J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstract
Glutamaterge input binnen de mesolimbische dopamine (DA) pathway speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van verslavend gedrag. Hoewel dit voor een aantal drugsmisbruiken welbekend is, is het niet bekend of glutamaatreceptoren binnen het mesolimbische systeem betrokken zijn bij het mediëren van de verslavende eigenschappen van chronisch alcoholgebruik.
Hier evalueerden we de bijdrage van mesolimbische NMDAR's en AMPAR's in het mediëren van alcohol-zoekende responsen geïnduceerd door omgevingsstimuli en terugvalgedrag met behulp van vier induceerbare mutante muizenlijnen die de glutamaatreceptorgenen Grin1 of Gria1 missen in DA-transporter (DAT) of D1R tot expressie brengende neuronen. We demonstreren eerst het ontbreken van GluN1 of GluA1 in ofwel DAT- of D1R tot expressie brengende neuronen in onze mutante muislijnen door colocalisatiestudies. We laten vervolgens zien dat GluN1- en GluA1-receptorsubeenheden binnen deze neuronale subpopulaties het alcoholdeprivatie-effect mediëren, terwijl ze geen invloed hebben op context- plus cue-geïnduceerde herstel van alcoholzoekend gedrag. We hebben deze resultaten verder farmacologisch gevalideerd door vergelijkbare reducties in het alcoholdeprivatie-effect na infusie van de NMDAR-antagonist memantine in het nucleus accumbens- en ventraal tegmentale gebied van controlemuizen en een rescue van het mutante fenotype via farmacologische versterking van AMPAR-activiteit met aniracetam. ikn conclusie, dopamine neuronen evenals D1R tot expressie brengende middelgrote stekelige neuronen en hun glutamaterge inputs via NMDARs en AMPAR's werken samen om terugvalreacties te beïnvloeden. Deze resultaten bieden een neuroanatomisch en moleculair substraat voor terugvalgedrag en benadrukken het belang van glutamaterge geneesmiddelen bij het moduleren van terugvalgedrag.
BELANG VERKLARING:
Hier bieden we genetisch en farmacologisch bewijs dat glutamaatreceptoren in het mesolimbische dopaminesysteem een essentiële rol spelen bij terugval van alcohol. Met behulp van verschillende induceerbare en plaatsspecifieke transgene muismodellen en farmacologische validatie-experimenten laten we zien dat kritieke subeenheden van NMDAR's en AMPAR's die tot expressie komen in dopamine-neuronen of in dopamine-receptor D1-bevattende neuronen een belangrijke rol spelen in het alcoholdeprivatie-effect (de toename in alcoholinname na een periode van onthouding), terwijl het geen invloed heeft op context- plus cue-geïnduceerde herstel van alcohol-zoekende responsen. Medicijnen gericht op glutamaterge neurotransmissie door selectieve inactivatie van deze glutamaatreceptoren kunnen therapeutische werkzaamheid hebben.
;
