Glutamaterge synaptische plasticiteit in het mesocorticolimbische systeem bij verslaving (2015)

Front Cell Neurosci. 2015 Jan 20; 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466. eCollection 2014.

van Huijstee AN1, Mansvelder HD1.

Abstract

Verslavende medicijnen remodelleren de beloningscircuits van de hersenen, het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem, door wijdverspreide aanpassingen van glutamaterge synapsen te induceren. Van deze door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit wordt gedacht dat ze bijdraagt ​​aan zowel de ontwikkeling als de persistentie van verslaving. Deze review belicht de synaptische aanpassingen die worden veroorzaakt door in vivo blootstelling aan verslavende geneesmiddelen en beschrijft hoe deze door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen kunnen bijdragen aan de verschillende componenten van verslavend gedrag, zoals compulsief drugsgebruik ondanks negatieve gevolgen en terugval. Aanvankelijk induceert blootstelling aan een verslavend medicijn synaptische veranderingen in het ventrale tegmentale gebied (VTA). Deze door drugs geïnduceerde synaptische potentiatie in de VTA activeert vervolgens synaptische veranderingen in stroomafwaartse gebieden van het mesocorticolimbische systeem, zoals de nucleus accumbens (NAc) en de prefrontale cortex (PFC), met verdere blootstelling aan geneesmiddelen. Van deze glutamaterge synaptische veranderingen wordt dan gedacht dat ze veel van de gedragssymptomen mediëren die kenmerkend zijn voor verslaving. De latere stadia van glutamaterge synaptische plasticiteit in het NAc en in het bijzonder in de PFC spelen een rol bij het handhaven van verslaving en veroorzaken een terugval naar het nemen van medicijnen veroorzaakt door drugsgerelateerde aanwijzingen. Het remodelleren van PFC-glutamaterge circuits kan blijven bestaan ​​tot in de volwassenheid, waardoor een blijvende kwetsbaarheid voor terugval ontstaat. We zullen bespreken hoe deze neurobiologische veranderingen geproduceerd door drugs van misbruik nieuwe doelen kunnen bieden voor mogelijke behandelingsstrategieën voor verslaving.

sleutelwoorden: verslaving, drugs van misbruik, synaptische plasticiteit, glutamaat, dopamine, ventrale tegmentale ruimte, nucleus accumbens, prefrontale cortex

Introductie

Verslaving werd lange tijd niet als een ziekte beschouwd, maar als een persoonlijke keuze. Daarom ging er weinig aandacht naar het vinden van geschikte behandelingsstrategieën voor drugsafhankelijke individuen. In de laatste decennia zijn mensen gaan beseffen dat verslavende middelen pathologische veranderingen in de hersenfunctie veroorzaken en dat verslaving een chronische medische aandoening is. Verslaving of "stoornissen in het gebruik van stoffen" zoals beschreven in de DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013), wordt gekenmerkt door compulsief drugsgebruik ondanks negatieve gevolgen en hoge percentages van terugval. Wereldwijd zijn naar schatting 27 miljoen mensen problematische drugsgebruikers van opiaten, cocaïne, cannabis of amfetaminen en 1 bij elke 100 sterfgevallen onder volwassenen wordt toegeschreven aan het gebruik van illegale drugs (VN-bureau voor drugs en criminaliteit, 2014). Bovendien schat de WHO dat de maatschappelijke kosten van het gebruik van illegale middelen rond 2% van het bruto binnenlands product in 2004 lagen in landen die het hebben gemeten (Wereldgezondheidsorganisatie, 2008). De meeste van deze kosten hielden verband met drugsgerelateerde criminaliteit. Hoewel het Europese drugslandschap de afgelopen jaren relatief stabiel is gebleven, blijft het drugsgebruik in Europa hoog op basis van historische normen (EWDD, 2013). Bovendien zijn de kosten en sterfte als een direct gevolg van het gebruik van sociaal geaccepteerde medicijnen, zoals roken en alcohol drinken, enorm. Volgens de WHO doodt tabak bijna 6 miljoen mensen per jaar en sterven jaarlijks 3.3 miljoen mensen als gevolg van schadelijk alcoholgebruik. Hierbij wordt geen rekening gehouden met de oorzakelijke relaties tussen zowel schadelijk alcoholgebruik als roken en een reeks mentale en gedragsstoornissen (Volkow en Li, 2005). Al met al is de wereldwijde last van verslaving immens. Helaas zijn de huidige behandelingen voor drugsverslaving nog steeds relatief ineffectief. Om behandelstrategieën te verbeteren, is het belangrijk om de neurobiologische veranderingen die ten grondslag liggen aan verslaving beter te begrijpen.

Hoewel de onderliggende onderverslaving van het brein complex is, is het welbekend dat het beloningscircuit van de hersenen, of meer specifiek het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem, een belangrijke rol speelt. Het mesocorticolimbische systeem bestaat uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) en de hersengebieden die worden geïnnerveerd door projecties van de VTA, zoals de nucleus accumbens (NAc), de prefrontale cortex (PFC), de amygdala en de hippocampus (Swanson, 1982). Het mesocorticolimbische systeem is cruciaal voor beloning en versterking, motivatie en doelgericht gedrag (Schultz, 1998; Wise, 2004). Alle verslavende drugs werken op het mesocorticolimbische systeem, waardoor de DA-niveaus in dit systeem toenemen (Di Chiara en Imperato, 1988). Verschillende soorten medicijnen verhogen mesocorticolimbische DA-niveaus door verschillende cellulaire mechanismen. Nicotine verhoogt DA-niveaus door VTA DA-neuronen direct te stimuleren via α4β2-bevattende nicotinereceptoren (Maskos et al., 2005). Verschillende andere geneesmiddelen, zoals benzodiazepines, opioïden en cannabinoïden, oefenen hun effect uit door remming van GABAergic-interneuronen in de VTA, waardoor de remming van de DA-neuronen wordt verminderd (Johnson en North, 1992; Szabo et al., 2002; Tan et al., 2010). Psychostimulantia, zoals cocaïne en amfetamine, verhogen extracellulaire DA-niveaus door interactie met de DA-transporter, waardoor DA-heropname wordt geremd (Williams en Galli, 2006). De toename in mesocorticolimbische DA-spiegels medieert de acute versterkende effecten van verslavende geneesmiddelen. Het verklaart echter niet de langdurige gedragsafwijkingen die te zien zijn bij verslaving, aangezien deze nog steeds aanwezig zijn als de geneesmiddelen eenmaal uit het lichaam zijn verdwenen en de DA-niveaus weer normaal zijn. De ontwikkeling en expressie van verslavend gedrag wordt veroorzaakt door blijvende geneesmiddelgeïnduceerde neuroadaptaties in het mesocorticollex systeem.

Accumulerend bewijs geeft aan dat medicijnen inderdaad langdurige veranderingen in de hersenen veroorzaken. Meer specifiek, drugs van misbruik wijzigen synaptische transmissie in het mesocorticolimbische systeem. Dit fenomeen wordt drug-geïnduceerde synaptische plasticiteit genoemd (Lüscher en Malenka, 2011). Deze review richt zich op synaptische plasticiteit veroorzaakt door in vivo blootstelling aan drugs van misbruik. Hoewel veel typen synapsen door verslavende middelen worden gewijzigd, wordt aangenomen dat verslavende geneesmiddelen voornamelijk de glutamaterge transmissie beïnvloeden (Lüscher, 2013). Bovendien is door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit van glutamaterge transmissie uitgebreid bestudeerd. We zullen recente bevindingen over geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit van glutamaterge transmissie belichten, met als doel om te verduidelijken wat de gemeenschappelijke mechanismen achter deze synaptische aanpassingen zijn, en hoe deze door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen bijdragen aan de verschillende aspecten van verslavend gedrag.

Vroege veranderingen in synaptische transmissie

Synaptische plasticiteit in het ventrale tegmentale gebied (VTA)

Veranderingen in synaptische transmissie treden al op na de eerste blootstelling aan een verslavend medicijn. Een in vivo blootstelling aan een verslavend medicijn induceert een toename in synaptische sterkte bij glutamaterge synapsen op DA-neuronen van de VTA. Een enkele niet-incontente injectie van cocaïne werd toegediend in vivo aan muizen en ratten en 24 h later werden exciterende postsynaptische stromen (EPSC's) geregistreerd in dopaminergische neuronen in plakjes middenhersenen van deze dieren om veranderingen in synaptische sterkte te volgen (Ungless et al., 2001). De verhouding tussen AMPAR en NMDAR-gemedieerde EPSC's (AMPAR / NMDAR-verhouding) in VTA DA-neuronen was aanzienlijk toegenomen. Deze toename kan een toename in AMPAR-stromen of een afname in NMDAR-stromen of een combinatie van beide weerspiegelen. In feite treden verhoogde AMPAR-stromen en afgenomen NMDAR-stromen op en veroorzaken deze de verhoogde AMPAR / NMDAR-verhouding na blootstelling aan een verslavend medicijn. Ungless et al. (2001) toonden aan dat AMPAR-transmissie was verbeterd bij glutamaterge synapsen op DA-neuronen van de VTA, aangezien zowel de amplitude als de frequentie van AMPAR-gemedieerde miniatuur-EPSC's (mEPSC's) significant waren toegenomen na in vivo blootstelling aan cocaïne. Dit werd verder ondersteund door de bevinding dat exogeen aangebrachte AMPA op VTA DA-neuronen leidde tot grotere AMPA-geïnduceerde stromen in plakjes van muizen die een cocaïne-injectie hadden gekregen dan in plakjes van muizen die waren geïnjecteerd met zoutoplossing. Belangrijk is dat de door cocaïne geïnduceerde langetermijnpotentiatie van AMPAR-gemedieerde stromen specifiek was voor DA-neuronen van de VTA, aangezien er geen potentiëring werd gevonden in de hippocampus of in GABA-neuronen in de VTA. Cocaïne-geïnduceerde verhogingen in de AMPAR / NMDAR-verhouding kwamen niet voor wanneer cocaïne gelijktijdig werd toegediend met een NMDAR-antagonist, hetgeen aantoont dat de toename in de AMPAR / NMDAR-verhouding afhangt van NMDAR-activering. Aldus induceert een enkele blootstelling aan cocaïne synaptische plasticiteit bij exciterende synapsen op VTA DA-neuronen die vergelijkbaar is met NMDAR-afhankelijke langetermijnpotentiatie (LTP). In lijn hiermee sluit een door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit de daaropvolgende LTP uit, wat suggereert dat deze twee soorten plasticiteit onderliggende mechanismen delen (Ungless et al., 2001; Liu et al., 2005; Argilli et al., 2008; Luu en Malenka, 2008).

Na de ontdekking van in vivo door cocaïne geïnduceerde plasticiteit, werd onderzocht of andere drugsmisbruik dezelfde veranderingen in excitatoire transmissie in de VTA teweegbrengen. Van in vitro studies was al bekend dat toediening van zelfs een lage dosis nicotine LTP induceert bij excitatiesynapsen op VTA DA-neuronen (Mansvelder en McGehee, 2000), ter ondersteuning van dit idee. Inderdaad, alle tot nu toe geteste verslavende geneesmiddelen (waaronder morfine, nicotine, benzodiazepinen en ethanol) induceren een versterking van AMPAR-transmissie in VTA DA-neuronen 24 h na in vivo toediening van een enkele dosis (Saal et al., 2003; Tan et al., 2010). AMPAR / NMDAR-verhoudingen werden niet verhoogd na in vivo toediening van de niet-verslavende psychoactieve geneesmiddelen fluoxetine en carbamazepine (Saal et al., 2003). Het feit dat verschillende geneesmiddelklassen, met verschillende moleculaire werkingsmechanismen, een vergelijkbaar type synaptische plasticiteit in VTA DA-neuronen induceren, was een eerste aanwijzing dat deze vorm van synaptische plasticiteit gerelateerd zou kunnen zijn aan de verslavende eigenschappen van deze geneesmiddelen.

Nader onderzoek naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan de verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudingen toonde aan dat NMDAR-activering die nodig is voor de door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit plaatsvindt door stimulatie van DA D5 receptoren, omdat na toepassing van een D geen door cocaïne geïnduceerde versterking werd gevonden1/D5 receptorantagonist of in D5 receptor knock-out muizen (Argilli et al., 2008). Door nicotine geïnduceerde synaptische plasticiteit in vitro hangt ook af van DA D5 receptoren (Mao et al., 2011). De verbeterde AMPAR-transmissie wordt veroorzaakt door de invoeging van GluA2-ontbrekende AMPAR's in de synaps na in vivo blootstelling aan verslavende middelen (Bellone en Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Vroeg werk van Fitzgerald et al. (1996) gaf al een aanwijzing dat door geneesmiddel geïnduceerde plasticiteit bij glutamaterge synapsen op DA-neuronen van de VTA een omschakeling naar GluA2-ontbrekende AMPAR's betrof. Expressie van GluA1-subeenheden, maar niet GluA2-subeenheden, was verhoogd in VTA DA-neuronen na blootstelling aan cocaïne (Fitzgerald et al., 1996). Om meer direct bewijs te vinden van een omschakeling naar GluA2-afwezige AMPAR's, Bellone en Lüscher (2006) gebruik gemaakt van de onderscheiden biofysische kenmerken van GluA2-afwezige AMPAR's. GluA2-ontbrekende AMPAR's zijn Ca2+-doorlatend, hebben een grotere geleiding, zijn naar binnen gericht rectificerend en worden geblokkeerd door polyaminen (Washburn en Dingledine, 1996; Isaac et al., 2007). De rectificatie van AMPAR-gemedieerde EPSC's was verhoogd na toediening van cocaïne en toediening van het polyaminetoxine Joro spider toxine (JST) blokkeerde gedeeltelijk AMPAR-gemedieerde EPSC's in met cocaïne behandelde muizen, hetgeen de insertie bevestigde van GluA2-ontbrekende AMPAR's (Bellone en Lüscher, 2006). Deze receptoren zouden bovenop de bestaande verzameling van GluA2-bevattende AMPAR's kunnen worden ingebracht of zij zouden GluA2-bevattende receptoren kunnen vervangen, waarbij het totale aantal AMPAR's op de synaps constant wordt gehouden. Immunogold-labeling van GluA2-subeenheden toonde aan dat de cytoplasmatische pool van GluA2-bevattende AMPAR's werd versterkt na blootstelling aan cocaïne, terwijl GluA2-labeling op de synaps was verminderd (Mameli et al., 2007). Blootstelling aan verslavende geneesmiddelen veroorzaakt dus een uitwisseling van GluA2-bevattende voor GluA2-ontbrekende AMPAR's, die AMPAR-transmissie versterkt vanwege de hogere enkelvoudige kanaalgeleiding van de GluA2-ontbrekende AMPAR's.

Oorspronkelijk werden studies die een door drugs geïnduceerde versterking van AMPAR-gemedieerde transmissie in VTA DA-neuronen rapporteerden, 24 h uitgevoerd na toediening van het geneesmiddel, maar wat is het werkelijke tijdsverloop van synapsversterking na blootstelling aan geneesmiddelen? Argilli et al. (2008) bleek dat synaptische plasticiteit sneller optrad na toediening, aangezien AMPAR-potentiatie aanwezig bleek te zijn in 3 h (Argilli et al., 2008). Cocaïne-geïnduceerde synaptische plasticiteit is van voorbijgaande aard, omdat synaptische potentiatie nog steeds werd waargenomen na 5-dagen, maar niet na 10-dagen (Ungless et al., 2001). Aangezien de transmissie bij glutamaterge synapsen op VTA DA-neuronen na ongeveer een week wordt genormaliseerd, moet een proces worden geïnitieerd dat de door het geneesmiddel geïnduceerde veranderingen tegengaat. Interessant is dat door cocaïne geïnduceerde synaptische plasticiteit wordt omgekeerd door activering van mGluR1-receptoren in de VTA. Meer specifiek, intraperitoneale injectie van een positieve modulator van mGluR1 omgekeerde door cocaïne geïnduceerde AMPAR-subunit herdistributie (Bellone en Lüscher, 2006). Lokale verstoring van de mGluR1-functie in neuronen van de VTA aan de andere kant verlengde de cocaïne-opgewekte potentiatie in de VTA (Mameli et al., 2009). Aldus wordt, na blootstelling aan geneesmiddelen, glutamaterge synaptische transmissie genormaliseerd door mGluR-afhankelijke LTD, die bestaat uit een vervanging van GluA2-ontbrekende AMPAR's met GlassA2-bevattende AMPAR's met lagere geleiding (Mameli et al., 2007).

Tot dusverre is verbeterde AMPAR-transmissie besproken als een reden voor de verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudingen veroorzaakt door in vivo blootstelling aan drugs. Het inbrengen van de GluA2-ontbrekende AMPAR's zou echter in feite de AMPAR / NMDAR-verhouding bij + 40 mV verlagen, omdat GluA2-ontbrekende AMPAR's slecht presteren bij positieve membraanpotentialen als gevolg van polyamineblokkering. Daarom moeten de verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudingen gedeeltelijk worden veroorzaakt door een afname van NMDAR-stromen. Inderdaad, verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudingen bleken ook toe te schrijven te zijn aan een afname in NMDAR-transmissie (Mameli et al., 2011). Deze afname is het gevolg van een NMDAR-subeenheidssamenstellingschakelaar. De verhoudingen van GluN2B tot GluN2A zijn verhoogd na blootstelling aan cocaïne (Yuan et al., 2013). Verder bevatten GluN3A-bevattende NMDAR's, die een zeer lage Ca hebben2+ permeabiliteit, worden in de synaps ingevoegd na blootstelling aan cocaïne (Yuan et al., 2013). Samen suggereren deze bevindingen dat cocaïne de synaptische insertie drijft van tri-heteromere GluN1 / GluN2B / GluN3A-bevattende NMDAR's die GluN1 / GluN2A's en GluN1 / GluN2A / GluN2B's vervangen. Beide door cocaïne geïnduceerde veranderingen in AMPAR-transmissie en door cocaïne geïnduceerde veranderingen in NMDAR-transmissie bleken afhankelijk te zijn van insertie van GluN3A-bevattende NMDAR's, omdat er geen cocaïne-geïnduceerde plasticiteit aanwezig was in GluN3A knockout-muizen of na injectie van een adeno-geassocieerd viraal vector die een anti-GluN3A kort haarspeld-RNA tot expressie brengt (Yuan et al., 2013). Ten slotte heeft activatie van mGluR1, die de door cocaïne geïnduceerde herverdeling van de AMPAR-subeenheid herstelt, ook de herdistributie van NMDAR-subeenheden omgekeerd (Yuan et al., 2013). Dus lijkt de synaptische insertie van GluN3A-bevattende AMPAR's essentieel voor de expressie van door cocaïne geïnduceerde plasticiteit.

Naast glutamaterge inputs ontvangen VTA DA-neuronen ook GABAergische inputs, van lokale interneuronen en van projecties van het NAc en het ventrale pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al., 1998). Deze remmende synapsen op VTA DA-neuronen ondergaan ook synaptische plasticiteit na blootstelling aan verslavende geneesmiddelen. Van morfine, cocaïne en nicotine werd aangetoond dat ze de langetermijnpotentiatie van GABAergische synapsen op VTA DA-neuronen verminderen, zij het met verschillende tijdvakken (Niehaus et al., 2010). Aan de andere kant worden GABAergische inputs voor remmende interneuronen in de VTA versterkt in vivo blootstelling aan geneesmiddelen, waardoor DA-neuronen worden belemmerd (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). Samen verhogen de verhoogde AMPAR / NMDAR-ratio bij glutamaterge synapsen op VTA DA-neuronen, het verlies van LTP van GABAergische synapsen op VTA DA-neuronen en de disinhibitie van VTA DA-neuronen door versterking van GABAergische synapsen op VTA-interneuronen waarschijnlijk de prikkelbaarheid van VTA DA-neuronen. In het geval van nicotine wordt de GABAergische invoer op VTA DA-neuronen verder verminderd door desensibilisatie van nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) op GABAergische neuronen (Mansvelder et al., 2002). Omdat activering van naccar de GABAergische neuronen depolariseert, leidt deze desensibilisatie tot een depressie van de GABAergische transmissie. Dit effect is het grootst in de subset van GABAergic neuronen die normaal worden geëxciteerd door endogene cholinergische transmissie. De depressie van GABAergische inputs als gevolg van nAChR desensibilisatie kan bijdragen aan een toename van de VTA DA neuron-exciteerbaarheid, hoewel meer complexe interacties tussen GABA en DA-neuronactiviteit een rol lijken te spelen (Tolu et al., 2013).

Geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA komt niet algemeen voor, waarbij alle VTA DA-neuronen gelijk worden beïnvloed. Recente bevindingen hebben aangetoond dat geneesmiddelen verschillende subpopulaties van VTA DA-neuronen differentieel beïnvloeden met projecties naar verschillende doelgebieden (Lammel et al., 2013). Een enkele injectie van cocaïne selectief gemodificeerde glutamaterge synapsen op DA-neuronen die naar de NAc-schaal projecteren, maar geen synapsen op DA-neuronen die naar de mPFC projecteren (Lammel et al., 2011). Exciterende synapsen op DA-neuronen die naar de mPFC projecteren, werden echter veranderd door een aversieve stimulus, wat suggereert dat belonende en aversieve stimuli verschillende DA-neuron-subpopulaties in de VTA beïnvloeden. De DA-neuronen die naar de NAc-schaal projecteren en die door geneesmiddelen worden beïnvloed, ontvangen hun input van het laterodorsale tegmentum, terwijl de DA-neuronen die naar de mPFC projecteren en die worden beïnvloed door aversieve stimuli, hun invoer van de laterale habenula ontvangen (Lammel et al. ., 2012).

Enkele in vivo blootstelling aan drugs of misbruik induceert synaptische veranderingen die nog steeds aanwezig zijn lang nadat de geneesmiddelen uit het lichaam zijn verwijderd, ten minste 5-dagen. Dit is echter te kortstondig om de langdurige gedragseffecten die optreden bij verslaving te verklaren. Even na herhaalde toediening van cocaïne (zeven dagelijkse injecties), is de door cocaïne geïnduceerde toename in de AMPAR / NMDAR-verhouding in VTA DA-neuronen van voorbijgaande aard en kan niet langer worden waargenomen tien dagen na het stoppen van cocaïneadministratie, evenals de synaptische potentiatie die door een enkele injectie (Borgland et al., 2004). In al deze onderzoeken werd echter niet-contante toediening van geneesmiddelen toegepast. Het effect van zelftoediening van verslavende geneesmiddelen duurt langer dan het effect van niet-regulerende toediening van geneesmiddelen. Na 3 maanden van onthouding van cocaïne zelf-toediening, was door cocaïne geïnduceerde synaptische potentiatie nog steeds aanwezig in VTA DA-neuronen bij ratten (Chen et al., 2008). Deze persistentie van de door drugs geïnduceerde synaptische potentiatie in VTA-neuronen na zelftoediening door geneesmiddelen suggereert dat dit fenomeen een fundamentele factor zou kunnen zijn die de ontwikkeling van verslavend gedrag stimuleert.

Wat zijn de directe gedragsveranderingen die worden veroorzaakt door drugsgeïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA? Muizen met een genetische deletie van de GluA1-subeenheid of de GluN1-subeenheid selectief in DA-neuronen misten geneesmiddelgeïnduceerde plasticiteit in VTA DA-neuronen, maar cocaïne induceerde nog steeds normale geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) en gedragssensibilisatie bij deze muizen (Engblom et al., 2008). In een ander onderzoek vertoonden muizen die de GluN1-subeenheid exclusief in DA-neuronen misten ook normale gedragssensibilisatie, maar CPP werd bij deze muizen afgeschaft (Zweifel et al., 2008), in tegenstelling tot de resultaten van Engblom et al. (2008). Deze discrepantie tussen de onderzoeken kan worden veroorzaakt door verschillen in CPP-protocollen. Al met al is het bewijs dat de door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in VTA DA-neuronen kortetermijngedragseffecten van blootstelling aan geneesmiddelen medieert, zeer beperkt. De door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in VTA DA-neuronen kan echter een belangrijke eerste stap zijn voor verslavend gedrag in de laatste fase. Bij muizen zonder GluN1 in DA-neuronen, werd herstel van het zoekgedrag van drugs in CPP afgeschaft (Engblom et al., 2008). Bovendien trad de vertraagde verhoging van gedragssensibilisatie die optreedt na langdurige cocaïneaftrekking niet op bij GluN1 knockout-muizen (Zweifel et al., 2008). Deze laat-stadium gedragsveranderingen zijn waarschijnlijk geen directe gevolgen van de synaptische plasticiteit in de VTA, maar zijn waarschijnlijker veroorzaakt door synaptische veranderingen in andere hersengebieden die worden getriggerd door de synaptische plasticiteit in de VTA. Geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA leidt tot daaropvolgende synaptische plasticiteit in andere hersengebieden, wat belangrijker is voor de gedragsveranderingen die worden gezien bij verslaving dan de synaptische plasticiteit in de VTA zelf (zie hieronder). In de VTA veranderen drugs door misbruik de regels voor activiteitsafhankelijke plasticiteit en maken daardoor latere stroomafwaartse veranderingen mogelijk in de mesocorticolimbische circuits (Creed en Lüscher, 2013). TVan deze veranderingen in stroomafwaartse hersengebieden, met name in het NAc en de PFC, wordt dan gedacht dat ze verband houden met de langdurige gedragsafwijkingen die bij verslaving worden gezien.

Het vermogen van de door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA om de regels voor activiteitsafhankelijke plasticiteit te inverteren, is afhankelijk van de herverdeling van AMPAR- en NMDAR-subeenheden (Yuan et al., 2013). Normaal gesproken is LTP NMDAR-afhankelijk en wordt het geïnduceerd wanneer presynaptische glutamaatafgifte samenvalt met depolarisatie van het postsynaptische membraan, omdat de Mg2+-blok van de NMDAR's wordt ontlast bij gedepolariseerde membraanpotentialen, waardoor Ca2+ binnenkomst. Cocaïne induceert echter een verandering in de samenstelling van de NMDAR-subeenheid, waardoor NMDAR's ontstaan ​​met een zeer lage Ca2+ permeabiliteit (Yuan et al., 2013). Daarom activeert activering van NMDAR's niet langer LTP. Aan de andere kant drijft cocaïne de synaptische insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's, die Ca2+-doorlaatbare. Daarom kan na blootstelling aan cocaïne een vorm van LTP worden geïnduceerd in VTA-neuronen die afhankelijk zijn van calciuminvoer via AMPAR's en onafhankelijk is van NMDAR's (Mameli et al., 2011). GluA2-ontbrekende AMPAR's geleiden echter slecht op positieve membraanpotentialen, vanwege polyamineblokkering bij positieve membraanpotentialen. Hoe groter de hyperpolarisatie, hoe gemakkelijker GluA2-ontbrekende AMPAR's calcium geleiden. Daarom zorgt cocaïne ervoor dat de regels voor activiteitsafhankelijke synaptische potentiatie veranderen, omdat de inductie van LTP nu een koppeling van presynaptische activiteit met hyperpolarisatie van de postsynaptische cel vereist in plaats van depolarisatie (Mameli et al., 2011). Of dit geldt voor alle drugs van misbruik moet nog worden getest.

Zoals hierboven vermeld, triggeert glutamaterge synaptische plasticiteit in de VTA volgende synaptische plasticiteit in andere delen van het mesocorticolimbische systeem. Synaptische veranderingen treden het eerst op in de VTA vóór synaptische plasticiteit in andere gebieden van het mesocorticolimbische systeem. Bovendien treden veranderingen op in de VTA na een enkele blootstelling, terwijl plasticiteit in stroomafwaartse gebieden over het algemeen meerdere blootstelling aan geneesmiddelen vereist (Kourrich et al., 2007), hoewel moet worden opgemerkt dat Mato et al. (2004) toonde aan dat bij muizen, een single in vivo toediening van THC veranderde synaptische plasticiteit in het NAc (Mato et al., 2004). Verder treedt cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit in het NAc alleen op als de synaptische plasticiteit in de VTA persistent is (Mameli et al., 2009). Het omkeren van synaptische plasticiteit in de VTA door intraperitoneale injectie van een positieve modulator van mGluR1 voorkwam synaptische plasticiteit in het NAc (Mameli et al., 2009). Aan de andere kant, na lokale verstoring van de mGluR1-functie in VTA-neuronen, die de door het medicijn opgewekte versterking in de VTA verlengt, was een enkele injectie van cocaïne voldoende om synaptische plasticiteit in het NAc te induceren, hetgeen normaal niet het geval is. Deze bevindingen suggereren een hiërarchische organisatie van geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit, met de VTA als eerste station van plasticiteit, gevolgd door glutamaterge synaptische plasticiteit in stroomafwaartse gebieden van het mesocorticolimbische systeem. Mechanismen die aan deze latere stadia van plasticiteit ten grondslag liggen, worden in de volgende sectie besproken.

Latere stadia van synaptische hermodellering

Door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens

De belangrijkste neuronen van de NAc, de GABAergic medium stekelige neuronen (MSN's), ontvangen glutamaterge inputs van corticale en limbische hersengebieden, inclusief de PFC en de amygdala (Groenewegen et al., 1999). Resultaten van verschillende onderzoeken geven aan dat glutamaterge transmissie in het NAc een belangrijke rol speelt bij het zoeken naar geneesmiddelen. Micro-injectie van AMPA in het NAc roept een significant herstel van cocaïne-zoekgedrag op, terwijl micro-injectie van een AMPAR-antagonist in het NAc voorkomt dat herstel van cocaïne wordt hervat (Cornish en Kalivas, 2000; Ping et al., 2008). Verder wordt gedacht dat activiteit binnen het NAc bemiddelt in gedragssensibilisatie (Koya et al., 2009, 2012). Omdat glutamaterge signalering in het NAc een belangrijke rol speelt in verslavingsgedrag, is synaptische plasticiteit bij glutamaterge synapsen op NAc MSN's waarschijnlijk betrokken bij verslaving.

In tegenstelling tot de VTA is een enkele cocaïnespuiting niet voldoende om synaptische plasticiteit in het NAc te induceren (Kourrich et al., 2007). Pas na herhaalde behandeling met cocaïne treden veranderingen op in synaptische sterkte bij glutamaterge synapsen op NAc MSN's. De richting van deze synaptische plasticiteit is afhankelijk van de duur van het stoppen van het geneesmiddel (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) toegediend vijf keer per dag cocaïnespuiten aan mannelijke muizen en beoordeeld de AMPAR / NMDAR-ratio in NAc shell neuronen zowel 24 h en 10-14 dagen na de laatste injectie. Tijdens vroege stopzetting, 24 h na de laatste injectie, werd een significante afname in AMPAR / NMDAR-verhoudingen gevonden in NAc-schaalneuronen van met cocaïne behandelde muizen. Na een drugsvrije periode van 10-14 dagen waren de AMPAR / NMDAR-verhoudingen echter toegenomen in NAc-schaalneuronen. Bovendien resulteerde een heropname van één enkel geneesmiddel in een verlaging van de AMPAR / NMDAR-verhoudingen 1, later, waarbij de synaptische potentiëring abrupt werd omgekeerd. Synaptische depressie na een bijkomende blootstelling aan cocaïne na een drugsvrije periode werd ook beschreven in eerdere studies (Thomas et al., 2001; Brebner et al., 2005). Thomas et al. (2001) toonde verder aan dat de afname in de AMPAR / NMDAR-verhouding een afname in AMPAR-transmissie weerspiegelt.

Om de oorzaak te bepalen van verhoogde AMPAR / NMDAR-verhoudingen in NAc-schaalneuronen na langdurig stoppen, Kourrich et al. (2007) geregistreerde AMPAR-gemedieerde mEPSC's. De amplitude en frequentie van AMPAR-gemedieerde mEPSC's waren significant verhoogd in met cocaïne behandelde muizen (Kourrich et al., 2007), wat duidt op een versterking van AMPAR-gemedieerde synaptische transmissie na langdurige ontwenning. Deze resultaten komen overeen met de bevindingen van Boudreau en Wolf (Boudreau en Wolf, 2005), die verhoogde expressie van het celoppervlak van AMPAR-subeenheden in het NAc van ratten na 21-dagen na ontwenning ontdekte. Hoewel de exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan deze door drugs veroorzaakte synaptische potentiatie in de NAc-schaal na langdurige stopzetting onbekend zijn, is het bekend dat de synaptische potentiatie afhankelijk is van activering van de extracellulaire signaalgecontroleerde kinase (ERK) -route door middel van ERK-fosforylatie. (Pascoli et al., 2012). De verhoogde frequentie van AMPAR mEPSC's, in combinatie met de bevinding dat de gepaarde pulsratio (een maat voor de presynaptische functie) onveranderd was, duidt erop dat herhaalde blootstelling aan cocaïne kan leiden tot de vorming van nieuwe synapsen op NAc MSN's. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat het aantal dendritische stekels op NAc MSN's was toegenomen na herhaalde blootstelling aan cocaïne, amfetamine en nicotine (Robinson en Kolb, 2004). Herhaalde blootstelling aan cocaïne produceert dus synaptische potentiatie in de NAc-schaal die zich ontwikkelt tijdens het stoppen van het geneesmiddel, mogelijk als gevolg van de vorming van nieuwe synapsen, die wordt gevolgd door een abrupte synaptische depressie na een enkele herblootstelling. Zowel na langdurig stoppen als na heropname van een enkel geneesmiddel bleef de NMDAR-transmissie echter onveranderd (Kourrich et al., 2007). Bovendien werd geen bewijs gevonden voor een verandering in de aanwezigheid van GluA2-ontbrekende AMPAR's op de synaps, omdat de rectificatie-index van AMPAR-gemedieerde EPSC's onveranderd was bij met cocaïne behandelde muizen na langdurige terugtrekking en na extra blootstelling aan cocaïne.

Deze studies gebruikten niet-aanwezige medicijntoediening om synaptische plasticiteit op te wekken. Na cocaïneauto-toediening werd synaptische depressie van excitatoire transmissie gevonden in de NAc-schaal tijdens vroege terugtrekking uit cocaïne (Schramm-Sapyta et al., 2006), gevolgd door een verhoogde AMPAR-transmissie na langdurige ontwenning (Conrad et al., 2008). In tegenstelling tot de bevindingen van Kourrich et al. (2007) bleek deze toename het gevolg te zijn van de synaptische insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's. Bandere oppervlakte- en intracellulaire GluA1-waarden waren significant verhoogd in het NAc na 45 dagen van opname, en inwaartse rectificatie van AMPAR-gemedieerde EPSC's was significant verhoogd in de NAc-kern van met cocaïne behandelde ratten (Conrad et al., 2008). GluA2-niveaus waren niet veranderd, wat suggereert dat GluA2-ontbrekende AMPAR's zijn ingevoegd bovenop de bestaande verzameling GluA2-bevattende AMPAR's. Sinds Kourrich et al., Evalueerden synaptische veranderingen na 10-14 dagen intrekking, terwijl Conrad et al. gecontroleerde synaptische veranderingen na 42-47 dagen opname, het is mogelijk dat de synaptische insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's in het NAc alleen optreedt na een aanhoudende periode van ontwenning. Dit is in overeenstemming met de bevinding dat de NAc GluA1-spiegels slechts licht waren verhoogd na 21-dagen van stoppen, wat aangeeft dat GluA1-niveaus na intrekking geleidelijk toenemen (Conrad et al., 2008). De studie door Mameli et al. (2009) ondersteunt het idee dat GluA2-ontbrekende AMPAR's worden in synapsen ingebracht na langdurige terugtrekking uit herhaalde blootstelling aan cocaïne. Een hogere rectificatie-index werd gevonden in NAc MSN's na 35 dagen van ontwenning na zowel niet-incontinente cocaïnetoediening als zelftoediening van cocaïne (Mameli et al., 2009). Aldus veranderen de synaptische AMPAR-subeenheidniveaus in NAc MSN's gedurende verscheidene weken na blootstelling aan cocaïne.

Zowel Thomas et al. (2001) en Kourrich et al. (2007) vonden een significante afname in AMPAR / NMDAR-verhoudingen in NAc-schaalneuronen van met cocaïne behandelde muizen tijdens vroege ontwenning, die werd toegeschreven aan een afname in AMPAR-transmissie (Thomas et al., 2001). Een verminderde AMPAR / NMDAR-verhouding kan echter ook worden veroorzaakt door het genereren van stille synapsen. Stille synapsen zijn glutamaterge synapsen die NMDAR's bevatten, maar geen functionele AMPAR's (Isaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) vond geen door cocaïne geïnduceerde veranderingen in NMDAR-transmissie, maar dit sluit niet uit dat het aantal stille synapsen door cocaïneblootstelling is toegenomen. Inderdaad, na herhaalde niet-incontente cocaïneblootstelling was het aantal stille synapsen verhoogd in NAc-schaal MSN's (Huang et al., 2009). Deze nieuwe stille synapsen werden geleidelijk gegenereerd tijdens blootstelling aan cocaïne, wat een aanzienlijke toename van het percentage stille synapsen vanaf de derde dag van de behandeling met cocaïne veroorzaakte. Cocaïne-geïnduceerde generatie van stille synapsen werd gemedieerd door membraaninsertie van nieuwe GluN2B-bevattende NMDAR's (Huang et al., 2009). Oppervlakte- en totale niveaus van GluN2B, maar niet van GluN2A, waren verhoogd, gecombineerd met een verhoogd oppervlaktegehalte van verplichte GluN1-subeenheden. Bovendien kon na het selectief remmen van GluN2B-bevattende NMDAR's geen toename van stille synapsen worden gedetecteerd. Tijdens intrekking daalde het aantal stille synapsen opnieuw (Huang et al., 2009). Dit betekent echter niet noodzakelijk dat de gegenereerde synapsen weer verdwenen zijn. Het zou ook kunnen betekenen dat nieuw gegenereerde stille synapsen niet zijn aangetast door synaptische insertie van (GluA2-ontbrekende) AMPAR's. Dit kan een van de mechanismen zijn achter de verhoogde celoppervlakte-expressie van AMPAR-subeenheden en de verhoogde AMPAR / NMDAR-verhouding in NAc-schaalneuronen na langdurig stoppen. De waargenomen veranderingen in de AMPAR / NMDAR-verhouding en de waargenomen veranderingen in het aantal stille synapsen kunnen dus hand in hand gaan. Verder kan het genereren van stille synapsen latere synaptische plasticiteit vergemakkelijken.

De gedragsrelevantie van dalingen in AMPAR / NMDAR-verhoudingen tijdens vroegtijdige opname is nog niet duidelijk. Er is voorgesteld dat de door het geneesmiddel geïnduceerde synaptische depressie ervoor zou kunnen zorgen dat NAc-schaalneuronen minder gevoelig zijn voor natuurlijke belonende stimuli, wat zou kunnen leiden tot gevoelens van anhedonie en dysforie (Van den Oever et al., 2012). Dit kan het verlangen naar drugs vergroten. Het gedragsmatige gevolg van synaptische depressie na een enkele heropname van het geneesmiddel wordt beschouwd als de acute expressie van gedragssensibilisatie (Brebner et al., 2005). Het blokkeren van de inductie van synaptische depressie door intra-NAc infusie van een membraan dat permeabel is voor het membraan dat de endocytose van GluA2 verstoort, verhinderde de locomotorische activiteit die werd veroorzaakt door de hernieuwde blootstelling van amfetamine.

De geleidelijke versterking van AMPAR-transmissie tijdens langdurig stoppen kan "incubatie van het verlangen naar drugs" mediëren, het fenomeen dat cue-geïnduceerde hunkeren en het opzoeken van geneesmiddelen progressief toenemen gedurende de eerste maanden na ontwenning van misbruikte geneesmiddelen (Grimm et al., 2001). Potentiëring van AMPAR-transmissie verhoogt de responsiviteit van NAc MSNS op geneesmiddel-geassocieerde aanwijzingen, wat leidt tot verhoogde cue-geïnduceerde hunkering naar drugs en het zoeken naar medicijnen. Door speuren geïnduceerd cocaïne zoeken na langdurig stoppen met cocaïne zelftoediening werd verminderd door een selectieve blokkering van GluA2-ontbrekende AMPAR's in het NAc te injecteren (Conrad et al., 2008). Verder internalisatie van GluA2-ontbrekende AMPAR's bij amygdala-naar-NAc synapsen door in vivo optogenetische stimulatie na langdurige terugtrekking verminderde incubatie van cocaïnewens (Lee et al., 2013). Het effect van deze verinnerlijking was het opnieuw uitzetten van sommige niet-gesynthetiseerde synapsen, wat suggereert dat de rijping van stille synapsen ook bijdraagt ​​aan de incubatie van cocaïnecraving.

De beschreven door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen in de NAc leidden Bellone en Lüscher (2012) en Dong en Nestler (2014) om een ​​hypothese voor te stellen van verjonging van synaptische overdracht tijdens cocaïneverslaving, het creëren van soorten synapsen die normaal geassocieerd worden met vroege hersenontwikkeling (Bellone en Lüscher, 2012; Dong en Nestler, 2014). Voorbeelden zijn het genereren van stille synapsen en de synaptische insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's. Blootstelling aan cocaïne heropend een kritieke periode van synapsontwikkeling in het mesocorticolimbische systeem. Jongere synapsen hebben een hoger vermogen om langdurige, ervaringsafhankelijke plasticveranderingen te ondergaan. Dit wordt verondersteld uit te leggen hoe drugs zulke sterke en ongewoon langdurige plastische veranderingen kunnen veroorzaken, leidend tot even sterke en duurzame herinneringen met medicijnen (Dong en Nestler, 2014). De verjongingshypothese strekt zich ook uit tot synaptische veranderingen in de VTA, zoals het opnieuw verschijnen van GluN3A-bevattende NMDAR's. Het feit dat jongere synapsen een groter vermogen hebben om ervaringsafhankelijke plasticveranderingen te ondergaan, kan ook verklaren waarom jongere mensen kwetsbaarder zijn voor verslaving.

Glutamaterge synaptische plasticiteit treedt niet alleen op tijdens blootstelling en terugtrekking van geneesmiddelen. Het komt ook voor tijdens cue-geïnduceerde terugval naar het zoeken naar medicijnen. De presentatie van cocaïne-geassocieerde aanwijzingen in de afwezigheid van cocaïne bleek een snelle toename te veroorzaken van zowel de dendritische ruggengraatgrootte als de AMPAR / NMDAR-verhouding in de NAc-kern van ratten met een geschiedenis van cocaïne zelftoediening (Gipson et al. , 2013). Deze toenames waren al 15 min. Aanwezig na de presentatie van de cocaïne-geassocieerde keu en de toename van de AMPAR / NMDAR-verhouding en de diameter van de wervelkolom bij 15 min. Waren positief gecorreleerd met de intensiteit van het zoeken naar geneesmiddelen. Dit suggereert dat de snelle cue-geïnduceerde synaptische potentiatie in NAc core MSN's een mechanisme kan zijn dat een terugval veroorzaakt. Twee uur na het initiëren van cue-geïnduceerde herstel, waren de dendritische wervelkolomgrootte en de AMPAR / NMDAR-ratio teruggekeerd naar pre-recidiefniveaus. Activiteit in de prelimbische cortex (PL), een subgebied van de mediale PFC (mPFC) dat glutamaterge projecties naar de NAc-kern stuurt, bleek cruciaal te zijn, aangezien micro-injectie van GABAR-agonisten in de PL zowel cue-geïnduceerde synaptische veranderingen als drugs zoeken (Gipson et al., 2013). Of de cue-geïnduceerde activiteit van glutamaterge PL-naar-NAc-synapsen voldoende is om een ​​daadwerkelijke terugval te activeren, of dat cue-geïnduceerde synaptische veranderingen ook nodig zijn voor een nog te bepalen recidief. Een recent onderzoek pleit echter voor een causaal verband tussen door cocaïne geïnduceerde plasticiteit van glutamaterge mPFC-tot-NAc-synapsen en terugval (Pascoli et al., 2014).

De impact van cue-geïnduceerde activiteit op glutamaterge PL-naar-NAc synapsen wordt verhoogd door de vermindering van basale extracellulaire glutamaatniveaus in de NAc geassocieerd met ontwenning van verslavende geneesmiddelen (Gipson et al., 2014). Basale extracellulaire glutamaatniveaus in het NAc worden verlaagd na zowel contingente als niet-incontente cocaïne- en nicotineblootstelling als gevolg van neerwaarts gereguleerde activiteit van de gliale cystine-glutamaatwisselaar, die glutamaat naar de extracellulaire ruimte transporteert (Kalivas, 2009). Dit resulteert in een verminderde glutamaattint op presynaptische remmende mGluR2- en mGluR3-receptoren, wat op zijn beurt de remming van presynaptische glutamaatafgifte vermindert (Gipson et al., 2014). Dit leidt tot een verhoogde synaptische afgifte van glutamaat als reactie op drugsgerelateerde aanwijzingen. Bovendien wordt het vrijgegeven glutamaat niet efficiënt uit de synaps verwijderd, omdat de expressie van de gliale glutamaattransporter 1 (GLT-1), die de glutamaatopname bemiddelt, minder wordt na blootstelling aan geneesmiddelen (Knackstedt et al., 2010; Shen et al., 2014). Geneesmiddelen-geassocieerde aanwijzingen geven dus aanleiding tot buitensporige hoeveelheden glutamaat in NAc glutamaterge synapsen, wat kan verklaren waarom deze aanwijzingen een dergelijk sterk gedragseffect kunnen hebben.

Naast het direct modificeren van synaptische sterkte in het NAc, wordt van drugs van misbruik ook gedacht dat ze het vermogen van NAc-synapsen om daaropvolgende synaptische plasticiteit te ondergaan, veranderen. Cocaïneverslaving is geassocieerd met een verslechtering van NMDAR-afhankelijke LTP en LTD bij glutamaterge synapsen in de NAc-kern (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; Kasanetz et al., 2010). LTD was aangetast in de NAc-kern, maar niet in de NAc-schaal, na 21 dagen van onthouding bij ratten die zelf-toegediende cocaïne hadden (Martin et al., 2006). Geneesmiddelgeïnduceerde stoornissen in synaptische plasticiteit kunnen bijdragen tot inflexibele, compulsieve gedragingen die kenmerkend zijn voor verslaving en kunnen de medicijnconsumptie verklaren, ondanks negatieve gezondheidseffecten bij de mens. De relevantie van een verslechterde NMDAR-afhankelijke LTD met betrekking tot cocaïneverslaving werd benadrukt door de bevinding dat alleen cocaïne zelf-toedienende ratten die verslavingsgedrag ontwikkelden, persistent gestoorde LTD toonden, terwijl LTD werd teruggevonden in dieren die een gecontroleerde inname van geneesmiddelen onderhouden (Kasanetz et al., 2010). Vergelijkbare resultaten werden gevonden na zelftoediening van ethanol. NMDAR-afhankelijke LTD was significant verzwakt na langdurig onttrekken aan ethanol-gesensibiliseerde muizen, maar niet aan met ethanol behandelde muizen die deze gedragstherapie niet ontwikkelden (Abrahao et al., 2013). D-serine, een co-agonist van de NMDAR, zou een rol kunnen spelen in de door geneesmiddelen veroorzaakte stoornis in NMDAR-afhankelijke synaptische plasticiteit (D'Ascenzo et al., 2014). D-serine is essentieel voor NMDAR-afhankelijke LTP en LTD in de NAc-kern en D-serine niveaus zijn verlaagd in de NAc-kern van met cocaïne behandelde ratten (Curcio et al., 2013). In plakjes van met cocaïne behandelde ratten, perfusie met D-serine volledig hersteld LTP en LTD inductie. Aldus zijn door cocaïne geïnduceerde tekorten in NMDAR-afhankelijke synaptische plasticiteit in het NAc ten minste gedeeltelijk te wijten aan verlaagde D-serine niveaus.

Net als in de VTA is er enig bewijs dat drugs niet alleen mondiale synaptische veranderingen in het NAc veroorzaken, maar ook verschillende subpopulaties van MSN's verschillend kunnen beïnvloeden (Wolf en Ferrario, 2010; Creed en Lüscher, 2013). Verwacht wordt dat synaptische versterking in de NAc-schaal die zich ontwikkelt tijdens het stoppen van het geneesmiddel selectief optreedt bij synapsen op D1-receptor tot expressie brengende MSN's, en niet op synapsen op D2-receptor tot expressie brengende MSN's (Pascoli et al., 2012). Onlangs werd gevonden dat deze synaptische versterking bij synapsen op D1-receptor tot expressie brengende MSN's afhankelijk is van de vorming van D1R / GluN1-complexen (Cahill et al., 2014). Het blokkeren van de D1R / GluN1-associatie, met behoud van individuele D1R- en NMDAR-afhankelijke signalering, voorkwam de ERK-activering, wat vereist is voor de synaptische versterking.

Synaptische plasticiteit in de mediale prefrontale cortex

Een ander hoofddoelwit van DA-projecties afkomstig uit de VTA is de mediale prefrontale cortex (mPFC). De pyramidale neuronen van de mPFC ontvangen glutamaterge projecties van veel verschillende hersengebieden, inclusief de basolaterale kern van de amygdala (BLA), en sturen glutamaterge projecties naar de VTA, de NAc en terug naar de BLA (Gabbott et al., 2005; Hoover en Vertes, 2007; Van den Oever et al., 2010). Verslaving is geassocieerd met verminderde basale PFC neuronale activiteit, of "hypofrontaliteit" (Volkow et al., 2003), die ook bij ratten kan worden waargenomen na herhaalde cocaïne zelftoediening (Sun en Rebec, 2006). De mPFC kan worden verdeeld in een dorsale (inclusief de PL) en een ventrale deel (met inbegrip van de infralimbic cortex) die verschillende anatomische en functionele kenmerken hebben (Van den Oever et al., 2012). Anatomisch gezien wordt gedacht dat de dorsale mPFC hoofdzakelijk de NAc-kern innerert, terwijl de ventrale mPFC projecties verzendt naar de NAc-schaal (Heidbreder en Groenewegen, 2003). Van de dorsale en ventrale mPFC wordt ook gedacht dat ze verschillende rollen spelen bij verslaving. Aangenomen wordt dat activiteit in de dorsale mPFC het zoeken naar geneesmiddelen op gang brengt en cruciaal is voor cue-geïnduceerde terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen (Gipson et al., 2013b). Aan de andere kant kan activiteit in de ventrale mPFC geneesmiddel-zoekende reacties onderdrukken (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2012). Als geheel wordt daarom aangenomen dat de mPFC een belangrijke rol speelt bij de beheersing van terugvalgedrag.

Er zijn slechts weinig onderzoeken uitgevoerd naar door drugs opgewekte synaptische plasticiteit in de mPFC. Daarom hebben we slechts beperkte kennis over de rol van door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in de mPFC. In vitro studies hebben aangetoond dat nicotine de drempel voor de inductie van spike-timing-afhankelijke potentiatie op glutamaterge synapsen op muizen mPFC laag V pyramidale neuronen kan verhogen door GABAergische inputs naar deze neuronen te verbeteren (Couey et al., 2007). In tegenstelling tot 5 dagen na onttrekking aan herhaalde niet-incontente cocaïneblootstelling (zeven dagelijkse injecties), werd de inductie van LTP vergemakkelijkt bij exciterende synapsen op rat mPFC laag V piramidale neuronen vanwege verminderde GABA-input (Lu et al., 2010). Dit werd gemedieerd door een van de hersenen afgeleide neurotrofische factor (BDNF) -geïnduceerde vermindering van oppervlakexpressie van GABA.A receptoren in de mPFC, leidend tot onderdrukking van GABAergische remming. Hoewel de gedragsrelevantie van deze verbeterde plasticiteit niet uitgebreid werd onderzocht, is er enig indirect bewijs dat het faciliteren van LTP-inductie in de mPFC zou kunnen bijdragen aan gedragssensibilisatie na cocaïneontwenning (Lu et al., 2010).

Ondanks de vermindering van mPFC LTP door acute toediening van nicotine, wordt inductie van synaptische versterking in mPFC vergemakkelijkt door nicotinevrijstelling, vergelijkbaar met cocaïne. Tijdens en onmiddellijk daarna in vivo nicotinebehandeling, glutamaterge synaptische potentiatie was verminderd in de mPFC van adolescente ratten, terwijl dit LTP significant was verhoogd in de mPFC van volwassen ratten 5 weken nadat ze nicotinebehandeling kregen tijdens de adolescentie (Goriounova en Mansvelder, 2012). Bidirectionele effecten van blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie op synaptische potentiatie worden hoogst waarschijnlijk gemedieerd door bidirectionele veranderingen in synaptische niveaus van de remmende metabotrope glutamaatreceptor 2 (mGluR2). Na blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie waren de eiwitniveaus van mGluR2 in ratten mPFC synaptische membranen verhoogd op de eerste dag van stoppen, maar verminderde 5 weken na blootstelling aan nicotine (Counotte et al., 2011). Met behulp van mGluR2-agonisten kon nicotine-geïnduceerde verhoging van synaptische potentiatie worden geblokkeerd, terwijl mGluR2-antagonisten synaptische potentiatie mogelijk maakten (Goriounova en Mansvelder, 2012).

Het kortetermijnblok van LTP-inductie wordt waarschijnlijk ook veroorzaakt door een voorbijgaande toename in de expressie van nAChR's die α4- en β2-subeenheden bevatten in de mPFC acuut na blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie, het mechanisme achter de verhoogde GABAergische remming die dit veroorzaakt blok van LTP (Counotte et al., 2012). Interessant is dat de toename in de expressie van nAChR's die α4- en β2-subeenheden bevatten in de rat-mPFC alleen werd gevonden na blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie en niet na blootstelling aan nicotine tijdens de volwassenheid (Counotte et al., 2012). Evenzo is de studie van Goriounova en Mansvelder (2012) toonde een verschil aan tussen de effecten van blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie en tijdens de volwassenheid. Blootstelling aan nicotine tijdens de volwassenheid leidde niet tot blijvende veranderingen in LTP. In lijn hiermee leidt blootstelling aan nicotine bij adolescenten, maar niet postadolescide blootstelling aan nicotine, tot verminderde aandachtsprestaties en toename van impulsieve actie 5 weken na behandeling bij ratten (Counotte et al., 2009, 2011). Blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie veroorzaakt een blijvende vermindering van de synaptische mGluR2-niveaus en een verbetering van de timingafhankelijke langetermijnpotentiatie in de mPFC van de rat die cognitieve gebreken kan veroorzaken tijdens de volwassenheid. Al met al geven deze onderzoeken aan dat adolescentie een kritieke periode van kwetsbaarheid is voor de langetermijneffecten van nicotine op de PFC.

Na langdurige stopzetting werden veranderingen in de verdeling van de glutamaatreceptorsubeenheid waargenomen in verschillende onderzoeken. Bijvoorbeeld, verhoogde expressie van GluA2 / 3, GluA4 en GluN2B in de mPFC werd gemeld na 2 weken van onthouding van de zelftoediening van binge-cocaïne (Tang et al., 2004). Er werd echter geen langetermijneffect op de synaptische membraan-expressie van glutamaatreceptorsubeenheden in de mPFC gevonden na heroïne zelftoediening (Van den Oever et al., 2008). Het is mogelijk dat veranderingen in de verdeling van glutamaatreceptorsubeenheden na langdurige intrekking pas optreden na uitgebreide toegang tot geneesmiddelen. Dit wordt ondersteund door de studie van Ben-Shahar et al. (2009), die opnieuw verhoogde GluN2B-expressie vond na 2 weken van onthouding, maar alleen bij ratten die dagelijks toegang hadden tot cocaïne (Ben-Shahar et al., 2009).

Omdat wordt aangenomen dat de mPFC een belangrijke rol speelt bij cue-geïnduceerde terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen, werd ook onderzocht of synaptische plasticiteit optreedt in de mPFC op het moment van cue-geïnduceerde terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen. Herblootstelling aan met heroïne geassocieerde aanwijzingen na 3 weken van onthouding van heroïne zelftoediening veroorzaakte snelle synaptische depressie in de mPFC van ratten (Van den Oever et al., 2008). De synaptische membraanexpressie van AMPAR-subeenheden GluA2 en GluA3 in de mPFC was verminderd en de expressie van clathrine-coatassemblage-eiwit AP2m1, dat betrokken is bij clathrin-afhankelijke endocytose, was toegenomen. Dit suggereert dat de herblootstelling aan heroïne-geassocieerde aanwijzingen geïnduceerde clathrine-gemedieerde endocytose van GluA2 / GluA3 AMPAR's induceerde. Verder werden een verlaagde AMPAR / NMDAR-verhouding en een verhoogde rectificatie-index gevonden in mPFC pyramidale neuronen, hetgeen het optreden van endocytose van GluA2-bevattende AMPAR's bevestigt. In deze beoordelingen werden geen dissociaties tussen de dorsale en ventrale mPFC gemaakt. Daarom is niet bekend of de cue-geïnduceerde synaptische depressie optreedt in de gehele mPFC of alleen in een van de subregio's. Het gedragseffect van blokkering van cue-geïnduceerde endocytose van GluA2-bevattende AMPAR's werd echter afzonderlijk beoordeeld voor beide mPFC-subregio's. Interessant is dat het blokkeren van GluA2-endocytose specifiek in de ventrale mPFC verzwakte cue-geïnduceerde terugval naar heroïne zoeken, terwijl het blokkeren van GluA2-endocytose in de dorsale mPFC dat niet deed (Van den Oever et al., 2008). Dit suggereert dat de snelle endocytose van GluA2-bevattende AMPAR's en de resulterende synaptische depressie in de ventrale mPFC cruciaal zijn voor cue-geïnduceerde terugval naar het zoeken naar heroïne. Dit past bij het idee dat de ventrale mPFC remmende controle uitoefent op het zoeken naar medicijnen. Al met al kan worden verondersteld dat cue-geïnduceerde synaptische depressie in de ventrale mPFC remmende controle over het zoeken naar medicijnen verslechtert, waardoor een terugval naar heroïne zoeken wordt gemedieerd.

Geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit in het menselijk brein

Geneesmiddel-geïnduceerde synaptische plasticiteit in het knaagdier mesocorticolimbische systeem draagt ​​bij aan de ontwikkeling en persistentie van verslaving. Verdedigen drugs van drugs eigenlijk synaptische plasticiteit in het menselijk brein? Humane beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat verslaving bij mensen veranderingen in activiteit in dezelfde hersengebieden impliceert waarin synaptische veranderingen zijn aangetoond in diermodellen van verslaving (Van den Oever et al., 2012). Hoewel deze studies niet direct de synaptische plasticiteit hebben onderzocht, tonen ze wel aan dat verslaving blijvende aanpassingen in het mesocorticolyse-systeem bij de mens veroorzaakt. Slechts enkele studies hebben de plasticiteit van glutamaterge synapsen in het menselijk brein direct onderzocht, en als een resultaat is bewijs van door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit schaars. Experimenteel kan timingafhankelijke plasticiteit van door de motor opgewekte potentialen (MEP's) worden geïnduceerd bij menselijke proefpersonen door stimulatie van perifere zenuwstimulatie (PNS, analoog aan presynaptische stimulatie) met een transcraniële magnetische stimulatie (TMS) van de motorische cortex (Stefan et al. , 2000, 2002; Wolters et al., 2003; De Beaumont et al., 2012; Lu et al., 2012). Dergelijke gepaarde associatieve stimulatie (PAS) kan zowel LTP-achtige stijgingen als LTD-achtige afnames in MEP-amplitude induceren, afhankelijk van de relatieve timing van bijbehorende stimuli (Wolters et al., 2003, 2005; Thabit et al., 2010; De Beaumont et al., 2012; Lu et al., 2012; Conde et al., 2013; Koch et al., 2013). Op synaptisch niveau werd vastgesteld dat corticale glutamaterge synapsen in operatief verwijderd menselijk hersenweefsel zowel LTP als LTD gedurende de gehele volwassenheid kunnen ondergaan, in reactie op vergelijkbare timingregimes die werden gebruikt voor PAS bij menselijke proefpersonen (Testa-Silva et al., 2010, 2014; Verhoog et al., 2013). Deze plasticiteit van volwassen menselijke synapsen was afhankelijk van postsynaptische NMDAR's en L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen. Grundey et al. (2012) gebruikte PAS bij menselijke proefpersonen en vond dat tijdens nicotineontwenning LTP-achtige synaptische plasticiteit geïnduceerd door PAS bij rokers werd afgeschaft, maar dat het kon worden gered door toediening van een nicotinepleister (Grundey et al., 2012). Dit suggereert dat mechanismen van door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit ook een rol kunnen spelen in het menselijk brein. Het is duidelijk dat meer studies bij menselijke subjecten en in chirurgisch resected levend menselijk hersenweefsel nodig zijn om te verifiëren dat door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen die worden gevonden bij knaagdieren inderdaad ook een rol spelen in het menselijk brein. Er zijn al enkele successen behaald in onderzoeken naar menselijke verslaafden voor behandelingen die zijn geïnspireerd op knaagdieronderzoek, zoals we hieronder zullen bespreken, ter ondersteuning van het idee dat door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen en hun gedragsconsequenties inderdaad relevant zijn voor de ontwikkeling van verslavingsbehandelingen.

Nieuwe doelen voor mogelijke behandelingsstrategieën voor verslaving

Kan door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit een doelwit zijn voor mogelijke behandelingen van menselijke verslaving? We bespreken enkele ideeën op basis van onderzoek naar knaagdierenverslaving, waarom plasticiteit mogelijk veelbelovende doelen biedt. Aangezien door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA een eerste stap is in een cascade van synaptische veranderingen door het mesocorticolimbische systeem, zou een vroege interventie op het niveau van de VTA synaptische veranderingen in stroomafwaartse hersengebieden zoals het NAc kunnen voorkomen. Bij knaagdieren kan door cocaïne geïnduceerde synaptische plasticiteit in de VTA worden omgekeerd door activering van mGluR1-receptoren (Bellone en Lüscher, 2006). Stimulatie van mGluR1-receptoren produceert een vorm van mGluR-afhankelijke LTD, die bestaat uit een vervanging van GluA2-ontbrekende AMPARS met GlassA2-bevattende AMPAR's met lagere geleiding (Mameli et al., 2007). Dit normaliseert de synaptische transmissie. Bovendien keert dit type mGluR-afhankelijke LTD ook de door cocaïne geïnduceerde herverdeling van NMDAR's (Yuan et al., 2013). Selectief voorkomen van synaptische plasticiteit in de VTA is voldoende om latere synaptische plasticiteit in de NAc te voorkomen en door cue geïnduceerde cocaïne-zoektocht na langdurig stoppen bij muizen te verminderen (Mameli et al., 2009), wat suggereert dat deze strategie effectief kan zijn bij de behandeling van cocaïneverslaving in het knaagdierhersenen. In het NAc kunnen mGluR1-positieve modulatoren ook de door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit omkeren die wordt waargenomen na langdurige ontwenning (Wolf en Tseng, 2012). Daarom zijn mGluR1s mogelijk niet alleen een potentieel doelwit voor de behandeling van vroege verslavingsstadia, maar kunnen ze ook in latere stadia van de ziekte werken en de incubatie van het hunkeren naar drugs verminderen. Of de activering van mGluR1 daadwerkelijk het nemen van medicijnen, het verlangen naar drugs en het terugvallen van knaagdieren vermindert, moet nog worden onderzocht. Ook is het niet bekend of mGluR1-activering de synaptische sterkte normaliseert in de VTA na synaptische plasticiteit geïnduceerd door andere drugs van misbruik dan cocaïne.

Een ander veelbelovend potentieel doelwit is het zuurgevoelige ionkanaal 1A (ASIC1A), dat cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit in het NAc remt (Kreple et al., 2014). ASIC1A-activiteit verzwakt ook het verslavingsgerelateerde gedrag. Overexpressie van ASIC1A in NAc van de rat verminderde de zelftoediening door cocaïne, terwijl verstoring van ASIC1A zowel morfine-CPP als cocaïne-CPP bij muizen verhoogde (Kreple et al., 2014). Het verbeteren van de ASIC1A-functie kan daarom nuttig zijn bij de behandeling van verslaving. Aangenomen wordt dat ASIC1A wordt verminderd door het enzym carbonzuuranhydrase IV (CA-IV), dat een rol speelt bij de regulatie van extracellulaire pH-buffering in de hersenen (Kreple et al., 2014). Daarom kunnen verbindingen zoals CA-IV-remmer acetazolamide die ASIC1A-functie versterken, een veelbelovende aanwijzing zijn.

Een andere strategie die voordelig zou kunnen zijn bij de behandeling van verslaving is het redden van door drugs veroorzaakte tekorten in NMDAR-afhankelijke synaptische plasticiteit in het NAc, die bijdragen aan inflexibel, compulsief gedrag dat kenmerkend is voor verslaving (D'Ascenzo et al., 2014). Aangezien wordt aangenomen dat de tekorten in NMDAR-afhankelijke synaptische plasticiteit in het NAc ten minste gedeeltelijk te wijten zijn aan verlaagde D-serine niveaus, kan het richten op D-serinesignalering veelbelovend zijn voor de behandeling van drugsverslaving. D-serine niveaus kunnen bijvoorbeeld worden hersteld door toediening van een remmer van het enzym D-aminozuur oxidase, dat D-serine afbreekt (D'Ascenzo et al., 2014). Tot dusverre is de rol van D-serine alleen bestudeerd in de context van cocaïneverslaving. Of D-serine ook betrokken is bij verslaving aan andere soorten drugs of misbruik is niet bekend.

Veel verslavingsbehandelingen hebben beperkt succes vanwege de hoge terugvalpercentages. Therapeutische strategieën gericht op het verminderen van terugvalpercentages zouden daarom veelbelovend zijn. Gezien de rol van de mPFC bij de beheersing van terugvalgedrag, zouden nieuwe behandelingsstrategieën kunnen worden gericht op het verminderen van activiteit in de dorsale mPFC of op het verbeteren van glutamaterge transmissie in de ventrale mPFC. In het bijzonder kunnen middelen die cue-geïnduceerde endocytose van GluA2-bevattende AMPAR's remmen bruikbaar zijn om terugval te voorkomen. Dit werd gedaan in rat mPFC met een TAT-peptide, TAT-GluR2 (Van den Oever et al., 2008), die GluA2-bevattende AMPAR-endocytose en verminderde cue-geïnduceerde heroïnevraag bij deze ratten voorkomen.

In plaats van de activiteit in de dorsale mPFC te verminderen, zou een andere benadering voor het voorkomen van cue-geïnduceerde terugval de impact van deze activiteit op glutamaterge mPFC-naar-NAc-synapsen in het NAc kunnen verminderen. Tijdens ontwenning van verslavende geneesmiddelen zijn extracellulaire glutamaatniveaus in het NAc verminderd, wat de hoeveelheid glutamaat die vrijkomt in mPFC-NA-sync's na blootstelling aan drugsgerelateerde aanwijzingen verbetert (Gipson et al., 2014). Bovendien verminderen verminderde GLT-1-niveaus de glutamaatopname uit de synaps. Het herstellen van GLT-1 en extracellulaire glutamaatniveaus zou een manier kunnen zijn om terugval veroorzaakt door cue te voorkomen. Een van de verbindingen die de niveaus van GLT-1 en extracellulair glutamaat in het NAc herstelt, is het antioxidant N-acetylcysteïne (NAC; Gipson et al., 2014). De behandeling met NAC is al getest bij verslaafden aan mensen en bleek het verlangen naar en het gebruik van cocaïne te verminderen (LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007).

Conclusie en toekomstige aanwijzingen

Geneesmiddel-geïnduceerde synaptische modificaties dragen bij aan de ontwikkeling en persistentie van verslaving. Hoewel onze kennis over door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit verre van compleet is, ontstaat er een beeld waarin glutamaterge synaptische plasticiteit in mesocorticolimbische gebieden een belangrijke rol speelt bij drugsverslaving (figuur (Figure1) .1). Aanvankelijk induceert blootstelling aan een verslavend medicijn synaptische veranderingen in de VTA. In VTA DA-neuronen resulteert blootstelling aan geneesmiddel in synaptische insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's met hoge geleiding in ruil voor GluA2-bevattende AMPAR's met lagere conductantie. Deze door drugs geïnduceerde synaptische potentiatie in de VTA activeert vervolgens synaptische veranderingen in stroomafwaartse gebieden van het mesocorticolimbische systeem (zoals de NAc, de PFC en de amygdala) met verdere blootstelling aan geneesmiddelen. Deze synaptische aanpassingen bemiddelen dan veel van de gedragssymptomen die kenmerkend zijn voor verslaving. De verlaagde AMPAR / NMDAR-ratio in het NAc tijdens vroegtijdige ontwenning kan het gevoel opwekken dat het medicijn nodig is om zich gelukkig te voelen, door neuronen minder gevoelig te maken voor natuurlijke belonende stimuli. De daaropvolgende geleidelijke versterking van AMPAR-transmissie, de geleidelijke rijping van stille synapsen en de verlaagde basale extracellulaire glutamaatniveaus in het NAc mediëren allemaal de expressie van incubatie van cue-geïnduceerde hunkering, door de responsiviteit van NAc MSN's op geneesmiddel-geassocieerde aanwijzingen te verbeteren. Toekomstige studies waarin synaptische modificaties (en hun gedragsconsequenties) worden onderzocht in zowel NAc core als shell zijn nodig om de rol van NAc core en shell in dit werkmodel te dissociëren. De door drugs geïnduceerde synaptische aanpassingen in de PFC spelen een belangrijke rol bij terugval. Snelle cue-geïnduceerde synaptische depressie in de ventrale mPFC schaadt de reactie-inhibitie na blootstelling aan drugs-geassocieerde cues, waardoor een terugval naar het zoeken naar medicijnen wordt gemedieerd. Door geneesmiddelen geïnduceerde neuroadaptaties in de dorsale mPFC werken anderzijds om excitatorische uitvoer uit deze subregio naar NAc-kern te verbeteren, wat het zoeken naar geneesmiddelen stimuleert.

Figuur 1   

Werkmodel van de rol van door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit in het mesocorticolimbische systeem bij drugsverslaving. Vereenvoudigd schema van de mesocorticolimbische hersengebieden waarvan bekend is dat ze worden beïnvloed door geneesmiddelgeïnduceerde plasticiteit, belangrijke synaptische modificaties ...

Meer onderzoek is nodig om dit werkmodel te verifiëren en uit te breiden, omdat de synaptische veranderingen die worden veroorzaakt door verslavende geneesmiddelen talrijk en complex zijn. Verschillende belangrijke vragen blijven onbeantwoord. Zo is bijvoorbeeld door drugs opgewekte synaptische plasticiteit overwegend bestudeerd in de VTA en NAc, maar onze kennis over synaptische veranderingen in de mPFC en hun gedragsconsequenties is nog steeds beperkt. Bovendien vinden welke door drugs geïnduceerde neuroadaptaties plaats in andere hersengebieden die een rol spelen bij verslaving, zoals de amygdala en habenula (Maroteaux en Mameli, 2012; Van den Oever et al., 2012; Lecca et al., 2014), waar plasticiteit ook heel prominent kan zijn? De meerderheid van de onderzoeken die in dit overzicht werden besproken, onderzocht specifiek de cocaïne-geïnduceerde synaptische plasticiteit. Veralgemenen de bevindingen zich naar andere drugs of misbruik? Dit is vooral belangrijk omdat verschillende soorten medicijnen verschillende effecten kunnen hebben op synaptische transmissie (Wolf en Ferrario, 2010). Een ander onopgelost probleem is de neurale basis van individuele verschillen in kwetsbaarheid voor drugsverslaving. Onderzoeken die de effecten van verslavende geneesmiddelen vergelijken bij dieren die verslavingsgedrag vertonen met de effecten van verslavende middelen bij dieren die dat niet doen, kunnen bijdragen aan het vinden van de synaptische correlaten van verslavingskwetsbaarheid (Kasanetz et al., 2010; Abrahao et al., 2013). Ten slotte kunnen drugs van misbruik verschillende subpopulaties van neuronen binnen een specifiek hersengebied beïnvloeden (Wolf en Ferrario, 2010; Creed en Lüscher, 2013). Het zal spannend zijn om te leren hoe heterogene reacties van specifieke subpopulaties van neuronen op geneesmiddelen en drugsgerelateerde signalen in verschillende mesocorticolimbische gebieden aanleiding geven tot de verschillende aspecten van verslaving.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Referenties

  1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Locomotorische sensibilisatie voor ethanol schaadt de NMDA-receptor-afhankelijke synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens en verhoogt de zelftoediening van ethanol. J. Neurosci. 33, 4834-4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  2. American Psychiatric Association (2013). Het diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Engeland PM, Bonci A. (2008). Mechanisme en tijdsverloop van door cocaïne geïnduceerde langetermijnpotentiëring in het Ventral Tegmental-gebied. J. Neurosci. 28, 9092-9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Cocaïnegeleide AMPA-receptorherverdeling is in vivo omgekeerd door mGluR-afhankelijke langdurige depressie. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Kruis Ref]
  5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Door drugs opgewekte plasticiteit: heropenen verslavende geneesmiddelen een kritieke periode van postnatale synaptische ontwikkeling? Voorkant. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009). Uitgebreide dagelijkse toegang tot cocaïne resulteert in duidelijke veranderingen in Homer 1b / c en NMDA-receptor subeenheid expressie in de mediale prefrontale cortex. Synapse 63, 598-609. 10.1002 / syn.20640 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Cocaïne remt dopamine-neuronen door versterking van GABA-transmissie in het ventrale tegmentale gebied. Wetenschap 341, 1521-1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Kruis Ref]
  8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Acute en chronische cocaïne-geïnduceerde versterking van synaptische sterkte in het ventrale tegmentale gebied: elektrofysiologische en gedragsgerelateerde correlaten bij individuele ratten. J. Neurosci. 24, 7482-7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragssensibilisatie voor cocaïne is geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Kruis Ref]
  10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Nucleus accumbens langdurige depressie en de uitdrukking van gedragssensibilisatie. Wetenschap 310, 1340-1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Kruis Ref]
  11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., et al. . (2014). D1R / GluN1-complexen in het striatum integreren dopamine- en glutamaatsignalering om de synaptische plasticiteit en door cocaïne geïnduceerde responsen te beheersen. Mol. Psychiatrie 19, 1295-1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. . (2008). Cocaïne, maar geen natuurlijke beloning, zelftoediening noch passieve cocaïne-infusie produceert persistente LTP in de VTA. Neuron 59, 288-297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Reversed timing-afhankelijke associatieve plasticiteit in het menselijk brein door interhemisferische interacties. J. Neurophysiol. 109, 2260-2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren bemiddelt incubatie van cocaïnewens. Natuur 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamaattransmissie in de nucleus accumbens veroorzaakt een terugval in cocaïneverslaving. J. Neurosci. 20, 1-5. [PubMed]
  16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, et al. . (2007). Gedistribueerde netwerkacties door nicotine verhogen de drempel voor spike-timing-afhankelijke plasticiteit in prefrontale cortex. Neuron 54, 73-87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Kruis Ref]
  17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Blijvende synaptische veranderingen liggen ten grondslag aan aandachtstekorten veroorzaakt door blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie. Nat. Neurosci. 14, 417-419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Kruis Ref]
  18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012). De blootstelling aan nicotine in de adolescentie verhoogt tijdelijk nicotine-receptoren met hoge affiniteit en moduleert remmende synaptische transmissie in de mediale prefrontale cortex van de rat. FASEB J. 26, 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, et al. . (2009). Langdurige cognitieve stoornissen als gevolg van blootstelling aan nicotine bij adolescenten in ratten. Neuropsychopharmacology 34, 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Kruis Ref]
  20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit: meer dan metaplasticiteit. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Kruis Ref]
  21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., et al. . (2013). Gereduceerde D-serine niveaus in de nucleus accumbens van met cocaïne behandelde ratten belemmeren de inductie van NMDA-receptor-afhankelijke synaptische plasticiteit. Hersenen 136, 1216-1230. 10.1093 / hersenen / awt036 [PubMed] [Kruis Ref]
  22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). De rol van D-serine als co-agonist van NMDA-receptoren in de nucleus accumbens: relevantie voor cocaïneverslaving. Voorkant. Synaptische neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Veranderde bidirectionele plasticiteit en verminderd impliciet motorisch leren bij concussed atleten. Cereb. Cortex 22, 112-121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Kruis Ref]
  24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  25. Dong Y., Nestler EJ (2014). De neurale verjongingshypothese van cocaïneverslaving. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374-383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  26. EWDD (2013). Europees Drugsrapport 2013. Online beschikbaar op: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
  27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Glutamaatreceptoren op dopamine-neuronen bepalen de persistentie van het zoeken naar cocaïne. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Kruis Ref]
  28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Drugs van misbruik en stress verhogen de expressie van GluR1- en NMDAR1-glutamaatreceptorsubeenheden in het ventrale tegmentale gebied van de rat: veel voorkomende aanpassingen onder kruis-sensitiserende middelen. J. Neurosci. 16, 274-282. [PubMed]
  29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontale cortex bij de rat: projecties naar subcorticale autonome, motorische en limbische centra. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kruis Ref]
  30. Gipson-cd, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Snelle, voorbijgaande synaptische plasticiteit bij verslaving. Neurofarmacologie 76 (punt B), 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Terugval veroorzaakt door aanwijzingen die cocaïne voorspellen, is afhankelijk van snelle, tijdelijke synaptische potentiatie. Neuron 77, 867-872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, et al. . (2013b). Herstel van het zoeken naar nicotine wordt gemedieerd door glutamaterge plasticiteit. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 110, 9124-9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Blootstelling aan nicotine tijdens de adolescentie leidt tot korte- en langetermijnveranderingen in spike timing-afhankelijke plasticiteit in de prefrontale cortex van de rat. J. Neurosci. 32, 10484-10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. Incubatie van cocaïnewens na ontwenning. Natuur 412, 141-142. 10.1038 / 35084134 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Convergentie en segregatie van ventraal striatale inputs en outputs. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49-63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Kruis Ref]
  36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Neuroplasticiteit bij rokers is onder onthouding veranderd en gedeeltelijk hersteld door nicotine expositie. J. Neurosci. 32, 4156-4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Kruis Ref]
  37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). De mediale prefrontale cortex bij de rat: bewijs voor een dorso-ventraal onderscheid op basis van functionele en anatomische kenmerken. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomische analyse van afferente projecties van de mediale prefrontale cortex bij de rat. Brain Struct. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). In vivo cocaïne-ervaring genereert stille synapsen. Neuron 63, 40-47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). De rol van de GluR2-subeenheid in AMPA-receptorfunctie en synaptische plasticiteit. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Bewijs voor stille synapsen: implicaties voor de expressie van LTP. Neuron 15, 427-434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  42. Johnson SW, North RA (1992). Opioïden exciteren dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J. Neurosci. 12, 483-488. [PubMed]
  43. Kalivas PW (2009). De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat. Rev Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruis Ref]
  44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA- en enkephalineprojectie van de nucleus accumbens en ventrale pallidum naar het ventrale tegmentale gebied. Neuroscience 57, 1047-1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Kruis Ref]
  45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Overgang naar verslaving is geassocieerd met een blijvende stoornis in synaptische plasticiteit. Wetenschap 328, 1709-1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Kruis Ref]
  46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxon herstelt de glutamaathomeostase en voorkomt terugval naar cocaïne zoeken. Biol. Psychiatrie 67, 81-84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebbiaanse en anti-Hebbiaanse spike-timing-afhankelijke plasticiteit van menselijke cortico-corticale verbindingen. J. Neurosci. 33, 9725-9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Kruis Ref]
  48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Ervaring met cocaïne bepaalt bidirectionele synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Stilte synapsen in selectief geactiveerde nucleus accumbens neuronen na sensibilisatie van cocaïne. Nat. Neurosci. 15, 1556-1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Gerichte onderbreking van door cocaïne geactiveerde nucleus accumbens-neuronen verhindert context-specifieke sensitisatie. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). Zuurgevoelige ionkanalen dragen bij aan synaptische transmissie en remmen door cocaïne opgewekte plasticiteit. Nat. Neurosci. 17, 1083-1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neurale circuit competitie in cocaïne zoeken: rollen van de infralimbic cortex en nucleus accumbens shell. EUR. J. Neurosci. 35, 614-622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projectiespecifieke modulatie van dopamine neuron synapsen door aversieve en belonende stimuli. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Beloning en afkeer in een heterogeen dopaminesysteem met de middenhersenen. Neurofarmacologie 76, 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Inputspecifieke controle van beloning en aversie in het ventrale tegmentale gebied. Natuur 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Wordt cocaïnewens verminderd door N-Acetylcysteïne? Am. J. Psychiatry 164, 1115-1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Kruis Ref]
  57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). De zij habenula in verslaving en depressie: een anatomisch, synaptisch en gedragsoverzicht. EUR. J. Neurosci. 39, 1170-1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Kruis Ref]
  58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Maturatie van stille synapsen in de projectie van amygdala-accumbens draagt ​​bij aan de incubatie van cocaïnecraving. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Herhaalde blootstelling aan cocaïne in vivo vergemakkelijkt de inductie van LTP in de dopamineneuronen van de middenhersenen. Natuur 437, 1027-1031. 10.1038 / nature04050 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Verhoogde BDNF na cocaïne-opname vergemakkelijkt LTP in mediale prefrontale cortex door GABA-remming te onderdrukken. Neuron 67, 821-833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Cerebellum tot motorcortex gepaard met associatieve stimulatie induceert bidirectionele STDP-achtige plasticiteit in menselijke motorische cortex. Voorkant. Brommen. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  62. Lüscher C. (2013). Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit veroorzaakt verslavend gedrag. J. Neurosci. 33, 17641-17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Kruis Ref]
  63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit bij verslaving: van moleculaire veranderingen tot herindeling van circuits. Neuron 69, 650-663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  64. Luu P., Malenka RC (2008). Spike-timing-afhankelijke langetermijnpotentiatie in Ventraal Tegmental-gebied dopamine-cellen vereist PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Snelle synthese en synaptische insertie van GluR2 voor mGluR-LTD in het ventrale tegmentale gebied. Wetenschap 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Kruis Ref]
  66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Cocaïne keert regels om voor synaptische plasticiteit van glutamaattransmissie in het ventrale tegmentale gebied. Nat. Neurosci. 14, 414-416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Kruis Ref]
  67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Cocaïne opgewekte synaptische plasticiteit: persistentie in de VTA triggers aanpassingen in het NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kruis Ref]
  68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptische mechanismen liggen ten grondslag aan de nicotine-geïnduceerde prikkelbaarheid van hersenbeloningsgebieden. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langetermijnpotentiatie van exciterende inputs naar hersenbeloningsgebieden door nicotine. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nicotinepotentiëring van exciterende inputs voor dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. J. Neurosci. 31, 6710-6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Een open-label trial van N-acetylcysteïne voor de behandeling van cocaïneverslaving: een pilootstudie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 31, 389-394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Cocaïne roept projectiespecifieke synaptische plasticiteit van laterale habenula-neuronen op. J. Neurosci. 32, 12641-12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Kruis Ref]
  73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Cocaïne zelftoediening schaft selectief LTD af in de kern van de nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868-869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Kruis Ref]
  74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Versterking en cognitie van nicotine hersteld door gerichte expressie van nicotinereceptoren. Natuur 436, 103-107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Kruis Ref]
  75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Een enkele in vivo blootstelling aan delta 9THC blokkeert endocannabinoïde-gemedieerde synaptische plasticiteit. Nat. Neurosci. 7, 585-586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Kruis Ref]
  76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-Acetylcysteïne keert door cocaïne geïnduceerde metaplasticiteit terug. Nat. Neurosci. 12, 182-189. 10.1038 / nn.2250 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Geneesmiddelen van misbruik en stress verslechteren LTP bij remmende synapsen in het ventrale tegmentale gebied. EUR. J. Neurosci. 32, 108-117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Contrasterende vormen van door cocaïne opgewekte plasticiteitscontrolecomponenten van terugval. Natuur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kruis Ref]
  79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Omkering van door cocaïne opgewekte synaptische potentiëring herstelt het door drugs geïnduceerde adaptieve gedrag. Natuur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kruis Ref]
  80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbische prefrontale cortex is verantwoordelijk voor het remmen van cocaïne zoeken bij gedoofde ratten. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Bijdragen van nucleus accumbens core en shell GluR1 met AMPA-receptoren in AMPA- en cocaïne-primed herstel van cocaïne-zoekgedrag. Brain Res. 1215, 173-182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs of misbruik. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 33-46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron 37, 577-582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Cocaïne zelftoediening vermindert exciterende responsen in de muis nucleus accumbens shell. Neuropsychopharmacology 31, 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Kruis Ref]
  85. Schultz W. (1998). Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
  86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptisch glutamaat overloopeffect als gevolg van verminderde glutamaatopname veroorzaakt heroïne-recidief. J. Neurosci. 34, 5649-5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mechanismen voor versterking van de excitabiliteit van de menselijke motorische cortex veroorzaakt door interventionele gekoppelde associatieve stimulatie. J. Physiol. 543, 699-708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Inductie van plasticiteit in de menselijke motorische cortex door gepaarde associatieve stimulatie. Hersenen 123, 572-584. 10.1093 / hersenen / 123.3.572 [PubMed] [Kruis Ref]
  89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Elektrofysiologische karakterisatie van GABAergische neuronen in het ventrale tegmentale gebied. J. Neurosci. 18, 8003-8015. [PubMed]
  90. Sun W., Rebec GV (2006). Herhaaldelijke zelftoediening van cocaïne verandert de verwerking van cocaïnegerelateerde informatie in de prefrontale cortex van de rat. J. Neurosci. 26, 8004-8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Kruis Ref]
  91. Swanson LW (1982). De projecties van het ventrale tegmentale gebied en aangrenzende regio's: een gecombineerde fluorescente retrograde tracer en immunofluorescentie-onderzoek bij de rat. Brain Res. Bull. 9, 321-353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Remming van GABAergische neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied door cannabinoïden. EUR. J. Neurosci. 15, 2057-2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Kruis Ref]
  93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Neurale basen voor verslavende eigenschappen van benzodiazepines. Natuur 463, 769-774. 10.1038 / nature08758 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Veranderingen in ionotrope glutamaatreceptorsubeenheden tijdens zelf-toediening van binge-cocaïne en terugtrekking bij ratten. J. Neurochem. 89, 1021-1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Menselijke synapsen tonen een breed temporeel venster voor spike-timing-afhankelijke plasticiteit. Voorkant. Synaptische neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, et al. . (2014). Synaptische communicatie met hoge bandbreedte en frequentietracering in menselijke neocortex. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Bewegingsgerelateerde corticale stimulatie kan menselijke motorische plasticiteit induceren. J. Neurosci. 30, 11529-11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Kruis Ref]
  98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Langdurige depressie in de nucleus accumbens: een neuraal correlaat van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Kruis Ref]
  99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). Co-activering van VTA DA- en GABA-neuronen medieert nicotineversterking. Mol. Psychiatrie 18, 382-393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Kruis Ref]
  100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Enkele cocaïneblootstelling in vivo induceert langetermijnpotentiatie in dopamineneuronen. Natuur 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Kruis Ref]
  101. Bureau voor drugs en criminaliteit van de Verenigde Naties (2014). World Drug Report 2014. Herndon, VA: publicatie van de Verenigde Naties.
  102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. . (2008). Prefrontale cortex AMPA-receptorplasticiteit is cruciaal voor cue-geïnduceerde terugval naar heroïne zoeken. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Kruis Ref]
  103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Extracellulaire matrixplasticiteit en GABAergische remming van prefrontale cortex piramidale cellen vergemakkelijkt terugval naar het zoeken naar heroïne. Neuropsychopharmacology 35, 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "De synaptische pathologie van drugsverslaving," in Synaptic Plasticity Advances in Experimental Medicine and Biology, eds Kreutz MR, Sala C., editors. (Wenen: Springer Vienna;), 469-491.
  105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013). Mechanismen die ten grondslag liggen aan de regels voor associatieve plasticiteit bij volwassen menselijke neocorticale synapsen. J. Neurosci. 33, 17197-17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Kruis Ref]
  106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J. Clin. Investeren. 111, 1444-1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  107. Volkow N., Li T.-K. (2005). De neurowetenschap van verslaving. Nat. Neurosci. 8, 1429-1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Kruis Ref]
  108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Blok van alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionzuur (AMPA) -receptoren door polyaminen en polyaminetoxines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669-678. [PubMed]
  109. Williams JM, Galli A. (2006). De dopaminetransporter: een waakzame grenscontrole voor psychostimulerende werking. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215-232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Kruis Ref]
  110. Wijs RA (2004). Dopamine, leren en motivatie. Nat. Rev Neurosci. 5, 483-494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Kruis Ref]
  111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA-receptorplasticiteit in de nucleus accumbens na herhaalde blootstelling aan cocaïne. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185-211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Calcium-permeabele AMPA-receptoren in de VTA en nucleus accumbens na blootstelling aan cocaïne: wanneer, hoe en waarom? Voorkant. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). Een tijdelijk asymmetrische Hebbian-regel die plasticiteit regeert in de menselijke motorische cortex. J. Neurophysiol. 89, 2339-2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Kruis Ref]
  114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Timingafhankelijke plasticiteit in menselijke primaire somatosensorische cortex. J. Physiol. 565, 1039-1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  115. Wereldgezondheidsorganisatie (2008). The Global Burden of Disease: 2004 Update. Genève: World Health Organization Press.
  116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). Expressie van cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit door GluN3A-bevattende NMDA-receptoren. Neuron 80, 1025-1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Kruis Ref]
  117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). De rol van NMDA-receptoren in dopamine-neuronen voor plasticiteit en verslavend gedrag. Neuron 59, 486-496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]