Factoren die de neurale reactiviteit van verslaving aan medicijnelementen moduleren: een onderzoek naar menselijke neuroimaging-onderzoeken (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Author manuscript; beschikbaar in PMC 2015 Jan 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3913480

NIHMSID: NIHMS544093

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neurosci Biobehav Rev

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

1. Inleiding

Er is groeiend bewijs dat suggereert dat de reactiviteit van geneesmiddelacues, zoals vastgesteld met functionele MRI (fMRI), positronemissietomografie (PET) en gerelateerde neuroimaging-technieken, evenals gedrags- en autonome metingen, sterk geassocieerd is met een aantal indices van drugsgebruik, inclusief ernst van verslaving en behandelingssucces. Factoren die de cue-reactiviteit moduleren blijven echter onvolledig begrepen en in sommige gevallen is de richting van de causale invloed onduidelijk, waardoor een vertaling van deze kennis naar de klinische praktijk wordt belemmerd. Daarom is ons doel in deze review om belangrijke factoren te identificeren en te karakteriseren die de reactiviteit van de hersenen op medicijnstoornissen moduleren, wat toekomstige neuroimaging-onderzoeken kan informeren, evenals het ontwerp, de selectie en het aanpassen van behandelings- en preventieprogramma's. Op weg naar dat doel onderzoeken we gepubliceerde fMRI- en PET-studies over drug cue reactiviteit bij gebruikers van cocaïne, alcohol en tabakssigaretten, met de nadruk op het identificeren en karakteriseren van specifieke factoren die deze reactiviteit moduleren. We beschrijven eerst cue-reactiviteitsparadigma's die gebruikt worden in menselijk neuroimaging-onderzoek en schetsen de hersencircuits die ten grondslag liggen aan de reactiviteit van geneesmiddelen. Vervolgens bespreken we belangrijke factoren waarvan is aangetoond dat ze cue-reactiviteit moduleren en specifiek bewijsmateriaal beoordelen, evenals openstaande vragen met betrekking tot elke factor. In het licht van recente bevindingen, benadrukken we het belang van impliciete en expliciete cognitieve regulatie ten opzichte van drug cue reactiviteit en de geconditioneerde drugszoekende gedragsreacties die deze aanwijzingen met zich meebrengen. Voortbouwen op eerdere op modellen gebaseerde beoordelingen (Veld en Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004), bieden we vervolgens een vereenvoudigd model dat de belangrijkste modulerende factoren omvat en bieden een voorlopige rangschikking van hun relatieve impact op neurale drug-cue reactiviteit bij drugsgebruikers. We besluiten met een bespreking van openstaande uitdagingen en toekomstige onderzoeksrichtingen.

2. Drug cue reactiviteitsparadigma's in menselijk neuroimaging-onderzoek

Een aantal verschillende neuroimaging-paradigma's zijn gebruikt om de neurale correlaten van geneesmiddel-cue-reactiviteit bij menselijke drugsgebruikers te onderzoeken. Het gedeelde kenmerk van deze paradigma's is dat drugsgebruikers worden blootgesteld aan stimuli die verband houden met hun respectievelijke drugsmisbruik. Deze drugsgerelateerde aanwijzingen kunnen visueel zijn (woorden, foto's of stille video's bekijken) (Janes et al., 2010b; Luijten et al., 2011), auditief (bijvoorbeeld luisteren naar scripts met afbeeldingen) (Kilts et al., 2001; Seo et al., 2011), audiovisueel (Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000; Maas et al., 1998), tactiel of haptisch (omgaan met de bijbehorende parafernalia) (Filbey et al., 2009; Wilson et al., 2013; Wilson et al., 2005; Yalachkov et al., 2013), reukstof of smaak (ruiken of proeven van de stof) (Claus et al., 2011; Schneider et al., 2001); steeds vaker worden multi-sensorische medicijn-aanwijzingen gebruikt (bijvoorbeeld een sigaret vasthouden tijdens het kijken naar audio-video's van roken) (Brody et al., 2007; Franklin et al., 2007; Grant et al., 1996). Personen kunnen worden geïnstrueerd om passief de medicijn-aanwijzingen te ervaren of, als alternatief, kunnen zij worden vereist actief te reageren op deze stimuli. Geneesmiddelenaanwijzingen kunnen ook subliminaal worden gepresenteerd en mogen nooit de bewuste waarneming van de proefpersonen betreden (Childress et al., 2008). Daarnaast kunnen drugsgerelateerde stimuli worden gepresenteerd als taakgerelateerde doelen en de aandacht (Wilcox et al., 2011; Zhang et al., 2011.), of als taak-irrelevante afleiders (Artiges et al., 2009; Due et al., 2002; Fryer et al., 2012; McClernon et al., 2005). Onderwerpen kunnen ook nodig zijn om de drugsgerelateerde kenmerken van een complexe stimulus te negeren, terwijl ze reageren op een niet-medicijn-gerelateerd attribuut van dezelfde stimulus (bijv. Het aantal horizontale lijnen in het beeld aangeven, terwijl wordt genegeerd of de scène rokers of niet) (Luijten et al., 2011). Overeenkomende, neutrale en niet-geneesmiddelgerelateerde stimuli in hetzelfde sensorische domein worden vaak gebruikt als controlestimuli.

De kritische binnen-subjectvergelijking, die een maat voor neurale cue-reactiviteit oplevert, is daarom tussen de neurale respons op drugsgerelateerde signalen versus de neurale respons op controle-signalen bij drugsgebruikers (drug cues - controle signalen contrast) (Chase et al., 2011; Kuhn en Gallinat, 2011). Vaak wordt een secundaire tussengroepsvergelijking van neurale cue-reactiviteit uitgevoerd tussen drugsgebruikers versus gematchte niet-gebruikende controlepersonen (David et al., 2005; Garavan et al., 2000; Goudriaan et al., 2010; Luijten et al., 2011), of tussen sterk afhankelijke, zware drugsgebruikers versus minder afhankelijke of niet-verslaafde drugsgebruikers (Fryer et al., 2012; Goudriaan et al., 2010; Tapert et al., 2003). Naast studies over drug cue reactiviteit op zich, is fMRI ook gebruikt om de neurale correlaten te onderzoeken van effectieve, cognitieve regulatie van cue-geïnduceerde craving (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010). In deze studies zijn drugsgerelateerde aanwijzingen in eerste instantie aandachtsdoelwitten, maar wordt aan proefpersonen gevraagd hun drugsbehoefte te beheersen of te onderdrukken in reactie op deze aanwijzingen met behulp van verschillende strategieën, met als doel de neurale correlaten van regulatie en de impact ervan op de onderliggende neurale circuits te identificeren cue reactiviteit.

Experimentele taken, waarbij gedragsreacties worden gemeten, maken het mogelijk om de mate van hersenactivering te correleren met objectieve prestaties (bijv. Reactietijd, foutenpercentage, huidgeleiding, enz.) Of subjectieve rapporten (verlangen, drugsdrang, cue-gerelateerde valentie en opwinding, enz.). De subjectieve rapporten kunnen worden verzameld tijdens het neuroimaging-experiment, bijvoorbeeld na elke test, die een hogere validiteit van de metingen oplevert, maar het risico met zich meebrengt dat de presentatie van medicijn-aanwijzingen tijdens de beoordelingssessies latere experimentele runs kan beïnvloeden. Als alternatief kunnen cues als "offline" worden beoordeeld, bijvoorbeeld vóór of na het experiment, waardoor dit risico wordt verkleind, maar de externe validiteit van de correlaties tussen subjectieve rapporten en hersenactivaties afneemt.

3. Hersencircuits die ten grondslag liggen aan de reactiviteit van geneesmiddelen

3.1. Mesocorticolimbisch systeem en hersencircuits van beloning, motivatie en doelgericht gedrag

Een gemeenschappelijk kenmerk, en aantoonbaar een gedeeld neurobiologisch mechanisme, van de meeste, zo niet alle, drugsmisbruik is dat ze de extracellulaire dopamine (DA) -concentratie in het mesocorticolimbische systeem verhogen, waaronder het ventrale striatum (VS), verlengde amygdala, hippocampus, anterieure cingulate ( ACC), prefrontale cortex (PFC) en insula, die worden geïnnerveerd door dopaminerge projecties voornamelijk uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) (Hyman et al., 2006; Nestler, 2005). Dergelijke direct of indirect door geneesmiddelen geïnduceerde verhogingen van DA zijn aangetoond voor verschillende klassen van geneesmiddelen die zich richten op verschillende neurotransmittersystemen, waaronder nicotine (acetylcholine), cocaïne en amfetamine (dopamine, norepinefrine en serotonine), heroïne (opioïden), marihuana (endocannabinoïden). ) en alcohol (GABA). Nicotine verhoogt bijvoorbeeld de DA-afgifte door binding aan nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) die zich bevinden op de DA-neuronen die uit de VTA naar NAc projecteren (Clarke en Pert, 1985; Deutch et al., 1987), evenals op glutamaterge en GABAergische neuronen die deze DA-neuronen moduleren (Mansvelder et al., 2002; Wooltorton et al., 2003). Nicotine verhoogt de vuurtarieven van VTA DA-neuronen (Calabresi et al., 1989), wat leidde tot verhoogde DA-emissie in het NAc (Imperato et al., 1986).

Hoewel het mesocorticolimbische systeem ook reageert op natuurlijke beloningen zoals voedsel, water en seks, neerslaan drugs met een grotere amplitude en een langere duur van de DA-respons dan een normale fysiologische respons (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Drugsmisbruik worden dus gekenmerkt als "kaping" van de neurobiologische mechanismen waarmee de hersenen op beloning reageren, beloningsgerelateerde herinneringen vastleggen en actierepertoires die tot de beloning leiden, consolideren (Everitt en Robbins, 2005b; Kalivas en O'Brien, 2008). Herhaalde inname van medicijnen, die als een ongeconditioneerde stimulus fungeert, maakt het mogelijk dat drugsgerelateerde signalen geconditioneerde stimuli worden die voorspellend zijn voor de reactie van een medicijn en dus DA-afgifte en hunkering oproepen (Volkow et al., 2006, 2008; Wong et al., 2006). Als gevolg daarvan neemt de incentive-opvallendheid van drug cues en de bijbehorende contexten in de loop van de tijd toe (Robinson en Berridge, 1993), het produceren van fysiologische opwinding en robuuste aandachtsbias, en fungeert als een krachtige trigger van drugsgebruik en drugsgebruik gedrag.

Een dergelijke toegenomen incentive-opvallendheid van geneesmiddelaanwijzingen, zoals weerspiegeld door hun effect op mesocorticolimbische circuits, is herhaaldelijk aangetoond in menselijke neuroimaging-onderzoeken (voor recente meta-analyses, zie (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn en Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012)). Samengenomen suggereren deze studies sterk dat, in vergelijking met neutrale controle-aanwijzingen, drugsgerelateerde aanwijzingen meer hersenactiveringen veroorzaken in de mesocorticolimbische circuits, waaronder VTA, VS, amygdala, ACC, PFC, insula en hippocampus bij drugsgebruikers (Brody et al., 2007; Childress et al., 2008; Childress et al., 1999; Claus et al., 2011; Due et al., 2002; Franklin et al., 2007; Grüsser et al., 2004; Kilts et al., 2001; Luijten et al., 2011; Smolka et al., 2006; Volkow et al., 2006; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Yalachkov et al., 2009).

Een groot deel van ons begrip van de essentiële functies van hersengebieden die de cue-reactiviteit van geneesmiddelen bij menselijke drugsgebruikers mediëren, komt van preklinisch onderzoek bij knaagdieren en niet-menselijke primaten. Dit onderzoek heeft aangetoond dat fasisch afvuren van DA-neuronen die projecteren van VTA naar VS cruciaal is voor gedragsconditionering (Tsai et al., 2009), en de activiteit in deze hersengebieden weerspiegelt de beloningswaarde die wordt voorspeld door discriminerende signalen (Schultz, 2007a, b; Schultz et al., 1997). Andere hersenstructuren die belangrijk zijn voor associatief leren zijn de amygdala en de hippocampus. De amygdala en de hippocampus spelen verschillende rollen in geconditioneerd leren (Robbins et al., 2008), wat impliceert dat hun activatie in neuroimaging-experimenten de verwerking van geleerde beloningswaarden van geconditioneerde aanwijzingen en contexten weerspiegelt. Een deel van de PFC, de orbitofrontale cortex (OFC), gedeeltelijk overlappend met de ventromediale PFC (VMPFC), wordt verondersteld een sleutelrol te spelen bij de integratie van sensorische inputs, beloningswaarden en homeostatische signalen over de huidige toestand en behoeften van het organisme , om gemotiveerd gedrag te sturen (Lucantonio et al., 2012; Schoenbaum et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). Preklinisch dierenonderzoek heeft aangetoond dat het amygdala- en OFC-project voor de VS, en dat het samenspel tussen deze drie regio's bijdraagt ​​aan het zoeken naar drugs over lange vertragingen die worden overbrugd door geconditioneerde versterkers (Everitt en Robbins, 2005a). De VS ontvangt dus informatie over de respectieve motivationele waarden en stimulerende aandrijvingen van stimuli van een breed netwerk van corticale en subcorticale regio's, en het speelt een sleutelrol bij het bepalen van de uiteindelijke actieoutput van de basale ganglia (Haber en Knutson, 2010).

Kritieke rollen in drug-cue reactiviteit en in drugsverslaving zijn meer in het algemeen ook gepostuleerd voor de ACC en de insula. De ACC houdt zich bezig met een reeks cognitieve taken, met name taken die betrekking hebben op cognitieve controle, conflict of foutmonitoring (bijv.Dosenbach et al., 2006; Garavan et al., 2002; Nee et al., 2007); maar de ACC wordt ook geactiveerd door opvallende stimuli (bijv.Liu et al., 2011)), inclusief beloningsgerelateerde stimuli, maar ook stimuli die pijn of negatieve affecten uitlokken (zie voor een overzicht van de integrerende rol van deze regio (Shackman et al., 2011)). De insula is in de eerste plaats geassocieerd met interoceptie, of het bewustzijn van lichamelijke toestanden en interne homeostase (voor een overzicht, zie (Craig, 2003)). Echter, in een nauwe parallel aan de ACC, zijn de insula en de aangrenzende inferieure frontale gyrus ook vaak betrokken tijdens taken die cognitieve controle vereisen (bijv.Wager et al., 2005) en als reactie op opvallende externe stimuli (bijv.Liu et al., 2011)). Inderdaad, de ACC en de insula worden algemeen beschouwd als delen van een gemeenschappelijk grootschalig hersennetwerk, afwisselend aangeduid als het cingulo-operculaire, fronto-insulaire of salience-netwerk (Dosenbach et al., 2006; Seeley et al., 2007), en waarvan de functie kan zijn om interne en externe signalen van saillantie te integreren en om interacties tussen grootschalige hersennetwerken te initiëren om zo goed mogelijk aan de huidige behoefte aan controle te voldoen (Menon en Uddin, 2010; Sridharan et al., 2008; Sutherland et al., 2012).

De impact van drugsgerelateerde modulatie van de mesocorticolimbische circuits strekt zich ook uit tot sensorische representaties van medicijnelementen. Beloningen versterken de zintuiglijke representaties van signalen in verband met deze beloningen in de occipitale, temporale en pariëtale regio's (Serences, 2008; Yalachkov et al., 2010). In het bijzonder worden, vanwege hun acute versterkende effecten die worden gemedieerd door verhogingen van DA en andere neurotransmittersignalering, van drugsmisbruik verondersteld dat zij de sensorische verwerking van geneesmiddelaanwijzingen vergemakkelijken en een reeks leer- en plasticiteitsprocessen bevorderen (Devonshire et al., 2004; Devonshire et al., 2007). Het is aantoonbaar dat een door drugs geïnduceerde verbetering van sensorische verwerking van drug cue een vroege manifestatie is van verhoogde incentive saillantie van deze signalen. Vanwege deze verbeterde vroege verwerking worden de sensorische representaties van geneesmiddelaanwijzingen gemakkelijk geactiveerd en veroorzaken ze robuuste aandachtsverschijnselen bij drugsgebruikers, en deze verwerkingsvooroordelen kunnen vervolgens worden doorgegeven aan de besluitvormings- en motorbesturingssystemen, waardoor de kansen op drugsgebruik toenemen. gedrag. Deze mechanismen kunnen de sterke respons in sensorische en perceptuele cortices verklaren die vaak wordt waargenomen in menselijke neuroimaging-studies van drug cue reactiviteit (Due et al., 2002; Luijten et al., 2011; Yalachkov et al., 2010).

3.2. Nigrostriataal systeem en hersencircuits gerelateerd aan het leren van gewoonten, automatisering en gebruik van gereedschap

Parallel aan het mesocorticolimbische systeem dat de VTA verbindt met de VS, amygdala, hippocampus, ACC, PFC en insula, hebben geneesmiddelgeïnduceerde DA-verhogingen ook invloed op een ander, parallel oplopend DA-systeem: het nigrostriatale systeem. Het nigrostriatale DA-systeem bestaat voornamelijk uit DA-projecties van de substantia nigra (SN) tot de caudate en putamen (ook aangeduid als de dorsal striatum; DS) en globus pallidus. Deze structuren worden verondersteld ten grondslag te liggen aan het leren van de gewoonte en automatisering, en groeiend bewijs suggereert dat ze ook sterker worden geactiveerd als reactie op drugscues in vergelijking met neutrale stimuli bij drugsgebruikers.

De DS, die uitgebreid is bestudeerd in het knaagdier, kan anatomisch en functioneel worden verdeeld in het dorsomediale striatum (DMS, overeenkomend met de dorsale caudate nucleus in mensen) en dorsolaterale striatum (DLS, overeenkomend met het dorsale putamen bij mensen). Hoewel het DMS een prominentere rol speelt in het leren van actie-uitkomsten en het verwerven van instrumentele antwoorden (Belin et al., 2009), is de DLS betrokken bij de ontwikkeling en expressie van gewoonten. Gewoonten zijn een product van stimulusrespons leren waarbij versterkers primair de stimulus-respons associaties versterken. Na uitgebreide training blijft het gedrag echter niet onder controle van het doel, maar verschuift het eerder naar de invloed van de stimulus. Het devalueren van de bekrachtiger in dit stadium van leren heeft dus geen consequenties voor de gedragsreacties die nu automatisch worden uitgevoerd bij de presentatie van de stimulus en hun toekomstige prestaties worden alleen gehandhaafd door de cue-presentatie (Belin et al., 2009; Everitt en Robbins, 2005a). Deze verandering van doelgerichte acties naar geautomatiseerde gewoonten wordt weerspiegeld door een verschuiving van de neurale controle van het gedrag van het ventrale naar het dorsolaterale striatum (Belin et al., 2009; Everitt en Robbins, 2005a).

Recente bevindingen hebben aangetoond dat de mechanismen die leiden tot de ontwikkeling en expressie van dergelijk gewoontegedrag in drugsverslaving, complexer zijn dan aanvankelijk werd gedacht. Drugszoekende gewoonten lijken niet door een enkele hersenregio, zoals de DLS, te worden gemedieerd, maar eerder door spiraalvormig striato-nigro-striatale onderlinge verbindingen tussen de VTA, VS en DS. Dus, bilaterale DA-blokkade in de DLS (Vanderschuren et al., 2005) of bilaterale glutamaatreceptorblokkade / laesies in de NAc-kern (dwz VS) (Di Ciano en Everitt, 2001; Ito et al., 2004) hebben in wezen dezelfde effecten als het losraken van de ventrale van het dorsolaterale striatum (Belin en Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Volkow et al. (2006) gerapporteerde door cocaïne cue-geïnduceerde verhogingen van DA-afgifte in het dorsale maar niet in het ventrale striatum. Dit zou glutamaterge in plaats van dopaminerge betrokkenheid van de VS kunnen weerspiegelen, hoewel sommige onderzoeken dopaminerge verhogingen in het NAc na presentatie van geneesmiddelaanwijzingen hebben aangetoond (Ito et al., 2000).

Een aantal studies hebben een toename van de DS-activiteit aangetoond als reactie op drugscues ten opzichte van neutrale signalen bij drugsgebruikers (Claus et al., 2011; Schacht et al., 2011; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Wilson et al., 2013). Een recente, krachtige studie in 326 zware drinkers (Claus et al., 2011) toonde een bijzonder robuuste cue-geïnduceerde activatie in de DS, evenals de verwachte activering in de VS, onder andere regio's, in reactie op smaakvolle alcoholische signalen. De cue-geïnduceerde activering in de DS, evenals in de VS, was stabiel over korte tijdsperioden, zoals bepaald met scans van 14 dagen uit elkaar bij alcoholafhankelijke personen (Schacht et al., 2011). Vollstadt-Klein en collega's (2010) meldden dat zware drinkers (5.0 ± 1.5 drankjes / dag) toonden hoger cue-geïnduceerde activeringen in de DS in vergelijking met lichte sociale drinkers (0.4 ± 0.4 drankjes / dag), hoewel lichte drinkers hogere cue-geïnduceerde activering vertoonden in de VS en PFC vergeleken met zware drinkers. In die studie was de activering van de DS naar geneesmiddelencues positief gecorreleerd met de hunkering naar drugs bij alle deelnemers, terwijl de VS-activering negatief gecorreleerd was met dergelijke hunkering bij zware drinkers. In overeenstemming met dieronderzoek en theoretische verslagen, hebben de auteurs (Vollstädt-Klein et al., 2010b) interpreteerden de resultaten in termen van een overgang van het aanvankelijke hedonische, gecontroleerde drugsgebruik (gemedieerd door de VS en PFC) tot gewoontegedreven en uiteindelijk ongecontroleerd en compulsief drugsmisbruik en afhankelijkheid (gemedieerd door de DS). Bovendien vertoonden nicotine-afhankelijke rokers die vervolgens hun stoppoging opgaven een grotere cue-geïnduceerde activiteit in de DS (putamen), onder andere regio's, maar niet in de VS in vergelijking met rokers die abstinent bleven (Janes et al., 2010a).

Verschillende studies hebben ook de rol van verdere corticale en subcorticale structuren in geautomatiseerd gedrag en motorische planning benadrukt. Van de DS-circuits is bekend dat ze projecteren op en samenwerken met thalamic-corticale circuits die betrokken zijn bij de planning en uitvoering van motorische reacties. Een meer uitgebreid neuraal circuit bestaande uit de premotorische cortex (PMC) en motorische cortex (MC), evenals aanvullend motorisch gebied (SMA), superieure en inferieure pariëtale cortex, posterior middle temporal gyrus (pMTG) en inferieure temporale cortex (ITC), staat bekend om actiekennis en gereedschapgebruiksvaardigheden op te slaan en te verwerken (Buxbaum et al., 2007; Calvo-Merino et al., 2005; Calvo-Merino et al., 2006; Chao en Martin, 2000; Creem-Regehr en Lee, 2005; Johnson-Frey, 2004; Johnson-Frey et al., 2005; Lewis, 2006). Onderwerpen met laesies in een of meerdere van deze hersenregio's vertonen meestal verschillende soorten apraxie of algemene actieplanning en uitvoeringsmoeilijkheden (Lewis, 2006). Bovendien activeren gedragstaken die ontworpen zijn om de neurale correlaten van gereedschapgebruiksvaardigheden en kennis van objectmanipulatie bloot te leggen, de bovengenoemde schakelingen (Grezes en Decety, 2002; Grezes et al., 2003; Yalachkov et al., 2009). Interessant is dat een aantal studies een hogere activering in dit hersennetwerk hebben gerapporteerd voor medicijngebruik in vergelijking met neutrale signalen (Kosten et al., 2006; Smolka et al., 2006; Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2009, 2010). Er is gesuggereerd dat de vaardigheden om geneesmiddelen te nemen de kern vormen van het gedrag van geneesmiddelen en consumptie, dat na herhaalde oefening sterk geautomatiseerd wordt (Tiffany, 1990). De neurale representaties van medicijngebruiksvaardigheden in PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC en cerebellum hebben echter pas recent de aandacht getrokken van het verslavingsveld (Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2013; Yalachkov et al., 2009, 2010; Yalachkov en Naumer, 2011).

3.3 Inter- en intra-studie variabiliteit in neurale correlaten van drug cue reactiviteit

Aldus suggereert het bestaande neuro-imaging bewijs dat, in vergelijking met neutrale controlestimuli, opvallende medicijnelementen die aan medicijngebruikers worden gepresenteerd, een toename in activiteit door het mesocorticolimbische systeem opwekken, waaronder de VTA, VS, amygdala, ACC, PFC (inclusief OFC en DLPFC), insula en hippocampus, evenals in sensorische en motorische cortices (voor recente meta-analyses, zieChase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn en Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012; Tang et al., 2012; Yalachkov et al., 2012)). Deze drug cue-evoked responses weerspiegelen waarschijnlijk de neurale representaties van beloningswaarden van medicijn-cues en de motivatieprocessen van incentive-salience die drugzoekend gedrag sturen (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn en Gallinat, 2011; Yalachkov et al., 2012). Dit idee wordt ondersteund door de vaak gerapporteerde positieve correlaties tussen activering van deze regio's en metingen van door drugs geïnduceerde aandrang, aandachtsbias, oogbewegingen, ernst van afhankelijkheid en terugval (zie voor reviews (Kuhn en Gallinat, 2011; Yalachkov et al., 2012)).

Soortgelijke verhogingen van neurale activiteit in reactie op medicijn-aanwijzingen zijn aangetoond in het parallelle nigrostriatale DA-systeem. Het nigrostriatale systeem is van cruciaal belang voor het leren van de gewoonte en een overgang van gecontroleerd naar automatisch gedrag, en drug cue-geïnduceerde activering van dit systeem bij chronische, afhankelijke drugsgebruikers is gerapporteerd over verschillende drugsmisbruiken (Claus et al., 2011; Schacht et al., 2011; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Wilson et al., 2013). In aanvulling op de subcorticale gebieden betrekken drugspunten die worden gepresenteerd aan drugsgebruikers de corticale circuits die ten grondslag liggen aan motorplanning en -uitvoering, handelingskennis en vaardigheden voor gereedschapgebruik, die PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC en cerebellum omvatten (Kosten et al., 2006; Smolka et al., 2006; Wagner et al., 2011; Yalachkov et al., 2009, 2010). Bovendien zijn de responsen in deze regio's gecorreleerd met de ernst van afhankelijkheid en de mate van automaatheid van de gedragsreacties ten opzichte van drugsaanwijzingen (Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2009). Deze waarnemingen zijn geïnterpreteerd als bewijs dat, naast beloning, motiverende en doelgerichte mechanismen, medicijncues kunnen leiden tot het nemen van geneesmiddelen door de overeenkomstige drugsvarende vaardigheden bij drugsgebruikers te activeren (Yalachkov et al., 2009).

Er bestaat echter aanzienlijke inter- en intralestante variabiliteit in de patronen van hersenrespons op medicijn-aanwijzingen, wat een modulatie door andere factoren suggereert. Dit is niet verrassend, aangezien drug cue-reactiviteit een complex fenomeen is, en als zodanig zal het waarschijnlijk worden gemoduleerd door een groot aantal van zowel studiespecifieke als individu-specifieke factoren alsook hun interacties. Niettemin is een belangrijk doel het synthetiseren van de bestaande kennis van dergelijke modulerende factoren en hun respectieve invloeden op de neurale reacties op drugscues bij drugsgebruikers, voortbouwend op bestaande modellen (Veld en Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004). Verschillende eerdere beoordelingen en meta-analyses van neurale cue-reactiviteit zijn gepubliceerd (Chase et al., 2011; Engelmann et al., 2012; Kuhn en Gallinat, 2011; Schacht et al., 2012; Sinha en Li, 2007; Tang et al., 2012; Yalachkov et al., 2012) maar meestal gericht op een klein aantal modulerende factoren die afzonderlijk werken, hetzij studiespecifiek (dwz type drug cue) hetzij individueel-specifiek (dwz behandelingsstatus), deels vanwege schaarste van experimenteel bewijsmateriaal over de acties en interacties van meerdere modulerende factoren op de reactie van de hersenen op geneesmiddelen. Ons doel was om voort te bouwen op en uit te breiden deze eerdere inspanningen naar een meer uitgebreid model, met inbegrip van meerdere studie-specifieke en individueel-specifieke factoren die neurale cue-reactiviteit moduleren. Op weg naar dat doel onderzoeken we het bewijs van een subset van factoren waarvan is aangetoond dat ze de neurale cue-reactiviteit in de humane neuroimaging-literatuur moduleren: lengte en intensiteit van gebruik en maten van verslavingsgraad, craving en terugval / behandelingsresultaat (sectie 4.1) ; huidige behandelingsstatus en beschikbaarheid / verwachting van geneesmiddelen (sectie 4.2); onthoudings- en ontwenningsverschijnselen (sectie 4.3); sensorische modaliteit en lengte van de presentatie van drug cues (sectie 4.4); expliciete en impliciete regulatie van drug cue reactiviteit (sectie 4.5); en stressorblootstelling (sectie 4.6). Voortbouwen op eerdere beoordelingen van modellen over het onderwerp (Veld en Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson et al., 2004), vatten we deze gegevens vervolgens samen met een vereenvoudigd model dat de belangrijkste modulerende factoren bevat en bieden we een voorlopige rangschikking van hun relatieve impact op neurale drug-cue reactiviteit (sectie 5). We besluiten met een bespreking van openstaande uitdagingen, gesuggereerde toekomstige onderzoeksrichtingen en de mogelijke relevantie van dit onderzoek zowel voor het neuroimaging-onderzoek naar stoornissen in middelengebruik als voor de vertaling van dit onderzoek naar behandeling en preventie in de kliniek (sectie 6).

Het doel van deze beoordeling is ook om de aandacht van het veld te vestigen op het groeiend aantal factoren waarvan is aangetoond dat ze de reacties van de hersenen op drugsgerelateerde signalen beïnvloeden. We hopen dat dit onderzoekers zal aanmoedigen om zoveel mogelijk van de beoordeelde factoren te beoordelen en te rapporteren als mogelijk is. Daarnaast probeerden we zowel de behoefte aan - en de aanzienlijke uitdaging van - het beheersen en manipuleren van de bekende factoren die cue-reactiviteit moduleren alsook hun interacties in toekomstig onderzoek te benadrukken.

4. Factoren die de reactiviteit van geneesmiddelactu laten moduleren

4.1 Verslaving ernst, verlangen en behandelresultaat

De klinische relevantie van drug cue reactiviteit is goed gedocumenteerd door gedragsstudies (Veld en Cox, 2008). Drugsactiveactiviteit is geassocieerd met, en in sommige gevallen voorspellend, een aantal klinische metingen van drugsgebruik en afhankelijkheid, waaronder lengte en intensiteit van drugsgebruik, ernst van verslaving, risico van terugval, behandelingsresultaten en met het gebruik verbonden problemen. Er moet echter worden benadrukt dat de richting van invloed, of oorzaak en gevolg, minder duidelijk zijn. Aan de ene kant kan chronische drugsconsumptie leiden tot een verhoogde incentive van drugsproducten en een dwang om door te gaan met gebruik en zelfs het drugsgebruik te versnellen, ondanks negatieve gevolgen. Aan de andere kant kan verhoogde neurale reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelaanwijzingen binnen de mesocorticolimbische en nigrostriatale systemen, evenals in de sensorische en motorbesturingscircuits, herhaaldelijk medicijngebruik veroorzaken. Hoogstwaarschijnlijk bestaan ​​de twee processen naast elkaar in het verslaafde brein: herhaaldelijk innemen van geneesmiddelen verhoogt de neurale reactiviteit ten opzichte van medicijn-aanwijzingen, terwijl een verhoogde neurale reactiviteit ten opzichte van medicijn-aanwijzingen het nemen van medicijnen bevordert, leidend tot een vicieuze cirkel van escalerend gebruik en afhankelijkheid.

4.1.1 Verslaving ernst, lengte en intensiteit van drugsgebruik

Verscheidene neuroimaging-onderzoeken rapporteerden associaties tussen hersenreactiviteit met geneesmiddelaanwijzingen en maatstaven voor verslavingszwaarte bij rokers, alcoholgebruikers en cocaïnegebruikers.

Cocaïne

Een positieve correlatie tussen cue-geïnduceerde responsen in de VS en DS, en ernst van de verslaving (zoals beoordeeld met de Verslavingsgraadindex en met de Cocaine Selective Severity Assessment Scale) bij cocaïneafhankelijke patiënten is aangetoond met PET (Volkow et al., 2006). Bovendien toonde een fMRI-studie hypo-activeringen van hun caudaal-dorsale ACC, afhankelijk van hun ernst van de cocaïneverslaving, zodat meer frequent cocaïnegebruik werd geassocieerd met sterkere cue-geïnduceerde ACC-hypoactivering (Goldstein et al., 2009). Dit gold echter alleen voor neutrale signalen en niet-beloonde voorwaarden, maar niet voor medicijn-geassocieerde stimuli en beloonde voorwaarden, wat consistent is met de veronderstelde toeschrijving van verbeterde opvallendheid aan medicijn-aanwijzingen ten koste van de saillantie toegeschreven aan niet-medicamenteuze gerelateerde stimuli (Goldstein et al., 2009).

Roken

De ernst van nicotineverslaving, zoals vastgesteld met de Fagerström Test of Nicotine Dependence (FTND), bleek positief gecorreleerd te zijn met door roken cue-geïnduceerde activiteit in de VTA / SN, DS, globus pallidus, ACC, OFC, temporale cortex en precuneus (McClernon et al., 2008; Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2013; Yalachkov et al., 2009). Daarentegen is een negatieve correlatie gemeld voor de amygdala (Vollstädt-Klein et al., 2010a) en zowel positieve als negatieve correlaties met cue-geïnduceerde hersenactivatie zijn gevonden voor de VS, insula, parahippocampale gyrus / hippocampus, cerebellum, occipitale cortex, inferieure en superieure pariëtale cortices, PMC, MC en middenfrontale gyrus (Artiges et al., 2009; Cousijn et al., 2012; Filbey et al., 2008; Filbey et al., 2009; Franklin et al., 2011; McClernon et al., 2008; Smolka et al., 2006; Vollstädt-Klein et al., 2010a; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Yalachkov et al., 2009).

Alcohol

Evenzo bleek de ernst van alcoholverslaving, zoals beoordeeld met de Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), positief gecorreleerd te zijn met alcohol cue-geïnduceerde responsen in de VS, DS, VTA / SN, OFC en MPFC (Filbey et al., 2008). Meer recentelijk, in een grotere studie (Claus et al., 2011), was de ernst van alcoholverslaving positief geassocieerd met cue-geïnduceerde activiteit in de insula, DS, PCC, precentral gyrus, precuneus, cuneus, parahippocampal gyrus, thalamus en FG. In een aanvullende analyse die zich concentreert op a priori gedefinieerde hersenregio's van regio's (ROI's), de ernst van de verslaving was ook positief geassocieerd met NAc-, DLPFC-, OFC-, ACC- en amygdala-reacties op alcoholische signalen. In deze studie was de lengte van het alcoholgebruik (in jaren van drinken) positief geassocieerd met cue-geïnduceerde activiteit in de cuneus en precuneus in voxel-achtige analyses, evenals met cue-geïnduceerde activiteit in de NAc en DLPFC in ROI-analyses (Claus et al., 2011). Ihsen en collega's (Ihssen et al., 2011) gedifferentieerde zware drinkers van lichte drinkers op basis van hun patronen van hersenreacties op alcoholische signalen en zorggerelateerde signalen (dwz foto's van objecten in verband met leefgebieden die deelnemers hadden aangegeven als gerelateerd aan hun belangrijkste actuele zorgen, zoals relaties , financiën en werkgelegenheid, of onderwijs en opleiding). Zware drinkers vertoonden verhoogde responsen op alcoholische signalen in de insula en NAc, evenals verminderde reacties op aan zorg gerelateerde signalen in de IFG, in vergelijking met lichte drinkers. Daarnaast was de intensiteit van alcoholgebruik (drankjes / maand) positief gecorreleerd met alcohol cue-geïnduceerde responsen in IFG, ACC / SMA, cuneus, precuneus en PCC (Tapert et al., 2003).

4.1.2 Terugval en behandelresultaat

Cocaïne

Terugval naar cocaïnemisbruik ging gepaard met een verhoogde respons op cocaïnegerelateerde signalen in de sensorische associatiecortex, MC en PCC (Kosten et al., 2006). Een relatief hogere PCC-respons op aan cocaïne gerelateerde signalen onderscheidde ook patiënten die terugvallen naar cocaïne van degenen die dit niet deden (Kosten et al., 2006). Een andere fMRI-studie toonde aan dat aandachtsbias-gerelateerde activering in de dorsale ACC, gemeten met een cocaïne Stroop-taak bij cocaïneafhankelijke patiënten tijdens hun eerste week in detoxificatiebehandeling, een significante voorspeller was van de dagen van cocaïnegebruik tijdens de follow-up van de 3-maand (Marhe et al., 2013).

Roken

In vergelijking met rokers die abstinent bleven, vertoonden rokers die vervolgens hun stoppoging vertrokken waren een hogere pre-quit reactie op roken-gerelateerde signalen in de bilaterale insula, PFC (inclusief DLPFC), PCC, parahippocampal gyrus, thalamus, putamen en cerebellum, met extra activeringen gedetecteerd aan een minder stringente drempel in de ACC, amygdala, MC, PMC, inferieure pariëtale cortex en occipitale cortex (Janes et al., 2010a). In deze studie was de pre-quit insula-respons op rokende signalen op zichzelf een significante voorspeller van terugval in een discriminantfunctie-analyse waarbij slip versus abstinente rokers werden vergeleken.

Alcohol

Evenzo vonden twee studies dat gedetoxificeerde alcoholisten die vervolgens een recidief vertoonden, een differentieel brein-respons vertoonden op aanwijzingen voor alcoholsignalen dan degenen die abstinent bleven: één onderzoek toonde een verband aan tussen terugval en een verhoogde respons op alcoholische signalen in de ACC / MPFC en DS (Grüsser et al., 2004), terwijl een andere een verband vertoonde tussen terugval en een afgenomen VTA- en VS-respons (Beck et al., 2012). Eén onderzoek (Vollstädt-Klein et al., 2011) rapporteerde dat alcoholische patiënten een afname van de VS-reactiviteit ten opzichte van alcoholische signalen vertoonden na een 3-week cue-exposure-gebaseerde extinctie training (na een uitgebreide ontgifting, en naast gezondheidseducatie en ondersteunende therapie) vergeleken met een controlegroep alcoholisten (die uitgebreide ontgifting onderging en gezondheidseducatie en ondersteunende therapie ontving, maar niet de cue-extinctie training). In deze studie wezen ROI-analyses ook op een behandelingsgerelateerde afname van de DS-respons op alcoholische signalen in alle patiënten gecombineerd in vergelijking met de beoordeling vóór de behandeling, hoewel er geen verschillen in cue-geïnduceerde activaties vóór en na de behandeling werden gedetecteerd in voxel- wijze analyses. Evenzo in een ander onderzoek (Schneider et al., 2001), alcoholische patiënten vertoonden een afname in alcohol cue-geïnduceerde responsen in amygdala, hippocampus en cerebellum na psychofarmacologische behandeling, in verhouding tot de pre-treatment scan.

4.1.3 Zelfgerapporteerde hunkering

Recente meta-analyses van neuroimaging-onderzoeken naar drug cue reactiviteit evalueerden de relatie tussen zelfgerapporteerde hunkering en neurale respons op medicijn-aanwijzingen over een aantal misbruiktegeneesmiddelen en benadrukten het belang van de subjectieve hunkeringreacties en hun hersencorrelaties (Chase et al., 2011).

Cocaïne

Zelfgerapporteerd verlangen naar cocaïne bleek positief te correleren met cue-geïnduceerde respons in een aantal corticale en subcorticale regio's, inclusief de insula (Bonson et al., 2002; Kilts et al., 2001; Wang et al., 1999), ACC (Maas et al., 1998), OFC (Bonson et al., 2002), DLPFC (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996; Kilts et al., 2001; Maas et al., 1998), DS (Volkow et al., 2006), amygdala (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996), thalamus (Kilts et al., 2001), FG (Kilts et al., 2001), temporale gyrus (Kilts et al., 2001) en de kleine hersenen (Grant et al., 1996; Kilts et al., 2001). Negatieve correlaties zijn gemeld in de subcallosale cortex (Kilts et al., 2001) en, onverwachts, in de insula (Kilts et al., 2001).

Roken

Evenzo bleek zelfgerapporteerde drang naar een sigaret positief te correleren met cue-geïnduceerde respons in de insula (Brody et al., 2002; Luijten et al., 2011), putamen (Luijten et al., 2011), ACC (McClernon et al., 2009), DLPFC (Brody et al., 2002; Franklin et al., 2007), OFC (Brody et al., 2002), DMPFC (McClernon et al., 2009), VLPFC (Goudriaan et al., 2010), PCC (Franklin et al., 2007), amygdala (Goudriaan et al., 2010), sensorimotorische cortex (Brody et al., 2002) en SMA (McClernon et al., 2009). Recente meta-analytische neuroimaging-onderzoeken naar cue-reactiviteit bij nicotineverslaving (Kuhn en Gallinat, 2011; Tang et al., 2012) vonden positieve correlaties tussen zelfgerapporteerde hunkering en cue-geïnduceerde activiteit in de insula, ACC, DLPFC, IFG, PCC, precuneus, parahippocampus, hoekige gyrus en cerebellum. Daarentegen hebben tests van correlaties tussen sigaretaanvallen en door roken cue-geïnduceerde activiteit in de VS, inclusief de NAc, gemengde resultaten opgeleverd, met beide negatieve correlaties (McClernon et al., 2008) en nulcorrelaties (David et al., 2005) gemeld. Aan de andere kant waren de afnames van zelfgerapporteerde sigaretteninfarcten als gevolg van cognitieve regulatie positief gecorreleerd met afnames van cue-geïnduceerde VS-respons bij rokers (Kober et al., 2010), wat duidt op een positieve koppeling en mogelijk een causale relatie.

Alcohol

In overeenstemming met het bovenstaande was de zelfgerapporteerde hunkering of het verlangen naar alcohol positief gecorreleerd met alcohol cue-geïnduceerde responsen in de VS / NAc (Myrick et al., 2004; Seo et al., 2011; Wrase et al., 2007), DS (Seo et al., 2011), ACC (Myrick et al., 2004), MPFC (Fryer et al., 2012), OFC (Filbey et al., 2008; Myrick et al., 2004), DLPFC (Park et al., 2007), precentral en postcentral gyri (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), FG (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), lingual gyrus (Park et al., 2007; Tapert et al., 2003), precuneus, parahippocampal gyrus (Park et al., 2007), temporale gyrus (Park et al., 2007) en de kleine hersenen (Fryer et al., 2012) bij personen met een alcoholgerelateerde aandoening, maar niet bij controlepersonen (sociale drinkers). Een recente meta-analyse (Kuhn en Gallinat, 2011) vond een positieve correlatie tussen zelfgerapporteerde hunkering en cue-geïnduceerde activiteit in de VS, DS, precentral gyrus, paracentral lobulus, pariëtale cortex en linguale gyrus. Een andere meta-analyse (Schacht et al., 2012) wees ook op positieve correlaties met craving in de VS, alsook op behandelingsgerelateerde afnames in VS-respons, maar merkte op dat de individuele studieresultaten vaak waren afgeleid van limbische ROI-analyses. Het bewijs dat zelfgerapporteerde drang koppelt aan alcohol cue-geïnduceerde activiteit in de ventrale en subcallosale ACC-regio's bij alcoholafhankelijke personen is meer gemengd, waarbij sommige studies positieve correlaties rapporteren (Fryer et al., 2012; Tapert et al., 2004), bevestigd in een meta-analyse (Kuhn en Gallinat, 2011). Er zijn echter ook negatieve correlaties gemeld (Tapert et al., 2003).

4.2 Huidige behandelstatus en beschikbaarheid / verwachte medicijngebruik

Het belang van de huidige onthouding en behandelingszoekende status als factoren die van invloed zijn op de neurale reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelen, is eerder betoogd (Wilson et al., 2004) en ondersteund door recente meta-analyses van neuroimaging-gegevens (Chase et al., 2011). De rol van geneesmiddelbeschikbaarheid en -verwachting als een onafhankelijke factor die neurale signaalreactiviteit moduleert is ook gesuggereerd (Wertz en Sayette, 2001b). Daarnaast is de beschikbaarheid en verwachting van geneesmiddelen voorgesteld om op zijn minst een deel van de invloed van onthouding en behandelingszoekende status op neurale cue-reactiviteit te mediëren (Wertz en Sayette, 2001a, b; Wilson et al., 2004).

Gericht op de PFC, Wilson en collega's (Wilson et al., 2004) onderzocht 18 fMRI- en PET-onderzoeken naar drug cue reactiviteit en concludeerde dat drugsgerelateerde aanwijzingen de DLPFC en (meer variabel) de OFC activeren bij personen die actief drugs gebruiken en geen behandeling zoeken op het moment van de studie, maar niet in drugsgebruikers die drugs gebruiken. Evenzo ontdekten Hayashi en collega's dat wanneer sigaretten onmiddellijk beschikbaar waren, het subjectieve verlangen groter was (Hayashi et al., 2013). Met behulp van fMRI toonden de auteurs aan dat de informatie over intertemporele beschikbaarheid van geneesmiddelen gecodeerd was in de DLPFC. Bovendien werd de sterke hunkering veroorzaakt door de onmiddellijke beschikbaarheid van sigaretten verminderd door de DLPFC tijdelijk te inactiveren met transcraniële magnetische stimulatie. De DLPFC lijkt dus van bijzonder belang te zijn bij het vaststellen en dynamisch moduleren van waardesignalen op basis van iemands kennis van de beschikbaarheid van geneesmiddelen (Hayashi et al., 2013).

Cocaïne

In overeenstemming met de waarnemingen van Wilson et al. (2004), studies bij cocaïnegebruikers geen op zoek naar behandeling gemeld drug cue-gerelateerde activeringen in de DLPFC en / of OFC (Garavan et al., 2000; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Wang et al., 1999; Wilcox et al., 2011), terwijl studies in behandeling-seeking cocaïnegebruikers hebben dergelijke activering niet gevonden (Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Kosten et al., 2006; Wexler et al., 2001). Verder werden bij actieve gebruikers van cocaïne positieve correlaties gevonden tussen zelfgerapporteerd verlangen en cue-geïnduceerde activering in de DLPFC (Bonson et al., 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998) en OFC (Bonson et al., 2002). In sommige van de onderzoeken met actieve cocaïnegebruikers werd aan de proefpersonen verteld dat ze na voltooiing van de studie toegang tot cocaïne zouden verwachten (Grant et al., 1996), terwijl in andere studies een dergelijke beschikbaarheid van geneesmiddelen niet werd gesuggereerd (Garavan et al., 2000; Maas et al., 1998; Wang et al., 1999), hoewel de medicijnverwachting nog steeds aanwezig kan zijn. Daarentegen werden in onderzoeken naar cocaïnegebruikers die behandeling zochten, geen suggesties voor de beschikbaarheid van geneesmiddelen gemaakt en was er, naar men vermoedde, geen geneesmiddelverwachtingen aanwezig (Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001).

Daarom is het op zijn minst mogelijk dat de effecten van de behandelingsstatus op de neurale respons op geneesmiddelaanwijzingen gedeeltelijk worden gemedieerd door een hogere beschikbaarheid van geneesmiddelen en / of een verwachting van drugsgebruik bij actieve, niet-behandelende gebruikers in vergelijking met behandelaars. Verder is een recente studie (Prisciandaro et al., 2012) vergeleken de neurale respons op drugsgerelateerde aanwijzingen in behandeling-zoeken vs. actief gebruik van cocaïnegebruikers, die bovendien rapporteerden over hun motivatie om hun cocaïnegebruik te veranderen. Overeenkomend met Wilson en collega's (2004), deze studie toonde aan dat patiënten die momenteel in een poliklinische behandeling behandeld werden een lagere respons hadden op cocaïnegerelateerde signalen in bilaterale DLPFC en linker OFC dan degenen die actief cocaïne gebruiken (Prisciandaro et al., 2012). Bovendien hadden proefpersonen die een hogere motivatie rapporteerden om hun cocaïnegebruik te veranderen, een lagere respons op cocaïnegerelateerde signalen in een aantal frontale, occipitale, temporale en cingulate corticale regio's, waaronder een lagere respons in de linker DLPFC voor proefpersonen die sterker steunde stappen in de richting van een positieve verandering in hun gebruik.

Roken

Een vergelijkbare modulatie van drug cue reactiviteit in de PFC is gerapporteerd in actieve vs. op behandeling zoekende rokers. In het bijzonder toonden actieve rokers die op het moment van onderzoek geen behandeling zochten, relatieve toenames in activiteit in de DLPFC (David et al., 2005; Due et al., 2002; Zhang et al., 2011.) en OFC (David et al., 2005; Franklin et al., 2007) voor aan roken gerelateerde signalen. Bovendien, in actieve rokers, was zelfgerapporteerde hunkering positief gecorreleerd met roken cue-geïnduceerde activering in de DLPFC (Brody et al., 2002; Franklin et al., 2007) en OFC (Brody et al., 2002). Daarentegen is bij rokers die op zoek zijn naar behandeling, meestal geen cue-geïnduceerde activering in DLPFC of OFC waargenomen (Brody et al., 2007; Westbrook et al., 2011), hoewel OFC-activering in rookaanwijzingen bij behandelaars ook is gemeld (Franklin et al., 2007; Hartwell et al., 2011). Bovendien moduleert een experimentele manipulatie van geneesmiddelverwachtingen PFC-reactiviteit op medicinale aanwijzingen bij actieve rokers (McBride et al., 2006; Wilson et al., 2005). In deze onderzoeken werden rokers willekeurig ingedeeld om ofwel een sigaret te verwachten tijdens of aan het einde van de studie (verwachtingsgroep), of zich enkele uren te onthouden nadat het onderzoek was voltooid (niet-verwachtingsgroep). In overeenstemming met Wilson et al. (Wilson et al., 2004), vertoonden rokers die onmiddellijke toegang tot sigaretten verwachtten een grotere activering in bilaterale DLPFC dan rookgerelateerde signalen over neutrale signalen, vergeleken met degenen die dergelijke toegang niet hadden verwacht (McBride et al., 2006; Wilson et al., 2005). In aanvulling op, McBride et al. (2006) toonde aan dat het antwoord van de DLPFC op roken signalen positief correleerde met zelfgerapporteerde hunkering bij rokers die verwachtten te roken, maar negatief gecorreleerd met hunkering bij rokers die geen onmiddellijke toegang tot sigaretten verwachtten. Daarentegen was het bewijs voor door op verwachting geïnduceerde modulatie van de activering van rokende cue in de OFC meer gemengd, met één onderzoek (McBride et al., 2006) die een afname van de mediale OFC meldde, terwijl een andere studie (Wilson et al., 2005) rapporteerde een afname in de laterale OFC, maar een relatieve toename in de mediale OFC, in de verwachtingsgroep in vergelijking met de niet-verwachtingsgroep.

Alcohol

Het idee dat de PFC-respons op drugscues wordt gemoduleerd door de status van de behandeling, wordt ook gedeeltelijk ondersteund door beeldvormingsstudies van alcoholgebruikers. Aan alcohol gerelateerde aanwijzingen verhoogden de DLPFC- en OFC-activiteit in niet-behandelingszoekende alcoholische onderwerpen (George et al., 2001; Myrick et al., 2004; Tapert et al., 2003), maar meestal niet in behandelingszoekers (Braus et al., 2001; Grüsser et al., 2004; Schneider et al., 2001); hoewel DLPFC- en OFC-activering voor aan alcohol gerelateerde signalen ook is gemeld bij gedetoxificeerde alcoholisten die vermoedelijk naar behandeling zoeken (Wrase et al., 2002). Bovendien werd bij actieve drinkers die op het moment van de studie geen behandeling zochten, een positieve correlatie gevonden tussen zelfgerapporteerde drang naar alcoholgebruik en cue-geïnduceerde responsen in de OFC (Myrick et al., 2004). Een recente, grote fMRI-studie (Claus et al., 2011) van alcohol-cue-reactiviteit omvatte zowel behandelingszoekende als niet-behandelingszoekende monsters (hoewel op het moment van scannen geen proefpersonen in behandeling waren). In deze studie activeerden alcoholische cues met betrekking tot sap de bilaterale OFC maar niet DLPFC. Andere regio's geactiveerd door alcohol smaak aanwijzingen omvatten bilaterale insula, striatum, thalamus, mediale frontale cortex (omvat ACC, DMPFC en SMA), evenals hersenstam en cerebellum. Onverwacht, en in tegenstelling tot Wilson et al. (2004), behandeling-zoekers toonde een meer reactie in de linker DLPFC op alcoholsmaak dan niet-behandelingszoekers (Claus et al., 2011). Deze bevinding is vooral intrigerend omdat, in het geval van alcohol, gustatory cues kunnen dienen als geconditioneerde aanwijzingen en ongeconditioneerde toediening van geneesmiddelen.

Een recent meta-analytisch onderzoek (Chase et al., 2011) contrasteerde neurale reactiviteit met geneesmiddelaanwijzingen tussen actieve gebruikers die geen behandeling en behandelingzoekers zochten op verschillende drugsverslaafden. In deze meta-analyse werd drug cue-geïnduceerde activiteit in de VS betrouwbaar waargenomen bij zowel actieve gebruikers als behandelaars (Chase et al., 2011). Gedeeltelijke ondersteuning van het voorstel door Wilson et al. (2004), de OFC-respons (hoewel niet de DLPFC) op medicijn-aanwijzingen werd alleen waargenomen bij actieve, niet-behandelingsgerichte gebruikers, terwijl de amygdala-respons op geneesmiddelaanwijzingen alleen werd gedetecteerd bij behandelaars, hoewel het verschil in activeringspatronen tussen de twee groepen wel geen betekenis bereiken (Chase et al., 2011; Yalachkov et al., 2012).

4.3 Onthoudings- en ontwenningsverschijnselen

Onthouding en bijbehorende ontwenningsverschijnselen (waaronder geïrriteerd, angstig of depressief gemoed, moeite met concentreren, motorische stoornissen, stoornissen in eetlust en slaap, evenals veranderingen in hartslag, bloeddruk en lichaamstemperatuur) modelleren waarschijnlijk ook de neurale reactiviteit voor drugspunten bij drugsgebruikers. Het verlangen naar een medicijn wordt soms ook als een symptoom van ontwenning van de drug beschouwd. Het is zelfs zo dat drugsgebruik tijdens abstinentie-geïnduceerde ontwenning op zijn minst gedeeltelijk gemotiveerd is door het verlichten van onplezierige onttrekkingsverschijnselen (negatieve versterking), hoewel het ook bekend is dat drugsgerelateerde aanwijzingen terugval kunnen veroorzaken naar het nemen van medicijnen, zelfs na langdurige onthouding en bij afwezigheid van ontwenningsverschijnselen. We zouden dus verwachten dat onthouding en de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen zowel het verlangen naar een medicijn als de neurale reactiviteit ten opzichte van medicijncues zouden versterken, terwijl verzadiging en de afwezigheid van dergelijke ontwenningsverschijnselen zowel hunkering als cue-reactiviteit zouden verminderen (David et al., 2007; McClernon et al., 2005; McClernon et al., 2008).

Een aantal studies onderzochten de invloed van onthouding op de activering van rokende cue bij rokers. McClernon en collega's (2005) direct vergeleken neurale reactiviteit met roken signalen in dezelfde groep nicotine-afhankelijke rokers twee keer gescand: een keer na ad libitum roken (verzadigingstoestand) en eenmaal na een nachtelijke onthouding. Over zowel verzadigings- als onthoudingsomstandigheden activeerden rokende signalen ten opzichte van neutrale signalen de ventrale ACC en PFC (superieure frontale gyrus), zonder verschillen tussen sessies (hoewel de respons op neutrale signalen daalde in de thalamus, dorsale ACC en insula in de verzadigde staat ten opzichte van de abstinent staat) (McClernon et al., 2005). Zoals verwacht nam het zelfgerapporteerde verlangen echter toe in de toestand van onthouding ten opzichte van de verzadigde toestand, en deze onthoudingsgeïnduceerde veranderingen in hunkering waren positief gecorreleerd met door roken cue-geïnduceerde responsen in de DLPFC (midden frontale gyrus), IFG, superieure frontale gyrus, ventrale en dorsale ACC en thalamus (McClernon et al., 2005). Een andere studie (David et al., 2007) beoordeelde ook de effecten van overnacht roken bij abstinentie en vond een afname in door roken cue-geïnduceerde respons in de VS / NAc ten opzichte van de verzadigde toestand. De duur van onthouding verlengen tot 24-uren, McClernon et al. (2009) toonde aan dat roken abstinentie verhoogd verlangen, verhoogd negatief effect, honger, somatische symptomen en gewoonte terugtrekking, en verminderde opwinding ten opzichte van een verzadigde toestand in matig afhankelijke rokers. Met betrekking tot verzadiging, 24-uur roken onthouding verhoogde roken cue-geïnduceerde responsen in de PFC (superieure frontale gyrus), superieure wandbeenkwab, PCC, occipitale cortex, precentrale en postcentrale gyri en caudate, terwijl geen enkele regio een verminderde cue-geïnduceerde vertoonde reactie in de onthouding ten opzichte van verzadigde toestand (McClernon et al., 2009).

Janes en collega's (2009) contrasteerden de neurale reactiviteit met roken signalen in een groep van nicotine-afhankelijke rokers voorafgaand aan een stoppoging en na langdurige onthouding (~ 50 dagen). Merk op dat rokers in deze studie een transdermale nicotinepleister gebruikten en het mochten aanvullen met nicotinegom en zuigtabletten, als onderdeel van een klinische proef. Uit deze studie bleek dat langdurig roken van onthouding werd geassocieerd met een toename van roken cue-geïnduceerde responsen in de caudate nucleus, ACC, PFC (inclusief DLPFC en IFG), en precentral gyrus, evenals in de temporale, pariëtale en primaire somatosensorische cortices, ten opzichte van de pre-quit-beoordeling. Daarentegen nam de respons op rokende signalen in de hippocampus af na langdurige onthouding ten opzichte van de pre-quit-scan. Eindelijk een recente meta-analyse (Engelmann et al., 2012) toonde aan dat neurale reacties op rokende signalen in de DLPFC en de occipitale cortex betrouwbaarder werden gedetecteerd bij kansarme / abstinente rokers ten opzichte van niet-achtergestelde rokers.

De impact van onthouding op neurale reactiviteit op medicijnelementen is ook beoordeeld bij alcoholgebruikers. Een recente studie (Fryer et al., 2012) vergeleken drie groepen eenmalige alcoholisten (huidige drinkers, recente niet-stemmers en langdurige niet-stemmers) en gezonde controles (sociale drinkers), en meldden dat langdurige niet-rokers een verhoogde reactiviteit lieten zien bij alcoholgerelateerde afleiders ten opzichte van neutrale afleiders in de dorsale ACC en de IPL-regio's, in vergelijking met zowel recente niet-deelnemers als huidige gebruikers.

4.4 Sensorische modaliteit en lengte van de presentatie van medicijn-aanwijzingen

De sensorische modaliteit van de signalen kan ook de gedrags- en hersenactiveactiviteit zelf beïnvloeden. Gedragsexperimenten hebben duidelijke verschillen laten zien in het vermogen van medicijn-aanwijzingen om gedrags- en psychofysiologische reacties uit te lokken, afhankelijk van de sensorische modaliteit (Johnson et al., 1998; Reid et al., 2006; Shadel et al., 2001; Wray et al., 2011). Een recente fMRI-studie onthulde bijvoorbeeld dat haptische rookaanvallen de DS sterker activeren dan visuele rokende signalen (Yalachkov et al., 2013). In deze studie correleerde de voorkeur voor haptische over visuele rokende stimuli positief met de ernst van nicotineafhankelijkheid (zie ook 4.1.1) in de inferieure pariëtale cortex, somatosensorische cortex, FG, inferieure temporale cortex, cerebellum, hippocampus / parahippocampale gyrus, PCC, en SMA.

Het idee dat de sensorische modaliteit de reacties van de hersenen op medicijnstimuli moduleert, is verder bevestigd door een recente meta-analyse met gegevens van 44-functionele neuroimaging-onderzoeken met een totaal van 1168-deelnemers (Yalachkov et al., 2012). Visuele aanwijzingen worden gemakkelijk gebruikt in experimenten, omdat hun presentatieparameters eenvoudig kunnen worden gewijzigd, bijvoorbeeld in kleur of grijsschaal, lengte van presentatie en locatie op het scherm. Visuele signalen zijn ook relatief goedkoop en kunnen herhaaldelijk worden gebruikt. Het gebruik van haptische signalen (bijvoorbeeld sigaretten) daarentegen is een grotere uitdaging, omdat de lengte en locatie van de presentatie moeilijker te controleren zijn en ze na elke deelnemer moeten worden vervangen. In fMRI-experimenten moeten haptische stimuli ook niet-ferromagnetisch zijn en aanrakende haptische signalen zijn gecorreleerd aan toegenomen hoofdbewegingen in vergelijking met het bekijken van films of foto's of het luisteren naar beeldspraakscripts. Bovendien moet de onderzoeker aanwezig zijn in de scannerruimte om de stimuli in de hand van het onderwerp te plaatsen. Olfactorische en smaakvolle cues presenteren hun eigen uitdagingen. Multisensorische geneesmiddelenpecies kunnen meer robuuste hersenreacties oproepen dan de vaak gebruikte visuele medicijn-aanwijzingen, en er zijn vaker meldingen van multisensorische dan visuele signalen in de MC, insula en PCC gevonden tussen neurale cue-reactiviteit en klinische covariaten (bijv. .

Een andere experimentele parameter die de reactiviteit van het signaal kan beïnvloeden, is de lengte van de stimuluspresentatie. Een meta-analyse die de neurale substraten van rokende cue-reactiviteit onderzocht, toonde aan dat kortdurende cues (≤ 5 sec) gepresenteerd in aan gebeurtenissen gerelateerde ontwerpen betrouwbaardere responsen produceerden in de bilaterale FG dan lange-termijn cues (≥ 18 sec) gepresenteerd in geblokkeerd ontwerpen (Engelmann et al., 2012). Geen hersengebieden vertoonden betrouwbaardere responsen voor een lange duur in vergelijking met korte-termijn aanwijzingen.

Sterker nog, zelfs medicijn-aanwijzingen gepresenteerd voor zulke korte duur dat ze onder de perceptuele drempel blijven en nooit bewust worden waargenomen, activeren de neurale circuits die aan cue-reactiviteit ten grondslag liggen. Bijvoorbeeld cocaïnegerelateerde aanwijzingen voor 33 msec, dus proefpersonen konden ze niet bewust identificeren, veroorzaakten hogere activeringen in de amygdala, VS, ventrale pallidum, insula, temporale polen en OFC, vergeleken met subliminale neutrale signalen (Childress et al., 2008). Even interessant was de observatie dat de "onbewuste" activering van de ventrale pallidum en amygdala positief gecorreleerd was met het daaropvolgende positieve effect op een langere, bewust waargenomen presentatie van dezelfde signalen in latere gedragstesten. In een fMRI-onderzoek met een achterwaarts maskeringsparadigma nam de BOLD-reactie in de amygdala echter af wanneer rokers de gemaskeerde rookgerelateerde stimuli die voor 33 msec werden gepresenteerd, maar niet waarnamen, terwijl er geen significante verschillen werden gevonden in de niet-rokersgroep (Zhang et al., 2009.).

De impact van de duur van de stimuluspresentatie van medicijnstoornissen kan echter ook verband houden met de vraag welk type fMRI-ontwerp (gebeurtenisgerelateerd of geblokkeerd) beter geschikt is om cue-reactiviteit bij verslaving te onderzoeken (zie ook (Yang et al., 2011)). Het voordeel van event-gerelateerde fMRI-ontwerpen is dat ze de hemodynamische reacties op individuele medicijnelementen mogelijk onderzoeken in plaats van blokkering van signalen. Bovendien kunnen in gebeurtenisgerelateerde ontwerpen onjuiste antwoorden afzonderlijk worden geanalyseerd of worden weggegooid, waardoor de specificiteit van de analyses toeneemt. Aan de andere kant leveren geblokkeerde ontwerpen typisch meer robuuste fMRI-signalen op, temporele sommatie van de hemodynamische responsen op individuele geneesmiddelaanwijzingen binnen een blok. Het voordeel van geblokkeerde ontwerpen is dus dat ze een grotere gevoeligheid bieden en dus een grotere kans hebben om de effecten van interesse te detecteren, vooral in hersengebieden waarin deze effecten subtieler kunnen zijn.

Bühler en collega's (Bühler et al., 2008) onderzocht de impact van fMRI-ontwerp op de neurale respons op erotische signalen bij gezonde mannen door een gebeurtenisgerelateerd ontwerp (stimulusduur van 0.75 sec per gebeurtenis) en een geblokkeerd ontwerp (totale bloklengte van 19.8 sec) direct te vergelijken. In die studie leverde het gebeurtenisgerelateerde ontwerp een hogere erotisch-cue-opgewekte respons op dan het geblokkeerde ontwerp in de SMA en auditieve cortices, terwijl het geblokkeerde ontwerp een grotere erotische cue-reactiviteit opleverde dan het gebeurtenisgerelateerde ontwerp in de pre- en post-centrale gyri, IPC / SPC en occipitale gebieden. Voor zover ons bekend is, heeft geen enkele studie de impact van gebeurtenisgerelateerde vs. geblokkeerde ontwerpen op de reactiviteit van geneesmiddelcues direct vergeleken.

Ten slotte, hoewel de neurale reactiviteit ten opzichte van medicijn-aanwijzingen te laag is, zal deze waarschijnlijk ook worden beïnvloed door de mate van individualisering van drugscues, dwz of de medicijnelementen op maat zijn gemaakt voor elke deelnemer of niet (bijv. Het voorkeursmerk van tabakssigaretten van elke deelnemer of van alcoholische drank, in plaats van dezelfde generieke aan roken of alcohol gerelateerde signalen die voor alle deelnemers worden gebruikt). De voorspelling zou zijn dat geïndividualiseerde medicijn-aanwijzingen een grotere neurale respons zouden moeten opwekken dan generieke geneesmiddel-aanwijzingen, hoewel deze hypothese nog grotendeels ongetest is.

Een gerelateerd probleem heeft betrekking op de keuze van controle-stimuli om gecontrasteerd te worden met geneesmiddelaanwijzingen in neuroimaging-analyses. Deze controlestimuli variëren van appetijtelijke aanwijzingen zoals voedselaanwijzingen, die aantoonbaar een meer specifiek maar minder robuust contrast opleveren (bijv.Tang et al., 2012)) - voor neutrale, niet-drugsgerelateerde aanwijzingen zoals alledaagse objecten of scènes, die een groter effect hebben, maar tegen een potentiële prijs van verminderde specificiteit. Belangrijk is dat precieze afstemming van de controle-stimuli op de medicijnstimuli (bijv. In inhoud, opwinding, bekendheid) essentieel kan zijn voor het isoleren van geneesmiddel-specifieke effecten. Hoewel dit onvermijdelijk vooraf testen van een groter aantal potentiële experimentele stimuli impliceert en dus de tijd en inspanningen vergroot die nodig zijn voor de planningsfase van een onderzoek, zorgt het ook voor een grotere validiteit van de gerapporteerde bevindingen. Een zeer nuttige optie is om gebruik te maken van bekende rook- en controlestimulatiesets, die zijn getest op belangrijke parameters, zoals de International Smoking Images Series (Gilbert en Rabinovich, 2006). In deze stimulusreeks zijn beide rooksignalen en hun tegenhangers uitgebreid beoordeeld op interesse, valentie, opwinding en drang tot roken en zijn ze gebruikt in verschillende cue-reactiviteitsstudies (bijv. David et al., 2007; Yalachkov et al., 2009; Westbrook et al., 2011)(Zhang et al., 2011.). Aan de andere kant kan het gebruik van een al bestaande stimulusreeks beperkingen opleggen aan de experimentele vragen die gesteld moeten worden. Als men dus nieuwe of zeer specifieke hypotheses wil testen over cue-reactiviteitsprocessen (bijv. Respons op beelden van mensen die roken versus beelden van alleen rokende parafernalia), kan men een nieuwe set gebruiken en mogelijk ontwikkelen en testen. van stimuli. Een interessante benadering is door Conklin en collega's (Conklin et al., 2010), die rokers instrueerde om foto's te maken van de omgevingen waarin ze wel of niet roken, om te gebruiken als rook- en controlewacht in het laboratorium. Bijgevolg waren zowel geneesmiddelgerelateerde als niet-geneesmiddelgerelateerde (neutrale of controlestimuli) sterk gepersonaliseerd, waardoor de ecologische validiteit van de daaropvolgende cue-reactiviteitsmetingen toenam.

4.5 Expliciete en impliciete regulatie van drug cue reactiviteit

Huidige theorieën over verslaving stellen dat, met herhaald drugsgebruik en bijbehorende DA-processen in de mesocorticolimbische en nigrostriatale circuits, drugsgerelateerde aanwijzingen verwerven. motiverende motivatie, waardoor ze de drang en het zoeken naar drugs kunnen activeren (Robinson en Berridge, 1993). In het proces verwerven ook medicijn-aanwijzingen aandachts salience, wat zich manifesteert als een krachtige aandachtsbias voor drugsaanwijzingen bij drugsafhankelijke personen ((Veld en Cox, 2008; Franken, 2003); zie ook (Hahn et al., 2007)). Door de gecombineerde mechanismen van aandachts- en motivationele saillantie kauwen drugsleads zowel perceptuele, cognitieve als geheugenprocessen en produceren ze een staat van motorische bereidheid voor gedrag dat op drugs lijkt (Franken, 2003). In overeenstemming met deze visie benadrukken recente theorieën over drugsverslaving de bijdrage van een verminderde cognitieve controle of uitvoerende functie aan verslavend gedrag en de progressie van gecontroleerd, recreatief drugsgebruik naar drugsmisbruik en drugsverslaving (Bechara, 2005; Feil et al., 2010; Goldstein en Volkow, 2011; Jentsch en Taylor, 1999; Volkow et al., 2003). We zouden dus verwachten dat strategieën en taakattributen die gericht zijn op het moduleren (of reguleren) van de attentionale saillantie van drugscues, expliciet of impliciet, ook de neurale reactiviteit op medicijnelementen moeten moduleren.

4.5.1 Expliciete regulatie van door drugs-cue geïnduceerde responsen

Verschillende fMRI-onderzoeken onderzochten de impact van expliciete cognitieve regulatie van door cue uitgelokt verlangen naar de reactie van de hersenen op aan roken gerelateerde signalen bij rokers (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010; Westbrook et al., 2011; Zhao et al., 2012). In de studie van Brody en collega's (2007), nicotineafhankelijke, behandelingszoekende (maar nog niet abstinente) rokers beschouwden rookgerelateerde video's en kregen de opdracht om ofwel sigaretten naar sigaretten toe te laten of hunkering te weerstaan. Alle rokers rookten een sigaret onmiddellijk voorafgaand aan het scannen. Een directe vergelijking van de twee aandoeningen toonde aan dat het weerstaan ​​van hunkering geassocieerd was met verhoogde activiteit in de ACC, MPFC, PCC en precuneus, evenals verminderde activiteit in de cuneus, en occipitale, temporale en pariëtale gebieden in verhouding tot de gewenste toestand (Brody et al., 2007). Er werd echter geen significant verschil in zelfgerapporteerd verlangen gevonden tussen de resist- en crave-omstandigheden. Een toename in de dorsale ACC-activiteit werd ook aangetoond wanneer rokers cognitieve herwaardering gebruikten in vergelijking met het eenvoudig bijwonen van experimenteel geconditioneerde rookaanwijzingen (verschillende kleurblokken die verband hielden met verschillende kansen op het winnen van een pakje sigaretten), en de vermindering van zelfgerapporteerd verlangen was sterk en positief gecorreleerd met de dorsale ACC-activiteit tijdens de herkenningsvoorwaarde in vergelijking met de attentietoestand (Zhao et al., 2012). Kober en collega's (2010) getrainde rokers om hun cue-geïnduceerde hunkering te reguleren door specifiek rekening te houden met de langetermijngevolgen van roken ("later"), in plaats van zich te richten op de onmiddellijke effecten van roken ("nu"). Op de regulatieproeven vertoonden rokers verhoogde responsen in de DMPFC, DLPFC en VLPFC, evenals afgenomen responsen in de VS, amygdala, subgenuale ACC en VTA, op met roken verwante afbeeldingen, ten opzichte van de hunkeringstoestand. Bovendien nam het zelfgerapporteerde verlangen af ​​in de regulatoire conditie in vergelijking met de craving-conditie, en deze vermindering in craving was gecorreleerd met zowel DLPFC-stijgingen als VS-afnames als reactie op rokende signalen, met de VS-afnamen die de effecten van DLPFC-verhogingen op zelfredzaamheid mediëren gemeld verlangen (Kober et al., 2010).

Reducties in de subgenuale ACC-respons en in zelfgerapporteerde hunkering werden ook aangetoond bij rokers die op zoek waren naar behandeling toen ze rooksignalen met aandachtige aandacht bekeken in vergelijking met passieve waarneming (Westbrook et al., 2011). In deze studie diende aandachtige aandacht als een impliciete reguleringsstrategie, in die zin dat de rokers de opdracht kregen om zich actief te concentreren op hun eigen reacties op de beelden, zonder enig oordeel te houden over deze reacties, in plaats van expliciet ernaar te streven hun verlangen te verminderen (Westbrook et al., 2011). Ook gebruik van rookgerelateerde foto's, Hartwell en collega's (2011) instrueerde nicotine-afhankelijke, op behandeling zoekende rokers om cue-geïnduceerde hunkering te weerstaan ​​met behulp van elke strategie die ze nuttig vonden. Rokers onderschreven een aantal strategieën, waaronder het overwegen van nadelige gevolgen van roken of omgekeerd de voordelen van stoppen, evenals zelf-afleiding, en als een groep verminderde hun verlangen in de resist-toestand in vergelijking met de gewenste toestand. Bij rokers die zelf-afleiding gebruikten, werd een toename in de IFG- en OFC-respons op rokende signalen waargenomen (maar geen regionale afnames) in verhouding tot de gewenste toestand (Hartwell et al., 2011). Er werden echter geen significante regulatorische verhogingen of afnames in roken cue-opgewekte reacties waargenomen in alle gebruikte strategieën, wat suggereert dat verschillende cognitieve reguleringsstrategieën verschillende hersenregio's kunnen aangaan (Hartwell et al., 2011).

Volkow en collega's (Volkow et al., 2010) gebruikten PET- en cocaïnegerelateerde video's om de veranderingen in het hersen-glucosemetabolisme te onderzoeken tijdens cognitieve remming van cue-geïnduceerde hunkering bij cocaïne-misbruikers. Cocaïnegebruikers meldden een toename in cue-geuit craving in de no-inhibitie maar niet in de cognitieve-inhibitieconditie ten opzichte van de basislijn zonder gepresenteerde medicijnelementen. Dit ging gepaard met een verminderde respons op cocaïne-aanwijzingen in de OFC en NAc wanneer hun cognitief hunkering ten opzichte van de niet-remmingsomstandigheid werd geremd, hoewel de reducties in de OFC of NAc niet correleerden met de veranderingen in hunkering. De reductie in NAc-respons was echter negatief gecorreleerd met de IFG-respons bij het remmen van de cue-geïnduceerde hunkering. In tegenstelling tot de fMRI-onderzoeken bij rokers (Brody et al., 2007; Hartwell et al., 2011; Kober et al., 2010; Zhao et al., 2012), Volkow en collega's (2010) gerapporteerd geen hersengebieden waar het metabolisme zoals gemeten met PET hoger was wanneer cocaïne misbruikers probeerden hun cue-geïnduceerde hunkering naar drugs in vergelijking met de niet-remmende aandoening, misschien de zeer verschillende tijdschalen van de twee neuroimaging-technieken.

4.5.2 Impliciete regulatie: medicijn-cues als taakdoelen versus taakafleiders

In aanvulling op expliciete regulatiestrategieën, zal de reactiviteit van de hersenen op drugscues bij drugsgebruikers waarschijnlijk ook worden gemoduleerd door impliciete aandachtsmanipulaties die inherent zijn aan de gegeven taak. Sterker nog, men heeft betoogd dat de meeste, zo niet alle, drug-cue reactiviteitsparadigma's bij drugsgebruikers enige mate van impliciete regulatie vereisen ten aanzien van geconditioneerde drug-cue responsen (Hartwell et al., 2011), omdat de deelnemers in de scanner blijven en de taak voltooien in plaats van hun geconditioneerde tendensen uit te voeren om het medicijn te zoeken en te consumeren (misschien met uitzondering van paradigma's waarin drugsgebruikers het medicijn daadwerkelijk krijgen). In het bijzonder, in vergelijking met medicijncues die worden gepresenteerd als taakrelevante aandachtsdoelen, kunnen medicijncues die worden gepresenteerd als taak-irrelevante afleiders een andere responsomvang in dezelfde hersenregio's oproepen, of een ander patroon van hersenrespons in totaal.

In een grote meerderheid van neuroimaging-onderzoeken naar drug cue-reactiviteit zijn drugscues gepresenteerd als taakrelevante aandachtsdoelen. Bijvoorbeeld, in studies naar alcoholactiveactiviteit, zijn alcoholgerelateerde signalen taakdoelen (en aandachtsdoelen) in een reeks van sensorische domeinen, waaronder smaakelementen (een slokje alcohol afgeleverd aan de mond) (Claus et al., 2011; Filbey et al., 2008), een gustatory richtsnoer gevolgd door visuele aanwijzingen (een slokje alcohol gevolgd door foto's van alcoholische dranken) (George et al., 2001; Myrick et al., 2008; Park et al., 2007), visuele aanwijzingen (Dager et al., 2012; Grüsser et al., 2004; Vollstädt-Klein et al., 2010b), of olfactorische aanwijzingen (afgeleverd aan de neusgaten) (Schneider et al., 2001). Een aanzienlijk deel van de onderzoeken heeft echter visuele drugssignalen gebruikt die niet-relevante afleiders zijn (Artiges et al., 2009; Due et al., 2002; Fryer et al., 2012; Luijten et al., 2011; McClernon et al., 2005) in plaats van taakrelevante doelen. Voor het grootste deel suggereren deze studies dat drugsgerelateerde afleiders soortgelijke regio's kunnen activeren als druggerelateerde taken en aandachtsdoelen bij drugsgebruikers. Bijvoorbeeld in een onderzoek met rook-cue-afleiders (Luijten et al., 2011), toonden rokers een toename van ACC-activiteit in de dorsale richting aan rokende afleiders (achtergrondafbeeldingen van mensen die roken) in vergelijking met gematchte controleafleiders (achtergrondafbeeldingen van mensen die niet roken), ten opzichte van niet-rokende deelnemers; bovendien was de verandering in zelfgerapporteerd verlangen tussen de omstandigheden van de afleider positief gecorreleerd met de reactie van roken-afleider in de insula en het putamen bij rokers. Maar belangrijker is dat, voor zover wij weten, geen enkele neuroimaging-studie de effecten van drugspunten die worden gepresenteerd als taakdoelen versus taakafleiders in dezelfde groep drugsgebruikers direct vergelijkt, en een dergelijke vergelijking blijft een belangrijk doel voor toekomstige studies.

4.7 Stressorbelichting

Van blootstelling aan stress is bekend dat het interageert met drugsgerelateerde aanwijzingen als een krachtige trigger van hunkering en terugval tot het nemen van drugs na onthouding (voor reviews, zie (Koob, 2008; Sinha, 2008). Stressoren en drugsgerelateerde signalen betrekken ook gedeeltelijk overlappende hersensystemen, waaronder het mesocorticolimbische systeem (voor een overzicht, zie (Sinha en Li, 2007)). Daarom zou stressorblootstelling naar verwachting invloed hebben op de neurale reactiviteit van drugsgebruikers bij drugsgebruikers. Consistent met deze opvatting, toen een rook-cue reactiviteitstaak volgde op acute psychosociale stress (de Montreal Imaging Stress Task), toonden rokers verhoogde reacties op rookgerelateerde video's (versus controlevideo's) in de caudate nucleus, MPFC, PCC / precuneus , dorsomediale thalamus en hippocampus, ten opzichte van een afzonderlijke scansessie waarin de rook-cue-reactiviteit werd beoordeeld na een niet-stressbeheersingstaak (Dagher et al., 2009). Verder werd een significante correlatie gevonden tussen deactivering van nucleus accumbens tijdens stress en aan drugs-cue gerelateerde activering bij MPFC, ACC, caudate, PCC, dorsomediale thalamus, amygdala, hippocampus en primaire en associatieve visuele gebieden (Dagher et al., 2009). Gebruikmakend van een andere aanpak, vond een studie bij gebruikers van zware alcoholische dranken significante positieve correlaties tussen depressieve symptomen en neurale reacties op alcoholische cues in de insula, cingulate, striatum, thalamus en VTA, en tussen angstsymptomen en neurale reacties op smaakvolle alcoholische signalen in de insula, cingulate, striatum, thalamus, IFG en DLPFC, ten opzichte van controlecues (Feldstein Ewing et al., 2010).

5. Op weg naar een integratief model van neurale reactiviteit voor medicijnaanwijzingen

Zoals besproken in de secties hierboven, suggereert menselijke neuroimaging literatuur sterk dat de neurale reactiviteit voor medicijn-cues gemoduleerd wordt door een aantal zowel individueel-specifieke als onderzoek-specifieke factoren. Bovendien hebben deze factoren waarschijnlijk zowel hoofd- als interactieve effecten, hoewel de richting en de omvang van deze modulatie niet altijd goed wordt begrepen. Om de voortgang naar een dergelijk begrip te vergemakkelijken, presenteren we een tabel met een samenvatting van onze bevindingen (zie Tabel 1) en schetsen een model dat probeert om de hierboven besproken factoren te integreren en waarvan eerder is gerapporteerd dat het de neurale drug-cue reactiviteit bij drugsgebruikers moduleert (zie Figuur 1). Het model is sterk vereenvoudigd, zowel met betrekking tot de betrokken modulerende factoren als in het bijzonder met betrekking tot de neurale substraten van geneesmiddel-cue-reactiviteit, die tezamen zijn gegroepeerd. Niettemin kan het een nuttig uitgangspunt zijn voor de ontwikkeling van meer complexe en specifieke modellen.

Figuur 1 

Een vereenvoudigd model van individueel-specifieke en studiespecifieke factoren die van invloed zijn op de neurale reactiviteit voor medicijngebruik bij drugsgebruikers. Vergeleken met controle-aanwijzingen, lokken medicijncues typisch reacties uit in verschillende regio's binnen de mesolimbische, mesocorticale en nigrostriatale ...
Tabel 1 

Factoren die de door modulator veroorzaakte activering moduleren in hersenregio's die het vaakst worden waargenomen in cue-reactiviteitsstudies.

Met betrekking tot individuele specifieke factoren, richten we ons op factoren die verband houden met het huidige en het levenslange drugsgebruik van het individu, waaronder de huidige behandelstatus, lengte en intensiteit van het gebruik, ernst van de verslaving, lengte van onthouding en ernst van ontwenning. In het licht van goed gedocumenteerde verbanden tussen blootstelling aan stress en terugval, omvatten we ook blootstelling aan stress als een individu-specifieke factor die de reactiviteit van neurale signalen op medicijnelementen moduleert. Verder stellen we voor dat, van de individuele specifieke factoren, de huidige behandelingsstatus, ernst van de verslaving en lengte en intensiteit van gebruik een relatief grotere en meer dominante impact kunnen hebben dan andere factoren (zoals aangegeven door een dikke kader in het model). Dus de huidige behandelingsstatus, ernst van de verslaving en / of lengte en intensiteit van gebruik kunnen de effecten maskeren of zelfs geheel verdoezelen van andere factoren zoals de lengte van onthouding, sensorische modaliteit van geneesmiddelaanwijzingen of expliciete regulatie van door cue opgewekte respons. Met betrekking tot studiespecifieke factoren in het voorgestelde model, omvatten we medicijnbeschikbaarheid, sensorische modaliteit en lengte van de presentatie van medicijncues, evenals expliciete en impliciete cognitieve regulatie van cue-opgewekte respons. In deze categorie beschouwen we de beschikbaarheid van geneesmiddelen als een sterkere of meer dominante factor die mogelijk de effecten van andere factoren maskeert, zoals expliciete of impliciete manipulaties van regelgeving. Er moet ook worden opgemerkt dat de individu-specifieke en onderzoeksspecifieke factoren ook in verschillende vormen met elkaar kunnen interageren, waaronder één factor die gedeeltelijk of volledig de effecten van een andere factor medieert.

De richting en de omvang van de belangrijkste en interactieve effecten van specifieke factoren op neurale reactiviteit op medicijnstoornissen bij drugsgebruikers kunnen niet altijd worden voorspeld, voornamelijk vanwege een gebrek aan experimenteel bewijs. Desalniettemin stellen we dat de lengte en intensiteit van het gebruik, evenals de ernst van de verslaving bij de individuele specifieke factoren, waarschijnlijk een dominant modulerend effect hebben op de neurale substraten van drug cue reactiviteit bij drugsgebruikers, in vergelijking met andere factoren. Dit komt omdat van drugs-aanwijzingen wordt aangenomen dat ze drugszoekgedrag teweegbrengen, tenminste gedeeltelijk op basis van associatief leren, inclusief zowel klassieke als Pavloviaanse conditionering en operante of instrumentele conditionering. De lengte en intensiteit van drugsgebruik kan dus worden beschouwd als een index van de lengte en intensiteit van dergelijk leren, waarbij langer en intensiever leren leidt tot robuustere neurale representaties van de cue-respons en / of cue-response-outcome-associaties , respectievelijk. Evenzo kan verslaving ernst worden beschouwd als een index van de kracht van associatief leren die ten grondslag ligt aan cue-geïnduceerde drug-zoekgedrag. Hoewel de twee metingen grotendeels dissocieerbaar zijn in niet-zware en niet-afhankelijke gebruikers, zijn de lengte en intensiteit van gebruik doorgaans positief gecorreleerd bij hogere niveaus van drugsgebruik en ernst van verslaving, ter ondersteuning van het idee dat ze gedeeltelijk overlappende neurale mechanismen weerspiegelen.

Hersenregio's die sterker worden geactiveerd door drugspunten bij personen met langer en intensiever gebruik van geneesmiddelen omvatten de ACC, PCC, DLPFC, MPFC en OFC, evenals DS, VTA, SMA en thalamus (Volkow et al., 2006; Smolka et al., 2006; Yalachkov et al., 2009; Artiges et al., 2009; Cousijn et al., 2012; Filbey et al., 2008; Filbey et al., 2009; Franklin et al., 2011; McClernon et al., 2008; Vollstädt-Klein et al., 2010a; Vollstädt-Klein et al., 2010b; Claus et al., 2011; Ihssen et al., 2011; Tapert et al., 2003). Dit is vooral bekend voor tabak en alcohol, maar soortgelijke bevindingen zijn gemeld voor cocaïne. Bovendien is de DS de enige hersenregio waarvoor positieve associaties tussen de ernst van het gebruik en de cue-reactiviteit zijn gerapporteerd voor alle drie de stoffen die in deze review worden benadrukt. Correlaties tussen cue-opwekkende hersenactivatie en ernst van de verslaving zijn ook aangetoond voor andere hersenregio's, maar deze rapporten zijn gemengd en vertonen zowel positieve als negatieve correlaties. Bovendien toonde een recente studie aan dat met een verhoogde ernst van nicotineafhankelijkheid de voorkeur voor haptische visueel roken in de DS ook bij rokers toeneemt (Yalachkov et al., 2013), illustrerend hoe de neurale reactiviteit ten opzichte van geneesmiddelaanwijzingen in een specifiek gebied kan worden gemoduleerd door interactieve effecten van meerdere factoren.

Verder stellen we voor dat de huidige behandelstatus en beschikbaarheid van geneesmiddelen waarschijnlijk de neurale cue-reactiviteit bij drugsgebruikers sterk zullen moduleren, in vergelijking met andere factoren. De huidige behandelingsstatus en gepercipieerde beschikbaarheid van geneesmiddelen vormen de situationele context voor geneesmiddelaanwijzingen, die congruent of incongruent kunnen zijn met de drugspunten. In een congruente context moeten drug cues worden geïnterpreteerd als "geldige" of "actieve" signalen, dat wil zeggen aanwijzingen die in feite de mogelijkheid aangeven om drugs te gebruiken. In een incongruente context zouden dezelfde drugspunten echter niet als gelijkwaardig worden geïnterpreteerd, omdat de context zelf zou worden geïnterpreteerd als een beletsel van drugsgebruik in het huidige moment en in de nabije toekomst. De status van de persoon van een actieve drugsgebruiker, die momenteel geen behandeling zoekt of probeert te stoppen, zou een congruente context vormen voor drugsaanwijzingen; net als de perceptie van het subject dat hij of zij tijdens het experiment of kort erna toegang krijgt tot het medicijn. De neurale respons op medicijn-aanwijzingen in een actief gebruikende patiënt, in een onderzoek dat onmiddellijk medicijngebruik mogelijk maakt, moet anticipatie en voorbereiding weerspiegelen om deel te nemen aan daadwerkelijk drugsgebruik; daarom zou deze neurale respons robuuster moeten zijn dan wanneer een dergelijk dreigend drugsgebruik niet wordt verwacht. Zintuiglijke modaliteit en lengte van de presentatie zouden bovendien de geldigheid van de voorgestelde medicijnelementen kunnen moduleren. In het bijzonder, in vergelijking met eenvoudige visuele aanwijzingen, kunnen multisensorische signalen beschouwd worden als meer ecologisch valide, en een grotere neurale respons opwekken, eenvoudigweg omdat ze op meer realistische wijze de medicijnaanwijzingen reconstrueren die in de echte wereld zijn tegengekomen en geleerd.

Er kunnen alleen tentatieve hypothesen worden aangeboden over de impact van expliciete regulatiestrategieën en impliciete regulatie-manipulaties op drug cue reactiviteit, zowel in termen van neurale responsen als in termen van gedragsuitkomsten. Eén uitdaging is om de neurale signaalreactiviteit als zodanig te dissociëren van de neurale signaturen van regulerende processen, in het bijzonder met betrekking tot de neurale responsen in de PFC en de amygdala. In het algemeen zou succesvolle expliciete of impliciete regulatie (zoals geïndexeerd door een vermindering van begeerte of drugsgebruik) deze aspecten van neurale reactiviteit tegen medicijnstoornissen moeten verzwakken die kunnen leiden tot, of vergemakkelijken van, daadwerkelijk drugsgebruik, terwijl de neurale respons in de hersenen wordt verbeterd regio's die bemiddelen in cognitieve controle en gedragsregulatie. Zoals hierboven vermeld, stellen we ook dat de expliciete en impliciete reguleringsfactoren waarschijnlijk minder robuust zijn dan factoren als de ernst van de verslaving of de huidige behandelstatus, en de impact ervan kan worden gemaskeerd of afgeschaft tenzij de niveaus van deze sterkere factoren optimaal zijn of afdoende worden gecontroleerd voor . De duur van onthouding en ernst van ontwenningsfactoren kan aan soortgelijke bepalingen onderworpen zijn. Bovendien kan hun effect op de reactiviteit van neurale signalen en hun interacties met andere factoren variëren, afhankelijk van het specifieke medicijn (bijv. Alcohol versus tabak versus cocaïne).

Ten slotte wordt verondersteld dat stressorblootstelling (een individu-specifieke factor in ons model) een tegenovergesteld patroon van modulatie produceert ten opzichte van expliciete en impliciete reguleringsfactoren: namelijk een toename van de neurale respons gelinkt aan verlangen en drugsgebruik, en een vermindering in de neurale reacties mediërende controle over gedrag. Van belang is dat we stressorblootstelling classificeren als een individu-specifieke factor in ons model, maar het kan ook een onderzoeksspecifieke factor zijn die gemanipuleerd wordt door de onderzoeker. Gezien het gedocumenteerde belang van stress bij het versnellen van terugval, kunnen experimentele manipulaties van stressorblootstelling en stressger-gerelateerde anticiperende angstgevoelens op neurale drug-cue reactiviteit in feite zeer informatief zijn. Dergelijk onderzoek zou ook twee nog grotendeels gescheiden onderzoeksgebieden kunnen overbruggen: een op de appetite cue-reactiviteit (met inbegrip van drug cue-reactiviteit) en de regulatie ervan, en de andere op aversieve cue-reactiviteit (zoals reactiviteit tegen bedreiging) en de regulering ervan. Bovendien zal de impact van een gegeven blootstelling van stressor op neurale cue-reactiviteit op medicijn-cues waarschijnlijk worden gemoduleerd door individuele verschillen in stress-reactiviteit.

Over het algemeen is onze kennis van de impact van specifieke factoren op cue-reactiviteit (en bij uitbreiding ook op de uitkomst van de behandeling en het risico van terugval) nog steeds erg onvolledig. Dit geldt in het bijzonder voor interactieve effecten van meerdere factoren. Zo kunnen strengere gebruikers hogere hunkering melden dan lichte gebruikers, maar alleen in sommige omstandigheden en niet in andere. Evenzo kunnen behandelingszoekers een hoger cognitief en sociaal functioneren hebben (bijv. Als ze meer geneigd zijn te stoppen) dan niet-behandelaars, of het tegenovergestelde kan waar zijn (bijvoorbeeld als behandelingzoekers afhankelijker zijn en niet hebben gereageerd) voor behandeling eerder). Zoals hierboven besproken, kan een modulerende factor de effecten van een andere factor verduisteren, verbeteren of mogelijk zelfs omkeren. In het bijzonder zijn twee van de besproken factoren - behandelresultaat en behandelingsstatus - verschillend van elkaar maar niettemin verwant, en kunnen reageren op drug cue reactiviteit door gedeeltelijk onderscheiden processen. Toegegeven, de relatie tussen deze twee factoren en hun interactie op cue-reactiviteit zijn niet goed begrepen. In ons onderzoek hebben we echter laten zien dat de status van het zoeken naar een behandeling (als een index van motivatie of beslissing om te stoppen) in overwegende mate geassocieerd is met verminderde cue-reactiviteit in vergelijking met actief gebruik; maar onder behandelingzoekers kunnen personen die falen in hun stoppoging een relatief grotere cue-reactiviteit vertonen dan degenen die slagen (misschien gedeeltelijk als gevolg van verschillen in motivatie).

Desalniettemin, hoewel de uitdaging formidabel is, zijn wij van mening dat het juist dergelijke interacties zijn van meerdere modulerende factoren op de reactiviteit van drugs-cue (in de hersenen en in gedrag) die we moeten onderzoeken en ontleden om de exacte processen en condities te identificeren die kunnen dan het meest effectief worden behandeld door behandelingen.

6. Uitstekende uitdagingen en toekomstige routebeschrijvingen

Neurale reactiviteit ten opzichte van medicijn-cues is voorgesteld als een belangrijke manifestatie van verslavingsprocessen en kan een biomarker vormen van verslavingsgraad, behandelingsresultaat en risico van terugval. Toch heeft aanzienlijke variabiliteit in de uitgebreide neuroimaging literatuur over geneesmiddel-cue reactiviteit de vertaling van deze kennis naar diagnose, behandeling en preventie belemmerd. Deze variabiliteit suggereert dat neurale cue-reactiviteit bij drugsgebruikers kan worden gemoduleerd door andere factoren, waaronder zowel individueel-specifieke als studiespecifieke factoren. Wij zijn van mening dat de opheldering van de neurobiologische basis van de reactiviteit van geneesmiddelcues en de rol ervan in verslavingsgedrag en behandelingsresultaten afhankelijk zijn van ons vermogen om integratieve modellen te construeren en te testen die op de juiste manier rekening houden met de impact van deze factoren en hun interacties op neurale reacties op drugsaanwijzingen. bij drugsgebruikers.

Cruciaal bij het bouwen van dergelijke modellen zijn experimentele ontwerpen die meerdere factoren (en hun interacties) en binnen dezelfde deelnemers onderzoeken, waarbij gebruik wordt gemaakt van volledige faculteit ontwerpen en uitgebreide karakterisering, waar mogelijk. Toegegeven, dergelijke intensieve, multi-factor, herhaalde-metingen studies presenteren aanzienlijke uitdagingen, zelfs bij gezonde individuen, en deze uitdagingen zijn zelfs meer intimiderend bij mensen met stoornissen in het gebruik van middelen. We verwachten dat gedragsmetingen en klinische resultaten zullen blijven dienen als een kritische maatstaf voor het interpreteren van de resultaten van neuroimaging en voor het aantonen van de real-world impact en relevantie van de neurale reactiviteit op medicijngebruik bij drugsgebruikers. Ten slotte zullen onderzoeken met farmacologische middelen, transcraniële magnetische stimulatie, neurofeedback en andere methoden voor het moduleren en manipuleren van hersenprocessen van cruciaal belang zijn om de oorzakelijke relaties te verklaren die ten grondslag liggen aan de waargenomen belangrijkste en interactieve factoreffecten op neurale signaalreactiviteit bij drugsgebruikers. Uiteindelijk zal de mechanistische, causale kennis die door dergelijke gevalideerde integratiemodellen wordt vastgelegd niet alleen bijdragen tot ons basisbegrip voor de neurobiologie van drugsverslaving, maar ook de voortgang naar meer effectieve, op neurowetenschappen gebaseerde en individueel aangepaste behandelings- en preventiestrategieën vergemakkelijken voor stoornissen in middelengebruik.

​ 

In de spots

  • Neurale reactiviteit voor cocaïne-, alcohol- en tabaksignalen wordt gemoduleerd door:
  • Behandelingsstatus, duur en intensiteit van gebruik, ernst van verslaving, onthouding
  • Stress, beschikbaarheid van medicijnen, sensorische modaliteit en lengte van de presentatie van signalen
  • Expliciete en impliciete cognitieve regulatie
  • Deze factoren hebben zowel hoofd- als interactieve effecten

Danksagung

AJJ en EAS worden ondersteund door het National Institute on Intramural Research Programme voor drugsgebruik (NIDA-IRP). MJN, JK en YY worden ondersteund door het Hessisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur (LOEWE Forschungsschwerpunkt Neuronale Koordination Frankfurt).

Afkortingen

ACCanterior cingulate cortex
AMYamygdala
CONTROLEAlcoholgebruik Disorder Identificatie Test
CERcerebellum
DAdopamine
DLPFCdorsolaterale prefrontale cortex
DMPFCdorsomediale prefrontale cortex
DSdorsale striatum
DMSdorsomediaal striatum
DLSdorsolaterale striatum
FGfusiform gyrus
FG / VCfusiform gyrus / visuele cortex
fMRIfunctionele magnetische resonantie beeldvorming
FTNDFagerström Test voor nicotineafhankelijkheid
HIPP / PHhippocampus / parahippocampal gyrus
IFGinferieure frontale gyrus
INSinsula
IPC / SPCinferieure / superieure pariëtale cortex
ITCinferieure temporale cortex
MCmotorische cortex
MPFCmediale prefrontale cortex
NAcnucleus accumbens
OFCorbitofrontale cortex
PCCachterste cingulate cortex
PETpositronemissietomografie
PFCprefrontale cortex
PMCpremotorische cortex
pMTGposterior middle temporal gyrus
ROIinteressant gebied
SCsomatosensorische cortex
SMAaanvullend motorgebied
SNzwarte kern
THALthalamus
VLPFCventrolaterale prefrontale cortex
vmPFCventromediale prefrontale cortex
VSventrale striatum
VTAventrale tegmental gebied
 

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

  • Artiges E, Ricalens E, Berthoz S, Krebs MO, Penttila J, Trichard C, Martinot JL. Blootstelling aan rokende signalen tijdens een emotieherkenningstaak kan limbische fMRI-activatie bij sigarettenrokers moduleren. Addict Biol. 2009, 14: 469-477. [PubMed]
  • Bechara A. Besluitvorming, impulsbeheersing en verlies van wilskracht om weerstand te bieden aan drugs: een neurocognitief perspectief. Nat Neurosci. 2005, 8: 1458-1463. [PubMed]
  • Beck A, Wüstenberg T, Genauck A, Wrase J, Schlagenhauf F, Smolka MN, Mann K, Heinz A. Effect van hersenstructuur, hersenfunctie en hersenverbinding op terugval bij alcoholafhankelijke patiënten. Arch Gen Psychiatry. 2012, 69: 842-852. [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ. Cocaïne zoekende gewoonten zijn afhankelijk van dopamine-afhankelijke seriële connectiviteit die de ventrale met de dorsale striatum verbindt. Neuron. 2008, 57: 432-441. [PubMed]
  • Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Parallelle en interactieve leerprocessen binnen de basale ganglia: relevantie voor het begrijpen van verslaving. Gedrag Brain Res. 2009, 199: 89-102. [PubMed]
  • Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Neurale systemen en cue-geïnduceerde cocaïne verlangen. Neuropsychopharmacology. 2002, 26: 376-386. [PubMed]
  • Braus DF, Wrase J, Grusser S, Hermann D, Ruf M, Flor H, Mann K, Heinz A. Journal of neural transmission. Vol. 108. Oostenrijk: Wenen; 2001. Alcohol-geassocieerde stimuli activeren het ventrale striatum bij abstinente alcoholisten; pp. 887-894. 1996. [PubMed]
  • Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Childress AR, Lee GS, Bota RG, Ho ML, Saxena S, Baxter LR, Jr., Madsen D, Jarvik ME. Metabolische veranderingen in de hersenen tijdens het verlangen naar sigaretten. Arch Gen Psychiatry. 2002, 59: 1162-1172. [PubMed]
  • Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, Jou J, Tiongson E, Allen V, Scheibal D, London ED, Monterosso JR, Tiffany ST, Korb A, Gan JJ, Cohen MS. Neurale substraten van weerstand tegen verlangen tijdens blootstelling aan sigaretten. Biol Psychiatry. 2007, 62: 642-651. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Buxbaum LJ, Kyle K, Grossman M, Coslett HB. Left inferior parietal representations for skilled hand-object interacties: bewijs van beroerte en corticobasale degeneratie. Cortex. 2007, 43: 411-423. [PubMed]
  • Bühler M, Vollstädt-Klein S, Klemen J, Smolka MN. Beïnvloedt het ontwerp van een erotische stimuluspresentatie de patronen van hersenactiviteit? Gebeurtenisgerelateerde versus geblokkeerde fMRI-ontwerpen. Gedrag Brain Funct. 2008, 4: 30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Calabresi P, Lacey MG, North R. Nicotinische excitatie van ventraal tegmentale neuronen in vivo in vitro studies door intracellulaire opname. Br J Pharmacol. 1989, 98: 135-149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Calvo-Merino B, Glaser DE, Grezes J, Passingham RE, Haggard P. Actiewaarneming en verworven motoriek: een FMRI-studie met deskundige dansers. Cereb Cortex. 2005, 15: 1243-1249. [PubMed]
  • Calvo-Merino B, Grezes J, Glaser DE, Passingham RE, Haggard P. Zien of doen? Invloed van visuele en motorische bekendheid bij actiewaarneming. Curr Biol. 2006, 16: 1905-1910. [PubMed]
  • Chao LL, Martin A. Vertegenwoordiging van manipuleerbare door de mens gemaakte objecten in de dorsale stroom. NeuroImage. 2000, 12: 478-484. [PubMed]
  • Chase HW, Eickhoff SB, Laird AR, Hogarth L. De neurale basis van de verwerking en het hunkeren van drugstimuli: een meta-analyse van de waarschijnlijkheidsschatting van de activering. Biol Psychiatry. 2011, 70: 785-793. [PubMed]
  • Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Prelude tot passie: limbische activering door "ongeziene" drugs en seksuele aanwijzingen. PLoS One. 2008, 3: e1506. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry. 1999, 156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Clarke PB, Pert A. Autoradiografisch bewijs voor nicotinereceptoren op nigrostriatale en mesolimbische dopaminerge neuronen. Brain Res. 1985, 348: 355-358. [PubMed]
  • Claus ED, Ewing SW, Filbey FM, Sabbineni A, Hutchison KE. Identificatie van neurobiologische fenotypen die geassocieerd zijn met de ernst van alcoholgebruiksstoornissen. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 2086-2096. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Conklin CA, Perkins KA, Robin N, McClernon FJ, Salkeld RP. De echte wereld in het laboratorium brengen: persoonlijke rook- en niet-rokenomgevingen. Drug Alcohol Depend. 2010, 111: 58-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cousijn J, Goudriaan AE, Ridderinkhof KR, van den Brink W, Veltman DJ, Wiers RW. Neurale responsen geassocieerd met cue-reactiviteit bij frequente cannabisgebruikers. Addict Biol. 2012 [PubMed]
  • Craig AD. Interoceptie: het gevoel van de fysiologische toestand van het lichaam. Curr Opin Neurobiol. 2003, 13: 500-505. [PubMed]
  • Creem-Regehr SH, Lee JN. Neurale representaties van grijpbare voorwerpen: zijn speciale gereedschappen? Brain Res Cogn Brain Res. 2005, 22: 457-469. [PubMed]
  • Dager AD, Anderson BM, Stevens MC, Pulido C, Rosen R, Jiantonio-Kelly RE, Sisante JF, Raskin SA, Tennen H, Austad CS, Wood RM, Fallahi CR, Pearlson GD. Invloed van alcoholgebruik en familiegeschiedenis van alcoholisme op de neurale respons op alcoholische signalen bij universiteitsdrinkers. Alcohol Clin Exp Res. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dagher A, Tannenbaum B, Hayashi T, Pruessner JC, McBride D. Een acute psychosociale stress verbetert de neurale respons op rokende signalen. Brain Res. 2009, 1293: 40-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Mackillop J, Sweet LH, Cohen RA, Niaura R, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Effecten van acute nicotine-onthouding op Cue-opgewekte ventstratrata / Nucleus Accumbens Activering bij vrouwelijke sigarettenrookers: een onderzoek naar functionele magnetische resonantiebeelden. Brain Imaging Behav. 2007, 1: 43-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Smith SM, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Ventraal striatum / nucleus accumbens activering van roken gerelateerde picturale signalen bij rokers en niet-rokers: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. Biol Psychiatry. 2005, 58: 488-494. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Deutch AY, Holliday J, Roth RH, Chun LL, Hawrot E. Immunohistochemische lokalisatie van een neuronale nicotine-acetylcholinereceptor in zoogdierlijke hersenen. Proc Natl Acad Sci US A. 1987; 84: 8697-8701. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Devonshire IM, Berwick J, Jones M, Martindale J, Johnston D, Overton PG, Mayhew JE. Hemodynamische reacties op sensorische stimulatie worden versterkt na toediening van acute cocaïne. NeuroImage. 2004, 22: 1744-1753. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Cocaïne versterkt bij voorkeur sensorische verwerking in de bovenste lagen van de primaire sensorische cortex. Neuroscience. 2007, 146: 841-851. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt BJ. Dissocieerbare effecten van antagonisme van NMDA- en AMPA / KA-receptoren in de nucleus accumbens-kern en shell op cocaïnezoekend gedrag. Neuropsychopharmacology. 2001, 25: 341-360. [PubMed]
  • Dosenbach NU, Visscher KM, Palmer ED, Miezin FM, Wenger KK, Kang HC, Burgund ED, Grimes AL, Schlaggar BL, Petersen SE. Een kernsysteem voor de implementatie van takenreeksen. Neuron. 2006, 50: 799-812. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Activering in mesolimbische en visuospatiale neurale circuits opgewekt door rokende signalen: bewijs van functionele magnetische resonantie beeldvorming. Am J Psychiatry. 2002, 159: 954-960. [PubMed]
  • Engelmann JM, Versace F, Robinson JD, Minnix JA, Lam CY, Cui Y, Brown VL, Cinciripini PM. Neurale substraten van rokende cue-reactiviteit: een meta-analyse van fMRI-onderzoeken. NeuroImage. 2012, 60: 252-262. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang. Nature Neuroscience. 2005a; 8: 1481-1489. [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang. Nat Neurosci. 2005b; 8: 1481-1489. [PubMed]
  • Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yücel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Verslaving, dwangmatig drugs zoeken en de rol van frontostriatale mechanismen bij het reguleren van remmende controle. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 248-275. [PubMed]
  • Feldstein Ewing SW, Filbey FM, Chandler LD, Hutchison KE. Onderzoek naar de relatie tussen depressieve en angstsymptomen en neurale respons op alcoholische signalen. Alcohol Clin Exp Res. 2010, 34: 396-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Veld M, Cox WM. Aandachtspunten bij verslavend gedrag: een beoordeling van de ontwikkeling, oorzaken en gevolgen. Drug Alcohol Depend. 2008, 97: 1-20. [PubMed]
  • Filbey FM, Claus E, Audette AR, Niculescu M, Banich MT, Tanabe J, Du YP, Hutchison KE. Blootstelling aan de smaak van alcohol veroorzaakt activering van het mesocorticolimbische neurocircuit. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1391-1401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Filbey FM, Schacht JP, Myers VS, Chavez RS, Hutchison KE. Marihuana verlangen in de hersenen. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 13016-13021. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franken IH. Drugsdrang en verslaving: integratie van psychologische en neuropsychofarmacologische benaderingen. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003, 27: 563-579. [PubMed]
  • Franklin T, Wang Z, Suh JJ, Hazan R, Cruz J, Li Y, Goldman M, Detre JA, O'Brien CP, Childress AR. Effecten van varenicline op roken cue-geactiveerde neurale en hunkerende reacties. Arch Gen Psychiatry. 2011, 68: 516-526. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbische activering voor het roken van sigaretten, los van het staken van nicotine: een perfusie-fMRI-onderzoek. Neuropsychopharmacology. 2007, 32: 2301-2309. [PubMed]
  • Friteuse SL, Jorgensen KW, Yetter EJ, Daurignac EC, Watson TD, Shanbhag H, Krystal JH, Mathalon DH. Differentiële hersenrespons op alcoholische cue-afleiders in verschillende fasen van alcoholafhankelijkheid. Biol Psychol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Door cue geïnduceerde cocaïnewens: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am J Psychiatry. 2000, 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Garavan H, Ross TJ, Murphy K, Roche RA, Stein EA. Dissocieerbare executieve functies in de dynamische controle van gedrag: inhibitie, foutdetectie en correctie. NeuroImage. 2002, 17: 1820-1829. [PubMed]
  • George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Activering van de prefrontale cortex en de anterieure thalamus bij alcoholische personen bij blootstelling aan alcoholspecifieke aanwijzingen. Archieven van de algemene psychiatrie. 2001, 58: 345-352. [PubMed]
  • Gilbert D, Rabinovich N. Carbondale, IL: Integrative Neuroscience Laboratory, Department of Psychology, Southern Illinois University; 2006. Internationale rookbeeldserie (met neutrale tegenhangers)
  • Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo JH, Maloney T, Woicik PA, Wang R, Telang F, Volkow ND. Anterior cingulate cortex-hypoactiveringen tot een emotioneel opvallende taak bij cocaïneverslaving. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9453-9458. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunctie van de prefrontale cortex in verslaving: neuro-imaging bevindingen en klinische implicaties. Nat Rev Neurosci. 2011, 12: 652-669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Hersenenactivatiepatronen geassocieerd met cue-reactiviteit en hunkering bij abstinente probleemgokkers, zware rokers en gezonde controles: een fMRI-onderzoek. Addict Biol. 2010, 15: 491-503. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activering van geheugencircuits tijdens cue-uitgelokt cocaïnecraving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grezes J, Decety J. Biedt visuele waarneming van objecten actie? Bewijs van een neuroimaging-onderzoek. Neuropsychologia. 2002, 40: 212-222. [PubMed]
  • Grezes J, Tucker M, Armony J, Ellis R, Passingham RE. Objecten activeren automatisch actie: een fMRI-onderzoek naar impliciete verwerking. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2735-2740. [PubMed]
  • Grüsser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, Weber-Fahr W, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Door cue geïnduceerde activatie van het striatum en mediale prefrontale cortex gaat gepaard met volgende terugval bij onthoudende alcoholisten. Psychopharmacology (Berl) 2004; 175: 296-302. [PubMed]
  • Haber SN, Knutson B. Het beloningscircuit: koppeling van anatomie van primaten en menselijke beeldvorming. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 4-26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hahn B, Ross TJ, Yang Y, Kim I, Huestis MA, Stein EA. Nicotine verbetert de visuospatiale aandacht door gebieden van het rustende standaardnetwerk van de hersenen te deactiveren. J Neurosci. 2007, 27: 3477-3489. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hartwell KJ, Johnson KA, Li X, Myrick H, LeMatty T, George MS, Brady KT. Neurale correlaten van hunkeren naar en hun weerstand bieden aan hunkering naar tabak bij nicotine-afhankelijke rokers. Addict Biol. 2011, 16: 654-666. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hayashi T, Ko JH, Strafella AP, Dagher A. Dorsolaterale prefrontale en orbitofrontale cortex interacties tijdens zelfcontrole van sigarettenvlees. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 4422-4427. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Jaaroverzicht van neurowetenschap. 2006, 29: 565-598. [PubMed]
  • Ihssen N, Cox WM, Wiggett A, Fadardi JS, Linden DE. Het onderscheiden van zware en lichte drinkers door neurale reacties op visuele alcoholische signalen en andere motiverende stimuli. Cereb Cortex. 2011, 21: 1408-1415. [PubMed]
  • Imperato A, Mulus A, DiChiara G. Nicotine stimuleert bij voorkeur dopamine dat vrijkomt in het limbisch systeem van vrij bewegende ratten. Eur J Pharmacol. 1986, 132: 337-338. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociatie in geconditioneerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens-kern en schaal als reactie op cocaïne-aanwijzingen en tijdens cocaïne-zoekgedrag bij ratten. J Neurosci. 2000, 20: 7489-7495. [PubMed]
  • Ito R, Robbins TW, Everitt BJ. Differentiële controle over het zoeken naar cocaïne door nucleus accumbens core en shell. Nat Neurosci. 2004, 7: 389-397. [PubMed]
  • Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, de BFB, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Hersenseactiviteit op rokende signalen voorafgaand aan het stoppen met roken voorspelt het vermogen om tabaksontwenning te handhaven. Biologische psychiatrie. 2010a; 67: 722-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, deB Frederick B, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Hersenseactiviteit op rokende signalen voorafgaand aan het stoppen met roken voorspelt het vermogen om tabaksontwenning te handhaven. Biol Psychiatry. 2010b; 67: 722-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Jay TM. Dopamine: een potentieel substraat voor synaptische plasticiteit en geheugenmechanismen. Prog Neurobiol. 2003, 69: 375-390. [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door beloningsgerelateerde stimuli. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  • Johnson BA, Chen YR, Schmitz J, Bordnick P, Shafer A. Cue-reactiviteit bij cocaïne-afhankelijke onderwerpen: effecten van cue-type en cue-modaliteit. Addict Behav. 1998, 23: 7-15. [PubMed]
  • Johnson-Frey SH. De neurale basis van complex hulpmiddelgebruik bij mensen. Trends in cognitieve wetenschappen. 2004, 8: 71-78. [PubMed]
  • Johnson-Frey SH, Newman-Norlund R, Grafton ST. Een gedistribueerd netwerk van de linker hersenhelft dat actief is tijdens het plannen van de dagelijkse vaardigheden voor gereedschapgebruik. Cereb Cortex. 2005, 15: 681-695. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 166-180. [PubMed]
  • Kelley AE. Geheugen en verslaving: gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. Neuron. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neurale activiteit gerelateerd aan het verlangen naar drugs bij cocaïneverslaving. Arch Gen Psychiatry. 2001, 58: 334-341. [PubMed]
  • Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W, Hart CL, Ochsner KN. Prefrontale striatale pathway ligt ten grondslag aan cognitieve regulatie van hunkering. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 14811-14816. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. Een rol voor hersenstresssystemen bij verslaving. Neuron. 2008, 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit en terugval in van cocaïne afhankelijke patiënten. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 644-650. [PubMed]
  • Kuhn S, Gallinat J.Gemeenschappelijke biologie van hunkering over legale en illegale drugs - een kwantitatieve meta-analyse van cue-reactiviteit hersenrespons. Eur J Neurosci. 2011; 33: 1318-1326. [PubMed]
  • Lewis JW. Corticale netwerken gerelateerd aan menselijk gebruik van hulpmiddelen. Neuroloog. 2006, 12: 211-231. [PubMed]
  • Liu X, Hairston J, Schrier M, Fan J. Gemeenschappelijke en verschillende netwerken die ten grondslag liggen aan beloningsvalentie en verwerkingsfasen: een meta-analyse van functionele neuroimaging-onderzoeken. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35: 1219-1236. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lucantonio F, Stalnaker TA, Shaham Y, Niv Y, Schoenbaum G. De impact van orbitofrontale disfunctie op cocaïneverslaving. Nat Neurosci. 2012, 15: 358-366. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Luijten M, Veltman DJ, van den Brink W, Hester R, Field M, Smits M, Franken IH. Neurobiologisch substraat van aan roken gerelateerde aandachtsbias. NeuroImage. 2011, 54: 2374-2381. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van menselijke hersenactivatie tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry. 1998, 155: 124-126. [PubMed]
  • Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS. Synaptische mechanismen liggen ten grondslag aan de nicotine-geïnduceerde prikkelbaarheid van hersenbeloningsgebieden. Neuron. 2002, 33: 905-919. [PubMed]
  • Marhe R, Luijten M, van de Wetering BJ, Smits M, Franken IH. Individuele verschillen in anterior cingulate activatie geassocieerd met Attentional Bias Voorspel Cocaïnegebruik na de behandeling. Neuropsychopharmacology. 2013 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McBride D, Barrett SP, Kelly JT, Aw A, Dagher A. Effecten van verwachting en onthouding op de neurale respons op rokende signalen bij sigarettenrokers: een fMRI-onderzoek. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2728-2738. [PubMed]
  • McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Door onthouding geïnduceerde veranderingen in zelfrapportage-hunkering correleren met event-gerelateerde FMRI-reacties op rokende signalen. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 1940-1947. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h rokende onthouding versterkt de activering van fMRI-BOLD tegen rokende signalen in de hersenschors en dorsale striatum. Psychopharmacology (Berl) 2009; 204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. Individuele verschillen in nicotineafhankelijkheid, ontwenningsverschijnselen en geslacht voorspellen tijdelijke fMRI-BOLD-reacties op rokende signalen. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2148-2157. [PubMed]
  • Menon V, Uddin LQ. Spitsheid, schakelen, aandacht en controle: een netwerkmodel van insula-functie. Brain Struct Funct. 2010, 214: 655-667. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Differentiële hersenactiviteit bij alcoholisten en sociale drinkers tot alcoholische signalen: relatie met hunkering. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 393-402. [PubMed]
  • Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Randall PK, Voronin K. Effect van naltrexon en ondansetron op alcohol cue-geïnduceerde activering van het ventrale striatum bij alcoholafhankelijke personen. Arch Gen Psychiatry. 2008, 65: 466-475. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nee DE, Wager TD, Jonides J. Interference resolution: inzichten uit een meta-analyse van neuroimaging-taken. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007, 7: 1-17. [PubMed]
  • Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  • Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Hersenenubstraten van verlangen naar alcoholische signalen bij proefpersonen met een alcoholgebruiksstoornis. Alcohol Alcohol. 2007, 42: 417-422. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, McRae-Clark AL, Myrick H, Henderson S, Brady KT. Hersenenactivering naar cocaïne-aanwijzingen en motivatie / behandelingsstatus. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Reid MS, Flammino F, Starosta A, Palamar J, Franck J. Fysiologisch en subjectief reagerend op alcohol-cue blootstelling bij alcoholisten en controlepersonen: bewijs voor responsieve respons. J Neural Transm. 2006, 113: 1519-1535. [PubMed]
  • Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Drugsverslaving en de geheugensystemen van de hersenen. Annalen van de New York Academy of Sciences. 2008, 1141: 1-21. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Research Brain Research Reviews. 1993, 18: 247-291. [PubMed]
  • Schacht JP, Anton RF, Myrick H. Functionele neuroimaging-onderzoeken van alcohol cue-reactiviteit: een kwantitatieve meta-analyse en systematische review. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schacht JP, Anton RF, Randall PK, Li X, Henderson S, Myrick H. Stabiliteit van fMRI-striatale respons op alcoholische signalen: een hiërarchische lineaire modelleringsaanpak. NeuroImage. 2011, 56: 61-68. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schneider F, Habel U, Wagner M, Franke P, Salloum JB, Shah NJ, Toni I, Sulzbach C, Honig K, Maier W, Gaebel W, Zilles K. Subcorticale correlaten van hunkering bij recentelijk abstinente alcoholpatiënten. Am J Psychiatry. 2001, 158: 1075-1083. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontale cortex, besluitvorming en drugsverslaving. Trends in neurowetenschappen. 2006, 29: 116-124. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA, Takahashi YK. Een nieuw perspectief op de rol van de orbitofrontale cortex in adaptief gedrag. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 885-892. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W. Gedrag dopamine signalen. Trends Neurosci. 2007a; 30: 203-210. [PubMed]
  • Schultz W. Meerdere dopaminefuncties op verschillende tijdvakken. Jaaroverzicht van neurowetenschap. 2007b; 30: 259-288. [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague PR. Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap. 1997, 275: 1593-1599. [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, Reiss AL, Greicius MD. Dissocieerbare intrinsieke connectiviteitsnetwerken voor opvallende verwerking en uitvoerende controle. J Neurosci. 2007, 27: 2349-2356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Seo D, Jia Z, Lacadie CM, Tsou KA, Bergquist K, Sinha R. Geslachtsverschillen in neurale reacties op stress en alcoholcontext. Hum Brain Mapp. 2011, 32: 1998-2013. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Serences JT. Op waarde gebaseerde modulaties in menselijke visuele cortex. Neuron. 2008, 60: 1169-1181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shackman AJ, Salomons TV, Slagter HA, Fox AS, Winter JJ, Davidson RJ. De integratie van negatieve affecten, pijn en cognitieve controle in de cingulate cortex. Nat Rev Neurosci. 2011, 12: 154-167. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shadel WG, Niaura R, Abrams DB. Het effect van verschillende cuprisma-afgiftekanalen op hunkeringreactiviteit: het vergelijken van in vivo en video-aanwijzingen bij gewone sigarettenrokers. J Gedrag Ther Exp Psychiatry. 2001, 32: 203-209. [PubMed]
  • Sinha R. Chronische stress, drugsgebruik en kwetsbaarheid voor verslaving. Ann NY Acad Sci. 2008, 1141: 105-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sinha R, Li CS. Beeldvorming door stress en cue-geïnduceerde verslaving aan drugs en alcohol: associatie met terugval en klinische implicaties. Drug Alcohol Rev. 2007; 26: 25-31. [PubMed]
  • Smolka MN, Buhler M, Klein S, Zimmermann U, Mann K, Heinz A, Braus DF. De ernst van nicotineafhankelijkheid moduleert cue-geïnduceerde hersenactiviteit in regio's die betrokken zijn bij motorische voorbereiding en beeldvorming. Psychopharmacology (Berl) 2006; 184: 577-588. [PubMed]
  • Sridharan D, Levitin DJ, Menon V. Een cruciale rol voor de juiste fronto-insulaire cortex bij het schakelen tussen central-executive en default-mode netwerken. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12569-12574. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutherland MT, McHugh MJ, Pariyadath V, Stein EA. Rusttoestand functionele connectiviteit bij verslaving: geleerde lessen en een weg vooruit. NeuroImage. 2012, 62: 2281-2295. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Voedsel- en medicijncues activeren vergelijkbare hersengebieden: een meta-analyse van functionele MRI-onderzoeken. Physiol Behav. 2012, 106: 317-324. [PubMed]
  • Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD reactie op alcohol stimuli bij alcohol-afhankelijke jonge vrouwen. Addict Behav. 2004, 29: 33-50. [PubMed]
  • Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Neurale respons op alcoholprikkels bij adolescenten met alcoholverslaving. Arch Gen Psychiatry. 2003, 60: 727-735. [PubMed]
  • Tiffany ST. Een cognitief model van drugspreventie en drugsgebruik: rol van automatische en niet-automatische processen. Psychologisch overzicht. 1990, 97: 147-168. [PubMed]
  • Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic-vuren in dopaminerge neuronen is voldoende voor gedragsconditionering. Wetenschap. 2009, 324: 1080-1084. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Betrokkenheid van het dorsale striatum bij cue-controlled cocaïne zoeken. J Neurosci. 2005, 25: 8665-8670. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J Clin Invest. 2003, 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Cognitieve controle van het hunkeren naar drugs remt hersenbeloningsregio's bij cocaïne misbruikers. NeuroImage. 2010, 49: 2536-2543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamine stijgingen in striatum lokken geen verlangen naar cocaïne-misbruikers uit, tenzij ze gepaard gaan met cocaïne-aanwijzingen. NeuroImage. 2008, 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Kobiella A, Buhler M, Graf C, Fehr C, Mann K, Smolka MN. Ernst van afhankelijkheid moduleert de neurale cue-reactiviteit van rokers en sigarettenkoorts veroorzaakt door tabaksreclame. Addict Biol. 2010a; 16: 166-175. [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Loeber S, Kirsch M, Bach P, Richter A, Buhler M, von der Goltz C, Hermann D, Mann K, Kiefer F. Effecten van cue-belichtingsbehandeling op neurale cue-reactiviteit bij alcoholafhankelijkheid: een gerandomiseerde trial. Biol Psychiatry. 2011, 69: 1060-1066. [PubMed]
  • Vollstädt-Klein S, Wichert S, Rabinstein J, Buhler M, Klein O, Ende G, Hermann D, Mann K. Aanvankelijk, gewoonlijk en compulsief alcoholgebruik wordt gekenmerkt door een verschuiving van cue-verwerking van ventrale naar dorsale striatum. Verslaving. 2010b; 105: 1741-1749. [PubMed]
  • Weddenschap TD, Sylvester CY, Lacey SC, Nee DE, Franklin M, Jonides J. Gemeenschappelijke en unieke componenten van responsinhibitie onthuld door fMRI. NeuroImage. 2005, 27: 323-340. [PubMed]
  • Wagner DD, Dal Cin S, Sargent JD, Kelley WM, Heatherton TF. Spontane actiespresentatie bij rokers bij het kijken naar filmpersonages die roken. J Neurosci. 2011, 31: 894-898. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR, Wong CT, Felder C. Regionale hersenmetabole activering tijdens hunkering opgewekt door herinnering aan eerdere drugservaringen. Life Sci. 1999, 64: 775-784. [PubMed]
  • Wertz JM, Sayette MA. Een overzicht van de effecten van de waargenomen kans op drugsgebruik door zelfgerapporteerde drang. Exp Clin Psychopharmacol. 2001a; 9: 3-13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wertz JM, Sayette MA. Effecten van rookmogelijkheid op aandachtsbias bij rokers. Psychol Addict Behav. 2001b; 15: 268-271. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Westbrook C, Creswell JD, Tabibnia G, Julson E, Kober H, Tindle HA. Aandachtige aandacht vermindert neurale en zelfgerapporteerde cue-geïnduceerde hunkering bij rokers. Soc Cogn Affect Neurosci. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van het verlangen naar cocaïne. Am J Psychiatry. 2001, 158: 86-95. [PubMed]
  • Wilcox CE, Teshiba TM, Merideth F, Ling J, Mayer AR. Verbeterde cue-reactiviteit en fronto-striatale functionele connectiviteit bij cocaïnegebruiksstoornissen. Drug Alcohol Depend. 2011, 115: 137-144. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Creswell KG, Sayette MA, Fiez JA. Ambivalentie over roken en cue-opgewekte neurale activiteit bij stoppende gemotiveerde rokers met een kans om te roken. Addict Behav. 2013, 38: 1541-1549. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Sayette MA, Delgado MR, Fiez JA. Geïnstrueerde rookverwachting moduleert cue-opgewekte neurale activiteit: een voorstudie. Nicotine Tob Res. 2005, 7: 637-645. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA. Prefrontale reacties op drug cues: een neurocognitieve analyse. Nat Neurosci. 2004, 7: 211-214. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A, Brasic JR, Kimes AS, Maris MA, Kumar A, Contoreggi C, Links J, Ernst M, Rousset O, Zukin S, Grace AA, Lee JS , Rohde C, Jasinski DR, Gjedde A, London ED. Verhoogde bezetting van dopamine-receptoren in menselijk striatum tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2716-2727. [PubMed]
  • Wooltorton JR, Pidoplichko VI, Broide RS, Dani JA. Differentiële desensibilisatie en distributie van nicotinische acetylcholinereceptorsubtypen in dopaminegebieden van de middenhersenen. J Neurosci. 2003, 23: 3176-3185. [PubMed]
  • Wrase J, Grusser SM, Klein S, Diener C, Hermann D, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Ontwikkeling van aan alcohol geassocieerde aanwijzingen en cue-geïnduceerde hersenactivatie bij alcoholisten. Eur Psychiatry. 2002, 17: 287-291. [PubMed]
  • Wrase J, Schlagenhauf F, Kienast T, Wustenberg T, Bermpohl F, Kahnt T, Beck A, Strohle A, Juckel G, Knutson B, Heinz A. Disfunctie van beloningsverwerking komt overeen met alcoholinkving bij gedetoxificeerde alcoholisten. NeuroImage. 2007, 35: 787-794. [PubMed]
  • Wray JM, Godleski SA, Tiffany ST. Cue-reactiviteit in de natuurlijke omgeving van sigarettenrokers: de impact van fotografische en in vivo roken stimuli. Psychol Addict Behav. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Gorres A, Seehaus A, Naumer MJ. Zintuiglijke modaliteit van rokende signalen moduleert neurale cue-reactiviteit. Psychopharmacology (Berl) 2013; 225: 461-471. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Hersengebieden gerelateerd aan gebruik van gereedschap en actiekennis weerspiegelen nicotineafhankelijkheid. Journal of Neuroscience. 2009, 29: 4922-4929. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Zintuiglijke en motorische aspecten van verslaving. Behavioral Brain Research. 2010, 207: 215-222. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Functionele neuroimaging-onderzoeken bij verslaving: multisensorische geneesmiddelenstimuli en reactiviteit van neurale signalen. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 825-835. [PubMed]
  • Yalachkov Y, Naumer MJ. Betrokkenheid van actiegerelateerde hersenregio's bij nicotineverslaving. Journal of Neurophysiology. 2011, 106: 1-3. [PubMed]
  • Yang Y, Chefer S, Geng X, Gu H, Chen X, Stein E. Structureel en functioneel neuroimaging in verslaving. In: Adinoff B, Stein E, editors. Neuroimaging bij verslaving. Chichester, Verenigd Koninkrijk: Wiley Press; 2011.
  • Zhang X, Chen X, Yu Y, Sun D, ​​Ma N, He S, Hu X, Zhang D. Gemaskeerde rookgerelateerde afbeeldingen moduleren hersenactiviteit bij rokers. Hum Brain Mapp. 2009, 30: 896-907. [PubMed]
  • Zhang X, Salmeron BJ, Ross TJ, Gu H, Geng X, Yang Y, Stein EA. Anatomische verschillen en netwerkkenmerken die ten grondslag liggen aan de reactiviteit van rokers. NeuroImage. 2011, 54: 131-141. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zhao LY, Tian J, Wang W, Qin W, Shi J, Li Q, Yuan K, Dong MH, Yang WC, Wang YR, Sun LL, Lu L. De rol van dorsale anterieure cingulate cortex in de regulatie van hunkering door reappraisal bij rokers. PLoS One. 2012, 7: e43598. [PMC gratis artikel] [PubMed]