Cocaïne aanwijzingen en dopamine in Dorsal Striatum: mechanisme van craving in cocaïneverslaving (2006)

Opmerkingen: Cue-activatie zo groot als het nemen van cocaïne (dorsaal striatum)


  1. Christopher Wong3

+Affiliaties tonen

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstract

Het vermogen van drugs om dopamine in de nucleus accumbens te verhogen ligt ten grondslag aan hun versterkende effecten. Preklinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat bij herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen, neutrale stimuli in combinatie met het medicijn (geconditioneerde stimuli) op ​​zichzelf het dopaminegehalte gaan verhogen, wat een effect is dat ten grondslag zou kunnen liggen aan het zoekgedrag naar drugs. Hier testen we of dopamine-verhogingen optreden bij geconditioneerde stimuli bij mensen die verslaafd zijn aan cocaïne en of dit verband houdt met hunkering naar drugs. We testten achttien cocaïneverslaafde proefpersonen met behulp van positronemissietomografie en [11C]raclopride (dopamine D2 receptorradioligand gevoelig voor competitie met endogeen dopamine). We hebben veranderingen in dopamine gemeten door de specifieke binding van [11C]raclopride wanneer proefpersonen een neutrale video keken (natuurscènes) versus wanneer ze een cocaïne-cue-video keken (scènes van proefpersonen die cocaïne rookten). De specifieke binding van [11C]raclopride in het dorsale (caudate en putamen) maar niet in het ventrale striatum (waarin de nucleus accumbens zich bevindt) was significant verminderd in de cocaïne-cue-conditie en de omvang van deze vermindering correleerde met zelfrapportages van hunkering. Bovendien hadden proefpersonen met de hoogste scores op metingen van ontwenningsverschijnselen en van de ernst van de verslaving waarvan is aangetoond dat ze de behandelresultaten voorspellen, de grootste dopamineveranderingen in het dorsale striatum. Dit levert bewijs dat dopamine in het dorsale striatum (regio betrokken bij het leren van gewoontes en bij het initiëren van acties) betrokken is bij hunkering en een fundamenteel onderdeel is van verslaving. Omdat hunkering een belangrijke bijdrage levert aan terugval, zijn strategieën gericht op het remmen van de toename van dopamine als gevolg van geconditioneerde reacties waarschijnlijk therapeutisch gunstig bij cocaïneverslaving.

Introductie

Drugsmisbruik verhoogt dopamine (DA) in de nucleus accumbens (NAc), een effect waarvan wordt aangenomen dat het ten grondslag ligt aan hun versterkende effecten.Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988). Dit acute effect verklaart echter niet het intense verlangen naar de drug en het dwangmatige gebruik dat optreedt wanneer verslaafde proefpersonen worden blootgesteld aan drugssignalen, zoals de plaats waar ze de drug hebben ingenomen, mensen met wie eerder drugsgebruik heeft plaatsgevonden en parafernalia die worden gebruikt om de drug te gebruiken. het medicijn toedienen. Cue-opgewekte hunkering is van cruciaal belang in de cyclus van terugval in verslaving (O'Brien et al., 1998). Echter, na meer dan een decennium van beeldvormende onderzoeken naar door signalen opgewekte hunkering, is de onderliggende neurochemie van de hersenen nog steeds onbekend (Childress et al., 2002). Omdat DA een neurotransmitter is die betrokken is bij beloning en bij het voorspellen van beloning (Wise en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), is DA-afgifte door medicijnsignalen een sterk kandidaat-substraat voor door signalen opgewekte hunkering. Studies bij proefdieren ondersteunen deze hypothese: wanneer neutrale stimuli worden gecombineerd met een belonend medicijn, zullen ze, bij herhaalde associaties, het vermogen verwerven om DA in NAc en in het dorsale striatum te verhogen (en zo geconditioneerde signalen te worden), en deze neurochemische reacties worden geassocieerd met medicijngebruik. -zoekgedrag bij knaagdieren (Di Ciano en Everitt, 2004; Kiyatkin en Stein, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). De mate waarin geconditioneerde stimuli kunnen leiden tot een toename van de DA in de hersenen en een daarmee samenhangende toename van de subjectieve ervaringen van hunkering naar drugs zijn niet onderzocht bij menselijke proefpersonen. Beeldvormingstechnologieën stellen ons nu in staat om te testen of deze bevindingen uit preklinische onderzoeken zich vertalen in de ervaring van menselijke drugsverslaafde proefpersonen wanneer ze worden blootgesteld aan drugssignalen.

Hier onderzoeken we de hypothese dat toenames in DA ten grondslag liggen aan de hunkering die verslaafde proefpersonen ervaren wanneer ze worden blootgesteld aan drugsgerelateerde signalen. Onze hypothese was dat signalen van cocaïne de extracellulaire DA in het striatum zouden verhogen in verhouding tot de toename van het verlangen naar cocaïne, en dat personen met een ernstigere verslaving een grotere DA-toename zouden hebben als reactie op geconditioneerde stimuli dan personen met een minder ernstige verslaving. Om deze hypothese te testen, bestudeerden we 18 cocaïneverslaafde proefpersonen met positronemissietomografie (PET) en [11C]raclopride, een DA D2 receptorligand gevoelig voor concurrentie met endogeen DA (Volkow et al., 1994). De proefpersonen werden op twee afzonderlijke dagen getest onder twee tegengestelde omstandigheden: tijdens de presentatie van een neutrale video (natuurlijke omgeving) en tijdens de presentatie van een cocaïne-cue-video (scènes die de voorbereiding op en het gesimuleerde roken van crack-cocaïne laten zien) (Childress et al., 1999). [11C]raclopride-binding is zeer reproduceerbaar (Volkow et al., 1993), en er is aangetoond dat verschillen in specifieke binding tussen twee aandoeningen voornamelijk door geneesmiddelen geïnduceerde of gedragsgeïnduceerde veranderingen in extracellulair DA weerspiegelen (Breier et al., 1997).

Materialen en methoden

Onderwerpen.

Er zijn achttien actieve cocaïneverslaafde proefpersonen onderzocht die op een advertentie reageerden. De proefpersonen voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) voor cocaïneverslaving en waren ten minste de afgelopen zes maanden actief gebruiker (free-base of crack, minimaal ‘vier gram’ per week). Uitsluitingscriteria omvatten huidige of vroegere psychiatrische ziekten anders dan cocaïneverslaving; vroegere of huidige geschiedenis van neurologische, cardiovasculaire of endocrinologische ziekten; voorgeschiedenis van hoofdtrauma met bewustzijnsverlies >6 min; en huidige medische ziekte en drugsverslaving anders dan cocaïne of nicotine. Tabel 1 biedt demografische en klinische informatie over de onderwerpen. Bij alle proefpersonen werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

 

Tafel 1. 

Demografisch en klinisch kenmerk van proefpersonen

Gedragsschalen.

Om het verlangen naar cocaïne te beoordelen, gebruikten we een korte versie van de Cocaïne Craving Questionnaire (CCQ) (Tiffany et al., 1993), dat de huidige hunkering naar cocaïne evalueert (verlangen om te gebruiken, intentie en planning om te gebruiken, anticipatie op een positieve uitkomst, anticipatie op verlichting van ontwennings- of verontrustende symptomen, en gebrek aan controle over drugsgebruik) op een visuele analoge schaal van zeven punten. De gemiddelde score werd gebruikt als maatstaf voor het verlangen naar cocaïne. De CCQ werd verkregen voor en aan het einde van de video.

Om de ernst van de cocaïneverslaving te beoordelen, hebben we de Addiction Severity Index (ASI) gebruikt (McLellan et al., 1992) en de Cocaïne Selective Severity Assessment Scale (CSSA) (Kampman et al., 1998). De ASI evalueert de ernst binnen zeven domeinen (drugs, alcohol, psychiatrisch, familie, juridisch, medisch en werkgelegenheid) en werd verkregen tijdens het eerste interview. De beoordeling van de gemiddelde interviewer op deze zeven domeinen werd gebruikt als maatstaf voor de ernst van de verslaving. De CSSA meet 18 symptomen van vroege onthouding van cocaïne, die op een analoge schaal van 0 tot 7 worden beoordeeld. De CSSA werd vóór elke scan verkregen.

PET-scan.

We gebruikten een hoge resolutie + tomograaf (resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm over de volledige breedte, half maximaal, 63 plakjes) met [11C]raclopride met behulp van eerder beschreven methoden (Volkow et al., 1993). In het kort werden emissiescans gestart onmiddellijk na injectie van 4–8 mCi (specifieke activiteit 0.5–1.5 Ci/μm aan het einde van het bombardement). Er werden twintig dynamische emissiescans verkregen vanaf het moment van injectie tot 54 minuten. Arteriële bemonstering werd gebruikt om de totale koolstof-11 en onveranderde koolstof-XNUMX te kwantificeren.11C]raclopride in plasma. De proefpersonen werden op 2 verschillende dagen gescand met [11C]raclopride onder willekeurig geordende omstandigheden (1) tijdens het bekijken van een video van natuurtaferelen (neutrale toestand) en (2) tijdens het bekijken van een video waarin proefpersonen cocaïne roken (cocaïne-cue-toestand). De video's werden 10 minuten vóór de injectie van [11C]raclopride en werden gedurende 30 minuten voortgezet na injectie van radioactieve tracer. De neutrale video bevatte niet-herhalende segmenten van natuurverhalen, en de cocaïne-cue-video bevatte niet-herhalende segmenten met scènes die de aankoop, bereiding en het roken van cocaïne simuleerden.

Foto analyse.

Voor regio-identificatie hebben we de tijdsbestekken opgeteld van beelden genomen tussen 10 en 54 minuten en deze opnieuw in delen verdeeld over het intercommisurale vlak. Vlakken werden toegevoegd in groepen van twee om 12 vlakken te verkrijgen die het caudate, putamen, ventrale striatum en het cerebellum omvatten, die respectievelijk werden gemeten op vier, drie, één en twee vlakken. De rechter- en linkerregio's werden gemiddeld. Deze gebieden werden op de dynamische scans geprojecteerd om concentraties van C-11 tegen de tijd te verkrijgen. Deze tijd-activiteitscurven voor weefselconcentratie, samen met de tijd-activiteitscurven voor onveranderde tracer in plasma, werden gebruikt om de overdrachtsconstante te berekenen van11C]raclopride van plasma naar hersenen (K1) en de distributievolumes (DV's), die overeenkomen met de evenwichtsmeting van de verhouding tussen weefselconcentratie en plasmaconcentratie, in het striatum en het cerebellum, met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen (Logan et al., 1990). De verhouding tussen DV in het striatum en die in het cerebellum komt overeen met [receptorconcentratie (Bmax)/affiniteit (Kd)] + 1 en is ongevoelig voor veranderingen in de cerebrale bloedstroom (Logan et al., 1994). Het effect van de cocaïne-cue-video op DA werd gekwantificeerd als procentuele verandering in Bmax/Kd ten opzichte van de neutrale video.

Om de locatie binnen het striatum, waar de DA-veranderingen plaatsvonden, te bevestigen, analyseerden we ook de DV-beelden met behulp van statistische parametrische mapping (SPM) (Friston et al., 1995). Gekoppelde t Er werden tests uitgevoerd om de neutrale conditie en de cocaïne-cue-conditie te vergelijken (p < 0.05 ongecorrigeerd, drempel >100 voxels).

Statistische analyse.

Verschillen tussen de omstandigheden op de gedrags- en de PET-metingen werden gecombineerd geëvalueerd t testen (tweezijdig). Productmomentcorrelaties werden gebruikt om de correlatie tussen de DA-veranderingen en de gedragsmaatstaven (CCQ, ASI en CSSA) te beoordelen.

Resultaten

Effecten van cocaïne-signalen op [11C]raclopride-maatregelen

Omdat er geen verschillen waren tussen de linker- en rechterregio's, rapporteren we de resultaten voor de gemiddelde scores in de linker en rechter striatum- en cerebellaire regio's. De K1 maat verschilde niet tussen de omstandigheden voor een van de hersengebieden (Tabel 2). Dit geeft aan dat de tracerafgifte niet werd beïnvloed door de cocaïne-cue-conditie.

 

Tafel 2. 

K1 (transportconstante van plasma naar weefsel) en DV-metingen voor de neutrale en cocaïne-cue-videoomstandigheden en t en p waarden voor hun vergelijkingen (gepaarde tweestaart t test)

De DV was significant lager in de cocaïne-cue dan in de neutrale toestand in het putamen (p < 0.05) en vertoonde een trend in de caudate (p <0.06) maar verschilde niet in het ventrale striatum of in het cerebellum (Tabel 2). SPM-analyse bevestigde de significante DV-reductie in het dorsale (caudate en putamen) maar niet in het ventrale striatum (Fig 1).

 

Figuur 1. 

Hersenkaarten verkregen met SPM die het verschil in distributievolume tonen van [11C]raclopride tussen de neutrale en de cocaïne-cue-omstandigheden (p < 0.05, ongecorrigeerd, drempel >100 voxels). Merk op dat er geen verschillen waren in het ventrale striatum (-8 canthomeatale vlak).

De Bmax/Kd-maatstaven, die D weerspiegelen2 receptoren die niet worden bezet door endogene DA, waren significant lager in de cocaïne-cue dan in de neutrale toestand in caudate (t = 2.3; p < 0.05) en in het putamen (t = 2.2; p <0.05) maar verschilde niet in het ventrale striatum (t = 0.37; p = 0.71) (Fig 2A). Dit geeft aan dat signalen van cocaïne de afgifte van DA in het dorsale striatum induceerden.

 

Figuur 2. 

A, Dopamine D2 beschikbaarheid van receptoren (Bmax/Kd) in caudate, putamen en ventraal striatum voor de neutrale en cocaïne-cue-omstandigheden. B, Cravingmaatregelen (beoordeeld met de CCQ) vóór (pre) en na (post)presentatie van de neutrale en de cocaïnevideo's. CRegressiehellingen voor de correlatie tussen veranderingen in DA (procentuele veranderingen in Bmax/Kd ten opzichte van de neutrale toestand) en veranderingen in het hunkeren naar cocaïne (verschillen vóór en na de CCQ-scores). Waarden vertegenwoordigen gemiddelden ± SD's. Vergelijkingen komen overeen met gepaard t testen (tweezijdig) *p <0.05; **p <0.01.

Effecten van cocaïne-signalen op hunkering en correlatie met gedragsmaatregelen

De cocaïne-cue-video verhoogde de hunkeringscores (CCQ) aanzienlijk van 2.9 ± 1.4 naar 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), terwijl de neutrale video dat niet deed; scores vóór de video waren 2.8 ± 1.6 en na de video waren 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig 2B). De correlaties tussen de veranderingen in hunkering en de DA-veranderingen verschilden niet voor de linker- en rechterregio's en daarom rapporteren we over de correlaties voor de gemiddelde metingen. Deze correlaties waren significant in het putamen (r = 0.69; p < 0.002) en in caudate (r = 0.54; p = 0.03) maar niet in het ventrale striatum (r = 0.36; p = 0.14) (Fig 2C).

Correlatieanalyse tussen de DA-veranderingen en de klinische schalen onthulde een significante associatie tussen de CSSA en de DA-veranderingen in caudate (r = 0.55; p < 0.01) en een trend in het putamen (r = 0.40; p = 0.10). Op dezelfde manier waren de scores op de ASI significant gecorreleerd met DA-veranderingen in het rechter putamen (r = 0.47; p < 0.05), linker en rechter ventrale striatum (r = 0.50; < 0.04), en een trend in de linker caudate (r = 0.41; p = 0.09). Hoe groter de ernst van de CSSA en de ASI, hoe groter de DA-veranderingen.

De correlatie tussen de metingen van D2 receptorbeschikbaarheid verkregen tijdens de neutrale video en de klinische schalen (CCQ, CSSA en ASI) waren niet significant.

Discussie

Effecten van cocaïnesignalen op DA in striatum

Hier laten we een toename zien van de DA in het dorsale striatum bij cocaïneverslaafde proefpersonen die een video bekijken waarin signalen van cocaïne te zien zijn. Deze resultaten zijn in overeenstemming met microdialysestudies die toenamen van extracellulaire DA in het dorsale striatum documenteren bij knaagdieren die reageren op signalen van cocaïne (Ito et al., 2002). De microdialysestudies rapporteerden echter alleen DA-toenames in het dorsale striatum wanneer de cocaïnesignalen contingent werden gepresenteerd (Ito et al., 2002), terwijl niet-contingente presentatie de DA in plaats daarvan verhoogde in het NAc (Neisewander et al., 1996). In onze studie waren de signalen van cocaïne niet contingent omdat de proefpersonen geen enkele reactie hoefden uit te zenden om de video te bekijken, maar de signalen van cocaïne veroorzaakten een significante DA-toename in het dorsale striatum en niet in het ventrale striatum (waarin NAc zich bevindt). Dit weerspiegelt waarschijnlijk de verschillen tussen preklinische en klinische paradigma's; specifiek worden knaagdieren getraind dat het reageren op de signalen de toediening van medicijnen voorspelt, terwijl voor cocaïneverslaafde proefpersonen de blootstelling aan scènes met ‘cocaïnesignalen’ de toediening van medicijnen niet voorspelt, maar hen in plaats daarvan stimuleert om deel te nemen aan het gedrag dat nodig is om de drug te verkrijgen. Dat wil zeggen dat de afgifte van cocaïne niet automatisch zal plaatsvinden, maar, zoals het geval zou zijn bij contingente presentatie bij knaagdieren, het uitstralen van gedrag vereist. DA-activering van het dorsale striatum door cocaïne-signalen lijkt dus plaats te vinden wanneer gedragsreacties nodig zijn om het medicijn te verkrijgen, in tegenstelling tot cocaïne-signalen die de medicijnafgifte voorspellen, ongeacht de uitgezonden gedragsreactie.Vanderschuren et al., 2005). Dit komt overeen met de rol van het dorsale striatum bij de selectie en initiatie van acties (Graybiel et al., 1994).

Dopamine in het dorsale striatum en verlangen

In deze studie laten we een verband zien tussen hunkering naar cocaïne en toename van DA in het dorsale striatum (caudate en putamen). Omdat de belangrijkste projectie van DA-cellen naar het dorsale striatum voortkomt uit de substantia nigra (Haber en Fudge, 1997), impliceert dit de DA nigrostriatale route in de subjectieve ervaring van hunkering. Dit komt overeen met eerdere beeldvormende onderzoeken die aantonen dat activatie van het putamen bij cocaïnemisbruikers geassocieerd was met hunkering geïnduceerd door intraveneuze cocaïne, zoals beoordeeld aan de hand van bloedoxygenatieniveau-afhankelijke (BOLD) veranderingen met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) [negatieve associatie.Breiter et al., 1997) en positieve associatie (Risinger et al., 2005)] of door intraveneuze toediening van methylfenidaat, zoals beoordeeld aan de hand van veranderingen in het glucosemetabolisme in de hersenen met PET [positieve associatie (Volkow et al., 1999)]. Hunkering veroorzaakt door stress bij cocaïneverslaafden werd ook in verband gebracht met activering van het dorsale striatum (inclusief caudate), zoals beoordeeld met fMRI (Sinha et al., 2005). Op dezelfde manier bracht een fMRI-onderzoek waarin de reacties tussen een neutrale en een cocaïnevideo werden vergeleken, de verbeterde BOLD-signalering in het dorsale striatum tijdens de cocaïnevideo in verband met de hunkering die door de video werd veroorzaakt (Garavan et al., 2000).

Het dorsale striatum is betrokken bij de selectie en initiatie van acties (Graybiel et al., 1994), en recente studies impliceren het nu bij het bemiddelen in het leren van stimulus-respons (gewoonte), inclusief dat wat optreedt bij chronische medicijntoediening (Wit en McDonald, 2002). De associatie tussen dorsale striatale dopaminerge activiteit en cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne zou dus de op gewoonte gebaseerde (geautomatiseerde) aard van hunkering bij verslaving kunnen weerspiegelen.Tiffany, 1990). Verschillende preklinische en klinische onderzoeken hebben de betrokkenheid van het dorsale striatum bij chronische blootstelling aan cocaïne gedocumenteerd (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). Bij proefdieren worden de dorsale gebieden van het striatum steeds meer betrokken bij cocaïne naarmate de chroniciteit vordert (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Er wordt inderdaad verondersteld dat het dorsale striatum de gebruikelijke aard van het dwangmatig zoeken naar drugs bij cocaïneverslaving medieert (Tiffany, 1990; Robbins en Everitt, 1999).

DA is betrokken bij de regulering van motivatie en beloning (of voorspelling van beloning) (Wise en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). In het huidige onderzoek was de blootstelling aan de cocaïnevideo een sterke ‘beloningsvoorspeller’ (vanwege de lange conditioneringsgeschiedenis), maar proefpersonen in het onderzoek waren zich ervan bewust dat medicijnbeloning (echte cocaïne) niet beschikbaar zou zijn. In dit opzicht zijn deze bevindingen vergelijkbaar met die in onderzoeken bij gezonde proefpersonen waarbij voedselsignalen werden getoond die ze niet konden consumeren, waarbij DA-toenames in het dorsale striatum werden gedocumenteerd die verband hielden met het ‘verlangen naar voedsel’. Hoewel de DA-stijgingen kleiner waren na blootstelling aan voedselstimuli dan na blootstelling aan cocaïne-signalen, was de richting van de correlatie vergelijkbaar: hoe groter de DA-stijgingen, hoe groter het verlangen (Volkow et al., 2002). Het lijkt erop dat DA-activering van het dorsale striatum betrokken is bij het ‘verlangen’ (willen), wat zou resulteren in de bereidheid om deel te nemen aan het gedrag dat nodig is om het gewenste object te verkrijgen. Deze parallelle bevindingen suggereren de intrigerende hypothese dat drugsverslaving in het menselijk brein dezelfde neurobiologische processen in gang kan zetten die gedrag motiveren dat nodig is om te overleven en dat wordt veroorzaakt door door voedsel geconditioneerde signalen.

Reactiviteit van het striatum en ernst van verslaving

De door signalen opgewekte DA-veranderingen waren ook geassocieerd met schattingen van de ernst van de verslaving (beoordeeld met ASI en CSSA); hoe groter de ernst van de verslaving, hoe groter de DA toeneemt. Omdat het dorsale striatum betrokken is bij het leren van gewoontes, zou deze associatie de versterking van gewoonten kunnen weerspiegelen naarmate de chroniciteit voortschrijdt. Omdat de CSSA een maatstaf is waarvan is aangetoond dat deze de behandelresultaten bij cocaïneverslaafde personen kan voorspellen (Kampman et al., 2002), suggereert dit dat de reactiviteit van het DA-systeem op aanwijzingen voor drugs een biomarker kan zijn voor negatieve uitkomsten bij cocaïneverslaafde personen. Het suggereert ook dat fundamentele neurobiologische verstoringen bij verslaving de geconditioneerde neurobiologische reacties zijn die resulteren in activering van DA-routes die de gedragsgewoonten veroorzaken die leiden tot dwangmatig zoeken naar en consumeren van drugs. Het is waarschijnlijk dat deze geconditioneerde neurobiologische reacties corticostriatale en corticomesencefale glutamaterge aanpassingen weerspiegelen.Kalivas en Volkow, 2005).

Nucleus accumbens en verlangen

Deze studie vond geen verband tussen hunkering en DA-veranderingen in het ventrale striatum (waarin het NAc zich bevindt). Dit was onverwacht omdat uit onderzoek bij proefdieren is gebleken dat het NAc deel uitmaakt van het neurale circuit dat zorgt voor een door signalen veroorzaakte terugval naar het zoeken naar cocaïne.Fuchs et al., 2004). Dit zou kunnen impliceren dat de betrokkenheid van het NAc bij hunkering niet-dopaminerge is. Glutamatergische projecties in het NAc zijn inderdaad direct betrokken bij cue-geassocieerd drugszoekgedrag, wat een effect is dat niet wordt geblokkeerd door DA-antagonisten.Di Ciano en Everitt, 2004). Sommige onderzoekers (Gratton en Wise, 1994; Kiyatkin en Stein, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), hoewel niet alle (Brown en Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000), hebben DA-stijgingen in NAc aangetoond met presentatie van cocaïne-signalen. Zoals besproken zou dit de omstandigheden kunnen weerspiegelen waaronder de signalen werden gepresenteerd (contingent versus niet-contingent). Ook hebben de stimuli in de preklinische studies een andere functie dan die in de huidige studie; omdat ze de beschikbaarheid van cocaïne signaleren, fungeren ze als een discriminerende stimulus, terwijl ze, als ze gepaard gaan of geassocieerd worden met de presentatie van cocaïne (zoals de signalen in de huidige studie waren), geconditioneerde stimuli zijn. Ze kunnen echter ook verschillen weerspiegelen in soorten (mensen versus knaagdieren), experimentele paradigma's (video's die signalen tonen versus fysieke aanwezigheid van signalen) en methoden voor het meten van DA (PET versus microdialyse en voltammetrie).

Studie beperkingen

De beperkte ruimtelijke resolutie van de PET-methodologie dwong ons om het ventrale striatum te meten in plaats van NAc. Bovendien stelde de relatief slechte temporele resolutie ons in staat om DA-veranderingen gedurende een periode van 20-30 minuten te detecteren, waardoor ons vermogen om kortdurende DA-toenames te detecteren werd beperkt, zoals gerapporteerd voor cocaïne-signalen met voltammetrie (Phillips et al., 2003). Tevens de [11De C]raclopride-methode is het meest geschikt om DA-afgifte te detecteren in gebieden met een hoge D2 receptordichtheid zoals striatum, maar niet lage receptordichtheid zoals extrastriatale gebieden, wat zou kunnen verklaren waarom we geen DA-veranderingen in de amygdala lieten zien, waarin dierstudies door cue opgewekte DA-verhogingen hebben aangetoond (Weiss et al., 2000).

Hoewel we laten zien dat de variabiliteit in de omvang van de DA-veranderingen veroorzaakt door het cocaïnesignaal verband houdt met de ernst van het verslavingsproces, zou dit ook verschillen in reactiviteit van DA-cellen kunnen weerspiegelen die mogelijk aan het misbruik van stoffen zijn voorafgegaan. In dit onderzoek waren 17 van de 18 proefpersonen mannelijk en daarom zijn toekomstige studies nodig om de verschillen tussen mannen en vrouwen te onderzoeken.

Conclusies

Omdat de DA-toename in het dorsale striatum, opgewekt door medicijnsignalen, de ernst van de verslaving voorspelde, levert dit bewijs van een fundamentele betrokkenheid van de nigrostriatale DA-route bij hunkering en bij cocaïneverslaving bij mensen. Het suggereert ook dat verbindingen die cue-geïnduceerde striatale DA-stijgingen zouden kunnen remmen, logische doelen zouden zijn voor de ontwikkeling van farmacologische interventies om cocaïneverslaving te behandelen.

Opmerking toegevoegd in bewijs.

Soortgelijke bevindingen van verhogingen van dopamine in het dorsale striatum tijdens het hunkeren naar cocaïne werden gerapporteerd als voorlopige gegevens door Wong et al. (2003).

voetnoten

  • April 10, 2006 ontvangen.
  • Revisie ontvangen Mei 8, 2006.
  • Geaccepteerd mei 14, 2006.
  • Dit werk werd ondersteund door het National Institutes of Health Intramural Research Program (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism), door het United States Department of Energy Grant DE-AC01-76CH00016, en door het National Institute on Drug Abuse Grant DA06278-15. Wij danken David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed en Jim Swanson voor hun bijdragen.

  • Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Nora D Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. E-mail: [e-mail beveiligd]

Referenties

  1. Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Impact van zelf toegediende cocaïne en cocaïne-signalen op extracellulair dopamine in mesolimbisch en sensorimotorisch striatum bij resusapen. J Neurosci 20: 3874–3883.
  2. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofrenie wordt geassocieerd met verhoogde door amfetamine geïnduceerde synaptische dopamineconcentraties: bewijs uit een nieuwe positronemissietomografiemethode. Proc Natl Acad Sci VS 94: 2569–2574.
  3. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Acute effecten van cocaïne op de menselijke hersenactiviteit en emotie. Neuron 19: 591–611.
  4. Brown EE, Fibiger HC (1992) Door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde voortbeweging: afwezigheid van daarmee gepaard gaande toename van de afgifte van dopamine. Neurowetenschappen 48: 621–629.
  5. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne. Am J Psychiatrie 156: 11–18.
  6. Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroimaging van staten van verlangen naar cocaïne: stopzetting, toediening van stimulerende middelen en paradigma's voor medicijncue. In: Neuropsychopharmacologie: een vijfde generatie vooruitgang. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. Di Chiara G, Imperato A (1988) Geneesmiddelen die door mensen worden misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci VS 85: 5274–5278.
  8. Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Directe interacties tussen de basolaterale amygdala en de kern van de nucleus accumbens liggen ten grondslag aan het cocaïnezoekgedrag van ratten. J Neurosci 24: 7167–7173.
  9. Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Geconditioneerde toename van gedragsactiviteit en accumbens dopamineniveaus geproduceerd door intraveneuze cocaïne. Gedrag Neurosci 114: 1156–1166.
  10. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistische parametrische kaarten in functionele beeldvorming: een algemene lineaire benadering. Hum Brain Mapp 2: 189–210.
  11. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, zie RE (2004) Differentiële betrokkenheid van subregio's van de orbitofrontale cortex bij geconditioneerde cue-geïnduceerde en door cocaïne gestimuleerde herinvoering van het zoeken naar cocaïne bij ratten. J Neurosci 24: 6600–6610.
  12. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en drugsstimuli. Am J Psychiatrie 157: 1789–1798.
  13. Gratton A, Wise RA (1994) Geneesmiddel- en gedragsgerelateerde veranderingen in dopamine-gerelateerde elektrochemische signalen tijdens intraveneuze zelftoediening van cocaïne bij ratten. J Neurosci 14: 4130–4146.
  14. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) De basale ganglia en adaptieve motorische controle. Wetenschap 265: 1826–1831.
  15. Haber SN, Fudge JL (1997) De primaat substantia nigra en VTA: integratieve circuits en functie. Kritiek Rev. Neurobiol 11: 323–342.
  16. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Dissociatie in geconditioneerde dopamine-afgifte in de kern en schaal van de nucleus accumbens als reactie op cocaïne-signalen en tijdens het zoeken naar cocaïne bij ratten. J Neurosci 20: 7489–7495.
  17. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens cocaïnezoekgedrag onder controle van een drugsgerelateerde signaal. J Neurosci 22: 6247–6253.
  18. Kalivas PW, Volkow ND (2005) De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatrie 162: 1403–1413.
  19. Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Betrouwbaarheid en validiteit van de selectieve ernstbeoordeling van cocaïne. Verslaafde gedrag 23: 449–461.
  20. Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) De ernst van de onthouding van cocaïne en de resultaten van de urinetoxicologie bij het starten van de behandeling voorspellen de uitkomst van medicatieonderzoek naar cocaïneverslaving. Verslaafde gedrag 27: 251–260.
  21. Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Geconditioneerde veranderingen in het dopaminesignaal van nucleus accumbens, vastgesteld door intraveneuze cocaïne bij ratten. Neurosci Lett 211: 73–76.
  22. Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap 242: 715-723.
  23. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progressie van veranderingen in de dichtheid van de bindingsplaatsen van dopaminetransporters als gevolg van zelftoediening van cocaïne bij resusapen. J Neurosci 21: 2799–2807.
  24. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Grafische analyse van omkeerbare radioligandbinding uit tijdactiviteitsmetingen toegepast op [N-11C- methyl]-(-)-cocaïne PET-onderzoeken bij menselijke proefpersonen. J Cereb Bloedstroom Metab 10: 740–747.
  25. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Effecten van de bloedstroom op [11C] raclopridebinding in de hersenen: modelsimulaties en kinetiek analyse van PET-gegevens. J Cereb Bloedstroom Metab 14: 995–1010.
  26. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) De vijfde editie van de Addiction Severity Index. J Subst Misbruik Treat 9: 199–213.
  27. Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamine-overloop in de nucleus accumbens tijdens het uitsterven en herstel van het zelftoedieningsgedrag van cocaïne. Neuropsychofarmacologie 15: 506–514.
  28. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwang verklaren? J Psychopharmacol 12:15–22.
  29. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Subseconde dopamine-afgifte bevordert het zoeken naar cocaïne. Natuur 422: 614–618.
  30. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Zelftoediening van cocaïne produceert een progressieve betrokkenheid van limbische, associatieve en sensorimotorische striatale domeinen. J Neurosci 24: 3554–3562.
  31. Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neurale correlaten van high en hunkering tijdens zelftoediening van cocaïne met behulp van BOLD fMRI. NeuroAfbeelding 26:1097–1108.
  32. Robbins TW, Everitt BJ (1999) Drugsverslaving: slechte gewoonten stapelen zich op. Natuur 398: 567–570.
  33. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap 275: 1593–1599.
  34. Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neurale activiteit geassocieerd met door stress geïnduceerde hunkering naar cocaïne: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming. Psychofarmacologie (Berl) 183: 171–180.
  35. Tiffany ST (1990) Een cognitief model van drugsdrang en drugsgebruiksgedrag: rol van automatische en niet-automatische processen. Psychol Rev. 97: 147–168.
  36. Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) De ontwikkeling van een vragenlijst over hunkering naar cocaïne. Drugs-alcoholafhankelijkheid 34:19–28.
  37. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Betrokkenheid van het dorsale striatum bij cue-gecontroleerd zoeken naar cocaïne. J Neurosci 25: 8665–8670.
  38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van koolstof-11-raclopridebinding in het menselijk brein. J Nucl Med 34: 609–613.
  39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Beeldvorming van endogene dopamine-competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synaps 16: 255–262.
  40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Associatie van door methylfenidaat geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontale metabolisme bij cocaïneverslaafden: implicaties bij verslaving . Am J Psychiatrie 156: 19–26.
  41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) "Niet-hedonische" voedselmotivatie bij mensen omvat dopamine in het dorsale striatum en methylfenidaat versterkt dit effect. Synaps 44: 175–180.
  42. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamine bij drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormende onderzoeken en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatrie 9: 557–569.
  43. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Controle van cocaïnezoekgedrag door drugsgerelateerde stimuli bij ratten: effecten op het herstel van gedoofde operant-reagerende en extracellulaire dopamineniveaus in de amygdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci VS 97: 4321–4326.
  44. White NM, McDonald RJ (2002) Meerdere parallelle geheugensystemen in de hersenen van de rat. Neurobiol Leer Mem 77: 125–184.
  45. Wise RA, Rompre PP (1989) Hersendopamine en beloning. Annu Rev Psychol 40: 191–225.
  46. Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Cue-geïnduceerde cocaïne hunkering en dopamine-afgifte: methodologie en correlaten. J Nucl Med 44:67.

Artikelen die dit artikel citeren