J Neurosci. 2019 apr 4. pii: 3020-17. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3020-17.2019.
Benneyworth MA1,2, Hoor MC3, Asp AJ1, Madayag A3, Ingebretson AE1, Schmidt CE1, Silvis KA1, Larson EB1, Ebner SR1, Thomas MJ4.
Abstract
Het begrijpen van de neurobiologische processen die tot drang van drugsgebruikers en tot terugval van de drive leiden, heeft het potentieel om te helpen bij het richten van pogingen om verslaving te behandelen. De nucleus accumbens (NAc) dient als een kritisch substraat voor beloning en gemotiveerd gedrag, gedeeltelijk als gevolg van veranderingen in exciterende synaptische kracht in corticale-accumbens-routes. De huidige studies onderzochten een oorzakelijk verband tussen door cocaïne geïnduceerd herstel van de geconditioneerde plaatsvoorkeur en snelle afnames van cocaïne-afhankelijke toenames in NAc-schaal-synaptische sterkte bij mannelijke muizen. Door cocaïne geconditioneerd plaatsvoorkeurgedrag en ex vivo elektrofysiologie van hele cellen liet zien dat cocaïne-primerherstel en synaptische depotentiatie werden verstoord door remming van AMPAR-internalisatie via intra-NAc-schaalinfusie van een Tat-GluA23Y peptide. Bovendien werd de herstelling veroorzaakt door een mGluR5-afhankelijke vermindering van AMPAR-signalering. Intra-NAc-schaalinfusie van de mGluR5-antagonist MTEP blokkeerde cocaïne-primerherstel en overeenkomstige depotentiatie, terwijl infusie van de mGluR5-agonist CHPG zelf herstelling en gedepotenteerde synaptische sterkte in de NAc-schaal bevorderde. Optogenetisch onderzoek van circuit-specifieke plasticiteit toonde aan dat remming van infralimbische corticale input in de NAc-schaal een cocaïne-primer herstel blokkeerde, terwijl laagfrequentiestimulatie (10 Hz) van dit pad in afwezigheid van cocaïne een vermindering in synaptische sterkte teweegbracht die vergelijkbaar was met die waargenomen met cocaïne, en was voldoende om re-integratie te bevorderen in afwezigheid van een cocaïne-uitdaging. Deze gegevens ondersteunen een model waarin mGluR5-gemedieerde reductie in GluA2-bevattende AMPAR's bij NAc-shell-synapsen die input van de infralimbische cortex ontvangen, een kritieke factor is bij het activeren van herstel van geconditioneerd naderingsgedrag met cocaïne-priming.BETEKENIS VAN BETEKENISDeze studies identificeerden een reeks neurale gebeurtenissen waarbij hernieuwde blootstelling aan cocaïne een signaalcascade activeert die de synaptische kracht in de nucleus accumbens-schaal verandert en een gedragsreactie triggert die wordt aangestuurd door een geneesmiddel-geassocieerd geheugen.
PMID: 30948476
;
