Erotische stimulusverwerking onder amisulpride en reboxetine: een placebo-gecontroleerde fMRI-studie bij gezonde proefpersonen (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², Metzger CD², Walter M², Grön G², Abler B².

Abstract

ACHTERGROND:

Verminderde seksuele functie wordt steeds meer erkend als een bijwerking van een psychofarmacologische behandeling. De onderliggende werkingsmechanismen van de verschillende geneesmiddelen op het gebied van seksuele verwerking moeten echter nog worden onderzocht. Met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming, onderzochten we eerder de effecten van serotonerge (paroxetine) en dopaminerge (bupropion) antidepressiva op seksueel functioneren (Abler et al., 2011). Hier hebben we de impact bestudeerd van noradrenerge en antidopaminerge medicatie op neurale correlaten van visuele seksuele stimulatie in een nieuwe steekproef van proefpersonen.

Methode:

Negentien gezonde heteroseksuele mannen (gemiddelde leeftijd 24 jaar, SD 3.1) onder subchronische inname (7 dagen) van het noradrenerge agens reboxetine (4 mg / d), het antidopaminerge middel amisulpride (200mg / d) en placebo werden opgenomen en bestudeerd met functionele magnetische resonantie beeldvorming binnen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, binnen-onderwerpen ontwerp tijdens een gevestigde erotische videoclip-taak. Subjectief seksueel functioneren werd beoordeeld met behulp van de Massachusetts General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire.

RESULTATEN:

Ten opzichte van placebo was subjectief seksueel functioneren verzwakt onder reboxetine samen met verminderde neurale activeringen in de caudate nucleus. Veranderde neurale activaties correleerden met verminderde seksuele interesse. Onder amisulpride bleven neurale activeringen en subjectief seksueel functioneren ongewijzigd.

Conclusies:

In overeenstemming met eerdere interpretaties van de rol van de caudate nucleus in de context van primaire beloningsverwerking, kan verzwakte caudate-activatie schadelijke effecten op motivationele aspecten van erotische stimulusverwerking onder noradrenerge agenten weerspiegelen.

trefwoorden:

amisulpride; erotische stimulusverwerking; fMRI; verminderde seksuele functie; reboxetine

Introductie

Verminderd seksueel functioneren wordt steeds meer erkend als een bijwerking van psychofarmacologische behandelingen die van invloed zijn op de kwaliteit van leven en de therapietrouw met behandelingsregimes (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre et al., 2013) met een groeiende interesse in de onderliggende mechanismen. Aangezien seksueel disfunctioneren ook een veel voorkomend symptoom is van psychiatrische stoornissen, zoals ernstige depressie, op zichzelf, zijn zuiver behandelgerelateerde effecten moeilijk te onderzoeken bij patiënten die getroffen zijn (Baldwin en Mayers, 2003), waarbij onderzoek naar behandelingseffecten bij gezonde controles vereist is (Graf et al., 2014).

Intact seksueel functioneren is gebaseerd op een complex samenspel van cerebrale en spinale centra evenals hormonale, perifere en autonome functies. De invloed van verschillende neurotransmitters en farmacologische principes op deze interacties is nog grotendeels onduidelijk. We hebben de neurale correlaten van seksuele stimulatie bij gezonde proefpersonen al onderzocht met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) onder subchronische behandeling (7-dagen) met de selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI), paroxetine en met bupropion, een selectieve dopamine en noradrenaline ( NA) heropname-remmer. We hebben aangetoond dat subjectief verslechterd seksueel functioneren onder de SSRI gepaard ging met verminderde neurale activeringen in limbische en beloningsgerelateerde hersengebieden (Abler et al., 2011), mogelijk gerelateerd aan verhoogde reciproke interacties tussen orbitofrontale cortex en het ventrale striatum (Abler et al., 2012). Zoals verwacht uit klinische observaties (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013), verminderde seksueel functioneren was niet duidelijk onder bupropion, wat leidde tot zelfs verhoogde neurale activeringen in hersengebieden gerelateerd aan saillante en emotionele stimulusverwerking (dwz, sublenticulaire verlengde amygdala). Terwijl deze tegengestelde effecten van SSRI- en dopamine- en NA-heropnameremmerbehandelingen werden getoond voor directe erotische stimulatie, was verminderde activatie in fronto-pariëtale en cingulo-operaculaire aandachtsnetwerken duidelijk voor zowel bupropion als paroxetine tijdens verwachtingsperioden voorafgaand aan erotische beeldstimuli (Graf et al., 2013). Zo vertoonden serotonergische en noradrenerge / dopaminerge medicatie uiteenlopende en overeenstemmende effecten, afhankelijk van de onderzochte aspecten van erotische stimulusverwerking. In overeenstemming met eerdere hypotheses (Pessiglione et al., 2006), werd de dopaminerge component van bupropion verantwoordelijk gehouden voor de verhoogde activering bij directe visuele erotische stimulatie (Abler et al., 2011), en de noradrenerge component werd geïnterpreteerd als mediërend voor de effecten op de verwachting van erotische stimulatie (Graf et al., 2013). Als aanvulling op ons eerdere onderzoek met een nieuw steekproef van proefpersonen, wilden we de neurale effecten van monoaminerge geneesmiddelen verder ontwarren, nu een selectieve noradrenerge en een antidopaminerge behandeling toepassen.

De selectieve noradrenalineheropnameremmer (SNRI), reboxetine, is een antidepressivum met een hoge selectiviteit naar de noradrenaline transporter en een relatief lage affiniteit voor de serotoninetransporter, monoamine-, histamine- en acetylcholinereceptoren (Hajos et al., 2004). Daarom is het een geschikt hulpmiddel om de impact van NA op neurale correlaten van seksuele stimulatie te onderzoeken. Effecten van reboxetine op sommige aspecten van seksueel functioneren zijn al gemeld bij patiënten (Clayton et al., 2003b), met minder nadelige effecten vergeleken met SSRI's (Whisky en Taylor, 2013), met name wat betreft seksuele bevrediging, het vermogen om seksueel opgewonden te raken (Baldwin et al., 2006), en het bereiken van een orgasme (Langworth et al., 2006). In overeenstemming met gevalverslagen (O'Flynn en Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), de professionele informatie van het product meldt een algemeen verhoogd risico op het ontwikkelen van seksuele bijwerkingen in termen van erectiestoornissen en langdurige / uitgestelde en pijnlijke ejaculatie voor tot aan 10% van de behandelde gevallen, met een verhoogd aantal van dergelijke bijwerkingen bij hogere doseringen in depressieve gevallen patiënten (Tanum, 2000).

Het atypische antipsychoticum amisulpride heeft hoge en selectieve affiniteit met postsynaptische D₂ en D₃ receptoren (Perrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter et al., 2003). De meest voorkomende hypothese om seksuele disfunctie onder antipsychotica te verklaren (zie La Torre et al., 2013 ter beoordeling) is blokkade van dopamine D₂ receptoren (Haddad en Sharma, 2007) in de tuberoinfundibulaire route, met secundaire verhogingen van prolactinespiegels (Park et al., 2012). Dienovereenkomstig verwachtten we verminderde activatie van dopaminerge neurale correlaten van seksuele stimulatie in het bijzonder onder dit specifieke medicijn.

Onderzoek naar de neurale correlaten van seksuele stimulusverwerking onder noradrenerge (reboxetine) en antidopaminerge (amisulpride) medicatie bij gezonde proefpersonen, was bedoeld als aanvulling op de resultaten van ons eerdere onderzoek naar de neurale impact van serotonerge en dopaminerge principes op seksueel functioneren (Abler et al., 2011) en om de monoaminergische mechanismen met betrekking tot seksueel functioneren en stimulusverwerking binnen een nieuw monster van gezonde mannen verder te karakteriseren.

materialen en methodes

Deelnemers

We onderzochten gezonde, heteroseksuele, mannelijke, rechtshandige onderwerpen van 20 onder subchronische medicatie met amisulpride (AMS), reboxetine (REB) en placebo (PLA) in een gerandomiseerde, tegengewicht-volgorde. Uitsluiting van 1-subject van verdere analyse als gevolg van cerebrale pathologie (gliotische laesies) leidde tot een laatste monster van 19-deelnemers (gemiddelde leeftijd 24.0 jaar, SD 3.1; bereik 20-32). Deelnemers werden gerekruteerd door persoonlijke communicatie of geschreven advertenties op de campus van Ulm University. Voorafgaand aan de studie ontving elke deelnemer een volledige medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en een gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV as I psychiatrische stoornissen. Deelnemers met een huidige of vroegere psychiatrische stoornis waargenomen in de psychiatrische exploratie met open vragen door een van de onderzoeksartsen (HG of BA) of met symptomen gecodeerd als "huidig" of "subdrempel" in een van de DSM-IV As I Psychiatrische aandoeningen modules zou zijn uitgesloten van de studie. Bloedonderzoeken in het laboratorium en elektrocardiogrammen werden uitgevoerd om nier-, lever- of hartpathologie uit te sluiten. Verdere uitsluitingscriteria waren elke ernstige algemene medische aandoening, huidige of vroegere neurologische ziekte, relevante basislijn seksuele disfunctie of seksuele stoornissen, gebruik van illegale drugs en overmatige consumptie van cafeïne of alcohol. Bij de aanwerving werden basale depressieve symptomen beoordeeld door de Duitse versie (Hautzinger en Bailer, 1993) van het Centrum voor Epidemiologische Studies Depressieschaal (Radloff, 1977). De Sexual Functioning Questionnaire van het Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ; Labbate and Lare, 2001) werd toegediend om baseline seksuele interesse, seksuele opwinding, het vermogen om een orgasme te bereiken, het vermogen om een erectie te bereiken en te behouden en algemene seksuele bevrediging voorafgaand aan het onderzoek te evalueren. Volgens het onderzoeksprotocol werd de vragenlijst alleen aangepast om de veranderingen in het subjectieve seksuele functioneren in de afgelopen week van medicatie te beoordelen (Abler et al., 2011). Na inclusie werden proefpersonen gepresenteerd met sum-scores van deze specifieke vragenlijst rond 10 (gemiddelde 10.7; SD 1.7), wat duidt op een onaangetast subjectief seksueel functioneren.

De studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de Universiteit van Ulm en alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming overeenkomstig de Verklaring van Helsinki.

Studieontwerp en -procedures

Binnen een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, binnen het onderwerp gekruist ontwerp, ontvingen proefpersonen 200mg AMS (100mg tweemaal per dag), 4mg REB (2mg tweemaal per dag) en PLA (tweemaal per dag) gedurende 7-dagen elk, gescheiden door een uitwasfase van ten minste 2 weken. Zoals met ons vorig onderzoeksprotocol (Abler et al., 2011), dit nieuwe steekproef van proefpersonen werd op verschillende gelegenheden bij 3 onderzocht en de fMRI-scans vonden plaats op de zevende dag van de medicatie, 2 uur na inname van de laatste capsule. Aan proefpersonen werd gevraagd om af te zien van alcohol parallel aan de studiemedicatie en vooral voor 3-dagen voorafgaand aan fMRI. Ze werden ook gevraagd om af te zien van koffie op de dag van de scans. Om de blootstelling en therapietrouw van het geneesmiddel te garanderen, werden na elke scan bloedmonsters genomen (ongeveer 3 uur na de inname van het geneesmiddel) en na voltooiing van het gehele onderzoek geanalyseerd. Het gemiddelde plasma-amisulpride-niveau was 137.7ng / ml (SD 54.8) en het gemiddelde plasma-reboxetine-niveau was 75.7ng / ml (SD 28.9). Bloedniveaus binnen het verwachte bereik werden gedetecteerd in elk van de 19-proefpersonen voor beide geneesmiddelen, wat aangeeft dat therapietrouw op de inname van geneesmiddelen consistent was tussen de verschillende onderwerpen.

Aanvullende vragenlijsten

Seksueel functioneren tijdens de afgelopen week met medicijn- of placebo-inname werd na elke scan beoordeeld met behulp van de MGH-SFQ. De MGH-SFQ bestaat uit 5 vragen met beoordelingen van 1 tot 6. Cumulatieve beoordelingen variëren van 5 (minimale waarde: verbetering van seksueel functioneren) over 10 (seksueel functioneren ongewijzigd ten opzichte van normaal) tot 30 (maximale waarde: seksueel functioneren aanzienlijk verminderd in vergelijking met met normaal). Beoordelingen van <2 voor enkele vragen of een cumulatieve score> 10 duiden op subjectief verminderd seksueel functioneren (voor details, zie Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011). Bijwerkingen van medicatie werden beoordeeld door een van de onderzoeksartsen (HG of BA) in een medisch interview met open vragen en een gestructureerd deel (UKU bijwerkingenschaal, Lingjaerde et al., 1987) voor elke sessie. Sedatieve effecten van de medicatie werden beoordeeld met de Stanford Sleepiness Scale (SSS; Hodes et al., 1973). Herhaalde metingen van de variantie (ANOVA) en post-hoc Newman Keuls testen werden berekend om de resultaten van de vragenlijst te analyseren.

fMRI-stimuli

Erotische en neutrale videoclips werden gebruikt voor langdurige visuele stimulatie binnen een standaard blokontwerp zoals in ons vorige experiment (Abler et al., 2011). Erotische videoclips werden geëxtraheerd uit commerciële films voor volwassenen en afbeeldingen van seksuele interactie (kinderboerderij, orale seks, vaginale geslachtsgemeenschap) tussen 1-man en 1- of 2-vrouwen. Neutrale videoclips toonden mannen en vrouwen in emotioneel neutrale, nonerotische interacties. Erotische en neutrale stimuli kwamen overeen met de kleur, het aantal en het geslacht van de interacties tussen proefpersonen, de duur van de interactie en of de afgebeelde onderwerpen gekleed of naakt waren. Negen videoclips van elk van de 2-condities werden gepresenteerd voor 20 seconden elk, gescheiden door een 20-tweede fixatieperiode, resulterend in een totale paradigma-lengte van 720 seconden. Videoclips werden gepresenteerd door magnetische resonantie-compatibele videobeschermende brillen in een pseudo-willekeurige volgorde met een maximum van 2 opeenvolgende clips van dezelfde toestand. De volgorde van dezelfde videosegmenten werd gecompenseerd voor onderwerpen en medicijnen.

fMRI-acquisitie

T1 anatomische volumebeelden (1x1x1-mm voxels) en functionele magnetische resonantiebeelden werden verkregen met behulp van een 3T-head-only magnetisch resonantiebeeldvormingssysteem (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Duitsland). Drieëntwintig transversale plakjes werden verkregen met een beeldgrootte van 64 × 64 pixels en een gezichtsveld van 192 mm. De plakdikte was 3 mm met een opening van 0.75 mm, wat resulteerde in een voxelgrootte van 3 x 3 x 3.75 mm.

Plakjes waren steiler dan de bicommissurale lijn onder een hoek van -15 ° tussen transversale en coronale vlakken om het risico van gevoeligheid in basale structuren van de hersenen, inclusief subcorticale gebieden van belang (amygdala, basale ganglia en inferieure prefrontale gebieden), te minimaliseren. Vanwege het beperkte aantal segmenten als gevolg van de vrij korte herhalingstijd (TR) van 1.5 seconden, was er geen volledige dekking van de hersenen. Functionele beelden werden vastgelegd met behulp van T2 * -gevoelige gradiënt echo echo-planaire beeldvorming waarmee veranderingen in vet contrast worden gemeten. Een totaal van 487-volumes werd verkregen tijdens het bekijken van videoclips met een TR van 1500 milliseconden (TE 35 milliseconden, draai hoek 90 °). De eerste 7-foto's werden verkregen om T1-verzadigingseffecten toe te staan en later weggegooid. Twee extra beeldacquisities aan het begin van elke reeks en niet opgeslagen op schijf toegevoegd aan de T1-equilibratietijd (3 seconden). Aan het einde van het scannen werd een T1-gewogen structureel beeld met hoge resolutie verkregen door toediening van een door magnetisatie bereide snelle verwervingsgradiëntchoksequentie (TR = 2300 milliseconden, TE = 3.93 milliseconden, inversietijd = 1100 milliseconden, draaihoek = 12 °, FoV = 256mm, matrixgrootte: 256 x 256, voxel-volume = 1mm³, slice-oriëntatie: sagittal; scantijd = 517 seconden).

fMRI-analyse

Beeldvoorbewerkingen en statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van Statistical Parametric Mapping (Wellcome Department, Londen, VK) met een random effects-model voor groepsanalyses. Gegevens van elke sessie werden voorbewerkt inclusief slice-timing, herschikking en normalisatie in een standaardsjabloon (Montreal Neurological Institute) met een ruimtelijke resolutie van 2x2x2mm³. Smoothing werd toegepast met een 8-mm FWHM isotrope Gausse kernel. Intrinsieke autocorrelaties werden verrekend door AR (1), en laagfrequente drifts werden verwijderd via hoogdoorlaatfiltering.

Analoog aan Abler et al. (2011)voor elk onderwerp werden analyses op het eerste niveau uitgevoerd. Volgens het algemene lineaire model hebben we 2 regressoren gedefinieerd om elk van de 2 soorten videostimuli (erotisch, niet-erotisch) te analyseren. Videoblokken werden gemodelleerd als tijdige verlengde gebeurtenissen van 20 seconden en geconvolueerd met de hemodynamische responsfunctie. De 6 herschikkingsparameters die de restbeweging modelleren, werden ook in de individuele modellen opgenomen. Geen van de tijdreeksen bevatte bewegingen van 1 mm of meer in elke richting of rotaties van> 1 graad tussen opeenvolgende volumes. De individuele contrastbeelden voor erotische en niet-erotische condities werden vervolgens opgenomen in een groepsanalyse op het tweede niveau met behulp van een ANOVA-model met conditie (erotisch / niet-erotisch) als de eerste factor. Behandeling (PLA / AMS / REB) werd toegevoegd als een tweede factor met 3 niveaus om te testen op significante interactie-effecten van behandeling op het contrast van erotische versus niet-erotische stimuli. Een derde factor modelleerde de subjectgerelateerde variantie.

Behandelingseffecten werden geanalyseerd door het berekenen van 1-tailed condition-by-treatment interacties om rekening te houden met 1 actieve verbinding en 1 actieve conditie versus 1 placebo en 1 controle conditie (erotisch, niet-erotisch, placebo, verum). Rekening houdend met de eenzijdigheid van de t-contrasten, werden de effecten als significant beschouwd bij een statistische drempel van P<0.0025, niet gecorrigeerd op het voxelniveau en een clusteromvang van ten minste 419 aaneengesloten significante voxels die overeenkomen met een niveau van P<0.05, familywise error (FWE) gecorrigeerd op clusterniveau.

Om significante correlaties tussen fMRI-behandeleffecten en individueel subjectief seksueel functioneren te onderzoeken, hebben we verder een meervoudige regressieanalyse berekend waarin elk van de 5 MHG-SFQ-subschalen is opgenomen in het masker van de significante condition-by-treatment interactie. De afhankelijke variabelen waren de individuele parameterschattingen van de condition-by-treatment interactie van contrasterende placebo versus reboxetine. Regressors waren de verschillen in individuele scores tussen placebo en reboxetine voor elk van de 5-subschalen. Eenzijdige t-contrasten werden gebruikt om te testen op significante regressie-effecten. Effecten werden significant geacht op een niveau van P<0.0025 op het voxelniveau en een clusteromvang van ten minste 16 aaneengesloten significante in-mask voxels, wat overeenkomt met een niveau van P<0.05, FWE gecorrigeerd op clusterniveau.

Resultaten

vragenlijsten

Een gemiddeld Centrum voor Epidemiologische Studies Depressie Schaalsom-score van 8.0 (SD 6.04) duidde niet op relevante depressieve symptomen bij de deelnemers.

Bijwerkingen zoals beoordeeld door de UKU neveneffectschaal kwamen niet voor de volgende variabelen voor: verhoogde duur van de slaap, verhoogde droomactiviteit, dystonie, stijfheid, hypokinesie / akinesie, hyperkinesie logica, tremor, acathisie, epileptische aanvallen, paresthesieën, verhoogde speekselvloed, diarree, mictiestoornissen, polyurie / polydipsie, orthostatische duizeligheid, palpitaties / tachycardie, verhoogde neiging tot transpireren, huiduitslag, pruritus, fotosensitiviteit, verhoogde pigmentatie, gewichtstoename, gewichtsverlies, galactorroe en gynaecomastie. Ten minste één indicatie van een neveneffect onder beide geneesmiddelen werd gegeven voor de volgende items, terwijl de verschillen tussen de behandelingen niet significant waren: concentratieproblemen (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), asthenie / vermoeidheid / verhoogde vermoeibaarheid (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), slaperigheid / sedatie (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), geheugen ontbreekt (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depressie (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), emotionele onverschilligheid (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), accommodatieverstoringen (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), misselijkheid / braken (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), constipatie (F2,36) = 0.08; P= 0.924) en (spanning) hoofdpijn (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Significante verschillen tussen de behandelingen werden waargenomen voor de 3-bijwerkingen: verminderde speekselvloed (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), innerlijke onrust (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) en verminderde slaapduur (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc testen toonden een verminderde speekselvloed onder reboxetine (REB) in vergelijking met placebo (P= 0.033) en amisulpride (P= 0.013), terwijl amisulpride (AMS) niet verschilde van placebo (P> 0.05). Innerlijke onrust was ook duidelijker onder REB in vergelijking met AMS (P= 0.032) maar niet ten opzichte van placebo (P= 0.067); opnieuw verschilden AMS en placebo niet (P> 0.05). Een verminderde slaapduur werd gerapporteerd onder REB in vergelijking met placebo (P= 0.006) en AMS (P= 0.004), terwijl de slaapduur niet significant verschillend was onder AMS ten opzichte van placebo (P>0.05). In deze context is het van belang dat een ANOVA voor herhaalde metingen geen significant behandelingseffect vertoonde op sedatie of slaperigheid onmiddellijk na fMRI-scanning (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; voor details zie tabel S1).

De gemiddelde totaalscore in de MHG-SFQ na inschrijving was 10.7 (SD 1.70) en 11.7 (SD 2.50) onder placebo. Gepaarde t-testen onthulden geen significant verschil tussen placebo en scores van inschrijving (t (18) = - 1.55; P= 0.138), en MGH-SFQ-gegevens bij inschrijving werden niet verder beschouwd. Behandelingseffecten op somscores in de MHG-SFQ waren significant (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc testen (Newman Keuls) bevestigden meer verminderd seksueel functioneren onder het SNRI-reboxetine in vergelijking met zowel placebo (P= 0.002) en amisulpride (P= 0.003). Seksueel functioneren onder het antidopaminerge geneesmiddel amisulpride verschilt niet van placebo (P= 0.850). Gezien de verschillende subschalen (Tabel 1) had reboxetine nadelige effecten met betrekking tot placebo of amisulpride voor seksuele opwinding, orgasme en het vermogen om een erectie te krijgen / behouden. Verminderde seksuele tevredenheid werd ook waargenomen onder reboxetine ten opzichte van amisulpride, maar niet in vergelijking met placebo. Vergelijkingen tussen amisulpride en placebo leverden geen significante verschillen op in een van de subschalen (Figuur 1A-B).

Resultaten van de ANOVA met de factor "Behandeling" (Reboxetine / Amisulpride / Placebo) op groep-gemiddelde scores voor elke subschaal van de MGH-SFQ.

Figuur 1.

A, Gemiddelde totaalscores (SD) in de Sexual Functioning Questionnaire van Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). Over het algemeen was het subjectieve seksuele functioneren significant (P<0.05) verminderd onder reboxetine in vergelijking met placebo en amisulpride. Seksueel ...

fMRI resultaten

Belangrijkste effecten

Eerdere resultaten repliceren (Abler et al., 2011), wezen de effecten van erotische visuele stimulatie onder placebo (erotische minus nonerotische videoclips) in het onderhavige monster significant (P<0.05 FWE-clusterniveau gecorrigeerd) verhoogde neurale activeringen in de superieure en inferieure temporale gyrus, midden occipitale gyrus, inferieure pariëtale lobulus, inferieure frontale gyrus, precentrale gyrus, insula, hippocampus, middenhersenen (bestaande uit delen van de substantia nigra), putamen en caudate nucleus.

Behandelingseffecten

Significante condition-by-treatment interacties werden gevonden voor een cluster bestaande uit de juiste caudate nucleus en delen van het rechter voorste putamen en de lentiforme nucleus. Post-hoc testen bevestigden dat deze effecten gerelateerd waren aan verzwakte neurale activaties onder reboxetine in vergelijking met placebo (zie Tabel 2; Figuur 2A-B). De omgekeerde T-contrast testen op verhoogde neurale activering onder reboxetine versus placebo brachten geen significante effecten aan het licht. Bovendien werden geen significante resultaten verkregen wanneer placebo vergeleken werd met amisulpride of amisulpride tegen reboxetine, zelfs bij een mildere statistische drempel van P<0.025 en zonder clustercorrecties.

Significante interactie behandeling-voor-toestand bij contrasterende placebo minus reboxetine voor het contrast van erotische minus niet-erotische stimulatie (ANOVA; P <0.0025, ongecorrigeerd op het Voxel-niveau en een clusteromvang van ten minste 419 aangrenzend ...

Figuur 2.

A, Significante placebo-door-reboxetine interactie in de rechter caudate nucleus afgebeeld in sagittale en transversale plakjes op de piek voxel (P<0.0025, ongecorrigeerd op voxelniveau en clusteromvang van ten minste 419 aaneengesloten significant ...

Correlatie Analyses

Een meervoudige regressieanalyse werd berekend om te testen op relaties van subjectief ervaren veranderingen in seksueel functioneren en differentiële fMRI-activeringen onder het SNRI-reboxetine tegen placebo. We onthulden een significante partiële correlatie binnen het ventrale deel van de rechter caudate nucleus (gemiddelde partiële correlatiecoëfficiënt r= 0.709, P = 0.05 FWE gecorrigeerd op clusterniveau; aantal voxels: 22; piek Z-waarde: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) met de MGH-SFQ subschaal "seksuele interesse", wat aangeeft dat verminderde neurale activatie gepaard ging met verminderde seksuele interesse (Figuur 3). Geen van de andere MGH-SFQ-subschalen correleerde significant met fMRI-activeringsverschillen.

Figuur 3.

Resultaten van de meervoudige regressieanalyse van fMRI-gegevens en MGH-SFQ-subschalen als regressoren in een masker dat de voxels met een significante placebo-door-reboxetine-interactie omvat (werkelijke clustergrootte: 565). Een significante correlatie (gemiddelde gedeeltelijke correlatie ...

Discussie

Uitbreiding van ons vorige onderzoek (Abler et al., 2011) op neurale correlaten van seksuele stimulatie onder serotonergische en dopaminerge medicatie, in de huidige studie hebben we ons gericht op de effecten van noradrenerge en antidopaminerge medicatie binnen een nieuwe steekproef van proefpersonen. In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over ontwerp, onderzochten we 19 gezonde mannelijke vrijwilligers met behulp van een gevestigde erotische videocliptaak onder toediening van het noradrenergische geneesmiddel reboxetine, het antidopaminerge middel amisulpride en placebo. Reboxetine verminderde subjectieve beoordelingen van seksueel functioneren in vergelijking met zowel placebo als amisulpride, terwijl beoordelingen van seksueel functioneren niet veranderden onder amisulpride. In het bijzonder werden seksuele opwinding en het vermogen om een orgasme te bereiken en een erectie te bereiken en te behouden, beïnvloed door reboxetine ten opzichte van placebo en amisulpride.

fMRI repliceerde tijdens erotische stimulatie significante activeringen van hersenregio's die al zijn gerapporteerd in eerdere studies (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger et al., 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis en Kringelbach, 2012), waarmee de betrouwbaarheid van de functionele uitdaging wordt ondersteund. Significante interacties van behandeling-voor-toestand waren exclusief gerelateerd aan reboxetine (SNRI) in termen van verminderde activering van de rechter caudate nucleus in vergelijking met placebo en amisulpride. Bovendien waren activeringsveranderingen in het ventrale deel van de caudate nucleus gecorreleerd met veranderingen in subjectieve ratings van seksuele interesse. Samen met ongewijzigde gedragsgegevens werden voor AMS ten opzichte van PLA geen significante effecten op de neurale activatie bij erotische stimulatie waargenomen.

Gezien de rol van dopamine bij de verwerking van seksuele stimuli (Abler et al., 2011; Oei et al., 2012) en de antidopaminerge eigenschappen (Castelli et al., 2001; Assem-Hilger en Kasper, 2005) van amisulpride, werden meer uitgesproken effecten verwacht dan waargenomen (Figuur 2B). Deze afwezigheid van grotere effecten kan hoogstwaarschijnlijk verband houden met dosisafhankelijke farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel (Andrade, 2013). Antipsychotische effecten van amisulpride werden gemeld voor hoge doseringen van ongeveer 400 tot 600mg / d, resulterend in een betrouwbare D₂ receptor bezetting (Perrault et al., 1997). Rapporten hebben echter antidepressieve werkzaamheid gesuggereerd bij lagere doseringen van 50 tot 200mg / d (zoals gebruikt in onze studie) door presynaptische dopamine-autoreceptoren te blokkeren (Perrault et al., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Deze milde prodopaminerge effecten kunnen het gebrek aan verminderd seksueel functioneren in onze steekproef verklaren. Als een andere mogelijke verklaring, kan de huidige dosering van amisulpride mogelijk onvoldoende verhoogde plasmaprolactinespiegels hebben die gewoonlijk gekoppeld zijn aan amisulpride-gerelateerde seksuele disfunctie (Hartter et al., 2003) en kunnen hun effecten uitoefenen via perifere in plaats van centrale dopaminerge routes.

Omdat het noradrenerge agens reboxetine positief is gemeld met betrekking tot seksuele disfunctie die is geassocieerd met antidepressieve medicatie (Clayton en Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), verwachtten we eerder minder nadelige effecten van dit medicijn dan waargenomen. Eerdere meldingen van langdurig orgasme (Haberfellner, 2002), erectiestoornissen en spontane ejaculatie (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007) en anorgasmie (Langworth et al., 2006) onder reboxetine zijn in lijn met de huidige resultaten. Uitgaande van een omgekeerde u-curve relatie, kan een toename van noradrenerge neurotransmissie voorbij het optimum van een reeds gebalanceerd, gezond NA-systeem gerelateerd zijn aan de afname in seksueel functioneren, vergelijkbaar met eerdere resultaten waarbij NA-overstimulatie het cognitief functioneren bij gezonde proefpersonen negatief beïnvloedde (Graf et al., 2011).

Functioneel waren de significante behandeleffecten op neurale activaties beperkt tot de rechter caudate nucleus met verzwakte neurale activeringen onder het SNRI-reboxetine in vergelijking met placebo of amisulpride. Activatie van de caudate nucleus is consequent betrokken geweest bij aspecten van sociaal gedrag, romantische liefde en erotische stimulusverwerking (Redoute et al., 2000; Bartels en Zeki, 2004; Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) met een lateralisatie naar rechts zoals in onze studie (Aron et al., 2005; Walter et al., 2008). Bovendien zijn in eerdere studies maatregelen om de penisachtigheid en erectie te verhogen geassocieerd met verhoogde neurale activeringen van de caudate nucleus (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002). Tijdens erotische stimulatie is caudate nucleus activatie gekoppeld aan doelgericht gedrag en beloning (Arnow et al., 2002). Hoewel de activiteit in de meest ventrale delen van het striatum, met name die met de nucleus accumbens, gewoonlijk wordt geassocieerd met de verwachting en ontvangst van prikkels, een recent onderzoek bij gezonde proefpersonen (Miller et al., 2014) zou de verschillende aspecten van beloning versus motiverende verwerking kunnen associëren met differentiële activering langs de caudate. Dorsale striatale activering nam toe met de motivatie terwijl de activering van meer ventrale delen van de kern met beloning toenam. Daarom kan onze bevinding van verminderde Caudate-activering onder reboxetine en de correlatie van verminderde activering met verminderde seksuele interesse overwegend motiverende aspecten van erotische stimulatie tot expressie brengen. In overeenstemming met deze interpretatie onthulde een recente studie naar de effecten van reboxetine bij vergelijkbare doseringen en ook bij gezonde proefpersonen niet-aangetaste ventrale striatale activiteit na verwerking van belonende voedselstimuli (McCabe et al., 2010).

Aangezien het striatum bij de mens niet significant wordt geïnnerveerd door noradrenerge neuronen (Wallman et al., 2011), verzwakken neurale activaties in de caudate onder de SNRI hoogstwaarschijnlijk een indirect effect van verhoogde NA-niveaus. Wederkerige interacties tussen het dopamine- en het NA-systeem (Guiard et al., 2008) en de remmende werking van NA op dopaminerge neuronen (El Mansari et al., 2010) kan hier een verklaring bieden.

Beperkingen

In de huidige studie werden alleen mannelijke proefpersonen onderzocht om voorspellende resultaten als gevolg van hormonale variaties gerelateerd aan de menstruatiecyclus bij vrouwen te voorkomen (bijv. Abler, et al., 2013). Daarom kunnen de huidige resultaten niet eenvoudig worden overgedragen op een vrouwelijk monster, waarvoor een aanvullend onderzoek nodig zou zijn dat expliciet de hormonale toestand controleert. De verminderde duur van de slaap onder reboxetine als een verwacht neveneffect van een noradrenerge agens zou een mogelijke factor kunnen zijn om te interfereren met data-acquisitie onder een functionele uitdaging. Resultaten van de SSS onmiddellijk verkregen na fMRI-scanning gaven echter niet aan dat slaperigheid of sedatie een belangrijke rol zou hebben gespeeld. In vergelijking met subjectieve beoordelingen bij inschrijving, hebben we een lichte, maar niet-significante toename van de MGH-SFQ-somscores waargenomen, al onder placebo, wat erop zou kunnen wijzen dat informatie over vermoedelijke bijwerkingen een vorm van verwachtingseffecten zou kunnen opwekken, zelfs onder placebo. Dergelijke verwachtingseffecten zouden echter opportunistisch de verschillen tussen verum en placebo hebben beïnvloed, alleen als deze effecten MGH-SFQ-scoring onder placebo zouden hebben verminderd, leidend tot een vooringenomen stijging tussen verum en placebo. De lichte stijging van de MGH-SFQ-score spreekt tegen deze mogelijkheid.

Hoewel gegevens in de vragenlijst wellicht goed informeren over subjectieve ervaringen met seksueel functioneren, moeten objectieve metingen van aspecten van seksuele respons, zoals penisturgankelijkheid, ook worden overwogen in toekomstige studies over hetzelfde onderwerp. In dezelfde geest zou een objectieve meting van alcoholgebruik nuttig kunnen zijn om verbale rapporten over de naleving van het onderzoeksprotocol aan te vullen, met name in een onderzoek bij jonge en gezonde universiteitsstudenten. Ten slotte kunnen bij verder onderzoek verschillende doseringen van hetzelfde geneesmiddel in één experiment worden overwogen om dosisafhankelijke effecten te onderzoeken die de afwezigheid van een interactie-effect onder de relatief lage dosis amisulpride kunnen verklaren.

Conclusie

Binnen een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over ontwerp, onderzochten we de neurale correlaten van erotische stimulusverwerking bij gezonde proefpersonen onder het noradrenerge antidepressivum reboxetine en de dopamine-antagonist amisulpride om de effecten van geneesmiddelen te onderzoeken onafhankelijk van anderszins ziektegerelateerde veranderingen in seksueel functioneren onder deze medicijnen. Amisulpride met lage dosis veranderde de subjectieve beoordelingen van seksueel functioneren niet en dienovereenkomstig bleven de neurale activeringen onaangetast, wat mogelijk verband houdt met mogelijke prodopaminerge effecten bij lage doseringen van dit geneesmiddel. Voor het noradrenergische middel reboxetine observeerden we subjectief verslechterd seksueel functioneren bij gezonde proefpersonen, vergezeld van verzwakte neurale activeringen in de caudate nucleus die mogelijk een weerspiegeling zijn van verminderde motivationele aspecten van erotische stimulusverwerking onder noradrenergische middelen.

Aanvullend materiaal

Ga voor meer informatie over dit document naar http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Uitdrukking van intresse

Alle auteurs verklaren dat er geen concurrerende financiële belangen of financiering zijn met betrekking tot het beschreven werk. C. Metzger en M. Walter werden ondersteund door SFB-779.

Dankwoord

We danken prof. Dr. C. Hiemke en zijn staf aan de universiteit van Mainz (Duitsland), afdeling psychiatrie en psychotherapie, voor het meten van de niveaus van het geneesmiddelde serum.

Referenties

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Neurale correlaten van aan antidepressiva gerelateerde seksuele disfunctie: een placebo-gecontroleerde FMRI-studie bij gezonde mannen onder subchronische paroxetine en bupropion. Neuropsychopharmacology 36: 1837-1847. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulatie van frontostriatale interactie komt overeen met verminderde primaire beloningsverwerking onder serotonerge geneesmiddelen. J Neurosci 32: 1329-1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Neurale correlaten van erotische stimulatie onder verschillende niveaus van vrouwelijke geslachtshormonen. PLoS One 8: e54447. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Andrade C. (2013). Lage dosis amisulpride en verhoging van serum prolactine. J Clin Psychiatry 74: e558-560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Hersenenactivering en seksuele opwinding bij gezonde, heteroseksuele mannen. Brain 125: 1014-1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Belonings-, motivatie- en emotiesystemen geassocieerd met intense, romantische liefde in een vroeg stadium. J Neurophysiol 94: 327-337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30-36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Seksuele bijwerkingen van antidepressiva en antipsychotica. Adv Psychiatr Treat 0: 202-210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Oplossing van seksuele disfunctie tijdens dubbelblinde behandeling van ernstige depressie met reboxetine of paroxetine. J Psychopharmacol 20: 91-96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Verminderde, uit de behandeling voortvloeiende seksuele disfunctie als potentieel doelwit bij de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva. Druk op Res Treat 2013: 256841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). De neurale correlaten van maternale en romantische liefde. Neuroimage 21: 1155-1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulpride bindt met hoge affiniteit aan gekloonde dopamine D (3) - en D (2) -receptoren. Eur J Pharmacol 432: 143-147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Gebrek aan seksuele disfunctie met de selectieve noradrenalineheropnameremmer reboxetine tijdens behandeling voor depressieve stoornis. Int Clin Psychopharmacol 18: 151-156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Gebrek aan seksuele disfunctie met de selectieve noradrenalineheropnameremmer reboxetine tijdens behandeling voor depressieve stoornis. Int Clin Psychopharmacol 18: 151-156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Een placebo-gecontroleerde vergelijking van de effecten op het seksuele functioneren van bupropion-langdurige afgifte en fluoxetine. Clin Ther 23: 1040-1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevantie van norepinefrine-dopamine-interacties bij de behandeling van depressieve stoornissen. CNS Neurosci Ther 16: e1-17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). De cyclus van menselijke seksuele respons: beeldvorming van de hersenen die seks met andere genoegens verbindt. Prog Neurobiol 98: 49-81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neurale correlaten van foutmonitoring gemoduleerd door atomoxetine bij gezonde vrijwilligers. Biol Psychiatry 69: 890-897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulatie van activatie van het aandachtsnetwerk onder antidepressiva bij gezonde proefpersonen. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219-1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepressivum-gerelateerde seksuele disfunctie: perspectieven van neuroimaging. Pharmacol Biochem Behav 121: 138-145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Cross-talk tussen dopaminerge en noradrenerge systemen in het ventrale tegmentale gebied van de rat, locus ceruleus en dorsale hippocampus. Mol Pharmacol 74: 1463-1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Seksuele stoornissen veroorzaakt door reboxetine. Farmacopsychiatrie 35: 77-78. [PubMed]
Haddad PM, Sharma SG. (2007). Bijwerkingen van atypische antipsychotica differentieel risico en klinische implicaties. CNS Drugs 21: 911-936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). De selectieve norepinefrineheropnameremmer antidepressivum reboxetine: farmacologisch en klinisch profiel. CNS Drug Rev 10: 23-44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Hoe komt het benzamide-antipsychoticum amisulpride in de hersenen? Een in vitro-benadering waarbij amisulpride wordt vergeleken met clozapine. Neuropsychopharmacology 28: 1916-1922. [PubMed]
Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Duitsland.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kwantificering van slaperigheid: een nieuwe benadering. Psychofysiologie 10: 431-436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Seksuele disfunctie bij poliklinische mannelijke poliklinische patiënten: validiteit van de seksualiseringsvragenlijst van het Massachusetts General Hospital. Psychother Psychosom 70: 221-225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Werkzaamheid en verdraagbaarheid van reboxetine in vergelijking met citalopram: een dubbelblind onderzoek bij patiënten met depressieve stoornis. J Clin Psychopharmacol 26: 121-127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Seksuele disfunctie gerelateerd aan psychofarmaca: een kritische review deel II: antipsychotica. Farmacopsychiatrie 46: 201-208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). De UKU-neveneffectbeoordelingsschaal. Een nieuwe uitgebreide beoordelingsschaal voor psychotrope geneesmiddelen en een cross-sectionele studie van bijwerkingen bij met neuroleptica behandelde patiënten. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1-100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Verminderde neurale verwerking van aversieve en belonende stimuli tijdens selectieve serotonineheropnameremmerbehandeling. Biol Psychiatry 67: 439-445. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). Hoogveld-FMRI onthult thalamocorticale integratie van gescheiden cognitieve en emotionele verwerking in mediodorsale en intralaminaire thalamische kernen. Front Neuroanat 1: 138 1-17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Dissociating Motivation from reward in human striatal activity. J Cogn Neurosci 26: 1075-1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopaminerge deficit en de rol van amisulpride bij de behandeling van stemmingsstoornissen. Int Clin Psychopharmacol 17: S9-15; discussie S16-17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamine moduleert de activiteit van het beloningssysteem tijdens onbewuste verwerking van seksuele stimuli. Neuropsychopharmacology 37: 1729-1737. [PMC gratis artikel] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Door Reboxetine geïnduceerde spontane ejaculatie. Br J Psychiatry 177: 567-568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Een nieuw potentieel van bloedoxygenatie-afhankelijke (BOLD) functionele MRI voor het evalueren van hersencentra voor erectie van de penis. Int J Impot Res 13: 73-81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Door antipsychotica geïnduceerde seksuele disfunctie en het management ervan. World J Mens Health 30: 153-159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psychofarmacologisch profiel van amisulpride: een antipsychoticum met presynaptische D2 / D3 dopamine-receptorantagonistactiviteit en limbische selectiviteit. J Pharmacol Exp Ther 280: 73-82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Dopamine-afhankelijke voorspellingsfouten ondersteunen het beloningszoekgedrag bij de mens. Natuur 442: 1042-1045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Radloff L. (1977). De CES-D-schaal: een zelfrapportage depressieschaal voor onderzoek in de algemene populatie. Appl Psychol Measurement 1: 385-401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Hersenverwerking van visuele seksuele stimuli bij menselijke mannen. Hum Brain Mapp 11: 162-177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboxetine veroorzaakte erectiestoornissen en spontane ejaculatie tijdens ontlasting en mictie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548-550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulpride versus fluoxetine bij patiënten met dysthymie of ernstige depressie bij gedeeltelijke remissie: een dubbelblinde, vergelijkende studie. J Affect Disord 48: 47-56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboxetine: verdraagbaarheid en veiligheidsprofiel bij patiënten met ernstige depressie. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37-40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategieën voor het beheersen van antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie: systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde studies. J Affect Disord 88: 241-254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategieën voor het beheersen van seksuele dysfunctie veroorzaakt door antidepressiva. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, ouder M. (2011). Serotonine-innervatie van menselijke basale ganglia. Eur J Neurosci 33: 1519-1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Hoge resolutie fMRI van subcorticale gebieden tijdens visuele erotische stimulatie bij 7 T. MAGMA 21: 103-111. [PubMed]
Whiskey E, Taylor D. (2013). Een overzicht van de schadelijke effecten en de veiligheid van noradrenerge antidepressiva. J Psychopharmacol 27: 732-739. [PubMed]