Cocaïne aanwijzingen en dopamine in Dorsal Striatum: mechanisme van craving in cocaïneverslaving (2006)

Opmerkingen: Cue-activering zo groot als het nemen van cocaïne (dorsale striatum)


  1. Christopher Wong3

+Affiliaties tonen

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstract

Het vermogen van drugs misbruik om dopamine te verhogen in nucleus accumbens ligt ten grondslag aan hun versterkende effecten. Preklinische studies hebben echter aangetoond dat bij herhaalde blootstelling aan het geneesmiddel neutrale stimuli die gepaard gaan met het medicijn (geconditioneerde stimuli) zelf dopamine gaan verhogen, wat een effect is dat ten grondslag zou kunnen liggen aan drugszoekend gedrag. Hier testen we of dopamine-verhogingen optreden bij geconditioneerde stimuli bij mensen die verslaafd zijn aan cocaïne en of dit geassocieerd is met het verlangen naar drugs. We testten achttien onderwerpen die aan cocaïne waren verslaafd met positronemissietomografie en [11C] raclopride (dopamine D2 receptorradioligand gevoelig voor competitie met endogeen dopamine). We maten veranderingen in dopamine door de specifieke binding van [11C] raclopride wanneer proefpersonen een neutrale video (natuurtaferelen) keken versus wanneer ze een cocaine-cue-video (scènes van proefpersonen die cocaïne roken) bekeken. De specifieke binding van [11C] raclopride in dorsaal (caudate en putamen) maar niet in ventraal striatum (waarin nucleus accumbens zich bevindt) was significant verminderd in de cocaïne-cueprenitie en de grootte van deze reductie correleerde met zelfrapportages van hunkering. Bovendien hadden proefpersonen met de hoogste scores op ontwenningsverschijnselen en verslavingsgraad waarvan is aangetoond dat ze behandelingsresultaten voorspellen, de grootste dopamineveranderingen in het dorsale striatum. Dit levert bewijs dat dopamine in het dorsale striatum (regio die betrokken is bij het leren van gewoonten en bij initiatie van actie) betrokken is bij hunkeren en een fundamenteel onderdeel is van verslaving. Omdat hunkering een belangrijke bijdrage levert aan terugval, zijn strategieën die gericht zijn op het remmen van dopamine-verhogingen van geconditioneerde responsen waarschijnlijk therapeutisch gunstig bij cocaïneverslaving.

Introductie

Drugs van misbruik verhogen dopamine (DA) in de nucleus accumbens (NAc), een effect waarvan wordt aangenomen dat het ten grondslag ligt aan hun versterkende effecten (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988). Dit acute effect verklaart echter niet de intense begeerte naar het medicijn en het dwangmatig gebruik dat optreedt wanneer verslaafde personen worden blootgesteld aan drugsaanwijzingen, zoals plaatsen waar ze het medicijn hebben ingenomen, mensen met wie eerder drugsgebruik heeft plaatsgevonden en parafernalia die werden gebruikt om toedienen van het medicijn. Cue-gelokt verlangen is van cruciaal belang in de cyclus van terugval in verslaving (O'Brien et al., 1998). Echter, na meer dan een decennium van beeldvormingsstudies in door cue uitgelokt verlangen, is de onderliggende neurochemie van de hersenen nog steeds onbekend (Childress et al., 2002). Omdat DA een neurotransmitter is die betrokken is bij beloning en met voorspelling van beloning (Wise en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), Is de DA-afgifte door geneesmiddelaanwijzingen een sterk kandidaat-substraat voor cue-opgewekte hunkering. Studies in proefdieren ondersteunen deze hypothese: wanneer neutrale stimuli gepaard gaan met een lonend medicijn, zullen ze, met herhaalde associaties, het vermogen verwerven om DA te verhogen in NAc en in dorsale striatum (geconditioneerde aanwijzingen worden), en deze neurochemische responsen worden geassocieerd met drugs -gericht gedrag bij knaagdieren (Di Ciano en Everitt, 2004; Kiyatkin en Stein, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). De mate waarin geconditioneerde stimuli tot DA-verhogingen in de hersenen kunnen leiden en gecorreleerde verhogingen van subjectieve ervaringen van het hunkeren naar drugs zijn niet onderzocht bij menselijke subjecten. Imaging-technologieën stellen ons nu in staat om te testen of deze bevindingen uit preklinische studies zich vertalen in de ervaring van menselijke drugsverslaafde personen wanneer ze worden blootgesteld aan drugsaanwijzingen.

Hier onderzoeken we de hypothese dat verhogingen van DA ten grondslag liggen aan het verlangen van verslaafde personen wanneer ze worden blootgesteld aan drugsgerelateerde aanwijzingen. We stelden de hypothese dat cocaïne-aanwijzingen de extracellulaire DA in striatum zouden verhogen in verhouding tot de stijgingen in het verlangen naar cocaïne en dat proefpersonen met ernstigere verslaving grotere DA-verhogingen zouden hebben als reactie op geconditioneerde stimuli dan proefpersonen met minder ernstige verslaving. Om deze hypothese te testen, bestudeerden we 18-cocaïneverslaafden met positron emissie tomografie (PET) en [11C] raclopride, een DA D2 receptorligand gevoelig voor competitie met endogene DA (Volkow et al., 1994). De proefpersonen werden getest op 2 afzonderlijke dagen onder twee gecompenseerde omstandigheden: tijdens de presentatie van een neutrale video (natuurlijke omgeving) en tijdens de presentatie van een cocaïne-cuevideo (scènes met voorbereiding op en gesimuleerd roken van crack-cocaïne) (Childress et al., 1999). [11C] raclopride-binding is zeer reproduceerbaar (Volkow et al., 1993), en er is aangetoond dat verschillen in specifieke binding tussen twee aandoeningen overwegend de door drugs geïnduceerde of door gedrag geïnduceerde veranderingen in extracellulaire DA weerspiegelen (Breier et al., 1997).

Materialen en methoden

Onderwerpen.

Achttien actieve aan cocaïne verslaafde proefpersonen die op een advertentie reageerden, werden onderzocht. De proefpersonen voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) voor cocaïneverslaving en waren gedurende ten minste de afgelopen 6 maanden actieve gebruikers (free-base of crack, minstens "vier gram" per week). Uitsluitingscriteria omvatten huidige of vroegere psychiatrische ziekte anders dan cocaïneverslaving; verleden of heden van neurologische, cardiovasculaire of endocrinologische ziekte; geschiedenis van hoofdtrauma met bewustzijnsverlies> 30 min; en huidige medische ziekte en drugsverslaving anders dan cocaïne of nicotine. Tabel 1 biedt demografische en klinische informatie over de onderwerpen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen bij alle onderwerpen.

 

Tafel 1. 

Demografisch en klinisch kenmerk van onderwerpen

Gedragsschalen.

Om het verlangen naar cocaïne te beoordelen, gebruikten we een korte versie van de Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) (Tiffany et al., 1993), die de huidige cocaïnewens (wens om te gebruiken, intentie en planning voor gebruik, anticipatie op positieve uitkomst, anticipatie op verlichting van terugtrekking of verontrustende symptomen en gebrek aan controle over drugsgebruik) evalueert op een zeven-punts visuele analoge schaal. De gemiddelde score werd gebruikt als maatstaf voor het verlangen naar cocaïne. De CCQ werd verkregen vóór en aan het einde van de video.

Om de ernst van cocaïneverslaving te beoordelen, gebruikten we de Addiction Severity Index (ASI) (McLellan et al., 1992) en de Cocaine Selective Severity Assessment Scale (CSSA) (Kampman et al., 1998). De ASI evalueert de ernst in zeven domeinen (drugs, alcohol, psychiatrie, familie, juridisch, medisch en werk) en werd verkregen tijdens het eerste interview. De gemiddelde score van de interviewer op deze zeven domeinen werd gebruikt als maat voor de ernst van de verslaving. De CSSA meet 18 symptomen van vroege onthouding van cocaïne die worden beoordeeld op een analoge schaal van 0 tot 7. De CSSA werd voor elke scan verkregen.

PET-scan.

We gebruikten een hoge resolutie + tomograaf (resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm halve halve maximale breedte, 63 slices) met [11C] raclopride met behulp van eerder beschreven methoden (Volkow et al., 1993). In het kort werden emissie-scans gestart onmiddellijk na injectie van 4-8 mCi (specifieke activiteit 0.5-1.5 Ci / μm aan het einde van het bombardement). Twintig dynamische emissiescans werden verkregen vanaf het moment van injectie tot 54 min. Arteriële bemonstering werd gebruikt om het totale koolstof-11 te kwantificeren en onveranderd [11C] raclopride in plasma. Onderwerpen werden op verschillende dagen met 2 gescand met [11C] raclopride onder willekeurig geordende condities (1) tijdens het bekijken van een video van natuurtaferelen (neutrale toestand) en (2) tijdens het bekijken van een video waarin proefpersonen worden afgebeeld die cocaïne roken (cocaïne-cuetoestand). Video's werden gestart 10 min voor injectie van [11C] raclopride en werden voortgezet voor 30 min na injectie met radiotracer. De neutrale video bevatte niet-herhalende segmenten van natuurverhalen en de video met cocaïne-cues bevat niet-herhalende segmenten die scènes weergeven waarin de aankoop, bereiding en het roken van cocaïne wordt gesimuleerd.

Foto analyse.

Voor regio-identificatie hebben we de tijdframes gesommeerd van afbeeldingen die zijn genomen van 10-54 min. En hebben deze opnieuw in het intercommisurale vlak samengevoegd. Vliegtuigen werden in groepen van twee toegevoegd om 12-vlakken te verkrijgen die de caudate, putamen, ventrale striatum en het cerebellum omvatten, die respectievelijk werden gemeten op vier, drie, een en twee vlakken. Links en rechts regio's werden gemiddeld. Deze regio's werden geprojecteerd op de dynamische scans om concentraties van C-11 versus tijd te verkrijgen. Deze tijdactiviteitskrommen voor weefselconcentratie, samen met de tijdactiviteitscurves voor ongewijzigde tracer in plasma, werden gebruikt om de overdrachtsconstante van [11C] raclopride van plasma naar hersenen (K1) en de distributievolumes (DV's), die overeenkomen met de evenwichtsmeting van de verhouding van de weefselconcentratie tot de plasmaconcentratie, in striatum en de kleine hersenen, met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen (Logan et al., 1990). De verhouding van DV in striatum tot die in de kleine hersenen komt overeen met [receptorconcentratie (Bmax) / affiniteit (Kd)] + 1 en is ongevoelig voor veranderingen in de cerebrale bloedstroom (Logan et al., 1994). Het effect van de cocaïne-cue video op DA werd gekwantificeerd als percentage verandering in Bmax / Kd met betrekking tot de neutrale video.

Om de locatie binnen het striatum te bevestigen, waarin de DA-wijzigingen plaatsvonden, hebben we ook de DV-afbeeldingen geanalyseerd met behulp van statistische parametrische toewijzing (SPM) (Friston et al., 1995). Gekoppelde t tests werden uitgevoerd om de neutrale en de cocaïne-cueconditie te vergelijken (p <0.05 ongecorrigeerd, drempel> 100 voxels).

Statistische analyse.

Verschillen tussen de omstandigheden op het gedrag en de PET-maatregelen werden geëvalueerd met gepaarde t tests (tweezijdig). Productmoment-correlaties werden gebruikt om de correlatie tussen de DA-veranderingen en de gedragsmetingen (CCQ, ASI en CSSA) te beoordelen.

Resultaten

Effecten van cocaïne aanwijzingen op [11C] raclopridemetingen

Omdat er geen verschillen waren tussen de linker en rechter regio's, rapporteren we de resultaten voor de gemiddelde scores in de linker en rechter striatale en cerebellaire regio's. De K1 maat verschilde niet tussen de condities voor een van de hersenregio's (Tabel 2). Dit geeft aan dat de tracerafgifte niet werd beïnvloed door de cocaïne-cuoconditie.

 

Tafel 2. 

K1 (transportconstante van plasma naar weefsel) en DV-metingen voor de neutrale en de cocaïne-cue video-omstandigheden en t en p waarden voor hun vergelijkingen (gepaarde two-tail t test)

De DV was significant lager in de cocaïne cue dan in de neutrale toestand in het putamen (p <0.05) en vertoonde een trend in de caudate (p <0.06) maar verschilde niet in ventrale striatum of in het cerebellum (Tabel 2). SPM-analyse bevestigde de significante DV-reductie in dorsale (caudate en putamen) maar niet in ventraal striatum (Fig 1).

 

Figuur 1. 

Brain maps verkregen met SPM met het verschil in distributievolume van [11C] raclopride tussen de neutrale en de cocaïne-cuecondities (p <0.05, ongecorrigeerd, drempelwaarde> 100 voxels). Merk op dat er geen verschillen waren in het ventrale striatum (-8 canthomeatale vlak).

De Bmax / Kd-metingen, die D weerspiegelen2 receptoren die niet worden ingenomen door endogene DA, waren significant lager in de cocaïne-cue dan in de neutrale toestand in caudaat (t = 2.3; p <0.05) en in putamen (t = 2.2; p <0.05) maar verschilden niet in ventrale striatum (t = 0.37; p = 0.71) (Fig 2A). Dit geeft aan dat cocaine cues DA-afgifte in het dorsale striatum induceerden.

 

Figuur 2. 

A, Dopamine D2 receptor beschikbaarheid (Bmax / Kd) in caudate, putamen en ventrale striatum voor de neutrale en de cocaïne-cue omstandigheden. B, Craving-maatregelen (beoordeeld met de CCQ) vóór (pre) en na (post) presentatie van de neutrale en de cocaïnevideo's. C, Regressie hellingen voor de correlatie tussen veranderingen in DA (veranderingspercentages in Bmax / Kd ten opzichte van de neutrale toestand) en veranderingen in craving van cocaïne (voor- en nameverschillen in CCQ-scores). Waarden vertegenwoordigen gemiddelden ± SD's. Vergelijkingen komen overeen met gepaarde t tests (tweezijdig) *p <0.05; **p <0.01.

Effecten van cocaïne aanwijzingen op hunkeren en correlatie met gedragsmaatregelen

De cocaïne-cuevideo verhoogde de craving-scores (CCQ) van 2.9 ± 1.4 naar 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), terwijl de neutrale video dat niet deed; scores vóór de video waren 2.8 ± 1.6 en na de video waren 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig 2B). De correlaties tussen de veranderingen in craving en de DA-veranderingen verschilden niet voor de linker en rechter regio's en daarom rapporteren we over de correlaties voor de gemiddelde maten. Deze correlaties waren significant in putamen (r = 0.69; p <0.002) en in caudate (r = 0.54; p = 0.03) maar niet in ventraal striatum (r = 0.36; p = 0.14) (Fig 2C).

Correlatieanalyse tussen de DA-veranderingen en de klinische schalen bracht een significant verband aan het licht tussen de CSSA en de DA-veranderingen in caudate (r = 0.55; p <0.01) en een trend in putamen (r = 0.40; p = 0.10). Evenzo waren de scores op de ASI significant gecorreleerd met DA-veranderingen in rechter putamen (r = 0.47; p <0.05), linker en rechter ventrale striatum (r = 0.50; <0.04), en een trend in linker caudate (r = 0.41; p = 0.09). Hoe groter de ernst van de CSSA en de ASI, hoe groter de DA verandert.

De correlatie tussen de maatregelen van D2 de beschikbaarheid van de receptor verkregen tijdens de neutrale video en de klinische schalen (CCQ, CSSA en ASI) waren niet significant.

Discussie

Effecten van cocaïne aanwijzingen op DA in striatum

Hier laten we verhogingen van DA in het dorsale striatum zien bij cocaïneverslaafden die een video bekijken met aanwijzingen voor cocaïne. Deze resultaten komen overeen met microdialyseonderzoeken die verhogingen van extracellulaire DA in het dorsale striatum bij knaagdieren die reageren op cocaïne aanwijzingen (Ito et al., 2002). In de microdialyse-onderzoeken werd DA echter alleen in het dorsale striatum gemeld wanneer de cocaine-signalen contingent werden gepresenteerd (Ito et al., 2002), terwijl noncontingent presentatie DA in plaats daarvan verhoogde in het NAc (Neisewander et al., 1996). In onze studie waren de cocaïne aanwijzingen niet-inherent omdat de proefpersonen geen reacties hoefden uit te zenden om de video te bekijken, maar de cocaïne aanwijzingen veroorzaakten significante DA-verhogingen in dorsale striatum en niet in ventraal striatum (waarin NAc zich bevindt). Dit is waarschijnlijk een weerspiegeling van de verschillen tussen preklinische en klinische paradigma's; specifiek worden knaagdieren getraind die reageren op de signalen voorspellen drug delivery, terwijl voor de cocaïne-verslaafde onderwerpen, blootstelling aan scènes met "cocaïne cues" niet voorspelt drug delivery, maar in plaats daarvan priemgetallen om deel te nemen aan het gedrag dat nodig is om de drug te verkrijgen. Dat wil zeggen, de levering van cocaïne zal niet automatisch plaatsvinden, maar, zoals het geval zou zijn voor contingente presentatie bij knaagdieren, vereist de emissie van gedrag. DA-activering van het dorsale striatum door cocaïne aanwijzingen lijkt dus plaats te vinden wanneer gedragsreacties nodig zijn om het medicijn te verkrijgen in tegenstelling tot cocaïne-aanwijzingen die de afgifte van geneesmiddelen voorspellen ongeacht de uitgezonden gedragsreactie (Vanderschuren et al., 2005). Dit is consistent met de rol van het dorsale striatum bij de selectie en initiatie van acties (Graybiel et al., 1994).

Dopamine in dorsale striatum en hunkering

In deze studie laten we een verband zien tussen het verlangen naar cocaïne en DA-verhogingen in dorsale striatum (caudate en putamen). Omdat de belangrijkste projectie van DA-cellen naar dorsaal striatum voortkomt uit de substantia nigra (Haber en Fudge, 1997), dit impliceert de DA nigrostriatale route in de subjectieve ervaring van verlangen. Dit komt overeen met eerdere beeldvormende onderzoeken die aantoonden dat activering van het putamen bij cocaïne misbruikers werd geassocieerd met verlangen geïnduceerd door intraveneuze cocaïne zoals vastgesteld door bloed oxygenatie niveau-afhankelijke (BOLD) veranderingen met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) [negatieve associatie (Breiter et al., 1997) en positieve associatie (Risinger et al., 2005)] of door intraveneuze toediening van methylfenidaat zoals vastgesteld door veranderingen in het glucosemetabolisme in de hersenen met PET [positieve associatie (Volkow et al., 1999)]. Craving veroorzaakt door stress bij cocaïne misbruikers was ook geassocieerd met activatie van het dorsale striatum (inclusief caudaat) zoals vastgesteld met fMRI (Sinha et al., 2005). Evenzo heeft een fMRI-onderzoek waarin de respons tussen een neutrale en een cocaïnevideo werd vergeleken de verhoogde BOLD-signalering in het dorsale striatum tijdens de cocaïnevideo gerelateerd aan de hunkering veroorzaakt door de video (Garavan et al., 2000).

Het dorsale striatum is betrokken bij de selectie en initiatie van acties (Graybiel et al., 1994), en recente studies impliceren het nu om te bemiddelen in stimulusrespons (gewoon) leren, inclusief datgene wat optreedt bij chronische toediening van medicijnen (White en McDonald, 2002). Aldus zou de associatie tussen dorsale striatale dopaminerge activiteit en cue-geïnduceerde cocaïnewens de op gewoonte gebaseerde (geautomatiseerde) aard van hunkering bij verslaving kunnen weerspiegelen (Tiffany, 1990). Verschillende preklinische en klinische onderzoeken hebben gedocumenteerde betrokkenheid van het dorsale striatum bij chronische blootstelling aan cocaïne aangetoond (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). In feite worden bij proefdieren de dorsale gebieden van het striatum steeds meer betrokken bij cocaïne naarmate de chroniciteit vordert (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Er wordt zelfs verondersteld dat het dorsale striatum de gebruikelijke aard van compulsief drugsgebruik bij cocaïneverslaving medieert (Tiffany, 1990; Robbins en Everitt, 1999).

DA is betrokken bij de regulatie van motivatie en beloning (of voorspelling van beloning) (Wise en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). In de huidige studie was de blootstelling aan de cocaïnevideo een sterke "beloningsvoorspeller" (door de lange conditioneringsgeschiedenis), maar proefpersonen in het onderzoek waren zich ervan bewust dat de drugbeloning (feitelijke cocaïne) niet beschikbaar zou zijn. In dit opzicht zijn deze bevindingen vergelijkbaar met die in onderzoeken van gezonde proefpersonen die voedselaanwijzingen bevatten die ze niet konden consumeren, en die DA-verhogingen in het dorsale striatum die geassocieerd werden met het 'verlangen naar het eten' documenteerden. Hoewel de DA toenam waren kleiner na blootstelling aan voedselprikkels dan na blootstelling aan cocaïne aanwijzingen, was de richting van de correlatie vergelijkbaar: hoe groter de DA toeneemt, hoe groter het verlangen (Volkow et al., 2002). Het lijkt erop dat DA-activering van dorsaal striatum betrokken is bij het "verlangen" (willen), wat zou resulteren in de bereidheid om deel te nemen aan het gedrag dat nodig is om het gewenste object te verkrijgen. Deze parallelle bevindingen suggereren de intrigerende hypothese dat in het menselijke brein drugsverslaving dezelfde neurobiologische processen kan aangrijpen die gedrag stimuleren dat nodig is voor overleving en die worden veroorzaakt door signalen met geconditioneerde voeding.

Reactiviteit van de ernst van het striatum en de verslaving

De cue-opgewekte DA-veranderingen waren ook geassocieerd met schattingen van de ernst van verslaving (beoordeeld met ASI en CSSA); hoe groter de ernst van de verslaving, hoe groter de DA toeneemt. Omdat het dorsale striatum betrokken is bij het leren van gewoonten, kan deze associatie de versterking van gewoonten weerspiegelen naarmate de chroniciteit vordert. Omdat de CSSA een maat is waarvan is aangetoond dat deze behandelingsresultaten voorspelt in aan cocaïne verslaafde onderwerpen (Kampman et al., 2002), dit suggereert dat de reactiviteit van het DA-systeem voor medicijn-aanwijzingen een biomerker kan zijn voor negatieve uitkomsten bij aan cocaïne verslaafde onderwerpen. Het suggereert ook dat fundamentele neurobiologische verstoringen bij verslaving de geconditioneerde neurobiologische reacties zijn die resulteren in activering van DA-routes die de gedragsgewoonten triggeren die leiden tot het op dwangmatig zoeken naar en consumeren van geneesmiddelen. Het is waarschijnlijk dat deze geconditioneerde neurobiologische reacties corticostriatale en corticomesencefalische glutamaterge aanpassingen weerspiegelen (Kalivas en Volkow, 2005).

Nucleus accumbens en hunkering

Deze studie vond geen verband tussen craving en DA-veranderingen in ventraal striatum (waarin het NAc zich bevindt). Dit was onverwacht omdat studies bij proefdieren hebben aangetoond dat het NAc deel uitmaakt van het neurale circuit dat de door cues geïnduceerde terugval naar het zoeken naar cocaïne veroorzaakt (Fuchs et al., 2004). Dit zou kunnen betekenen dat de betrokkenheid van het NAc bij het verlangen niet-dopaminergisch is. Inderdaad, glutamaterge projecties in het NAc zijn direct geïmpliceerd in cue-geassocieerd drug-zoekgedrag, wat een effect is dat niet wordt geblokkeerd door DA-antagonisten (Di Ciano en Everitt, 2004). Sommige onderzoekers (Gratton en Wise, 1994; Kiyatkin en Stein, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), hoewel niet alle (Brown en Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000) hebben DA-verhogingen in NAc aangetoond met presentatie van cocaïne-aanwijzingen. Zoals besproken, zou dit de omstandigheden kunnen weerspiegelen waaronder de cues werden gepresenteerd (contingent versus nietcontingent). Ook de stimuli in de preklinische studies hebben een andere functie dan die in de huidige studie; omdat ze de beschikbaarheid van cocaïne signaleren, fungeren ze als een discriminerende stimulans, terwijl ze geconditioneerde stimuli zijn als ze gepaard gaan of geassocieerd worden met cocaïnepresentatie (zoals de aanwijzingen in het huidige onderzoek waren). Ze kunnen echter ook verschillen in soorten (mens versus knaagdieren), experimentele paradigma's (video's die cues versus fysieke aanwezigheid van aanwijzingen bevatten) en methoden voor het meten van DA (PET versus microdialyse en voltammetrie) weerspiegelen.

Studie beperkingen

De beperkte ruimtelijke resolutie van de PET-methodologie dwong ons om ventraal striatum te meten in plaats van NAc. De relatief lage temporele resolutie stelde ons ook in staat DA-veranderingen te detecteren over een 20-30 min-periode, wat ons vermogen beperkt om DA-stijgingen van korte duur te detecteren, zoals gerapporteerd voor cocaïne-aanwijzingen met voltammetrie (Phillips et al., 2003). Tevens de [11C] raclopridemethode is het meest geschikt om DA-afgifte in gebieden met hoge D te detecteren2 receptordichtheid zoals striatum, maar niet lage receptordichtheid zoals extrastriatale gebieden, wat zou kunnen verklaren waarom we geen DA-veranderingen in amygdala hebben laten zien, waarbij onderzoeken naar dieren aan cue-opgewekte DA-verhogingen hebben aangetoond (Weiss et al., 2000).

Hoewel we aantonen dat de variabiliteit in de grootte van de DA-veranderingen geïnduceerd door de cocaïne-indicatie samenhangt met de ernst van het verslavingsproces, zou het ook verschillen in reactiviteit van DA-cellen kunnen weerspiegelen die mogelijk zijn voorafgegaan aan het misbruik van stoffen. In deze studie waren 17 van de 18-proefpersonen mannen en daarom zijn toekomstige studies nodig om de verschillen tussen mannen en vrouwen te onderzoeken.

Conclusies

Omdat de DA-toename in het dorsale striatum veroorzaakt door drugscues de verslaving ernst voorspelde, levert dit bewijs voor een fundamentele betrokkenheid van de nigrostriatale DA-route bij hunkeren en bij cocaïneverslaving bij de mens. Het suggereert ook dat verbindingen die cue-geïnduceerde striatale DA-verhogingen zouden kunnen remmen, logische doelen zouden zijn voor de ontwikkeling van farmacologische interventies om cocaïneverslaving te behandelen.

Opmerking toegevoegd als bewijs.

Vergelijkbare bevindingen van toenamen in dopamine in het dorsale striatum tijdens het verlangen naar cocaïne werden gerapporteerd als voorlopige gegevens door Wong et al. (2003).

voetnoten

  • April 10, 2006 ontvangen.
  • Revisie ontvangen Mei 8, 2006.
  • Geaccepteerd mei 14, 2006.
  • Dit werk werd ondersteund door het National Institutes of Health Intramural Research Program (nationaal instituut voor alcoholmisbruik en alcoholisme), door het Amerikaanse ministerie van energiesteun DE-AC01-76CH00016 en door het National Institute on Drug Abuse Grant DA06278-15. We danken David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed en Jim Swanson voor hun bijdragen.

  • Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Nora D Volkow, Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. E-mail: [e-mail beveiligd]

Referenties

  1. Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Invloed van zelf toegediende cocaïne- en cocaïne-signalen op extracellulair dopamine in mesolimbisch en sensorimotorisch striatum bij rhesusapen. J Neurosci 20: 3874-3883.
  2. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofrenie gaat gepaard met verhoogde amfetamine-geïnduceerde synaptische dopamineconcentraties: bewijs van een nieuwe methode voor positronemissietomografie. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2569-2574.
  3. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Acute effecten van cocaïne op menselijke hersenactiviteit en emotie. Neuron 19: 591-611.
  4. Brown EE, Fibiger HC (1992) Cocaïne-geïnduceerde geconditioneerde motoriek: afwezigheid van geassocieerde verhogingen van dopamine-afgifte. Neuroscience 48: 621-629.
  5. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde verlangen naar cocaïne. Am J Psychiatry 156: 11-18.
  6. Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroimaging van cocaïne-hunkeringstoestanden: stopzetting, toediening van stimulerende middelen en paradigma's van drugscues. In: Neuropsychopharmacology: een vijfde generatie vooruitgang. 1575-1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. Di Chiara G, Imperato A (1988) Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.
  8. Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Directe interacties tussen de basolaterale amygdala en nucleus accumbens core liggen ten grondslag aan het zoekgedrag van cocaïne door ratten. J Neurosci 24: 7167-7173.
  9. Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Geconditioneerde toename van gedragsactiviteit en accumbens dopamine niveaus geproduceerd door intraveneuze cocaïne. Gedrag Neurosci 114: 1156-1166.
  10. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistische parametrische kaarten in functionele beeldvorming: een algemene lineaire benadering. Hum Brain Mapp 2: 189-210.
  11. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Zie RE (2004) Differentiële betrokkenheid van de subgebieden van de orbitofrontale cortex in geconditioneerde cue-geïnduceerde en cocaïne-primer herstel van het zoeken naar cocaïne bij ratten. J Neurosci 24: 6600-6610.
  12. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-geïnduceerde cocaïnewens: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am J Psychiatry 157: 1789-1798.
  13. Gratton A, Wise RA (1994) Aan drugs en gedrag gerelateerde veranderingen in dopamine-gerelateerde elektrochemische signalen tijdens intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten. J Neurosci 14: 4130-4146.
  14. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) De basale ganglia en adaptieve motorbesturing. Wetenschap 265: 1826-1831.
  15. Haber SN, Fudge JL (1997) De primaat substantia nigra en VTA: integratieve schakelingen en functie. Crit Rev Neurobiol 11: 323-342.
  16. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Dissociatie in geconditioneerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens-kern en schaal als reactie op cocaïne-aanwijzingen en tijdens cocaïnezoekgedrag bij ratten. J Neurosci 20: 7489-7495.
  17. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens cocaïne-zoekgedrag onder controle van een aan drugs gerelateerde aanwijzing. J Neurosci 22: 6247-6253.
  18. Kalivas PW, Volkow ND (2005) De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.
  19. Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Betrouwbaarheid en validiteit van de Cocaine Selective Severity Assessment. Verslaafde gedragingen 23: 449-461.
  20. Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Ernst van ontwenningsverschijnselen van cocaïne en urinetoxicologieresultaten van het begin van de behandeling voorspellen het resultaat in medicatieonderzoeken voor cocaïneverslaving. Verslavend gedrag 27: 251-260.
  21. Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Geconditioneerde veranderingen in het dopamine-signaal van nucleus accumbens vastgesteld door intraveneuze cocaïne bij ratten. Neurosci Lett 211: 73-76.
  22. Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap 242: 715-723.
  23. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Voortgang van veranderingen in de dichtheid van de dopaminetransportbindingsplaats als gevolg van cocaïne zelftoediening bij rhesusapen. J Neurosci 21: 2799-2807.
  24. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Grafische analyse van reversibele radioligand-binding van tijdactiviteitmetingen toegepast op [N-11C- methyl] - (-) - cocaïne PET-onderzoek bij mensen. J Cereb Bloedstroom Metab 10: 740-747.
  25. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Effecten van de bloedstroom op [11C] raclopride-binding in de hersenen: modelsimulaties en kinetiek analyse van PET-gegevens. J Cereb Bloedstroom Metab 14: 995-1010.
  26. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) De vijfde editie van de Addiction Severity Index. J Subst Abuse Treat 9: 199-213.
  27. Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamine-overloop in de nucleus accumbens tijdens uitsterven en herstel van het gedrag van zelftoediening door cocaïne. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.
  28. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwang verklaren? J Psychopharmacol 12: 15-22.
  29. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Subsecon dopamine-afgifte bevordert cocaïne zoeken. Natuur 422: 614-618.
  30. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Cocaïne zelftoediening produceert een progressieve betrokkenheid van limbische, associatie- en sensorimotorische striatale domeinen. J Neurosci 24: 3554-3562.
  31. Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neurale correlaten van hoge en hunkering tijdens cocaïne zelf-toediening met behulp van BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097-1108.
  32. Robbins TW, Everitt BJ (1999) Drugsverslaving: slechte gewoonten kloppen. Natuur 398: 567-570.
  33. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Een neuraal substraat voor voorspelling en beloning. Wetenschap 275: 1593-1599.
  34. Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neurale activiteit geassocieerd met stress-geïnduceerde cocaïnewens: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming. Psychopharmacology (Berl) 183: 171-180.
  35. Tiffany ST (1990) Een cognitief model van drugspreventie en drugsgebruik: rol van automatische en niet-automatische processen. Psychol Rev 97: 147-168.
  36. Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) De ontwikkeling van een vragenlijst over het vragen van cocaïne. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 34: 19-28.
  37. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Betrokkenheid van het dorsale striatum bij cue-controlled cocaine seeking. J Neurosci 25: 8665-8670.
  38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van binding van koolstof-11-raclopride in het menselijk brein. J Nucl Med 34: 609-613.
  39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Imaging endogene dopamine competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synapse 16: 255-262.
  40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Vereniging van methylfenidaat-geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontal metabolisme bij cocaïne misbruikers: implicaties bij verslaving . Am J Psychiatry 156: 19-26.
  41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) "Nonhedonic" voedselmotivatie bij mensen betreft dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synapse 44: 175-180.
  42. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatry 9: 557-569.
  43. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Beheersing van cocaïnetransportgedrag door geneesmiddelgerelateerde stimuli bij ratten: effecten op herstel van gedoofde operantresponsende en extracellulaire dopaminewaarden in amygdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4321-4326.
  44. White NM, McDonald RJ (2002) Meerdere parallelle geheugensystemen in de hersenen van de rat. Neurobiol Leer mem 77: 125-184.
  45. Wise RA, Rompre PP (1989) Brain dopamine en beloning. Annu Rev Psychol 40: 191-225.
  46. Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, Londen ED, Zukin S (2003) Cue geïnduceerde cocaïne craving en dopamine-afgifte: methodiek en correlaten. J Nucl Med 44: 67.

Artikelen die dit artikel citeren