Facilitatie van seksueel gedrag en verbeterde dopamine-efflux in de nucleus accumbens van mannelijke ratten na door D-amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie (1999)

OPMERKING - bevat verschillende grafieken.

J Neurosci. 1999 Jan 1;19(1):456-63.

Fiorino DF1, Phillips AG.

VOLLEDIGE TEKST - PDF

Abstract

Gedragssensibilisatie veroorzaakt door herhaalde en intermitterende toediening van psychostimulantia, zoals cocaïne en D-amfetamine, gaat gepaard met een verbeterde functie in limbisch-motorische circuits die betrokken zijn bij het genereren van gemotiveerd gedrag. De huidige microdialyse-studie onderzocht het effect van door D-amfetamine geïnduceerde sensibilisatie op dopamine (DA) efflux in de nucleus accumbens (NAC) van mannelijke ratten tijdens seksueel gedrag. Mannelijke ratten kregen om de dag één injectie met D-amfetamine (1.5 mg / kg, ip) of zoutoplossing voor in totaal 10 injecties. Drie weken na stopzetting van de medicamenteuze behandeling werden ratten getest op seksueel gedrag tijdens een test waarbij microdialyse werd uitgevoerd. Er was een verhoogde efflux van DA in de NAC van D-amfetamine-gesensibiliseerde ratten vergeleken met niet-gesensibiliseerde controleratten wanneer een receptief vrouwtje achter een scherm aanwezig was (35 vs 17%). Gevoelige ratten vertoonden vergemakkelijkt seksueel gedrag wanneer het scherm werd verwijderd, zoals aangegeven door een aanzienlijk kortere latentie om op te bouwen en een algehele toename van de hoeveelheid copulatiegedrag. Hoewel er een significante toename was in NAC DA-concentraties vanaf de basislijn bij zowel gesensibiliseerde als niet-gesensibiliseerde ratten tijdens copulatie, was er een grotere toename in DA-efflux in de NAC van gesensibiliseerde ratten tijdens het eerste copulatiemonster van 10 minuten (60 versus 37%). Deze resultaten tonen aan dat gedragssensibilisatie veroorzaakt door herhaalde toediening van psychostimulantia kan "kruisgevoelig maken" voor natuurlijk gedrag, zoals seks, en dat een verhoogde afgifte van NAC DA kan bijdragen aan het faciliteren van appetijtelijke en consumerende aspecten van dit gedrag.

Introductie

Eerdere blootstelling aan psychostimulantia, zoals d-amfetamine, kan resulteren in een verhoogde gedragsreactie op het medicijn, een fenomeen dat bekend staat als gedragssensibilisatie. De ontwikkeling en expressie van gedragssensibilisatie valt samen met functionele veranderingen in limbisch-motorische circuits (Robinson en Berridge, 1993; Zelf en Nestler, 1995; Pierce en Kalivas, 1997). Dit circuit speelt een integrale rol in de uitdrukking van gemotiveerd of beloningsgedreven gedrag (Phillips et al., 1991; Kalivas et al., 1993; Robbins en Everitt, 1996). Men heeft al enige tijd de hypothese dat dezelfde neurale mechanismen die de respons op verslavende drugs, seksueel gedrag en voedingsgedrag beïnvloeden, functioneel gerelateerd zijn (Robinson en Berridge, 1993; Pierce en Kalivas, 1997).

Hoewel de uitdrukking van gedragssensibilisatie voor psychostimulantia het resultaat lijkt te zijn van complexe veranderingen waarbij talrijke neurotransmitters en kernen betrokken zijn, hebben veel studies een verbetering van de functie binnen het mesolimbische dopamine (DA) -systeem gemeld (Robinson en Berridge, 1993; Zelf en Nestler, 1995; Pierce en Kalivas, 1997). Inderdaad, verhoogde afgifte van DA in de nucleus accumbens (NAC), een terminaal gebied van mesolimbische dopaminerge neuronen, is een van de meest consistente bevindingen geassocieerd met de langdurige expressie van gedragssensibilisatie (Robinson en Becker, 1986; Paulson en Robinson, 1995; Pierce en Kalivas, 1997; maar zie Kuczenski et al., 1997).

Mesolimbic DA speelt een belangrijke rol als modulator van complexe beloningsprocessen die gemotiveerd gedrag organiseren, zoals drinken, voeden en seks, door de evaluatie van saillante omgevingsstimuli (Blackburn et al., 1992; Kalivas et al., 1993; Kiyatkin, 1995; Salamone, 1996). De incentive-sensibiliseringstheorie van drugsverslaving stelt voor dat herhaalde toediening van drugs van misbruik deze DA-route overgevoelig maakt en daarmee de functie versterkt van het toekennen van incentive salience aan aanwijzingen in verband met beloning (Robinson en Berridge, 1993). Onlangs hebben we aangetoond dat gedragssensibilisatie voor psychostimulanten ook de stimulerende eigenschappen van een natuurlijke beloning kan verbeteren (Fiorino en Phillips, 1995).

Het is duidelijk dat de stimulerende eigenschappen van een seksueel ontvankelijke vrouw van cruciaal belang zijn voor seksueel gedrag bij onervaren mannelijke ratten (Strand, 1941; Madlafousek en Hlinak, 1983). Van mesolimbische dopamine is bekend dat het een belangrijke faciliterende rol speelt bij copulatie (Everitt, 1990; Pfaus en Phillips, 1991; Mas, 1995; Melis en Argiolas, 1995), en een aantal microdialyseonderzoeken hebben een verhoogde NAC DA efflux gemeld die geassocieerd is met zowel appetijt / motivationele als consumptieve componenten van seksueel gedrag bij mannelijke ratten (Damsma et al., 1992;Wenkstern et al., 1993; Mas, 1995; Fiorino et al., 1997a). In onze eerste studie, eerdere blootstelling aan d-amfetamine vergemakkelijkt seksueel gedrag bij seksueel onervaren mannelijke ratten (Fiorino en Phillips, 1995). Gegeven de hypothese dat deze facilitering van seksueel gedrag wordt gemedieerd door een verhoogde afgifte van NAC DA, heeft de onderhavige studie microdialyse gebruikt om te bepalen of de toename in extracellulaire NAC DA-concentratie wordt verhoogd tijdens seksueel gedrag bij seksueel onervaren mannelijke ratten die tod-amfetamine hebben gesensibiliseerd. Vervolgens werd een d-amfetamine-uitdaging gegeven om een ​​onafhankelijke bevestiging te verschaffen dat een verhoogde NAC DA efflux duidelijk is bij d-amfetamine-gesensitiseerde ratten.

MATERIALEN EN METHODES

De volgende experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de normen van de Canadian Council on Animal Care.

Onderwerpen. Mannelijke Sprague Dawley-ratten (225-250 gm) werden verkregen van het Animal Care Center van de Universiteit van British Columbia en afzonderlijk gehuisvest in plastic kooien. De kolonieruimte werd op een omgekeerde licht / donker cyclus gehouden (licht uit 7 AM op 7 PM). Vrouwelijke Long-Evans-ratten (Charles River Canada, St. Constant, Quebec, Canada) werden gehuisvest in een afzonderlijke koloniekamer op dezelfde cyclus van omgekeerd licht / donker. De omgevingstemperatuur was ~20 ° C, en ratten hadden ad libitum toegang tot voedsel en water. Testen vonden plaats tijdens het middelste derde deel van de donkere cyclus.

Chirurgie. Vrouwelijke ratten werden bilateraal ovariectomized onder anesthesie met halothaangas (Fluothane; Ayerst Laboratories) ten minste 4 weken vóór het testen. Seksuele ontvankelijkheid bij de stimulusvrouwtjes werd vóór elke testsessie geïnduceerd door subcutane injecties van oestradiolbenzoaat (10 μg) en progesteron (500 μg), 48 en 4 uur respectievelijk. Alle vrouwtjes werden seksueel ervaren voordat tests van seksueel gedrag werden gestart.

Mannelijke ratten voor elk experiment werden geanesthetiseerd met ketaminehydrochloride (100 mg / kg, ip) en xylazine (10 mg / kg, ip) vóór stereotaxische chirurgie. Microdialyse sondegeleidende canules (19-meter) werden geïmplanteerd over de NAC (coördinaten van bregma: anterior, + 1.7 mm; mediaal, -1.1 mm; en ventraal; -1.0 mm van dura; platte schedel); en bevestigd aan de schedel met tandheelkundige acryl en juwelier schroeven. Een 19 ijkdraad "trainingspost" werd bovenop de schedel gecementeerd achter de geleidingscanules.

Inrichting. Het testen werd uitgevoerd in kamers (48 × 24 × 35 cm) doorsneden door een verwijderbare transparante plexiglaspartitie (32 cm), waarbij twee 12 cm brede stroken werden gemaakt langs de lengte. Ratten konden vrij bewegen tussen elke zijde aan beide uiteinden van de kamer. Een voorkamer (24 8 x 16 cm), die werd gebruikt om een ​​oestroos vrouwtje vast te houden, bevond zich aan het ene uiteinde van het apparaat en werd van het hoofdlichaam van de kamer gescheiden door een draadmazen scherm. Infrarood fotobundelemitters / detectors lieten toe om het aantal activiteitentellingen (bewegingen van de ene kant van de partitie naar de andere) automatisch te monitoren door een computer (2 Hz scansnelheid). Kamers werden schoongemaakt met een verdunde Windex-oplossing tussen gedragstesten om de invloed van resterende geurtjes van de ratten te minimaliseren.

Inductie van gedragssensibilisatie. Injecties werden toegediend in dezelfde kamer die werd gebruikt voor het testen van seksueel gedrag (zie hieronder) in elk experiment. Bij elk experiment werden mannetjesratten willekeurig toegewezen aan ofwel de herhaalde d-amfetamine (AMPH) of zoutoplossing controle (CONT) groepen. Aan het begin van elke activiteitstest werd een stalen spiraal, die was bevestigd aan een vloeibare wartel (Instech, 375 sec) bovenop de testkamer, bevestigd aan de trainingspost met behulp van een microdialyse sondegeleiderkraag (zie Fiorino et al., 1993 voor details). Op deze manier raakten ratten gewend aan het apparaat dat nodig is voor microdialyse. Ratten werden geplaatst in testkamers en, na een 30 min gewenningsperiode, intraperitoneale injecties gegeven van ofwel d-amfetaminesulfaat (1.5 mg / kg; Smith-Kline Beecham, Oakville, ON) of zoutoplossing (1 ml / kg; Baxter Corporation , Toronto, Ontario, Canada). Twee uur na de injectie werden ratten teruggebracht naar hun huiskooien. Injecties werden eenmaal elke 2 d gegeven voor een totaal van 10-injecties. Activiteitentellingen werden verzameld in 10 min-bakken en een significante toename van de eerste tot de tiende test werd als bewijs voor gedragssensibilisatie genomen.

Tests van seksueel gedrag. Voordat het microdialyseonderzoek werd uitgevoerd, werd een gedragsexperiment (experiment 1) uitgevoerd op afzonderlijke groepen ratten (n = 10, beide groepen) om de facilitering van seksueel gedrag, afterd-amfetamine sensibilisatie, binnen de beperkingen van de microdialyse procedure te bevestigen. Zoals hierboven opgemerkt, waren alle ratten gewend aan de spiraal die het kopsamenstel verbond met de vloeistofwartel, tijdens 10-tests van locomotorische activiteit. Eenentwintig dagen na de laatste injectie van d-amfetamine of zoutoplossing werden seksueel naïve ratten in de AMPH- en CONT-groepen getest op seksueel gedrag. Het experiment bestond uit een basislijnperiode van 60 min in de unilevelkamer, waarna een oestrische vrouwelijke rat in de antichambre werd geplaatst die door een draadscherm van de hoofdtestkamer was gescheiden. Na 10 min. Werd het scherm verwijderd, waardoor de copulatie doorging voor 30 min. Het vrouwtje werd vervolgens verwijderd en de mannelijke rat bleef in de kamer voor een extra 60 min na de post-bevruchtingsperiode. Seksueel gedrag werd op video opgenomen en vervolgens werden een computer en geschikte software (met dank aan Sonoko Ogawa, Rockefeller University) gebruikt om standaardmetingen van seksueel gedrag vast te leggen: (1) mount-frequentie (MF), (2) intromission-frequentie (IF), (3) ejaculatie frequentie (EF), (4) mount en (5) intromissie latenties [ML en IL; de tijd (sec) van de presentatie van de vrouw naar de eerste mount of intromission], (6) ejaculatie latentie [EL; tijd (sec) van de eerste intromissie tot de eerste ejaculatie], (7) aantal intromissies naar de eerste ejaculatie (IE1), (8) postejaculatie-interval [PEI; de tijd (sec) van de eerste ejaculatie tot de volgende intromissie], (9) interintromission-interval (III; EL / IE1) en (10) de intromissieverhouding (IR; IF / (MF + IF)). Criteria voor mounts en intromissies worden beschreven inSachs en Barfield (1976).

Microdialyse. Ratten (n = 10, beide groepen) werden geïmplanteerd met microdialysesondes 12-18 uur vóór experiment 2 en in de testkamer geplaatst met ad libitumtoegang tot voedsel en water. Op de ochtend van het experiment werden microdialyse monsters verzameld elke 10 min. Het experiment bestond uit vijf fasen: (1) basislijn (minstens 60 min); (2) estrous vrouw achter het scherm (10 min); (3) copulatie met estrous vrouw (30 min); (4) post-copulatie-interval (60 min) waarna ratten werden geïnjecteerd met d-amfetamine (1.5 mg / kg, ip); en (5) nainjectieperiode (120 min.). Seksueel gedrag werd op video opgenomen en geanalyseerd zoals beschreven in experiment 1.

Microdialyseprocedures en sondekarakteristieken zijn eerder gemeld (Fiorino et al., 1997a). De concentraties van microdialysaatanalyten, waaronder DA en zijn metabolieten dihyroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en homovanillinezuur (HVA), werden beoordeeld met HPLC elektrochemische detectiemethoden (Fiorino et al., 1997a). Typische sondeherstelprocedures uitgevoerd in vitro en bij kamertemperatuur waren: voor DA, 20.0 ± 0.9%; DOPAC, 15.2 ± 0.9%; en HVA, 14.2 ± 0.6%.

Na het microdialyse-experiment kregen de dieren een overdosis chloraalhydraat en intracardiaal geperfuseerd met zoutoplossing en formaline (4%). Bevroren hersenen werden in plakjes gesneden en coronale secties werden gekleurd met cresylviolet om de plaatsing van microdialyseprobes te bepalen. Ratten met probe-plaatsingen binnen de NAC in experiment 2 werden gebruikt voor gedrags- en neurochemische analyses.

Statistieken.Activiteitentellingen en metingen van seksueel gedrag werden beoordeeld met behulp van ANOVA's. Wanneer een significant hoofdeffect werd verkregen, werden vergelijkingen tussen de groepen gemaakt met behulp van eenvoudige hoofdeffectanalyses. Binnen-groepen post hoc vergelijkingen van het totale aantal activiteiten hebben de Newman-Keuls-test gebruikt. Neurochemische gegevens werden op dezelfde manier geanalyseerd, behalve dat de test van Dunnett werd gebruikt om binnen de groep vergelijkingen te maken van controlemiddelen.

Een afzonderlijke statistische analyse van gegevens over seksueel gedrag gebruikte Kaplan-Meier-plots van zowel ML als IL, die werden beoordeeld door overlevingsanalyses (Bloch et al., 1993; Liu et al., 1997). De latencies om te koppelen en intromit en het percentage onderwerpen dat dit gedrag vertoont, zijn maatstaven voor motivationele componenten van seksueel gedrag. Beide maten worden gebruikt in Kaplan-Meier-grafieken, gegenereerd door vertragingen uit te zetten tegen het percentage ratten dat het gedrag in de test liet zien. Deze procedure heeft het extra voordeel dat gegevens van onderwerpen die niet worden gemount of intromit niet worden weggelaten of een willekeurige waarde krijgen.

Analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS en Statistica statistische softwarepakketten.

RESULTATEN

Experiment 1: effect van sensibilisatie van d-amfetamine op seksueel gedrag van mannelijke ratten

Locomotorische activiteit

Ratten in de AMPH-groep vertoonden een progressieve verhoging van ind-amfetamine-geïnduceerde activiteit in de loop van 10-injecties (Fig. 1 A). Er was een significante toename van het totale aantal activiteitentellingen over injecties in de AMPH-groep (Newman-Keuls; p<0.01), wat wijst op gedragssensibilisatie voor amfetamine.

Fig. 1. 

A, B, Het effect van herhaalde d-amfetamine- of zoutoplossinginjecties op activiteittellingen verzameld over 2 uur na injectie in experiment 1 (A) en experimenteer 2 (B). De gegevens worden weergegeven als gemiddelde (± SEM) activiteitentellingen. Er was een significante interactie tussen groep en injectienummer in beide experimenten: experiment 1, F(1,16) = 5.60,p <0.05; experiment 2,F(1,18) = 12.44, p <0.01. Vergelijkingen tussen groepen, ***p <0.001, met behulp van eenvoudige hoofdeffectenanalyse. Vergelijkingen binnen de groep, †p <0.01, ‡p <0.001, met behulp van Newman-Keuls post hoc test.

Seksueel gedrag

tafel 1 vat maatregelen voor seksueel gedrag samen in experiment 1. Er was facilitering van seksueel gedrag in de AMPH (n = 10) groep ten opzichte van de CONT (n = 10) groep, zoals aangegeven door aanzienlijk kortere latencies om te koppelen (F (1,14) = 4.80;p <0.05) en intromit (F (1,14)= 5.92; p <0.05). Overlevingsanalyses van Kaplan-Meier-curven voor mount-latentie (Fig.2 A, linker paneel) en introissie latentie (Fig.2 A, rechter paneel) bevestigde een versoepeling van het gedrag bij met AMPH behandelde ratten (Log rank statistic = 9.43, p = 0.0021; Log rank statistiek = 10.48,p = 0.0012, respectievelijk).

Tafel 1. 

Maatregelen van seksueel gedrag uit experimenten 1 en 2

Fig. 2. 

Effect van d-amfetamine of zoutoplossing vóór behandeling op latencies om te monteren en intromit. A, Kaplan-Meier-curve voor mount-latency (linker paneel) en introissie latentie (rechter paneel) in experiment 1. Onafhankelijke overlevingsanalyses toonden een significant verschil aan tussen gesensibiliseerde (AMPH) en niet-sensitiseerde (CONT) ratten met betrekking tot mount latency (Log rank statistic = 9.43; p = 0.0021) en latentie van intromissie (log rank statistic = 10.48; p = 0.0012). B, Kaplan-Meier-curve voor mount-latency (linker paneel) en introissie latentie (rechter paneel) in experiment 2. Onafhankelijke overlevingsanalyses toonden een significant verschil aan tussen gesensibiliseerde (AMPH) en niet-sensitiseerde (CONT) ratten met betrekking tot mount latency (Log rank statistic = 6.12; p = 0.0134) en latentie van intromissie (log rank statistic = 4.38;p = 0.0364).

Er was een algemene toename in de hoeveelheid seksueel gedrag veroorzaakt door eerdere blootstelling aan d-amfetamine, zoals blijkt uit een aanzienlijk groter aantal intromissies (F (1,16) = 5.89; p <0.05) en ejaculaties (F (1,16) = 6.37; p<0.05) gedurende de copulatieperiode van 30 minuten in vergelijking met de CONT-groep. Andere maatregelen uit de eerste ejaculatiereeks nadat de copulatie was gestart, zoals EL, PEI, IE1, III en IR, waren niet verschillend tussen groepen.

Experiment 2: dopamine-efflux in de NAC en seksueel gedrag door afterd-amfetamine geïnduceerde sensibilisatie

Locomotorische activiteit

Herhaalde toediening van d-amfetamine veroorzaakte opnieuw gedragssensibilisatie bij AMPH-ratten (Fig.1 B). Ratten in de AMPH-groep vertoonden een gesensibiliseerde gedragsreactie op d-amfetamine, zoals blijkt uit een significante toename van het totale aantal activiteitentellingen van injectie 1 tot injectie 10 (Newman-Keuls; p <0.05).

Seksueel gedrag

Maatregelen van seksueel gedrag in experiment 2 (n = 8, beide groepen) worden weergegeven in de tabel 1. Hoewel de AMPH-groep kortere latencies liet zien om te koppelen en intromit, verschilden deze metingen niet significant van die van de CONT-groep. Overlevingsanalyses van Kaplan-Meier-krommen voor ML en IL (zie Fig. 4 A) onthulde wel een significante verbetering van seksueel gedrag bij AMPH-ratten (Log rank statistic = 6.12,p = 0.0134; Log Rank statistiek = 4.38,p = 0.0364, respectievelijk). De AMPH-groep bereikte ook meer ejaculaties binnen de copulatieperiode van 30 min dan de CONT-groep (F (1,14) = 5.56; p <0.03). Over het algemeen vertoonden de ratten in experiment 2 een meer bekwaam niveau van seksueel gedrag dan de ratten van experiment 1, met betrekking tot latenties om op te stijgen, intromit te krijgen en te ejaculeren, evenals de totale hoeveelheid copulatie.

Neurochemie van seksueel gedrag

Eerdere blootstelling aan d-amfetamine veranderde de basale concentraties van DA, DOPAC of HVA niet (tabel2). Er was een algemene verandering in de efflux van de NAC DA geassocieerd met seksueel gedrag (Fig.3). Concreet waren concentraties van DA in AMPH-ratten significant verhoogd ten opzichte van baseline gedurende alle fasen van de testsessie, inclusief de periode waarin het vrouwtje aanwezig was achter een scherm, tijdens copulatie en gedurende de 20 min-periode na haar verwijdering. Daarentegen waren significante verhogingen van DA-concentraties in CONT-ratten beperkt tot monsters die verband houden met copulatie. Met betrekking tot de verschillende fasen van de test resulteerde de presentatie van een receptieve vrouw achter het scherm (Scr; tijd = 20 min) in een significante toename van NAC DA-concentraties ten opzichte van basislijnwaarden in de AMPH-groep (+ 35%; p <0.01) maar niet in de CONT-groep (+ 17%). Er was een verdere toename van DA-efflux tijdens copulatie in beide groepen. Bij AMPH-ratten bereikte DA maximale concentraties tijdens het eerste copulatiemonster (tijd = 30 min; + 60%), en NAC DA bleef gedurende 20 minuten verhoogd na verwijdering van het vrouwtje. Maximale DA-concentraties in de CONT-groep kwamen voor in het tweede copulatiemonster van 10 minuten (tijd = 40 minuten; + 47%).

Tafel 2. 

Gemiddelde basale concentraties van analyten overeenkomend met 100% basislijn

Fig. 3. 

Veranderingen in nucleus accumbens dopamine efflux (lijn grafiek) tijdens baseline (Bas), terwijl een receptieve vrouw achter het scherm aanwezig was (Scr), tijdens copulatie en na copulatie voor CONT- en AMPH-ratten. Staafdiagrammen toon het aantal mounts plus intromissies (bovenste staafdiagram) en ejaculaties (onderste staafdiagram) weergegeven voor elke groep gedurende drie 10 min-samples. *p <0.05; **p <0.01 met behulp van eenvoudige hoofdeffectenanalyse. Binnen de groep Newman-Keuls post hoc testen wezenlijk (p <0.05) stijgt in nucleus accumbens DA-concentraties vanaf de basislijn in AMPH (tijd = 20-50 min) en CONT (tijd = 30-50 min) ratten.

De toename in NAC DA in de AMPH-groep was significant groter dan de toename verkregen uit de CONT-groep, beide wanneer het vrouwtje achter het scherm was (tijd = 20 min) (F (1,182)= 4.76; p <0.05) en tijdens de eerste 10 minuten van copulatie (tijd = 30 minuten) (F (1,182) = 6.32; p <0.05). De significante toename van NAC DA-efflux in de AMPH-groep (tijd = 30 min) viel samen met een verhoogd aantal mounts plus intromissies (F (1,28) = 18.56; p <0.01) en ejaculaties (F (1,18) = 5.09; p<0.05) ten opzichte van de CONT-groep.

Extracellulaire concentraties van DOPAC en HVA namen ook toe na copulatie (Fig. 4). Een significante toename in DOPAC-concentraties ten opzichte van baseline trad op tijdens de eerste copulatieperiode in beide groepen en bleef significant verhoogd voor 70 min na injectie in CONT-ratten (maximum, tijd = 40 min; + 40%) en 60 min na injectie in AMPH-ratten (maximum, tijd = 40 min; + 55%). Toenamen in de HVA-concentratie vanaf de basislijn bereikten statistische significantie in de eerste 10 min-periode van copulatie voor de AMPH-groep (maximum, tijd = 60 min; + 50%) en bleven significant significant verhoogd voor 30 min na copulatie. HVA-concentraties in AMPH-ratten waren echter nog steeds verhoogd vlak voor de d-amfetamine-uitdaging (+ 28%). Concentraties van HVA in CONT-ratten waren significant verhoogd ten opzichte van de laatste 10 min-copulatieperiode (tijd = 50 min.) Tot de -amfetamine-injectie (tijd = 110 min) en bereikten een maximale toename van + 49% (tijd = 70 min.). Er was geen statistisch verschil in metabolietconcentraties tussen groepen op enig moment in het experiment.

Fig. 4. 

Veranderingen in DOPAC (bovenste paneel) en HVA (onderste paneel) concentraties in de nucleus accumbens tijdens de baseline (Bas), terwijl een receptieve vrouw achter het scherm aanwezig was (Scr), tijdens copulatie en na copulatie. Binnen de groep Newman-Keulspost hoc testen wezenlijk (p <0.05) toename van de metabolietconcentraties van nucleus accumbens ten opzichte van de basislijn in AMPH (DOPAC, tijd = 30-80 min; HVA, tijd = 30-90 min) en CONT (DOPAC, tijd = 30-90 min; HVA, tijd = 50- 100 min) ratten.

Gedrag en neurochemie na ad-amfetamine uitdaging

Systemische toediening van d-amfetamine (1.5 mg / kg) resulteerde in een gesensibiliseerde gedrags- en neurochemische respons door de AMPH-groep ten opzichte van de CONT-groep (Fig.5). Een herhaalde metingen-ANOVA op activiteitentellingen onthulde een significant effect van groep (F (14,196) = 28.50; p <0.01). De toename van het aantal activiteit na toediening van d-amfetamine hield 2 uur na de injectie aan in beide groepen ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals beoordeeld door Newman-Keuls post hoctesten. De AMPH-groep vertoonde een significant groter aantal activiteitentellingen dan de CONT-groep in de eerste 30 min na de medicijninjectie en met betrekking tot het totale aantal activiteit na injectie (413.5 ± 37.7 versus 303.6 ± 37.8) (F (1,14) = 4.84; p <0.05).

Fig. 5. 

Veranderingen in nucleus accumbens dopamine efflux in reactie op een d-amfetamine uitdaging (1.5 mg / kg, ip). *p <0.05; **p <0.01 met behulp van eenvoudige hoofdeffectenanalyse. De dopamineconcentraties en het aantal activiteit bleven gedurende de hele periode van 2 uur na injectie verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarde (Bas) in beide groepen.

Er was een gelijktijdige toename van extracellulair NAC DA na injectie in de CONT- en AMPH-groepen (F (14,196)= 39.16; p <0.01), en de waargenomen toename in de AMPH-groep was significant groter dan de CONT-groep in de eerste 40 minuten na injectie (Fig. 5, bovenste paneel). Beide metabolieten van DA namen na injectie af in de CONT- en AMPH-groepen. Systemische toediening van d-amfetamine resulteerde in een significante afname van DOPAC-efflux 10 min na injectie, en bereikte een minimale concentratie van 48% in de CONT-groep en 44% in de AMPH-groep (tijd = 50 min, beide groepen). De maximale afname in HVA-concentraties werd verder vertraagd en bereikte significant lagere waarden 40 en 50 min na injectie in respectievelijk CONT (minimum, tijd = 80 min; 82%) en AMPH (minimum, tijd = 100 min; 83%) ratten. Er waren geen verschillen tussen de groepen in DA-metabolietconcentraties op enig moment na toediening van d-amfetamine.

De ongelijksoortige veranderingen in extracellulaire NAC DA-metabolietconcentraties als reactie op seksuele prikkels en de toediening van and-amfetamine (respectievelijk toename en afname) gedurende een periode waarin DA-efflux onveranderlijk toenam, benadrukken nogmaals de inherente problemen die gepaard gaan met het afleiden van DA-transmissie door veranderingen in DA-metaboliet efflux (Fiorino et al., 1997a;O'Neill et al., 1998).

histologie

Microdialyse-probeskanalen werden gevonden in zowel de schil- als kerngebieden van de NAC in een bereik dat zich uitstrekt van + 1.60 tot + 2.20 mm van bregma (Fig. 6).

Fig. 6. 

Locatie van microdialysesondes in de nucleus accumbens van ratten die zijn gebruikt in experiment 2. Verticale zwarte lijnen komen overeen met de locatie van het actieve vezelgebied van de microdialysesondes. Omwille van de duidelijkheid worden probe-plaatsingen van CONT-ratten weergegeven op de linksen die van AMPH-ratten worden getoond op de rechts. Coronale hersensecties opnieuw getekend Paxinos en Watson (1997).

DISCUSSIE

Herhaalde en intermitterende blootstelling aan d-amfetamine, voldoende om gedragssensibilisatie te veroorzaken, vergemakkelijkt seksueel gedrag bij seksueel onervaren mannelijke ratten, waardoor onze eerdere waarnemingen worden bevestigd (Fiorino en Phillips, 1995). Dit effect werd opnieuw gerepliceerd in het microdialyse-experiment, dat duidelijk aantoonde dat verhoogd seksueel gedrag gecorreleerd was met verhoogde NAC DA efflux. De resultaten van de huidige experimenten bieden niet alleen ondersteuning voor de rol van mesolimbische DA bij gemotiveerd gedrag, maar ondersteunen ook de hypothese dat veranderingen in limbisch-motorische circuits, specifiek aan mesolimbische dopaminerge routes, bijdragen tot gevoelig gedrag als reactie op zowel psychostimulant toediening als natuurlijk stimulansen.

Een eerdere studie toonde aan dat seksueel gedrag werd vergemakkelijkt bij mannelijke ratten bij het testen in een omgeving die herhaaldelijk was gepaard met systemische morfine-injecties (Mitchell en Stewart, 1990). Specifiek was er een preferentiële verbetering in motivatiemaatregelen, zoals de hoeveelheid anogenitale exploratie, het percentage copulating dieren en latentie om te monteren, in plaats van indices van copulatie zelf. Hoewel het doel van die studie was om te onderzoeken of seksueel gedrag kan worden versterkt door een geconditioneerde associatie tussen omgevingsfragmenten en opiatenbeloning, is gemeld dat het gebruikte injectieregime gedragssensibilisatie opwekt voor de locomotor-activerende effecten van morfine (Kalivas en Stewart, 1991). De huidige experimenten onderzochten direct de invloed van gedragssensibilisatie op seksueel gedrag bij mannelijke ratten en vonden een vergelijkbare facilitatie van motivationele componenten van seksueel gedrag, inclusief mount- en intromission-latenties. Hoewel de totale hoeveelheid copulatie was toegenomen bij gesensibiliseerde ratten, zoals aangegeven door een grotere EF en IF in de 30 min-copulatieperiode (experiment 1) en het aantal intromissies plus mounts en ejaculaties tijdens de eerste 10 min van copulatie (experiment 2), consumerende maatregelen binnen periodes van copulatie, zoals IE1, III, IR en EL waren niet significant veranderd. Het preferentiële effect van sensibilisatie op de appetijtelijke aspecten van seksueel gedrag bevestigt eerdere observaties (Fiorino en Phillips, 1995). In tegenstelling tot de studie van Mitchell en Stewart (1990)We hebben vastgesteld dat dit effect onafhankelijk is van de context waarin ratten drugsinjecties kregen (onze niet-gepubliceerde waarnemingen). Opgemerkt moet worden dat ondanks het feit dat alle ratten in de AMPH-groep in de huidige experimenten copuleerden, sensibilisatie van d-amfetamine, geïnduceerd door dit injectieregime, niet garandeert dat seksueel naïeve ratten zullen copuleren (Fiorino en Phillips, 1995). Desalniettemin hebben we waargenomen dat een zeer hoog percentage ratten die vooraf zijn blootgesteld aan d-amfetamine, zal copuleren tijdens hun eerste test van seksueel gedrag (dwz> 85%).

Eerdere rapporten hebben opgemerkt dat verhogingen van het mediale preoptische gebied (mPOA) of NAC DA efflux in reactie op een receptieve vrouw achter een scherm alleen werden waargenomen bij mannelijke ratten die ook copuleren nadat het scherm was verwijderd (Hull et al., 1995; Wang et al., 1995; Fiorino et al., 1997a). Dezelfde relatie werd waargenomen in de huidige studie; in het geval van een individuele rat voorspelde een voorvoedingsverhoging van de NAC DA efflux het latere copulatiegedrag. Er was geen significante stijging van de appetijt in de NAC DA efflux in de CONT-groep. Twee CONT-ratten (25%) copuleerden echter niet en de overeenkomstige verandering in gemiddelde NAC DA-concentraties als reactie op het receptieve vrouwtje in de CONT-groep werd verzwakt. Onze observatie dat verhoogde mesolimbische DA-transmissie geassocieerd was met copulatie bij naïeve ratten is in overeenstemming met de resultaten van een eerder microdialyse-experiment (Wenkstern et al., 1993). De huidige resultaten tonen aan dat verhogingen van NAC DA-concentraties in respons op seksuele prikkels optreden bij seksueel naïeve mannelijke ratten.

Er was een significante toename van NAC DA efflux in de AMPH-groep ten opzichte van de CONT-groep tijdens seksueel gedrag, en dit was duidelijk tijdens zowel de appetitive-fase (dat wil zeggen, vrouw achter het scherm) als het eerste copulatory-monster. Zoals hierboven vermeld, droegen niet-verkopende CONT-ratten niet bij aan de stijgende of copulatoire stijging van de NAC DA-concentraties. Daarom kan de toegenomen hoeveelheid copulatie waargenomen tijdens het eerste copulatory monster in AMPH-ratten ten opzichte van CONT-ratten, en in het bijzonder het grotere aantal ejaculaties, de verhoogde efflux van NAC DA in de AMPH-groep verklaren. Chrono-amperometrie-experimenten uitgevoerd in ons laboratorium hebben aangetoond dat piek oxidatiestromen geassocieerd met DA gecorreleerd zijn met ejaculaties (Phillips et al., 1991; Fiorino et al., 1997b), hoewel het moeilijk is om te bepalen of ejaculatie of de krachtige achtervolgende activiteit die leidt tot ejaculatie gecorreleerd is met maximale NAC DA efflux. In dit verband is het belangrijk op te merken dat de "consumerende" fase van seksueel gedrag van mannelijke ratten (dwz copulatie) veel appetijtelijke componenten bevat (Fiorino et al., 1997a), en het is in dit onderzoek onmogelijk om NAC DA efflux bij voorkeur te correleren met één component of de ander. Niettemin kan het intense gedrag van gesensitiseerde ratten tijdens het eerste copulatory-monster, in verhouding tot CONT-ratten, verschillen in neurochemische profielen tussen groepen verklaren.

De aanwezigheid van versterkte dopaminerge transmissie in de NAC, geïnduceerd door herhaalde toediening van d-amfetamine, ondersteunt de observatie dat verhoogde dopaminerge activiteit het starten van seksueel gedrag in seksueel naïeve mannelijke ratten kan vergemakkelijken (Agmo en Picker, 1990). Dopamine in de mPOA is betrokken bij zowel appetijtelijke als consumerende aspecten van seksueel gedrag van mannelijke ratten (Pfaus en Phillips, 1991; Hull et al., 1993, 1995; Shimura et al., 1994; Mas et al., 1995;Sato et al., 1995) en verbeterde mPOA DA-overdracht kan hebben bijgedragen aan het vergemakkelijken van seksueel gedrag dat in de huidige studie is waargenomen.

Een systemische uitdaging met d-amfetamine resulteerde ook in verhoogd locomotorisch gedrag en NAC DA-efflux in de AMPH-groep ten opzichte van de CONT-groep. Deze bevinding draagt ​​bij aan de groeiende literatuur die aantoont dat verhoogde striatale DA-overdracht gepaard gaat met gedragssensibilisatie voor psychostimulantia, wanneer beoordeeld na langdurige perioden (> 14 dagen) na stopzetting van de medicamenteuze behandeling (voor een overzicht, zie Pierce en Kalivas, 1997; maar zie Kuczenski et al., 1997). Voorzichtigheid moet echter worden betracht bij het vergelijken van deze resultaten met eerdere rapporten omdat de huidige geneesmiddeluitdaging werd toegediend na een periode van seksuele activiteit, en resterende geslachtsgerelateerde geuren hebben mogelijk, misschien differentieel, bijgedragen aan neurochemische responsen in beide groepen. Van beddengoed in de kooien van oestrische vrouwtjes is gemeld dat ze extracellulaire NAC DA bij mannelijke ratten verhogen (Mitchell en Gratton, 1992).

Onze resultaten komen overeen met de incentive-sensitization-theorie van drugsverslaving (Robinson en Berridge, 1993), die voorstelt dat de stimulerende waarde van cues geassocieerd met beloning wordt verhoogd vanwege herhaalde toediening van psychostimulantia via een vergroting van de mesotelencefale DA-functie; verbeterde mesotelencefale DA-transmissie draagt ​​uiteindelijk bij aan dwangmatig drugs zoeken en drugsgebruik, die bepalend zijn voor drugsverslaving. Eerdere experimenten met geneesmiddelenbeloning hebben aangetoond dat preëxpositie van dieren op psychostimulanten verschillende maatregelen voor zelftoediening van misbruik drugs mogelijk maakte (Woolverton et al., 1984; Horger et al., 1990, 1992;Piazza et al., 1990; Mendrek et al., 1998; maar zie Li et al., 1994). In een recente studie, Mendrek et al. (1998) aangetoond dat d-amfetamine-gesensitiseerde ratten een verhoogde motivatie vertoonden om d-amfetamine zelf toe te dienen, zoals aangegeven door een significant hoger breekpunt onder een progressieve verhoudingsschema van versterking. De huidige studie breidt de toename van gemotiveerd gedrag, veroorzaakt door herhaalde toediening van psychostimulant, uit tot die veroorzaakt door natuurlijke prikkels. In dit geval kan de eerdere behandeling met amfetamine het belang hebben versterkt van ongeconditioneerde stimuluselementen van de oer-vrouw, waaronder feromonen, ultrasone vocalisaties, oorwervels en scheten, en leidde tot een vergemakkelijking van seksueel gedrag. De aanwezigheid van versterkte NAC DA-transmissie in reactie op een oer-vrouwtje achter een scherm versterkt het argument dat het mesolimbische DA-systeem bijdraagt ​​aan dit effect.

Kruissensibilisatie tussen DA-opnameblokkers en seksueel gedrag wordt ook ondersteund door klinische waarnemingen. Bupropion, een antidepressivum dat DA-opname kan blokkeren (Cooper et al., 1980; Nomikos et al., 1989), verbeterde seksuele functie bij mannelijke en vrouwelijke patiënten die worden behandeld voor seksuele disfunctie (Crenshaw en Goldberg, 1995) en psychiatrische stoornissen (Modell et al., 1997). Het is interessant dat uit preklinische studies is gebleken dat langdurige toediening (10 mg / kg, tweemaal daags X XUMX D), maar niet acuut (21 mg / kg, tweemaal daags × 10), toediening van bupropion resulteert in verhoogde NAC DA-efflux in reactie naar een bupropion-uitdaging (Nomikos et al., 1989, 1992). Daarentegen was er geen significante toename van DA-transmissie waargenomen in het striatum na chronische bupropionbehandeling (Nomikos et al., 1992). De ontwikkeling van de prosexuele effecten van bupropion kan een gevolg zijn van neurale veranderingen die vergelijkbaar zijn met die van de initiatie en expressie van gedragssensibilisatie voor psychostimulantia. Daarom kan het vermogen van een verbinding om langdurige functionele verbetering in het mesolimbische DA-systeem te induceren waardevolle informatie bieden over het potentieel om seksuele disfunctie te behandelen.

voetnoten

  • Augustus 3, 1998 ontvangen.
  • Herziening ontvangen oktober 16, 1998.
  • Geaccepteerd oktober 21, 1998.

  • Dit werk werd ondersteund door Group Grant PG-12808 van de Medical Research Council of Canada. We danken David Mutch voor zijn hulp bij het uitvoeren van deze experimenten en Fred LePiane en Keith Waldron voor hun hulp bij de bouw van testkamers. Ook veel dank aan Ariane Coury en Jim Pfaus voor hun nuttige opmerkingen en Liz McCririck voor haar secretariële diensten.

    Correspondentie moet worden gericht aan Dr. AG Phillips, University of British Columbia, Department of Psychology, 2136 West Mall, Vancouver, British Columbia, Canada, V6T 1Z4.

REFERENTIES

  1. ↵
    1. Agmo A,
    2. Picker Z

    (1990) Catecholamines en de initiatie van seksueel gedrag bij mannelijke ratten zonder seksuele ervaring. Pharmacol Biochem Behav 35: 327-334.

  2. ↵
    1. Strand FA

    (1941) Analyse van de stimuli die geschikt zijn om paringsgedrag te ontlokken bij de seksueel onervaren mannelijke rat. J Comp Psychol 33: 163-207.

  3. ↵
    1. Blackburn JR,
    2. Pfaus JG,
    3. Phillips AG

    (1992) Dopamine functioneert in appetitief en defensief gedrag. Prog Neurobiol 39: 247-279.

  4. ↵
    1. Bloch GJ,
    2. Butler PC,
    3. Kohlert JG,
    4. Bloch DA

    (1993) Micro-injectie van galanine in de mediale preoptische kern vergemakkelijkt het copulatiegedrag bij de mannelijke rat. Physiol Behav 54: 615-624.

  5. ↵
    1. Cooper BR,
    2. Hester TJ,
    3. Maxwell RA

    (1980) Gedrags- en biochemische effecten van het antidepressivum bupropion (Wellbutrin): aanwijzingen voor selectieve blokkade van dopamine-opname in vivo. J Pharmacol Exp Ther 215: 127-134.

  6. ↵
    1. Crenshaw TL,
    2. Goldberg JP

    (1995) Seksuele farmacologie: geneesmiddelen die het seksueel functioneren beïnvloeden. (WW Norton, New York).

  7. ↵
    1. Damsma G,
    2. Pfaus JG,
    3. Wenkstern D,
    4. Phillips AG,
    5. Fibiger HC

    (1992) Seksueel gedrag verhoogt de dopamine-overdracht in de nucleus accumbens en het striatum van mannelijke ratten: vergelijking met nieuwheid en voortbeweging. Gedrag Neurosci 106: 181-191.

  8. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Seksuele motivatie: een neurale en gedragsmatige analyse van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de appetitieve en copulatoire reacties van mannelijke ratten. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1995) Vergemakkelijking van het verwerven van seksueel gedrag bij mannelijke ratten na door d-amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie. Soc Neurosci Abstr 657.12: 1673.

  10. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Fibiger HC,
    4. Phillips AG

    (1993) Elektrische stimulatie van beloningsites in het ventrale tegmentale gebied verhoogt dopamine-transmissie in de nucleus accumbens van de rat. Gedrag Brain Res 55: 131-141.

  11. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997a) Dynamische veranderingen in nucleus accumbens dopamine-efflux tijdens het Coolidge-effect bij mannelijke ratten. J Neurosci 17: 4849-4855.

  12. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG,
    3. Blaha CD

    (1997b) Fijne temporele correlaties tussen nucleus accumbens dopamine efflux en copulatoire gebeurtenissen bij de mannelijke ratten met behulp van in vivo chronoamperometrie. Soc Neurosci Abstr 533.1: 1358.

  13. ↵
    1. Horger BA,
    2. Shelton K,
    3. Schenk S

    (1990) Preexposure sensibiliseert ratten voor de lonende effecten van cocaïne. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.

  14. ↵
    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S

    (1992) Blootstelling aan amfetamine en nicotine predisponeert ratten om zelf een lage dosis cocaïne toe te dienen. Psychopharmacology 107: 271-276.

  15. ↵
    1. Hull EM,
    2. Eaton RC,
    3. Moses J,
    4. Lorrain DS

    (1993) Copulatie verhoogt de dopamineactiviteit in het mediale preoptische gebied van mannelijke ratten. Life Sci 52: 935-940.

  16. ↵
    1. Hull EM,
    2. Jianfang D,
    3. Lorrain DS,
    4. Matuszewich L

    (1995) Extracellulair dopamine in het mediale preoptische gebied: implicaties voor seksuele motivatie en hormonale controle op copulatie. J Neurosci 15: 7465-7471.

  17. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopamine-transmissie bij de initiatie en expressie van door drugs en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Rev 16: 223-244.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L,
    3. Klitenick MA

    (1993) Het circuit bemiddelt de vertaling van motivationele stimuli in adaptieve motorische responsen. in limbische motorcircuits en neuropsychiatrie, eds Kalivas PW, Barnes CD (CRC, Boca Raton), pp 237-287.

  19. ↵
    1. Kiyatkin EA

    (1995) Functionele betekenis van mesolimbisch dopamine. Neurosci Biobehav Rev 19: 573-598.

  20. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Segal DS,
    3. Todd PK

    (1997) Gedragssensibilisatie en extracellulaire dopaminereacties op amfetamine na verschillende behandelingen. Psychopharmacology 134: 221-229.

  21. ↵
    1. Li DH,
    2. Depoortere RY,
    3. Emmett-Oglesby MW

    (1994) Tolerantie voor de versterkende effecten van cocaïne in een progressief ratio-paradigma. Psychopharmacology 116: 326-332.

  22. ↵
    1. Liu YC,
    2. Salamone JD,
    3. Sachs BD

    (1997) Laesies in het mediaal-preoptische gebied en de bedkern van stria-terminis: differentiële effecten op het copulatiegedrag en de niet-contact erectie bij mannelijke ratten. J Neurosci 17: 5245-5253.

  23. ↵
    1. Madlafousek J,
    2. Hlinak Z

    (1983) Belang van het precopulatoire gedrag van de vrouw voor de primaire initiatie van het copulatiegedrag van de man in de laboratoriumrat. Gedrag 86: 237-249.

  24. ↵
    1. Mas M

    (1995) Neurobiologische correlaten van mannelijk seksueel gedrag. Neurosci Biobehav Rev 19: 261-277.

  25. ↵
    1. Mas M,
    2. Fumero B,
    3. Gonzalez-Mora JL

    (1995) Voltammetrische en microdialysebewaking van de afgifte van neurotransmitter van hersenmonoamine tijdens sociaal-seksuele interacties. Gedrag Brain Res 71: 69-79.

  26. ↵
    1. Melis MR,
    2. Argiolas A

    (1995) Dopamine en seksueel gedrag. Neurosci Biobehav Rev 19: 19-38.

  27. ↵
    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Voorblootstelling van ratten aan amfetamine sensibiliseert de zelftoediening van dit geneesmiddel onder een progressief schema. Psychopharmacology 135: 416-422.

  28. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Gratton A

    (1992) Mesolimbische dopamineafgifte opgewekt door activering van het accessoire olfactorisch systeem: een snelle chronoamperometrie-studie. Neurosci Lett 140: 81-84.

  29. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Facilitatie van seksueel gedrag bij de mannelijke rat in de aanwezigheid van stimuli die eerder gepaard zijn gegaan met systemische morfine-injecties. Pharmacol Biochem Behav 35: 367-372.

  30. ↵
    1. Modell JG,
    2. Katholi CR,
    3. Modell JD,
    4. DePalma RL

    (1997) Vergelijkende seksuele bijwerkingen van bupropion, fluoxetine, paroxetine en sertraline. Clin Pharmacol Ther 61: 476-487.

  31. ↵
    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1989) Acute effecten van bupropion op extracellulaire dopamineconcentraties in rattenstriatum en nucleus accumbens bestudeerd door in vivo microdialyse. Neuropsychopharmacology 2: 273-279.

  32. ↵
    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1992) Effecten van chronische bupropion op interstitiële concentraties van dopamine in rattenucleus accumbens en striatum. Neuropsychopharmacology 7: 7-14.

  33. ↵
    1. O'Neill RD,
    2. Lowry JP,
    3. Mas M

    (1998) Hersenchemie volgen in vivo: voltametrische technieken, sensoren en gedragstoepassingen. Crit Rev Neurobiol 12: 69-127.

  34. ↵
    1. Paulson PE,
    2. Robinson TE

    (1995) Amfetamine-geïnduceerde tijdsafhankelijke sensitisatie van dopamine-neurotransmissie in het dorsale en ventrale striatum: een microdialyseonderzoek bij gedragende ratten. Synaps 19: 56-65.

  35. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1997) De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten op CD-ROM. (Academic, San Diego).

  36. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) De rol van dopamine bij anticiperende en consumerende aspecten van seksueel gedrag bij de mannelijke rat. Gedrag Neurosci 105: 727-743.

  37. ↵
    1. Phillips AG,
    2. Pfaus JG,
    3. Blaha CD

    (1991) Dopamine en gemotiveerd gedrag: inzichten geboden door in vivo analyse. in Het mesocorticolimbische dopaminesysteem: van motivatie naar actie, ed Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester), pp 199-224.

  38. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. LeMoal M,
    4. Simon H

    (1990) Stress- en farmacologisch geïnduceerde gedragssensibilisatie verhoogt de kwetsbaarheid voor het verwerven van amfetamine zelftoediening. Brain Res 514: 22-26.

  39. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Een schakelmodel voor de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulanten. Brain Res Rev 25: 192-216.

  40. ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1996) Neurobehavelijke mechanismen van beloning en motivatie. Curr Opin Neurobiol 6: 228-236.

  41. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Duurzame veranderingen in hersenen en gedrag veroorzaakt door chronische toediening van amfetamine: een evaluatie en evaluatie van diermodellen voor amfetamine-psychose. Brain Res Rev 11: 157-198.

  42. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Rev 18: 247-291.

  43. ↵
    1. Sachs BD,
    2. Barfield RW

    (1976) Functionele analyse van mannelijk copulatiegedrag bij de rat. Vooruitgang in de studie van gedrag, Vol 7, eds Rosenblatt JS, Hinde RA, Shaw E, Beer C (Academic, Orlando), pp 91-154.

  44. ↵
    1. Salamone JD

    (1996) De gedragsneurochemie van motivatie: methodologische en conceptuele kwesties in studies van de dynamische activiteit van nucleus accumbens dopamine. J Neurosci-methoden 64: 137-149.

  45. ↵
    1. Sato Y,
    2. Wada H,
    3. Horita H,
    4. Suzuki N,
    5. Shibuya A,
    6. Adachi H,
    7. Kato R,
    8. Tsukamoto T,
    9. Kumamoto Y

    (1995) Dopamine-afgifte in het mediale preoptische gebied tijdens het mannelijke copulatiegedrag bij ratten. Brain Res 692: 66-70.

  46. ↵
    1. Zelf DW,
    2. Nestler EJ

    (1995) Moleculaire mechanismen van drugsversterking en verslaving. in Annual review of neuroscience, eds Cowan WM, Shooter EM, Stevens CF, Thompson RF (Annual Reviews Inc, Palo Alto), pp 463-495.

  47. ↵
    1. Shimura T,
    2. Yamamoto T,
    3. Shimokochi M

    (1994) Het mediale preoptische gebied is betrokken bij zowel seksuele opwinding als prestaties bij mannelijke ratten: herevaluatie van neuronactiviteit bij vrij bewegende dieren. Brain Res 640: 215-222.

  48. ↵
    1. Wang CT,
    2. Huang RL,
    3. Tai MIJN,
    4. Tsai YF,
    5. Peng MT

    (1995) Dopamine-afgifte in de nucleus accumbens tijdens seksueel gedrag in volwassen mannetjesratten die voor de geboorte zijn gestijfd. Neurosci Lett 200: 29-32.

  49. ↵
    1. Wenkstern D,
    2. Pfaus JG,
    3. Fibiger HC

    (1993) Dopamine-overdracht neemt toe in de nucleus accumbens van mannelijke ratten tijdens hun eerste blootstelling aan seksueel ontvankelijke vrouwelijke ratten. Brain Res 618: 41-46.

  50. ↵
    1. Woolverton WL,
    2. Cervo L,
    3. Johanson CE

    (1984) Effecten van herhaalde methamfetaminetoediening op methamfetamine zelftoediening bij rhesusapen. Pharmacol Biochem Behav 16: 293-330.

Artikelen die dit artikel citeren

  • Neurale respons op visuele seksuele signalen bij aan dopamine gerelateerde hyperseksualiteit bij de ziekte van Parkinson Hersenen, 1 Februari 2013, 136 (2): 400-411
  • Gelijktijdige blootstelling aan methamfetamine en seksueel gedrag verbetert de latere medicijnbeloning en veroorzaakt dwangmatig seksueel gedrag bij mannelijke ratten Journal of Neuroscience, 9 November 2011, 31 (45): 16473-16482
  • Social Bonding vermindert de belonende eigenschappen van amfetamine door een Dopamine D1 receptor-gemedieerd mechanisme Journal of Neuroscience, 1 June 2011, 31 (22): 7960-7966
  • Cocaïne-sensitisatie modelleert een anhedonia-achtige toestand bij ratten International Journal of Neuropsychopharmacology, 1 April 2011, 14 (3): 333-346
  • Cue-geïnduceerde striatale dopamine-afgifte bij met de ziekte van Parkinson geassocieerd impulsief-compulsief gedrag Hersenen, 1 April 2011, 134 (4): 969-978
  • De risicovoorkeur na alcoholgebruik door adolescenten gaat gepaard met corrupte codering van de kosten, maar geen beloningen door mesolimbisch dopamine PNAS, 29 maart 2011, 108 (13): 5466-5471
  • Wensen en belonen van drugs- en niet-drugsbeloningen bij actieve cocaïnegebruikers: de STRAP-R-vragenlijst Journal of Psychopharmacology, 1 Februari 2010, 24 (2): 257-266
  • De incentive sensitization theorie van verslaving: een aantal actuele problemen Filosofische transacties van de Royal Society B: biologische wetenschappen, 12 oktober 2008, 363 (1507): 3137-3146
  • Prikkelsensibilisatie door eerdere blootstelling aan amfetamine: verhoogde cue-getriggerde 'willen' voor sucrose-beloning Journal of Neuroscience, 1 oktober 2001, 21 (19): 7831-7840
  • De rol van Adenosine A2-receptoren in hersenstimulatiebeloning onder baseline-omstandigheden en tijdens terugtrekking van cocaïne bij ratten Journal of Neuroscience, 15 December 1999, 19 (24): 11017-11026