Cocaïnebeheer kan bijvoorbeeld opnieuw reageren op cocaïne bij ratten (5) en er is aangetoond dat het verlangen bij mensen induceert voor extra cocaïne (6). Op laboratoriumtechnieken gebaseerde technieken die stress veroorzaken, hebben onlangs aangetoond dat ze verhoogde zelfgerapporteerde hunkering naar cocaïne-misbruikers oproepen (7). Een corpus van onderzoek suggereert ook dat drugsgerelateerde omgevingsfactoren kunnen dienen om hunkering bij drugsgebruikers op te wekken (3, 8, 9) en dat de kracht van dergelijke cue-geïnduceerde hunkering positief gecorreleerd is met de ernst van cocaïneverslaving (10). Childress en collega's (8) meldde dat cocaïnegebruikers vaak hunkerende initiatiefnemers noemen externe aanwijzingen zoals geld of een vriend die drugs gebruikt en interne aanwijzingen zoals dysforie. Een analyse van de determinanten van recidief van crack-cocaïne merkte op dat 34% van recidieven volgde op ontmoetingen met drugsgerelateerde stimuli en 11% volgde geldverwerking (11). De neuronale locaties en psychologische systemen die verantwoordelijk zijn voor het initiëren en handhaven van cue-geïnduceerde cocaïnecraving en hoe ze kunnen verschillen van andere arousal-toestanden zijn echter niet goed begrepen. Dergelijke gegevens lijken van cruciaal belang voor de ontwikkeling van nieuwe gedrags- en farmacologische interventies voor de behandeling van cocaïne, een situatie die urgenter wordt gemaakt omdat de huidige therapeutische regimes minder dan volledig effectief zijn voor de meerderheid van de mensen die behandeling zoeken. Niet-invasieve technieken voor neuro-imaging bieden nu de mogelijkheid om de neuroanatomische onderbouwing van deze psychologische verschijnselen te identificeren.

Eerdere neuroimaging-onderzoek heeft een aantal corticale en subcorticale gebieden geïmpliceerd in de hunkering van menselijke drugs, inclusief prefrontale en limbische structuren. Er zijn bijvoorbeeld significante correlaties gerapporteerd tussen zelfgerapporteerde craving-scores en regionaal cerebrale glucosemetabolisme in prefrontale en orbitofrontale cortex. (12). Een soortgelijke frontale betrokkenheid werd waargenomen door Maas en collega's (13), die met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) significante activering in de linker dorsolaterale prefrontale cortex en anterieure cingulate rapporteerde die overeenkwam met de presentatie van aan cocaïne gerelateerde stimuli. Er is ook gemeld dat cocaine cues, ten opzichte van neutrale signalen, een toename van het regionale cerebrale glucosemetabolisme veroorzaakten in de dorsolaterale prefrontale, mediale orbitofrontale, retrospleniële, peristriële en een aantal temporale en pariëtale regio's. (14). Significante correlaties van 0.60 of groter werden gevonden tussen zelfgerapporteerde craving-metingen en regionaal cerebrale glucosemetabolisme in de dorsolaterale prefrontale cortex, het cerebellum en mediale temporale kwab, met name de amygdala. Andere neuroimaging-onderzoeken hebben een frontale en limbische betrokkenheid bij het verlangen naar cocaïne gerepliceerd (15-17). Men zou kunnen veronderstellen dat het opduikende beeld van wijdverspreide neuronale betrokkenheid de deelname weergeeft van een aantal cognitieve en emotionele processen die samenwerken om de subjectieve hunkeringervaring te produceren.

De vaststelling dat verlangen is geïnduceerd door blootstelling aan cocaïnegerelateerde signalen vereist dat aan bepaalde criteria wordt voldaan. Er is voorgesteld dat de drangrespons zowel populatie- als inhoudspecifiek zou moeten zijn, waargenomen bij cocaïnegebruikers maar niet bij cocaïne-naïeve vergelijkende onderwerpen en in reactie op cocaïnestimuli maar niet om, laten we zeggen, opiaatgerelateerde aanwijzingen (18). We stellen voor dat de geschiktheid van het inhoudspecifieke criterium afhankelijk is van de keuze van vergelijkingsstimuli. Een toename van opwinding kan bijvoorbeeld een component zijn van cue-geïnduceerde cocaïnewens. Hoewel het redelijk kan zijn om te vereisen dat deze opwinding niet wordt veroorzaakt door anderszins neutrale stimuli (bijv. Opiaat-specifieke parafernalia, zoals aangetoond door Ehrman et al. [19]), kan men een vergelijkbare reactie verwachten op andere opwekkende stimuli (bijv. seksueel evocatieve stimuli). Inderdaad, de mate waarin de neuroanatomische respons op cocaïne-aanwijzingen wordt weerspiegeld in reactie op andere evocatieve stimuli is een open vraag die sommige van de (gemeenschappelijke) processen die door beide sets van signalen worden opgeroepen, kan verlichten. Met dit doel trachtte de huidige studie te bepalen of een neuroanatomische respons waargenomen bij cocaïnegebruikers bij blootstelling aan cocaïnegerelateerde stimuli uniek zou zijn voor cocaïnegebruikers (dwz niet aanwezig in cocaïne-naïeve vergelijkende onderwerpen) en uniek voor de cocaïnestimuli ( dat wil zeggen, niet aanwezig voor neutrale stimuli) maar misschien gedeeld door niet-geneeskrachtige evocatieve stimuli.

Methode

Sectie:
 
Vorige paragraafVolgend gedeelte

vakken

In totaal heeft 24 cocaïnegebruikers meegemaakt en 18 gezonde vergelijkende onderwerpen namen deel aan deze studie. De onderwerpen werden gerekruteerd via advertenties in de plaatselijke krant en werden betaald voor hun deelname. De cocaïnegebruikers werden gescreend zodat alleen degenen bij wie de primaire methode voor de toediening van cocaïne via freebase (crack) roken was opgenomen. Geen onderwerp voldeed aan criteria voor elke andere psychiatrische aandoening dan cocaïne misbruik of verslaving. Zeventien cocaïnegebruikers (14-mannen en drie vrouwen, gemiddelde leeftijd = 34 jaar, leeftijdsbereik = 27-44) en 14-vergelijkende onderwerpen (negen mannen en vijf vrouwen, gemiddelde leeftijd = 26 jaar, leeftijdscategorie = 19-39) geslaagd voor alle uitsluitingsgevallen criteria en werden opgenomen in de fMRI-analyses. Van de 17-cocaïnegebruikers waren er negen blank en acht Afrikaans-Amerikaans; 13 was sterk rechtshandig, één linkshandig en drie ambidexter. Van de 14-vergelijkende onderwerpen waren 12 blank, één Aziatisch en één Hispanic; 13 was sterk rechtshandig en één linkshandig. De cocaïnegebruikers hadden gemiddeld 11-jaren cocaïnegebruik (bereik = 2-25) met een gemiddeld maandelijks cocaïnebedrag van $ 1,025 (bereik = $ 150- $ 5,000). De proefpersonen rapporteerden geen geschiedenis van cocaïnegebruik. Na volledige beschrijving gaven alle proefpersonen schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan deze studie, die werd goedgekeurd door het institutionele beoordelingscomité van het Medical College of Wisconsin.

Procedure

Bij aankomst bij de MRI-eenheid vulde elk onderwerp toestemmingsformulieren in en ontving instructies voor en werd er geoefend op een werkgeheugentaak die tijdens de scansessie zou worden uitgevoerd. Videofilmsegmenten en de werkgeheugentaak werden terug geprojecteerd op een scherm aan de voeten van het onderwerp en werden bekeken met behulp van prismaglazen bevestigd aan de binnenkant van de hoogfrequente kopspoel. De video-dialoog werd aan de proefpersonen gegeven door luchtgeleiding door plastic buizen die door oordopjes waren geregen die de scannerruis verzwakten. Er werden drie films met verschillende inhoud gebruikt. De cocaïnefilm verbeeldde twee Afro-Amerikaanse mannen die zich bezighielden met een drugsspecifieke dialoog, terwijl ze roken met "crack-cocaïne" (dat eigenlijk benzocaïne was dat eruit zag als crack-cocaïne) en "alcohol" dronk (water in een jeneverfles). De mannen waren ervaren cocaïnegebruikers; de film is gemaakt in overleg met en beoordeeld door een aantal voormalige en huidige cocaïnegebruikers om de authenticiteit te waarborgen. TDe natuurfilm bevat schilderachtige buitenbeelden; de seksfilm bevatte expliciete groeps heteroseksuele activiteit. Elke film had een duur van 4 minuten en elke film werd voorafgegaan door een blanco blauw scherm van 3 minuten. Alle proefpersonen zagen eerst de natuurfilm en de volgorde van de seks- en cocaïnefilms werd gecompenseerd over onderwerpen heen. Onmiddellijk na elke film voerden proefpersonen een visueel-ruimtelijke werkgeheugentaak uit voor 5-minuten. Elke scanronde bestond dus uit een 3-minuut rustperiode, een 4-minutenfilm en een 5-minuten werkgeheugentaak. Na de werkgeheugenproeven die op elke film volgden, voltooiden proefpersonen retrospectieve zelfrapportagemetingen om hun reactie op de inhoud van de vorige film te evalueren. Vragen gericht op de reacties van het onderwerp op de film (Tabel 1). De werkgeheugentaak diende een tweeledig doel: als een afleider om door cues geïnduceerde craving-overspraak tussen films en als een probe te minimaliseren om de effecten van hunkering op cognitieve taakprestaties en hersenactivatie te bepalen. Resultaten van dit deel van het experiment worden elders gerapporteerd.

We hadden geen controle over de rol die verwachtingen hadden van het verkrijgen van cocaïne of geslacht na de studie op de proefpersonen. Alle cocaïnegebruikers ontvingen na de scanprocedure een korte therapeutische "talk-down" -interventie en mochten pas het ziekenhuis verlaten als de behandelend psychiater verklaarde dat ze niet langer naar cocaïne verlangen. In een eerdere studie (20)er werd geen aanvullend drugsgebruik gerapporteerd na deelname aan een intraveneus cocaïnesexperiment, wat suggereert dat er weinig overdracht is van een experimentele context naar de context van de echte wereld.

fMRI-scanprocedures

Aaneengesloten 7-mm sagittale plakjes die de gehele hersenen bedekken, werden verzameld door gebruik te maken van een afgebroken gradiënt-echo, echo-planaire pulssequentie (TE = 40 msec; TR = 6000 msec; gezichtsveld = 24 cm; 64 × 64 matrix; in vlakresolutie = 3.75 × 3.75 mm). Alle scanning werd uitgevoerd op een 1.5-T Signa-scanner (GE Medical Systems, Milwaukee) uitgerust met een 30.5-cm interne locale gradiëntspoel met drie assen en een kwadratuurkopspoel met eindafwerking kwadratuur vogelkooi (21). Schuimvulling werd gebruikt om hoofdbewegingen binnen de spoel te beperken. Hoge resolutie radiofrequentie bedorven gradiënt teruggeroepen acquisitie in de stabiele anatomische beelden werden verkregen vóór functionele beeldvorming om daaropvolgende anatomische lokalisatie van functionele activering mogelijk te maken.

fMRI Analyses

Alle gegevensverwerking is uitgevoerd met het softwarepakket AFNI-versie 2.2 (22). In-plane motion correction en edge detection algorithms werden voor het eerst toegepast op de functionele gegevens. Onderwerpen waarvan de fMRI-tijdreeksen voor een film nog steeds waarneembare resterende hoofdbewegingen vertoonden, zoals bepaald door filmweergave, werden uitgesloten van de analyse voor die film. Het aantal cocaïnegebruikers en vergelijkende onderwerpen dat is opgenomen in de functionele analyses voor elke film, wordt gepresenteerd in Tabel 1. In totaal was 47% van de films van cocaïnegebruikers en 57% van de films van de vergelijkende onderwerpen analyseerbaar. Uitsluiting van 40% van de cocaïnegebruikersfilms en 35% van de films van de vergelijkende onderwerpen was te wijten aan beweging, waarbij de resterende uitsluitingen te wijten waren aan technische problemen bij de gegevensverwerving. Alle cocaïnegebruikers die deelnamen aan de kritische analyses van cocaïnefilms waren huidige gebruikers en geen enkele werd behandeld.

De eerste 7.5-minuten (75-afbeeldingen) van elke scanrun werden opgenomen in de huidige fMRI-analyse. Dit omvatte de basislijnperiode van 3-minuten, de 4-minutenfilm en de eerste 30-tweede rustperiode van de volgende werkgeheugentaak. Om de respons van een voxel te karakteriseren, werden fMRI-signalen die tijdens deze 7.5-minutenperiode waren verkregen gemodelleerd met bèta-distributies op basis van per voxel met behulp van een niet-lineaire regressietechniek (23) (Figuur 1). De bètadistributie is gekozen op empirische gronden, gezien het brede scala van verschillende tijdreeksen die het kan modelleren. De aanvangstijd van het bètamodel was beperkt tot binnen 1.5 minuten na het begin van de video, en de beste lineaire pasvorm was geschikt voor de tijdreeks voor deze aanvangstijd. De andere parameters van de beta-verdeling (een multiplicatieve constante [k] en twee exponenten [α, β]) (Figuur 1) werden losjes beperkt om een ​​best passend model voor elke tijdreeks van voxel te bereiken. De tijdreeksgegevens werden gefilterd om alle frequenties boven 0.01 Hz uit te sluiten vóór de niet-lineaire modellering, aangezien voorlopige analyses onthulden dat hoogfrequente veranderingen in de datatijdsreeksen de goedheid van de niet-lineaire modelpassing vaak nadelig beïnvloedden. Voor elke voxel werd het gebied onder de curve van het bètamodel uitgedrukt als een percentage van het gebied onder de beste lineaire passing (een nulhypothese die geen respons vertegenwoordigt). Dit percentage van het gebied onder de curve-maat diende als een schatting van de omvang van de respons van een gegeven voxel op de filminhoud (Figuur 1). Het percentage van het gebied onder de curve functionele afbeeldingen werd geconverteerd naar een standaard stereotaxisch coördinatenstelsel (24) en ruimtelijk vervaagd door gebruik te maken van een 4.2-mm volledige breedte bij half maximum isotroop gaussisch filter. Deze functionele afbeeldingen worden later als activeringskaarten aangeduid en werden gebruikt voor de volgende groepsanalyses.

Lokalisatie en specificiteit van Cocaine Craving

Een één-steekproef t-test tegen de nulhypothese van geen effect werd uitgevoerd op het percentage van het gebied onder de curve-maat voor cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm bekeken. Deze t-test, die is voorzien van een voxel-wijs p-waarde van 0.0025 en een criterium dat elke significante voxel deel uitmaakt van een grotere 100-μl cluster van aaneengesloten significante voxels (ongeveer gelijk aan de grootte van de oorspronkelijk verworven voxels), identificeerde voxels die toonde een reactie op de cocaïnefilm bij cocaïnegebruikers. De voordelen van het combineren van een voxel-achtige drempelwaarde met een minimale clustergrootte zijn elders beschreven (25). De clusters van activering die deze criteria overleefden definieerden functionele interessegebieden voor de volgende reeks vergelijkingen.

Om te bepalen of de respons van deze regio's uniek was voor de cocaïnegebruikers (populatiespecificiteit), werden de geactiveerde regio's van de cocaïnegebruikers tijdens blootstelling aan de cocaïnefilm gesuperponeerd op de activatiekaarten van de vergelijkende onderwerpen tijdens blootstelling aan de cocaïnefilm, en de van belang zijnde gebieden werden vergeleken door het gebruik van tweemonsteringstests. Om te bepalen of de reactie van deze interessegebieden specifiek was voor de cocaïnefilm (inhoudsspecificiteit), werden de geactiveerde gebieden van de cocaïnegebruikers tijdens blootstelling aan de cocaïnefilm gesuperponeerd op de activatiekaarten van de cocaïnegebruikers tijdens blootstelling aan de natuurfilm en t-tests vergeleken de gemiddelde activeringswaarden. Ten slotte werden, om te bepalen of deze interessegebieden ook door niet-drugs werden geactiveerd, evocatieve stimuli (inhoudspecificiteit), de geactiveerde gebieden van de cocaïnegebruikers tijdens blootstelling aan de cocaïnefilm gesuperponeerd op de activeringskaarten van zowel de cocaïnegebruikers als de vergelijkende onderwerpen tijdens blootstelling aan de seksfilm. Voor elke vergelijking werden afzonderlijke t-testen uitgevoerd omdat de ad hoc aard van de uitsluitingen van de functionele analyses te weinig onderwerpen met volledige gegevens achterliet om een ​​volledige factoriële variantie-analyse mogelijk te maken.

Responsiviteit voor de seks- en natuurfilms

Om gebieden te identificeren die geactiveerd werden bij het bekijken van de seksfilm, werden afzonderlijke t-tests met een steekproef tegen de nulhypothese van geen effect uitgevoerd op de activatiekaarten van cocaïnegebruikers en vergelijkende onderwerpen. Elk werd drempeld met een voxelgewijze p-waarde van 0.0025 en een 100-μl clustercriterium, zoals eerder beschreven. Om statistische testen tussen de twee groepen mogelijk te maken, werden deze kaarten gecombineerd om een ​​voxel op te nemen indien significant in beide kaarten. T-tests met twee steekproeven die gebruikers en vergelijkende onderwerpen met elkaar vergeleken, werden vervolgens uitgevoerd op de gemiddelde activeringswaarden voor elk cluster van deze gecombineerde kaart. Een identieke reeks analyses werd uitgevoerd voor de natuurfilm.

Resultaten

Sectie:
 
Vorige paragraafVolgend gedeelte

Zelfrapportage maatregelen

Tabel 1 bevat groepsgemiddelden van Likert schaalresponsen op vragen die na elke film worden gesteld. De gegevens suggereren dat de cocaïnefilm met succes een hunkerende staat induceerde bij cocaïnegebruikers. De cocaïnegebruikers meldden bijvoorbeeld dat ze de cocaïnefilm meer leuk vonden dan vergelijkende onderwerpen, terwijl ze niet verschilden van vergelijkbare onderwerpen in hoeveel ze van de natuur- of seksfilms hielden. Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen voor hoe opgewonden en energiek ze waren door de films en, kritisch, door hoeveel elke film hen cocaïne wilde laten roken. Cocaïnegebruikers rapporteerden ook minder vermoeidheid dan vergelijkbare proefpersonen na de cocaïnefilm. Om extra vergelijkingen op basis van deze reacties op de cocaïnefilm te vergemakkelijken, werd een samengestelde craving-score berekend. De vijf vragen die de cocaïnegebruikers en de vergelijkende subjecten na blootstelling aan de cocaïnefilm significant differentieerden, maar niet de andere twee films, werden gekozen als belichaming van de cocaïnewens. De samengestelde craving-score was de som van deze vijf vragen (de vermoeidheidsmaatregel werd eerst afgetrokken van 10, zodat minder vermoeidheid gecodeerd zou worden als toe te nemen met toenemende hunkering). De samengestelde craving-score liet ons toe te testen of er verschillen in cocaïnewens bestonden tussen de uitgesloten en opgenomen proefpersonen en om de effecten van filmvolgorde te testen.

Samengestelde craving-scores verschilden significant tussen alle cocaïnegebruikers (N = 23; de gegevens voor één proefpersoon waren verloren) en vergelijkende proefpersonen (N = 18) die ook de cocaïnefilm bekeken (t = 6.7, df = 39, p <0.0001) net als tussen alleen die proefpersonen die waren opgenomen in de functionele analyses van de cocaïnefilm (t = 6.4, df = 21, p <0.0001). Verdere analyses toonden aan dat cocaïnegebruikers die waren uitgesloten van de functionele analyses van de cocaïnefilm vanwege hoofdbewegingen niet significant verschilden van de geanalyseerde gebruikers in gerapporteerde craving (t = 1.9, df = 17, p = 0.07). In feite rapporteerden proefpersonen die in de functionele analyses waren opgenomen een hogere samengestelde craving-score (27.7 versus 20.5), waardoor de bezorgdheid over een selectiebias in onze analyses werd weggenomen, waarbij de proefpersonen die het meest hunkerde het meest bewogen zouden kunnen zijn. Een analyse van het filmvolgorde-effect bij cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm voor of na de seksfilm bekeken, bracht geen verschillen aan het licht in de samengestelde craving-score. Dit gold voor alle cocaïnegebruikers (t = 0.4, df = 21, p = 0.73) en alleen voor degenen die waren opgenomen in de functionele analyses van de cocaïnefilm (t = 0.1, df = 9, p = 0.91). Een vergelijkbare samengestelde score werd berekend voor reacties op de seksfilm (dwz hoeveel proefpersonen de seksfilm leuk vonden, er energie van kregen, enz.) En op de natuurfilm (dwz hoeveel proefpersonen de natuurfilm leuk vonden, het, enz.). No Er werden significante groepsverschillen gevonden met ongepaarde t-tests voor het geslacht of de natuurfilm, wanneer alle onderwerpen of alleen die onderwerpen die waren opgenomen in de respectievelijke functionele filmanalyses waren opgenomen.

Analyse van functionele activering: Cocaine Craving

Voor de cocaïnegebruikers toonden 19-regio's van belang significante reacties tijdens blootstelling aan de cocaïnefilm (Tabel 2). Deze waren meestal in frontale en limbische lobben, over het algemeen lateraal gelaten, en omvatten de mediale, inferieure, middelste en superieure frontale gyri evenals zowel de anterior als posterior cingulate gyrus. Bilaterale activering werd waargenomen in de inferieure pariëtale lobulus en linker laterale activering werd waargenomen in de temporale pool. De resterende interessante gebieden werden waargenomen in de rechter insula en subcortaal in de linker caudate / laterale dorsale kern en de voorste nucleus van de thalamus.

De meeste (13 van 19) van deze interessegebieden vertoonden een significant grotere activering bij cocaïnegebruikers dan bij vergelijkende proefpersonen bij het vergelijken van de activering veroorzaakt door de cocaïnefilm (Tabel 3 en Figuur 2). Deze zelfde interessante 13-regio's vertoonden ook een significant grotere activering voor cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm bekeken in vergelijking met cocaïnegebruikers die de natuurfilm bekijken. Door niet aanwezig te zijn in vergelijkende onderwerpen die dezelfde cocaïnefilminhoud bekijken en niet aanwezig zijn in gebruikers die de natuurfilminhoud bekijken, spreken deze resultaten tot de specificiteit van deze 13-regio's voor hunkering naar cocaïne.

Omgekeerd vertoonde slechts een minderheid van deze interessegebieden (vier van 19) een significant andere activering toen cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm bekeken, werden getest tegen cocaïnegebruikers die de seksfilm bekeken, en een van deze vier, gelegen in de linkerferriale frontale gyrus, was niet significant in een van de vorige twee vergelijkingen (Tabel 3). De resterende drie interessegebieden, die significant waren in alle drie de vergelijkingen, waren gecentreerd op de voorste cingulate gyrus, de rechter inferieure pariëtale lobule en de linker caudate / laterale dorsale kern. Ten slotte toonden slechts vier van de interessante 19-regio's significante verschillen tussen cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm bekeken en proefpersonen die de seksfilm bekeken. Alle vier de interessegebieden vertoonden een grotere activering bij de cocaïnegebruikers, maar slechts één, gelegen in de rechter inferieure lob van de pariëtale leeftijd, was ook significant in de vorige vergelijkingen. De resterende drie interessegebieden lagen in de rechter superior frontale gyrus, linker inferieure lobule en de voorste nucleus van de thalamus. Bij het interpreteren van deze resultaten moet worden opgemerkt dat deze tussen-groep en tussen-filmvergelijkingen mogelijk een vooroordeel hebben ten opzichte van de activeringskaart van cocaïnegebruikers die de cocaïnefilm bekijken, aangezien het deze voorwaarde was die functioneel de interessegebieden definieerde.

Analyse van functionele activering: Sex and Nature Films

Vergelijkbare regio's werden geactiveerd in cocaïnegebruikers en vergelijkbare proefpersonen toen ze de seksfilm bekeken. Deze omvatten uitgebreide frontale (mediale, superieure en inferieure frontale gyri), anterior en posterior cingulate, bilaterale insula, caudate, thalamic, occipital en cerebellaire regio's. Meer clusters (36 versus 25), die een groter totaalvolume bevatten (8,942 μl versus 5,280 μl), en met een grotere gemiddelde activering (0.24% versus 0.20%) werden waargenomen in de vergelijkende onderwerpen dan in de cocaïnegebruikers. De geactiveerde clusters van beide groepen werden gecombineerd en er werden t-testen uitgevoerd die de twee groepen vergeleken op de gemiddelde activeringswaarden van elk van de gecombineerde clusters. Van de 52-clusters in deze gecombineerde kaart vertoonde 29 significante verschillen, en hiervan vertoonde 23 aanzienlijk meer activering in de vergelijkende onderwerpen dan in de cocaïnegebruikers. Een Bonferroni-correctie (p≤0.001), gerechtvaardigd gezien het hoge aantal afzonderlijke statistische tests, verminderde het aantal significante verschillen naar 10. De helft van deze clusters bevond zich in de voorhoofdskwabben en de helft bevond zich in het cerebellum, achterste cingulaat en pariëtale lobben (Tabel 4). Van deze 10-clusters vertoonden negen een grotere activering in de vergelijkende onderwerpen dan in de cocaïnegebruikers. Gezien het feit dat de vergelijkende onderwerpen meer clusters bijdroegen aan de gecombineerde kaart en het hoge aantal statistische tests voor hun rekening namen, tonen deze analyses een groter reactievermogen van de vergelijkende onderwerpen met de seksfilm dan werd aangetoond door de cocaïnegebruikers. Dit staat in contrast met de resultaten van de cocaïnefilmanalyses.

Weinig gebieden werden significant geactiveerd in ofwel de cocaïnegebruikers (vier clusters) of de vergelijkende onderwerpen (twee clusters) bij het bekijken van de natuurfilm. Twee clusters, gelegen in de rechter achterste cingulate en rechter fusiform gyrus, waren significant groter in vergelijkbare onderwerpen dan in de cocaïnegebruikers, terwijl twee anderen zich bevonden aan de rechter superieure frontale gyrus (Brodmann's gebied 9) en de linker postcentrale gyrus (Brodmann's gebied 3), toonde het tegenovergestelde patroon.

Discussie

Sectie:
 
Vorige paragraafVolgend gedeelte

Op basis van zelfrapportages van ervaren cocaïnegebruikers was het bekijken van een film waarin twee mannen te zien waren die crack-cocaïne roken voldoende om cocaïnegebrek te induceren. Functionele MRI-analyses onthulden een verdeling van hersenregio's die een significante toename in activering bij de cocaïnegebruikers toonden toen de cocaïne-signalen werden bekeken. Deze regio's bevonden zich in de prefrontale (mediaal en dorsolateraal), limbisch (anterieure en posterior cingulate) en pariëtale (bilaterale inferieure pariëtale lobulus) lobben. De juiste insula en linker temporale pool werden ook geactiveerd. Een aantal controlevergelijkingen werden uitgevoerd om de specificiteit van deze geactiveerde gebieden voor het verlangen naar cocaïne te bepalen. Ten eerste werden de meeste responsieve gebieden in aanzienlijk grotere mate geactiveerd in cocaïnegebruikers dan in vergelijkende onderwerpen tijdens de cocaïnefilm, wat suggereert dat de respons van de cocaïnegebruikers niet een inherent suggestief kenmerk van de film weerspiegelde maar in plaats daarvan contingent was over het onderwerp met een geschiedenis van cocaïnegebruik. Ten tweede, deze zelfde hersengebieden werden meer geactiveerd bij cocaïnegebruikers die naar de cocaïnefilm keken dan naar cocaïnegebruikers die de natuurfilm in de gaten hielden, wat aantoont dat de responsieve gebieden in de cocaïnegebruikers geen karakteristieke reacties waren die willekeurig door een film werden veroorzaakt maar in plaats daarvan specifiek waren naar de inhoud van de cocaïnefilm. Gecombineerd helpen deze populatie- en inhoudsspecificiteit de kritische neuroanatomische substraten van cue-geïnduceerde cocaïnewens te isoleren.

Neuro-anatomische lokalisatie van Cue-geïnduceerde Cocaine Craving

Cocaïnewens was geassocieerd met een wijdverspreid patroon van corticale activering dat grotendeels consistent was met eerdere neuro-imagingverslagen van cue- en drug-geïnduceerde hunkering. Beide dorsolaterale prefrontale (12-15) en anterior cingulate activering (13, 15-17, 26) zijn consequent gezien. Temporele poolactivering is consistent met een recent rapport van toegenomen cerebrale bloedstroom in deze regio toen cocaïnegebruikers een cocaïnefilm bekeken in vergelijking met een natuurfilm (17)en pariëtale lobactivatie gerelateerd aan cocaïnewens is ook gemeld (14, 26).

We interpreteren de gedistribueerde activering bij cocaïnegebruikers als een getuige van de bijdrage van meerdere, verschillende psychologische processen, zowel cognitief als emotioneel, aan het creëren van de hunkeringstoestand. Bijvoorbeeld, aangezien veel neuroimaging-onderzoeken frontale en pariëtale co-activering tijdens het werkgeheugen hebben waargenomen (27-30) en aandachtig veeleisende taken (31, 32), de activering die in deze structuren in de huidige studie wordt waargenomen, zou kunnen wijzen op de deelname van een frontoparietaal werkgeheugencircuit aan hunkering of een verhoogde aandacht voor de cocaïnefilm door gebruikers. De implicatie van deze bevinding is dat de aandacht van de druggebruiker en zijn of haar latere drugsgerelateerde ruminaties, gemedieerd binnen een werkgeheugen, mogelijk cruciaal zijn voor het initiëren en onderhouden van de hunkeringstoestand. Een dergelijke bevinding kan spreken van de gepastheid van therapeutische benaderingen die het verlangen naar drugs proberen te verminderen door middel van aandachtsbegeleiding en subvocale repetitietechnieken.

Activatie van het anterieure cingulaat is vaak waargenomen tijdens het verlangen naar cocaïne en wordt verondersteld een integrale rol te spelen in zowel cognitieve als affectieve processen (33, 34). Een overzichtscontrasterende cingulaatactiveringen voor cognitieve / motorische taken en emotionele / symptoomprikkelbepaling lokaliseerden de eerste tot een anterieure regio die de cingulaatactivering omvat die in de onderhavige studie is waargenomen. (35). Posner en Rothbart (36) hebben voorgesteld dat de cingulate een kritieke rol speelt in de uitvoerende controle of regulatie van emotionele toestanden. Mediale frontale regio's zijn ook voorgesteld om emotionele processen te ondersteunen (37, 38), wat de activering in deze regio's bij cocaïnegebruikers tijdens de cocaïnefilm kan verklaren, een veronderstelling die wordt ondersteund door de mediale frontale activering in beide groepen proefpersonen tijdens de seksfilm. In een overzicht van studies die zich richtten op door emoties en herinneringen opgewekte emoties en anticiperende angst, Reiman (39) geconcludeerd dat het voorste cingulaire en mediale prefrontale gebied (Brodmann's gebied 9) deelneemt aan "de bewuste ervaring van, aandachtsreactie op of gedragsreactie op de angstwekkende situatie." Het is dus aannemelijk om te concluderen dat het anterior cingulaat en mediaal prefrontale activeringen van de huidige studie weerspiegelen de deelname van deze emotionele en aandachtsmechanismen bij het verlangen naar cocaïne.

Het achterste cingulaatgebied geactiveerd tijdens cocaïnewens kan de participatie weerspiegelen van een "normale" endogene aandrijvingsstaat of hunkeringreactie, omdat dit gebied ook de meest actieve bleek te zijn in een correlatie met hypertonische zoutoplossing-geïnduceerde dorst en daaropvolgende verzadiging bij normale controle vakken (40). Als alternatief, Vogt en collega's (34) kreeg een evaluerende rol bij het beoordelen van de omgeving en een geheugenrol voor het achterste cingulaat. Retrospleniële activering is eerder waargenomen tijdens cue-geïnduceerde hunkering (14) en tijdens de presentatie van bedreigingsgerelateerde woorden (41) en in beide gevallen is het geïnterpreteerd om episodische geheugenprocessen weer te geven, in overeenstemming met de suggestie dat dit gebied specifiek betrokken kan zijn bij het oproepen van emotionele herinneringen (42).

De post-hoc toewijzing van psychologische functie aan regionale activering is enigszins speculatief en wacht op bevestiging van experimenten die de specifieke rol van een bepaald psychologisch proces in de functionele anatomie van het verlangen naar cocaïne bespreken. Desalniettemin suggereert het patroon van activering dat specifiek is voor de cocaïnegebruikers en voor de inhoud van de cocaïnefilm, dat de drangrespons op plausibele wijze tot uiting komt door dezelfde schakeling die is waargenomen in andere experimenten met normale geneesmiddelenonvriendelijke proefpersonen . Het is te verwachten dat de cognitieve en affectieve processen die eerder zijn beschreven in experimentele paradigma's van niet-medicamenten dezelfde processen zijn die worden ondergeschikt gemaakt door dezelfde hersenregio's waaruit de drangreactie naar voren komt.

Vergelijking met respons op seksuele inhoud

Voor de cocaïnegebruikers verschilde een minderheid van de geobserveerde craving-locaties significant in activering als reactie op de cocaïne en seksuele stimuli. Bovendien verschilden slechts vier van de geobserveerde craving-plaatsen in activering in tegenstelling tot de antwoorden van de proefpersonen op de seksuele stimuli. Samen suggereren deze bevindingen een grote overlapping in het circuit van de hersenen dat ten grondslag ligt aan de responsiviteit ten aanzien van aan cocaïne gerelateerde stimuli en aan andere niet-medicinale, evocatieve stimuli. Deze overlapping omvat alle mediale frontale regio's, de meeste van de resterende dorsale frontale gebieden, evenals de meeste van de cingulate-regio's. Hoewel slechts één regio van belang, gelegen aan de rechter inferieure pariëtale lobel, het meest specifiek leek te zijn voor het verlangen naar cocaïne door significant te zijn in alle geplande vergelijkingen, zouden we voorzichtig zijn om te concluderen dat het de essentie vormt van het verlangen naar cocaïne. Integendeel, we interpreteren deze resultaten als die van die regio's van belang geïdentificeerd als de neuroanatomische substraten voor cue-geïnduceerde cocaïne verlangen, de meeste waren ook gevoelig voor andere evocatieve stimuli en waren zo voor zowel drugsgebruikers als drugs-naïeve vergelijkende onderwerpen. Dit hoeft niet noodzakelijkerwijs de rol van deze minder specifieke regio's bij het verlangen naar cocaïne te verminderen, maar suggereert in plaats daarvan dat de cocaïnewens-respons niet wordt geproduceerd door een schakeling die uniek is voor de cocaïnegebruiker. Het is veeleer wat dit circuit activeert dat uniek is voor de cocaïnegebruiker. Een beter begrip van deze unieke grote reacties kan enig licht werpen op hoe langdurig cocaïnegebruik normale hersensystemen voor begeerte beïnvloedt en leidt tot de verwoestende stoornis die bekend staat als afhankelijkheid van cocaïne.

Er is gesuggereerd dat de potentie van cocaïne kan voortvloeien uit zijn vermogen om het mesocorticolimbische dopaminesysteem direct te activeren (43). Er is aangetoond dat chronische zelftoediening door cocaïne bij ratten verhoogde beloningsdrempels voor hersenstimulatie geeft tijdens daaropvolgende onttrekking (44). Op een vergelijkbare manier kan chronisch drugsgebruik de versterkende werkzaamheid van natuurlijke stimuli verminderen; anekdotisch melden ervaren drugsgebruikers doorgaans een voorkeur voor cocaïne boven seks. In de huidige studie werden de meeste regio's die werden geïdentificeerd als locaties waar cocaïne hunkeren op dezelfde manier geactiveerd door seksuele stimuli (meer precies, ze waren niet significant verschillend in activering tussen de twee films). Bovendien vertoonden cocaïnegebruikers verminderde activering ten opzichte van vergelijkbare proefpersonen in hun respectieve responsen op de sexfilm. Deze bevindingen kunnen belangrijke klinische gevolgen hebben. Als het verlangen naar cocaïne ondergeschikt is aan dezelfde hersenregio's die worden geactiveerd door 'natuurlijk' belonende / evocatieve stimuli, kan dit resulteren in een herschrijving van 'normale' emotioneel gestuurde voorkeuren (45). Als cocaïne niet alleen op de beloningscircuits van de hersenen reageert, maar ook leidt tot een herschrijving van normale emotioneel gestuurde voorkeuren, dan kan dit ernstige gevolgen hebben voor de besluitvorming van cocaïnegebruikers. De verzwakte reactie op normale beloningen kan worden verergerd in een hunkerende staat, waardoor het specifieke verlangen naar cocaïne verder wordt gevoed.

Opgemerkt moet worden dat de kleinere neuroanatomische respons van de cocaïnegebruikers op de seksuele stimuli ten opzichte van de vergelijkende subjecten niet tot uiting kwam in de zelfrapportages die volgden op de seksfilm waarin over het algemeen geen verschillen tussen de groepen werden waargenomen. Een mogelijkheid is dat de gebruikers, die al vrij openhartig waren geweest over hun drugsgebruik, eerlijker waren in hun beoordeling van de seksfilm (de suggestie is dat de vergelijkende onderwerpen mogelijk te weinig hebben gerapporteerd over de mate waarin ze de seksfilm leuk vonden). Gezien het feit dat de zelfrapportagevragen werden opgesteld met de beoordeling van de cocaïnefilm op de voorgrond, een meer verfijnde sonde van de effecten van elke film, bijvoorbeeld een die de versterkingswaarde van cocaïne ontkrachtte tegenover die van seks (zoals bij een gedwongen keuze) tussen welke film, sex of cocaïne, om te blijven kijken), kan gedragsindices hebben opgeleverd die de hersenactivaties beter weerspiegelden. Een alternatieve interpretatie kan de schijnbare dissociatie accepteren als een aanwijzing voor een "normale", bewuste (dwz verbaalbare) waardering van het seksuele materiaal, maar een verstoord neurologisch vermogen om ervan te genieten, met de implicatie dat dit een "eigenschap of toestand" is van jarenlang drugsgebruik.

Conclusies

Sectie:
 
Vorige paragraafVolgend gedeelte

Cue-geïnduceerde cocaïnecraving wordt vaak aangehaald als een belangrijke determinant bij het terugvallen van het medicijn. We hebben een gedistribueerd patroon van corticale activering gerapporteerd, voornamelijk prefrontaal en limbisch, dat vermoedelijk de cognitieve en emotionele processen weerspiegelt die deelnemen aan de cue-geïnduceerde hunkeringstoestand. Verder onderzoek zou in staat moeten zijn om de relatieve invloeden van deze afzonderlijke processen te ontwarren. Eén speculatie, vanuit een aantal mogelijkheden, is dat de cingulate en mediale prefrontale activeringen de emotionele toon van de hunkeringreactie kunnen verschaffen, terwijl de dorsale prefrontale en pariëtale gebieden betrokken kunnen zijn bij een toegenomen aandachtsverwerking van of werkgeheugen-ruminaties op, de cocaïnestimuli. Het identificeren van het relatieve belang en de mate van onderlinge afhankelijkheid van de processen die craving vormen, zou moeten helpen bij het optimaliseren van therapeutische interventies voor het blokkeren van hunkeren en het mitigeren van consequent gedrag dat op drugs lijkt. De meerderheid van de regio's geïdentificeerd als craving sites vertoonden vergelijkbare reacties op het seksueel expliciete materiaal, wat impliceert dat er gemeenschappelijke circuits zijn in de geneesmiddel- en non-drugs reactiviteit. Samengenomen komen deze resultaten overeen met de hypothese dat cocaïne werkt op normale belonings- / emotionele circuits en dat het verlangen naar cocaïne berust op het geheugen van de gebruiker voor de versterkende effecten van cocaïne. Op een optimistische toon suggereert dit dat wat al bekend is over normaal leren, geheugen en emoties nuttig kan worden toegepast op een begrip van cue-geïnduceerde hunkering en mogelijk passende farmacologische en gedrags / cognitieve interventies kan informeren

tafel

tabl

 

 
TABEL 1

 

  

tafel

tafel

 


  

 
TABEL 2

 

 

 

 

tafel

tafel

 


  

 
TABEL 3

 

  

tafel

tafel

 

 

 
TABEL 4

Nov. 30, 1999 ontvangen; revisie ontvangen juni 16, 2000; geaccepteerd juni 30, 2000. Van de afdeling Psychiatrie en Gedragsgeneeskunde, de afdeling Farmacologie en het Biophysics Research Institute, Medical College of Wisconsin. Adres herdruk verzoeken aan Dr Stein, Afdeling Psychiatry, Medical College of Wisconsin, 8701 Watertown Plank Rd., Milwaukee, WI 53226; [e-mail beveiligd] (E-mail). Ondersteund door een subsidie ​​van het National Institute on Drug Abuse (DA-09465) en een subsidie ​​van het NIH Clinical Research Center (RR-00058). De auteurs danken Scott Fuller, Harold Harsch, Renee Koronowski, Toni Salm en Doug Ward voor hun hulp en Drs. Charles O'Brien, Anna Rose Childress en Steven Grant voor hun advies en aanmoediging.

figuur  

Figuur 1. Tijdsverloop van fMRI-signalen voor een Responsive Brain Voxel bij een ervaren Cocaïnegebruiker tijdens blootstelling aan een filmscène van cocaïnegebruika

aDe gekartelde lijn vertegenwoordigt het tijdsverloop van fMRI-signalen van een voxel die verhoogde activering vertoonde bij een cocaïnegebruiker tijdens blootstelling aan een filmscène van cocaïnegebruik. De tijdreeks, die eerst werd gefilterd om frequenties groter dan 0.01 Hz te verwijderen, werd gemodelleerd met een bèta-functie (weergegeven door de continue vloeiende lijn) die werd beperkt om alleen vanaf de basislijn te verlaten tijdens de eerste 90 seconden van de film. De tijdreeks voor dit vertrekpunt was voorzien van een lineaire trend. Het percentage van het oppervlak onder de curve-maat werd berekend door het lineaire deel van de fit voort te zetten (de stippellijn), het gebied tussen de stippellijn en de beta-fit te berekenen en dit uit te drukken als een percentage van het totale gebied onder de vlakke lijn (lineair gedeelte van de pasvorm en de stippellijn). De formule voor de bèta-verdeling is y = k [x(Α-1) (1-x) P-1)], voor x> 0, waarin x staat voor elke tijdstap na de aanvangstijd van het model.

figuur  

Figuur 2. Functionele Brain Activation geassocieerd met Cue-geïnduceerde Cocaine Craving bij Ervaren Cocaïnegebruikersa

aDeel A toont bilaterale activering in de pariëtale cortex en linkeractivatie in het achterste cingulaat. De dorsolaterale activering in de frontale kwab is gecentreerd op de middelste frontale gyrus. De coronale plak is 52 mm achter de voorste commissuur. Deel B onthult activering van het linker hemisfeer van het anterieure naar het posterieure in de mediale frontale gyrus en in het voorste en achterste cingulaat. De coronale slice is 46 mm vóór de voorste commissuur en de sagittale slice is 9 mm links van de middellijn.

Referenties

Sectie:
 
Vorige paragraafVolgend gedeelte
1.Wikler A: Recente vooruitgang in onderzoek naar de neurofysiologische basis van morfineverslaving. Am J Psychiatry 1948; 105: 329-338 Link
2.Wise RA: de neurobiologie van craving: implicaties voor het begrip en de behandeling van verslaving. J Abnorm Psychol 1988; 97: 118-132 CrossRef, Medline
3.Childress AR, Ehrman R, Rohsenow DJ, Robbins SJ, O'Brien CP: Klassiek geconditioneerde factoren bij drugsverslaving, in Drugsmisbruik: een uitgebreid leerboek. Bewerkt door Lowinson JH, Ruiz P, Langrod JG. Baltimore, Williams & Wilkins, 1992, pp. 56-69
4.Halikas JA, Kuhn KL, Crosby R, Carlson G, Crea F: De meting van hunkering bij cocaïnepatiënten met de Minnesota Cocaine Craving Scale. Compr Psychiatry 1991; 23: 22-27 CrossRef
5.Stewart J: Herinvoering van het zelf-toedieningsgedrag van heroïne en cocaïne bij de rat door intracerebrale toediening van morfine in het ventrale tegmentale gebied. Pharmacol Biochem Behav 1984; 20: 917-923 CrossRef, Medline
6.Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA: door cocaïne geïnduceerde cocaïnewens. Psychopharmacology (Berl) 1989; 97: 59-64 CrossRef, Medline
7.Sinha R, Catapano D, O'Malley S: door stress geïnduceerde drang en stressrespons bij personen die afhankelijk zijn van cocaïne. Psychopharmacology (Berl) 1999; 142: 343-351 CrossRef, Medline
8.Childress AR, Hole AV, Ehrman RN, Robbins SJ, McLellan AT, O'Brien CP: Cue-reactiviteit en cue-reactiviteitsinterventies in drugsverslaving. NIDA Res Monogr 1993; 137: 73-95 Medline
9.Kilgus MD, Pumariega AJ: Experimentele manipulatie van cocaïnecraving door op video opgenomen aanwijzingen op het milieu. South Med J 1994; 87: 1138-1140
10.Modesto-Lowe V, Burleson JA, Hersh D, Bauer LO, Kranzler HR: Effecten van naltrexon op cue-uitgelokt verlangen naar alcohol en cocaïne. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 1997; 49: 9-16 CrossRef, Medline
11.Wallace BC: psychologische en omgevingsdeterminanten van terugval bij crack-cocaïnerookt. J Subst Abuse Behandel 1989; 6: 95-106 CrossRef, Medline
12.Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A: Veranderingen in het hersenmetabolisme bij cocaïneverslaving en -ontwenning. Am J Psychiatry 1991; 148: 621-626 Link
13.Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF: Functionele magnetische resonantie beeldvorming van menselijke hersenactivatie tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry 1998; 155: 124-126 Link
14.Grant S, Londen ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A: Activering van geheugencircuits tijdens cue-uitgelokt cocaïnecraving. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 12040-12045
15.Brieter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Acute effecten van cocaïne op de activiteit en emotie van het menselijke brein. Neuron 1997; 19: 591-611 CrossRef, Medline
16.Childress AR, McElgin W, Mozley D, O'Brien CP: Brain blood flow during cue-induced drug craving and other arousal states. Abstracts van de Society for Neuroscience 1997; 23: 2146
17.Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry 1999; 156: 11-18 Link
18.Robbins SJ, Ehrman RN: Studies ontwerpen voor de conditionering van geneesmiddelen bij mensen. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106: 143-153 CrossRef, Medline
19.Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP: Geconditioneerde reacties op cocaïnegerelateerde stimuli bij patiënten met cocaïne-misbruik. Psychopharmacology (Berl) 1992; 107: 523-529 CrossRef, Medline
20.Kaufman MJ, Levin JM, Kukes TJ, Villafuerte RA, Hennen J, Lukas SE, Mendelson JH, Renshaw PF: Illegale cocaïnegebruikspatronen bij intraveneus-naïeve cocaïnegebruikers na onderzoek van intraveneuze cocaïneadministratie. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 2000; 58: 35-42 CrossRef, Medline
21.Wong EC, Boskamp E, Hyde JS: Een volume-geoptimaliseerde kwadratuur elliptische eindkop vogelkooi hersenspoel (abstract 4015), in Proceedings of the 11th Annual Scientific Congress. Wenen, Europese Vereniging voor Magnetische Resonantie in Geneeskunde en Biologie, 1992
22.Cox RW: AFNI: software voor analyse en visualisatie van functionele magnetische resonantie neuro afbeeldingen. Comput Biomed Res 1996; 29: 162-173 CrossRef, Medline
23.Ward BD, Garavan H, Ross TJ, Bloom AS, Cox RW, Stein EA: Niet-lineaire regressie voor fMRI-tijdreeksanalyse. NeuroImage 1998; 7: 5767
24.Talairach J, Tournoux P: Co-Planar Stereotaxische Atlas van het menselijk brein. New York, Thieme Medical, 1988
25.Forman SD, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC: Verbeterde beoordeling van significante activering in functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI): gebruik van een drempelwaarde voor clustergrootte. Magn Reson Med 1995; 33: 636-647 CrossRef, Medline
26.Kilts CD, Schweitzer JE, Quinn C, Gross RE, Faber T, Muhammad F, Hoffman J, Drexler K: Functionele anatomie van het hunkeren naar drugs bij verslaving aan menselijke cocaïne. Neuroimage 1998; 7: S925
27.Courtney SM, Ungerleider LG, Keil K, Haxby JV: Object en ruimtelijk visueel werkgeheugen activeren afzonderlijke neurale systemen in de menselijke cortex. Cereb Cortex 1996; 6: 39-49 CrossRef, Medline
28.Klingberg T, Kawashima R, Roland PE: activering van multimodale corticale gebieden ligt ten grondslag aan kortetermijngeheugen. Eur J Neurosci 1996; 8: 1965-1971
29.Klingberg T, O'Sullivan BT, Roland PE: Bilaterale activering van fronto-parietale netwerken door de vraag in een werkgeheugentaak te verhogen. Cereb Cortex 1997; 7: 465-471 CrossRef, Medline
30.Jonides J, Schumacher EH, Smith EE, Koeppe RA, Awh E, Reuter-Lorenz PA, Marshuetz C, Willis CR: de rol van de pariëtale cortex in het verbale werkgeheugen. J Neurosci 1998; 18: 5026-5034
31.Pardo JV, Fox PT, Raichle ME: lokalisatie van een menselijk systeem voor volgehouden aandacht door positronemissietomografie. Nature 1991; 349: 61-64 CrossRef, Medline
32.Rosen AR, Rao SM, Caffarra P, Scaglioni A, Bobholz JA, Woodley SJ, Hammeke TA, Cunningham JM, Prieto TE, Binder JR: Neurale basis van endogene en exogene ruimtelijke oriëntatie: een fMRI-onderzoek. J Cogn Neurosci 1999; 11: 135-152 CrossRef, Medline
33.Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA: Bijdragen van anterior cingulate cortex tot gedrag. Brain 1995; 118: 279-306 CrossRef, Medline
34.Vogt BA, Finch DM, Olson CR: Functionele heterogeniteit in cingulate cortex: de voorste uitvoerende en posterieure evaluatieve regio's. Cereb Cortex 1992; 2: 435-443 Medline
35.Bush G, Whalen PJ, Rosen BR, Jenike MA, McInerney SC, Rauch SL: The counting Stroop: een interferentietaak die gespecialiseerd is in functioneel neuroimaging-validatieonderzoek met fMRI. Hum Brain Mapp 1998; 6: 270-282 CrossRef, Medline
36.Posner MI, Rothbart MK: Attention, self-regulation and consciousness. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1998; 353: 1915-1927
37.George MS, Ketter TA, Parekh PI, Horwitz B, Herscovitch P, Post RM: Hersenactiviteit tijdens voorbijgaande droefheid en geluk bij gezonde vrouwen. Am J Psychiatry 1995; 152: 341-351 Link
38.Lane RD, Reiman EM, Bradley MM, Lang PJ, Ahern GL, Davidson RJ, Schwartz GE: Neuro-anatomische correlaten van aangename en onaangename emoties. Neuropsychologia 1997; 35: 1437-1444
39.Reiman EM: de toepassing van positron emissie tomografie voor de studie van normale en pathologische emoties. J Clin Psychiatry 1997; 58: 4-12 Medline
40.Denton D, Shade R, Zamarippa F, Egan G, Blair-West J, McKinley M, Lancaster J, Fox P: Neuroimaging van genese en verzadiging van dorst en een interoceptor-gestuurde theorie van de oorsprong van het primaire bewustzijn. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5304-5309
41.Maddock RJ, Buonocore MH: Activering van linker achterste cingulate gyrus door de auditieve presentatie van dreigingsgerelateerde woorden: een fMRI-onderzoek. Psychiatry Res Neuroimaging 1997; 75: 1-14 CrossRef, Medline
42.Maddock RJ: de retrospleniale cortex en emotie: nieuwe inzichten van functionele neuroimaging van het menselijk brein. Trends Neurosci 1999; 22: 310-316 CrossRef, Medline
43.Koob GF, Robledo P, Markou A, Caine SB: Het mesocorticolimbische circuit van drugsverslaving en beloning - een rol voor de verlengde amygdala? in Limbic Motor Circuits en Neuropsychiatry. Bewerkt door Kalivas PW, Barnes CD. Boca Raton, Fla, CRC Press, 1993, pp 289-310
44.Markou A, Koob GF: Postcocaïne anhedonia: een diermodel van cocaïneontwenning. Neuropsychopharmacology 1991; 4: 17-26 Medline
45.Robbins TW, Everitt BJ: drugsverslaving: slechte gewoonten tellen op. Nature 1999; 398: 567-570 CrossRef, Medline