The Addicted Synapse: Mechanisms of Synaptic and Structural Plasticity in Nucleus Accumbens (2010)

Trends Neurosci. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2011 June 1.Publiceren in definitief bewerkte vorm als:

Trends Neurosci. 2010 juni; 33(6): 267-276.

Gepubliceerd online 2010 maart 5. doi:  10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 en Eric J. Nestler1                        

Abstract

Verslaafde drugs veroorzaken een persistente herstructurering van verschillende neuronale celtypen in de limbische regio's van de hersenen, waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de geleidelijke verslaving aan gedragsplefabriciteit op de lange termijn. Hoewel deze structurele veranderingen goed gedocumenteerd zijn in nucleus accumbens medium stekelige neuronen, is er weinig bekend over de onderliggende moleculaire mechanismen. Bovendien blijft het onduidelijk of structurele plasticiteit en de synaptische begeleidende middelen verslavend gedrag veroorzaken, of dat ze homeostatische compensaties voor het medicijn weerspiegelen die geen verband houden met verslaving als zodanig. Hier bespreken we recente paradoxale gegevens, die de hypothese ondersteunen of tegenwerpen dat door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in dendritische stekels verslavend gedrag veroorzaken. We definiëren gebieden waar toekomstig onderzoek een gedetailleerder beeld kan schetsen van door drugs geïnduceerde synaptische reorganisatie, inclusief ultrastructurele, elektrofysiologische en gedragsstudies.

sleutelwoorden: dendritische stekels, drugsverslaving, terugval, mesolimbisch dopamine-systeem, langdurige potentiatie (LTP), langdurige depressie (LTD), middellange Maxomys (MSN), α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazol -propionaat (AMPA), N-methyl-D-aspartaat (NMDA), ΔFosB, cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit (CREB), nucleaire factor kappaB (NFκB) en myocytenversterkende factor 2 (MEF-2)

Introductie

Drugsverslaving wordt gekenmerkt door langdurige gedragsveranderingen, zoals hunkering en terugval. Gecorreleerd met deze stabiele gedragsafwijkingen is de aanhoudende herstructurering van veel neuronale celtypen in limbische gebieden van de hersenen. Er zijn twee algemene typen structurele plasticiteit waargenomen: veranderingen in de grootte van cellichamen [1] en veranderingen in dendritische arborizations of wervelkolom morfologie [2]. Met betrekking tot de laatste, afhankelijk van de klasse van de verslavende substantie, de aard van het paradigma voor medicatie toediening (bijv. Experimentator versus zelf toegediend), en onderzocht neuronaal celtype, kunnen drugs van misbruik de complexiteit van dendritische vertakking veranderen, evenals het aantal en de grootte van dendritische stekels op neuronen in verschillende hersenregio's (Tabel 1). Correlatief bewijs suggereert dat bepaalde morfologische veranderingen belangrijke bemiddelaars zijn van verslavend gedrag. Morfine en cocaïne veranderen bijvoorbeeld de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen (MSN's) in nucleus accumbens (NAc), een belangrijk gebied voor hersenbeloningen, in grotere mate bij dieren die het geneesmiddel zelf toedienen, in vergelijking met dieren die door de onderzoeker, wat suggereert dat wilskracht belangrijk kan zijn voor de belangrijkste aspecten van plasticiteit (herzien in [3]). Bovendien zijn door cocaïne geïnduceerde veranderingen in NAc dendritische structuur nauw gecorreleerd met de inductie van gedragssensibilisatie [4]: doseringen en medicatie-toedieningsparadigma's die sensitisatie induceren, verhogen op betrouwbare wijze dendritische stekels en vertakkingen. Ondanks dit bewijs is de gedragsrelevantie van structurele plasticiteit echter nog steeds onzeker. Verschillende recente studies met behulp van virale gemedieerde genoverdracht en andere methoden om de gedragsrelevantie en moleculaire basis van door cocaïne geïnduceerde veranderingen in de dendritische structuur van MSN's beter te begrijpen, hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waarbij twee manuscripten de hypothese ondersteunen dat door cocaïne geïnduceerde verhogingen van de dendritische wervelkolom dichtheid medieert gedragssensibilisatie en twee andere diametraal tegenovergestelde [5-8]. In deze review bespreken we de huidige paradoxale experimentele gegevens en formuleren we gebieden voor toekomstig onderzoek. We bespreken de belangrijkste thema's, te beginnen met de soorten synaptische plasticiteit geïnduceerd door drugs van misbruik en signalerende routes die geneesmiddel-geïnduceerde structurele plasticiteit, en de voortgang naar meer gedetailleerde discussies van de wervelkolom morfometrie en de functionele rol van actine reorganisatie bij verslaving.

Tabel 1  

Geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in neuronale morfologie

Structurele plasticiteit geïnduceerd door misbruik van opiaat- en stimulantia

Geneesmiddel-geïnduceerde structurele plasticiteit van dendrieten werd voor het eerst beschreven in 1997 (herzien in [3, 9, 10]). Sindsdien hebben talrijke laboratoria aangetoond dat chronisch toedienen van bijna elk misbruikend medicijn structurele plasticiteit in de beloningscircuits van de hersenen veroorzaakt. Deze studies hebben ook structurele veranderingen in specifieke hersenregio's gecorreleerd aan gedragsfenotypen die geassocieerd zijn met verslaving. Sinds de originele verslagen van Robinson en collega's (herzien in [3]), hebben veel onderzoekers toegevoegd aan deze groeiende literatuur en hebben ze meer subtiele en geneesmiddel-klassespecifieke effecten ontdekt op neuronale morfologie. Opiaten en stimulerende middelen reguleren bijvoorbeeld structurele plasticiteit in de tegenovergestelde richting. Opiaten verminderen het aantal en de complexiteit van dendritische stekels op NAc MSN's, mediale prefrontale cortex (mPFC) en hippocampuspyramidale neuronen, en verminderen ook de soma-grootte van ventrale tegmentale gebieden (VTA) dopaminerge neuronen [1, 3, 11, 12]. Tot op heden is er een enkele uitzondering op deze bevindingen: chronische morfine verhoogt het aantal wervelkolommen op orbitofrontale cortex (oPFC) piramidale neuronen [13]. In tegenstelling tot opiaten verhogen stimulerende middelen zoals cocaïne, amfetamine en methylfenidaat de dendritische complexiteit en de wervelkolomdichtheid van NAc MSN's, VTA dopaminerge neuronen en mPFC pyramidale neuronen [2, 8, 14-17]. Vanuit een gedragsperspectief, vermindert morfine de dichtheid van de wervelkolom en de dendritische complexiteit, ongeacht of het continu wordt toegediend om tolerantie en afhankelijkheid te produceren, of met tussenpozen om sensibilisatie te maximaliseren, terwijl stimuleringsparadigma's die de ruggengraatdichtheid en complexiteit verhogen allemaal één tot enkele keren per dag intermitterende injecties van het medicijn om sensibilisatie van geneesmiddelen te induceren [3, 9].

De tegenovergestelde morfologische veranderingen geïnduceerd in hersenbeloningsregio's door opiaten versus stimulerende middelen zijn paradoxaal aangezien de twee geneesmiddelen zeer vergelijkbare gedragsefototypes veroorzaken. Opiaten en stimulantia induceren zowel de locomotorische activatie acuut en het locomotorisch mechanisme als de sensibilisatie van de beloning chronisch [9]. Ze veroorzaken ook vergelijkbare patronen van escalatie van zelftoediening door geneesmiddelen, evenals een negatieve emotionele toestand (dysforie) tijdens intrekking [18]. Dus als de tegenovergestelde morfologische veranderingen geïnduceerd door opiaten en stimulantia belangrijke bemiddelaars zijn van verslaving, moeten ze ofwel bidirectionele eigenschappen hebben, waarbij een verandering ten opzichte van de basislijn in beide richtingen hetzelfde gedragsfenotype produceert, of er zijn belangrijke stukjes informatie over de synaptische functie die worden niet vastgelegd door het meten van grove veranderingen in de densiteit van de dendritische wervelkolom, aangezien dit kan worden gecompenseerd door een verandering in synaptische sterkte die de totale synaptische input per neuronconstante houdt [19]. Alcohol vermindert bijvoorbeeld de neuronale complexiteit en dichtheid terwijl consolidatie van reeds bestaande synapsen [20], en het kan zijn dat opiaten en stimulantia vergelijkbare effecten hebben op de grootte van de postsynaptische dichtheid (PSD), wat leidt tot dezelfde netto verandering in synaptische werkzaamheid. Het is ook onduidelijk of chronische blootstelling aan opiaten of stimulerende middelen leidt tot vergelijkbare elektrofysiologische veranderingen bij NAc-synapsen, zoals te verwachten valt gezien de gemeenschappelijke kenmerken van het verslaafde fenotype. Ten slotte moeten we overwegen dat een door drugs geïnduceerde verandering in synaptisch aantal en werkzaamheid in één hersengebied kan resulteren in versterking of verzwakking van verbindingen met andere hersengebieden en kan verschillende aspecten van verslavend gedrag stimuleren [21-23].

Neurofysiologische relevantie van door geneesmiddelen geïnduceerde structurele plasticiteit

Fundamenteel onderzoek naar de relevantie van dendritische wervelkolomveranderingen in de hippocampus en de hersenschors geeft aan dat de grootte en vorm van individuele stekels correleert met vormen van synaptische plasticiteit zoals lange-termijn potentiatie (LTP) en langdurige depressie (LTD) [24, 25]. Er wordt aangenomen dat stabilisatie van een voorbijgaande, onvolgroeide wervelkolom in een meer permanente, functionele wervelkolom plaatsvindt door een activiteitsafhankelijk mechanisme (herzien in [26]). Stimulatieprotocollen die LTD induceren, zijn geassocieerd met krimp of terugtrekking van stekels [27-29], terwijl inductie van LTP gepaard gaat met de vorming van nieuwe stekels en de uitbreiding van bestaande stekels [27, 28, 30]. Op moleculair niveau wordt aangenomen dat LTP en LTD veranderingen initiëren in signaalroutes, en in de synthese en lokalisatie van cytoskeletale eiwitten, die de polymerisatie van actine veranderen om de rijping en stabiliteit van de wervelkolom te beïnvloeden en die ofwel a-amino-3 verankeren of internaliseren -hydroxyl-5-methyl-4-isoxazol-propionaat (AMPA) -glutamaatreceptoren om een ​​functioneler wervelkolom (LTP) of terugtrekking van een bestaande wervelkolom (LTD) [24, 26]. Bij stabilisatie worden de stekels champignonvormig, hebben ze grotere postsynaptische dichtheden [31], vertonen verhoogde oppervlakte-expressie van AMPA-receptoren en blijven gedurende maanden [29, 32]. Deze veranderingen weerspiegelen een zeer stabiele cellulaire gebeurtenis die een plausibele verklaring kan zijn voor bepaalde gedragsveranderingen op de lange termijn die samenhangen met verslaving.

Recent werk in verslavingsmodellen heeft inderdaad functionele veranderingen aangetoond in NAc MSN's die zeer tijdsafhankelijk en vloeibaar zijn tijdens het verslavingsproces (Figuur 1). Op vroege tijdstippen na de laatste cocaïneblootstelling is er een toename van dunne (meer plastieke) stekels en synaptische depressie [33, 34], wat een verhoogde pool van stille synapsen kan vertegenwoordigen [35, 36]. Stille synapsen bevatten N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreceptoren maar weinig of geen AMPA-receptoren, brengen relatief stabiele door NMDA-receptor gemedieerde exciterende postsynaptische stromen tot expressie en zijn ideale substraten voor LTP [36, 37]. Kort na de behandeling met cocaïne lijken dergelijke stille synapsen in NAc een verhoogd aandeel NR2B-bevattende NMDA-receptoren tot expressie te brengen [35], een conclusie die consistent is met het feit dat deze synapsen vrij nieuw en onvolgroeid zijn [38, 39]. Tijdens het stoppen met cocaïne lijken deze recent gevormde stekels zeer van voorbijgaande aard te zijn en zich terug te trekken of te consolideren in paddestoelvormige stekels [33], een gebeurtenis die gepaard gaat met een toename in oppervlakexpressie van GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren en een versterking van deze glutamaterge synapsen [40-42]. (GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren vertonen grotere Ca2+ en totale conductiviteit in vergelijking met GluR2-bevattende AMPA-receptoren.) Gedrag, incubatie van cocaïnewens wordt gezien tijdens terugtrekking uit zelftoediening door cocaïne; dit wordt gekenmerkt door een geleidelijke en progressieve toename van het zoeken naar cocaïne en de gevoeligheid voor terugval, wat deze veranderingen in de stoichiometrie van synaptische AMPA-receptoren [42, 43]. Echter, gedragsstudies met behulp van virale gemedieerde genoverdracht laten zien dat overexpressie van de AMPA GluR1-subunit paradoxaal gedragssensibilisatie naar cocaïne vermindert, wat de noodzaak voor verder onderzoek op dit gebied [44]. Bijkomend bewijs toont aan dat hernieuwde blootstelling aan cocaïne na 14- of 30-dagen van afkicken resulteert in een verminderde wervelkolomdiameter [33], verminderde oppervlakte-expressie van AMPA-receptoren [40] en krachtsverlies bij deze synapsen [45]. Tijdens deze voorbijgaande veranderingen in synapsenstructuur en -samenstelling zijn er ook significante veranderingen in activiteit van RhoGTPase-signaaleiwitten vereist voor actine-polymerisatie, een effect dat mogelijk verantwoordelijk is voor de herstructurering van de wervelkolom [46]. Deze gegevens wijzen op een complexe interactie tussen de structuur van de wervelkolom, elektrofysiologische eigenschappen van NAc MSN's en aan verslaving gerelateerd gedrag. Gezien het feit dat veel synaptische eiwitten deze gebeurtenissen kunnen reguleren, zal het belangrijk zijn om de precieze moleculaire netwerken te identificeren die betrokken zijn bij hun regulatie.

Figuur 1  

Model van verslavingsgerelateerde synaptische en structurele plasticiteit

Mechanismen van opiaat- en stimulantia-geïnduceerde structurele plasticiteit

De functionele relevantie van structurele plasticiteit in verslavingsmodellen is, zoals eerder opgemerkt, gecompliceerd door het feit dat morfine en cocaïne tegengestelde effecten hebben op de dichtheid van MSN-wervels. Bovendien is er weinig direct onderzoek van stroomafwaartse geneesmiddelenacties om deze dichotomie in structurele plasticiteit te verklaren. Hoewel er verschillende grootschalige microarraystudies zijn waarin veranderingen in genexpressie worden onderzocht na toediening van psychostimulant, is er relatief weinig informatie beschikbaar voor opiaten. Bovendien hebben onderzoeken naar genexpressieveranderingen in reactie op morfine of cocaïne sterk uiteenlopende tijdstippen, regimes en doses gebruikt, waardoor directe vergelijkingen onmogelijk zijn. Ondanks deze waarschuwingen is het duidelijk dat opiaat- en stimulantia voor misbruik tal van genen reguleren die coderen voor cytoskeletregulerende eiwitten. In NAc verlaagt morfine bijvoorbeeld Homer 1 en PSD95 [47], steigerproteïnen geassocieerd met het postsynaptische cytoskelet. Interessant is dat cocaïne op vergelijkbare wijze deze eiwitten in NAc [48-51]. Bovendien vermindert morfine RhoA, Rac1 en Cdc42, kleine GTPases die het actine cytoskelet reguleren (zie hieronder) [47]. De activiteit van deze GTPases en hun stroomafwaartse targets worden eveneens gereduceerd door cocaïne [52]. Deze studies waren niet ontworpen om morfine en cocaïne regulatie van structuur-gerelateerde genen direct te vergelijken, maar beide geneesmiddelen bleken veel vergelijkbare veranderingen te veroorzaken ondanks hun tegengestelde regulatie van dendritische stekels van NAc MSN's. Dit suggereert dat regulatie van deze route kan dienen als initiator van plasticiteit; het verklaart echter niet de dichotomie tussen opiaat- en stimulant-geïnduceerde structurele plasticiteit.

Het feit dat opiaten en stimulantia op vergelijkbare wijze veel regulerende genen voor het cytoskelet induceren, kan worden toegeschreven aan hun activering van vergelijkbare transcriptionele regulatoren, inclusief de transcriptiefactoren, ΔFosB en cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit (CREB), in NAc [53-56] (Figuur 2). ΔFosB wordt geïnduceerd in NAc door vrijwel alle klassen van misbruikmiddelen [57] en verbetert de lonende effecten van zowel morfine als cocaïne [58, 59]. ΔFosB lijkt ongeveer 25% van alle genen te vertegenwoordigen die in NAc door chronische cocaïne worden gereguleerd, waaronder verscheidene genen die zijn geassocieerd met synaptische plasticiteit zoals cofiline, actinegerelateerd eiwit-4 (ARP4) en activiteitgereguleerd cytoskelet-eiwit (Arc) [58, 60]. Verder is ΔFosB zowel noodzakelijk als voldoende voor door cocaïne geïnduceerde veranderingen in de dichtheid van de dendritische wervelkolom [7]. Echter, als zowel morfine als cocaïne ΔFosB induceren en ΔFosB een belangrijke bemiddelaar is van versterkte spinogenese, waarom verlaagt chronische morfine dan NAc MSN ruggengraatdichtheid? Eén mogelijkheid is dat AFosB gedeeltelijk verschillende subsets van genen regelt in de context van morfine- versus cocaïnetoediening, afhankelijk van andere betrokken transcriptieveranderingen, of dat morfine andere aanpassingen in NAc-neuronen induceert die het AFSB-signaal opheffen, dat alleen spinogenese stimuleert. Verdere studies zijn nodig om deze en alternatieve verklaringen aan te pakken.

Figuur 2  

Signaleringsroutes betrokken bij verslavingsgerelateerde cytoskelet reorganisatie

In tegenstelling tot ΔFosB is de rol van CREB in door drugs geïnduceerde structurele plasticiteit veel hypothetischer. Ondanks het bewijs dat inductie van CREB in NAc de tolerantie en afhankelijkheid van morfine en cocaïnebeloning medieert (herzien in [61]), zijn er weinig gegevens die onderzoeken of CREB structurele veranderingen medieert na blootstelling aan misbruikt drugs. In verschillende andere hersengebieden induceert CREB spinogenese [37, 62, 63], effecten die mogelijk worden gemedieerd via transcriptionele doelwitten zoals myocyten-verhogende factor 2C (MEF2C) en hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF), die beide ook betrokken zijn bij verslavingsgerelateerde plasticiteit [5, 64, 65]. CREB kan ook plasticiteit veroorzaken door inductie van microRNA, mir132, waarvan recent is aangetoond dat het de neurietuitgroei van hippocampale neuronen in kweek induceert, gedeeltelijk door het verlagen van niveaus van de GTPase p250GAP [66]. Gezien het grote aantal bewijzen dat de rol van CREB in structurele plasticiteit in andere neurale circuits impliceert, is een direct onderzoek naar de rol van CREB bij het mediëren van door drugs geïnduceerde structurele plasticiteit in NAc een topprioriteit voor toekomstig onderzoek. Hier is echter ook de paradox dat opiaten en stimulantia beide CREB-activiteit in NAc induceren terwijl ze tegengestelde effecten op de dendritische structuur induceren.

Moleculaire mechanismen die cocaïne-geïnduceerde structurele plasticiteit veroorzaken

1. RhoGTPase-signaleringsroutes reguleren structurele plasticiteit

Structurele veranderingen in het actine cytoskelet worden grotendeels bepaald door een familie van kleine GTPases, namelijk Rho, celdelingscyclus 42 (Cdc42), Ras en Rac (zie Figuur 2). Deze kleine GTPases worden geactiveerd door guanine nucleotide exchange factors (GEF's), zoals Ras-guanine nucleotide releasing factor (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 en Tiam1, die allemaal de uitwisseling van GDP voor GTP katalyseren [67-71]. GEF's worden zelf geactiveerd door talrijke extracellulaire signalen, waaronder van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) via een tyrosine-receptor-kinase (TRKB) -mechanisme, tumorgroeifactor-B (TGF-B), celadhesie-eiwitten (integrinen) en NMDA-glutamaatreceptoren door een toename in Ca2+ en activering van Ca2+/ calmoduline-afhankelijk proteïne kinase-II (CAMKII) [71-74]. Binding van GTP activeert deze GTPases, wat vervolgens leidt tot activering van stroomafwaartse regulatoren van het actine cytoskelet, waaronder lim-domeinkinase (LIMK), Wiskott-Aldrich Syndrome-eiwitten (WASP's), ARP en WASP-familie verprolin-homologen (WAVE's) [75-77]. De gedetailleerde moleculaire stappen waardoor deze verschillende eiwitten worden gereguleerd door extracellulaire signalen, en op hun beurt de mechanismen waarmee ze de vorming, retractie of hervorming van individuele dendritische stekels reguleren, blijven echter slecht begrepen.

Onlangs zijn deze kleine GTPases en hun GEF-activatoren onderzocht op hun rol in door geneesmiddelen geïnduceerde structurele plasticiteit. Muizen zonder de GEF Ras-GRF1 vertonen verzwakte gevoeligheid voor cocaïne, terwijl constitutieve overexpressie in de hersenen de sensibilisatie en beloning van geneesmiddelen verbetert [78]. Verder lijkt Ras-GRF1 de expressie van ΔFosB [78], die zoals eerder opgemerkt de spinogenese op NAc MSN's [6, 7] Interessant is dat recent werd aangetoond dat chronische cocaïne de niveaus van GTP-gebonden RhoA verlaagt, vermoedelijk leidend tot afnames van actin-scheidende moleculen zoals LIMK en cofiline [52].

De actieve vorm van kleine GTPases wordt beëindigd door GTPase-activerende eiwitten (GAP's), die GTP-hydrolyse versterken en aldus werken als negatieve regulatoren van RhoGTPases. Hoewel er veel minder bekend is over de rol van GAP's bij verslaving, toonde één onderzoek aan dat mutaties in RhoGAP18B een veranderde gevoeligheid voor ethanol, nicotine en cocaïne in Drosophila [79]. Deze resultaten benadrukken de noodzaak van veel toekomstig onderzoek om de regulatie van RhoGTPases en hun regulerende eiwitten na blootstelling aan cocaïne of andere verslavende geneesmiddelen te definiëren.

2. Transcriptionele regulatoren van structurele plasticiteit

Hoewel de precieze moleculaire stappen waarmee AFosB cocaïne-geïnduceerde wijzigingen in de wervelkolomdichtheid medieert op NAc MSN's onbekend blijven, hebben verschillende recente onderzoeken kandidaatgenen stroomafwaarts van ΔFosB gekarakteriseerd die waarschijnlijk betrokken zijn bij synaptische hermodellering (zie Figuur 2). Met behulp van genoom-brede analyses, is van ΔFosB aangetoond dat het verschillende genen reguleert waarvan bekend is dat ze spinogenese veroorzaken [58]. Eén zo'n doelwit is cycline-afhankelijk kinase 5 (Cdk5), dat wordt geïnduceerd door cocaïne in NAc via ΔFosB [80] en bekend in andere systemen om RhoGTPases te reguleren. Lokale remming van Cdk5 voorkomt door cocaïne geïnduceerde proliferatie van wervels in NAc [8]. Eén doelwit voor Cdk5 is MEF2: inductie van Cdk5 fosforyleert en remt MEF2, dat op zijn beurt dendritische stekels verhoogt op NAc MSN's [5]. Repressie van MEF2-activiteit in reactie op cocaïne kan transcriptie van cytoskelet-geassocieerde genen, N-WASP en WAVE's mogelijk maken, die vermoedelijke MEF-bindingsplaatsen in hun proximale promotergebieden hebben. Er zijn ook aanwijzingen dat een bepaald WAVE-eiwit, WAVE1, de morfogenese van de wervelkolom reguleert op een Cdk5-afhankelijke manier [81, 82]. Zo zou inductie van Cdk5 door chronische cocaïne via ΔFosB kunnen resulteren in regulatie van WAVE-activiteit, terwijl MEF2 zijn expressieniveau kan reguleren om veranderingen op de langere termijn die verband houden met verslaving te bemiddelen. Vanuit een functioneel perspectief, remming van Cdk5 of activering van MEF2, die allebei tegengesteld zouden zijn aan de effecten van cocaïne op NAc dendritische stekels, paradoxaal genoeg verbetert gedragsreacties op cocaïne [5, 83, 84]. Deze onverwachte bevindingen suggereren dat grove veranderingen in de totale werveldichtheid niet noodzakelijkerwijs hoeven te leiden tot gesensibiliseerde geneesmiddelenresponsen als zodanig, maar kunnen het resultaat zijn van "homeostatische aanpassingen" om te compenseren voor andere veranderingen veroorzaakt door chronische blootstelling aan cocaïne, zoals een vermindering van glutamaterge stimulatie van MSN's door prefrontale corticale afferenten [34, 85].

In een volgende studie onderzochten we een andere transcriptiefactor, nucleaire factor κB (NFκB). We vonden dat cocaïne NFκB-activiteit induceert in NAc en dat de resulterende activatie van NFκB noodzakelijk is voor door cocaïne geïnduceerde dendritische wervelkolomvorming op MSN's [6]. Net als bij de Cdk5-MEF2-route is ΔFosB vereist voor cocaïne-inductie van NFκB-subeenheden, wat aangeeft dat ΔFosB een groter programma van gewijzigde genexpressie reguleert dat uiteindelijk leidt tot spinogenese van NAc-MSN's. Interessant is dat we ook hebben gevonden dat remming van de NFκB-route gedragsresponsen tegen cocaïne remde, in lijn met de heersende hypothese in het veld dat cocaïne-geïnduceerde verhogingen van de werveldichtheid optreden als mediasyndicaat voor het gedrag [6].

De paradoxale verschillen tussen de gedragseffecten van Cdk5-MEF2 vs de effecten van NFκB, ondanks het feit dat de inductie van beide routes wordt gemedieerd via ΔFosB en de dendritische werveldichtheid verhoogt, benadrukt de complexiteit van deze intracellulaire routes en het belang van toekomstig onderzoek. Onze hypothese is dat het netto-effect van cocaïne via ΔFosB NAc-wervingsdichtheid via meerdere downstream-targets (bijv. NFκB, Cdk5-MEF2, vele andere) wordt geïnduceerd en het netto gevolg is gesensibiliseerde gedragsreacties op cocaïne. Tegelijkertijd kan een individuele doelroute zoals Cdk5-MEF2 echter afzonderlijk afzonderlijke gedragseffecten uitlokken via zijn eigen diverse stroomafwaartse moleculaire gevolgen. Het is dus cruciaal dat toekomstige studies stroomafwaartse moleculaire routes voor de vele cocaïne- en ΔFosB-targets profileren om inzicht te krijgen in specifieke bijdragen van elke route naar door cocaïne geïnduceerde spinogenese en veranderde gedragsreacties op cocaïne. Deze discrepante resultaten kunnen ook worden verklaard door verwikkelingen die zijn geassocieerd met transgene en knock-out muizen of virale overexpressiesystemen. Deze modellen, die van cruciaal belang zijn bij het bestuderen van de moleculaire routes betrokken bij structurele plasticiteit, kunnen afwijkende geneffecten produceren en genproducten induceren op niveaus die veel hoger zijn dan die worden waargenomen na blootstelling aan geneesmiddelen. Ten slotte moeten we erkennen dat, door alleen het totale dendritische rugnummer te meten, we essentiële informatie verliezen over de vraag of deze stekels actieve synapsen vormen en dus de informatiestroom door het circuit wijzigen. Met deze waarschuwingen in het achterhoofd, zijn toekomstige studies nodig om meer gedetailleerde veranderingen in de structuur en samenstelling van de wervelkolom en hun presynaptische inbreng te onderzoeken (Box 1) evenals de elektrofysiologische gevolgen van deze moleculaire manipulaties in de context van door drugs geïnduceerde wervelkolom en synaptische plasticiteit (Box 2).

Box 1 Methoden voor het kwantificeren van structurele plasticiteit in NAc MSN's

(A) De morfologie en dichtheid van dendritische stekels zijn bestudeerd met verschillende technieken, elk met sterke en zwakke punten. Golgi-vlekken zijn goedkoop en relatief eenvoudig uit te voeren. Virale gemedieerde expressie van fluorescerende eiwitten zoals GFP maakt het mogelijk om intrinsieke moleculaire routes te onderzoeken die de structurele plasticiteit bepalen. Golgi noch virale transfectie maakt echter gedetailleerde 3-dimensionale analyse (3D) van de vorm of het aantal wervelkolom mogelijk. De nieuwere methodologieën van diolistiek (levering van gengeweren van - meestal - de carbocyanidekleurstof DiI) en micro-injectie van fluorescente moleculen zoals Alexa Fluor-kleurstoffen en Lucifer Yellow, in combinatie met hoge resolutie 3D confocale beeldvorming, bieden een ongekende glimp in de morfologie van dendritische stekels. (B) Een voorbeeld van micro-injectie (of celbelasting) van NAc-neuronen met Lucifer Yellow afgebeeld op 10X (onderste paneel), 40X (bovenste paneel) en 100X (rechter paneel). (C) Door transgene muizen te gebruiken die GFP selectief tot expressie brengen in Drd2- of Drd1 tot expressie brengende neuronen (linkerpaneel), kunnen we diolistieken richten of micro-injecties kleuren om celtypespecifieke veranderingen in morfologie te bestuderen. (D) Een voordeel van micro-injectie is dat het gevalideerd is voor gebruik met NeuronStudio, een programma om geautomatiseerde 3D-analyse uit te voeren van ruggengraatdichtheid en morfologie, evenals onpartijdige classificatie van stekels in dunne, paddestoel, stompe en andere subtypen (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Gelijkaardige systemen bestaan ​​voor gebruik met membraangebonden kleurstoffen zoals DiI [33]. (E) Alle op lichtmicroscopie gebaseerde methoden hebben significante tekortkomingen in vergelijking met elektronenmicroscopie (EM). EM, de gouden standaard voor het visualiseren van synapsen, exploiteert een uniek kenmerk van de synaps: postsynaptische dichtheden (PSD's) zijn elektronendicht en kunnen gemakkelijk worden gevisualiseerd. Bovendien kunnen bepaalde synaptische functies zoals meerdere synaptische boutons (gele boog) en geperforeerde synapsen (oranje doos) alleen door EM worden gevisualiseerd. De grootte van PSD's biedt een maatstaf voor synapssterkte, omdat PSD-grootte is gecorreleerd met synaptische functie en plasticiteit [91]. Dit niveau van informatie kan belangrijk zijn in verslavingsmodellen. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat een drug van misbruik de dichtheid van de wervelkolom verandert zonder de functionele uitvoer van de cel te wijzigen, door bestaande synapsen te consolideren in minder maar sterkere, of door nieuwe maar stille synapsen te maken. Omgekeerd kan een door het geneesmiddel geïnduceerde verandering in de grootte of vorm van de wervelkolom - en dus de functie - optreden bij afwezigheid van een verandering in het totale aantal wervelkolommen. Om deze vragen in toekomstige studies aan te pakken, zullen we door opiaat- en stimulantia geïnduceerde structurele plasticiteit van NAc en andere neuronen direct moeten vergelijken met behulp van licht- en elektronenmicroscopie en 3D morfometrische analyse van het type wervelkolom, samen met het meten van de elektrofysiologische correlaten van synaptische toestand . Daarnaast zijn experimenten met multi-fotonmicroscopie gecombineerd met gelokaliseerde uncaging van gekooid glutamaat of stimulering van geïdentificeerde presynaptische zenuwuiteinden met kanaal-rodopsinen nodig om de functie en werkzaamheid van individuele nieuwe stekels direct te testen. Zien Box 2 voor een gedetailleerde beschrijving van deze functionele studies. Schaalbalk: 5 μm in (A), 1 μm in (E). In (D) geven blauw, rood en groen respectievelijk dunne, paddestoelvormige, stompe stekels aan. In (E) geeft blauwe arcering axon aan, roze arcering geeft wervelkolom aan, pijlen wijzen naar PSD's.

Box 2 Kwantificerende synaptische sterkte bij individuele MSN-synapsen: waarom is dit nodig?

Een belangrijke prioriteit bij onderzoek naar drugsmisbruik is het direct meten van synaptische sterkte bij individuele spine synapsen, zodat causale verbanden tussen structurele veranderingen in de wervelkolom en functionele veranderingen in synaptische transmissie kunnen worden gemaakt. Op dit moment kan dit het beste worden bereikt door laserchipmicroscopie met meerdere fotonen te combineren tot individuele individuele stekels met multi-foton laser uncaging van gekooid glutamaat om dezelfde individuele stekels te activeren [92, 93]. Een bijkomende belangrijke technische vooruitgang is het vermogen om specifieke afferente inputs te identificeren die synapsen maken op individuele stekels, omdat door geneesmiddelen geïnduceerde modificaties van de synaptische structuur en functie kunnen verschillen afhankelijk van de input (bijv. Hippocampus versus amygdala versus corticale inputs naar NAc MSN's. een opwindende maar uitdagende methode om dit te bereiken is om door licht geactiveerde kanalen, zoals kanaal-rodopsinen, uit te drukken in de synaptische terminals van specifieke afferente ingangen. Dit kan activering van visueel identificeerbare, individuele synapsen in plakpreparaten mogelijk maken terwijl tegelijkertijd de stekels worden weergegeven waarop deze synapsen worden gemaakt om hun individuele reacties op synaptisch vrijgegeven glutamaat vast te leggen.Ten slotte, zoals benadrukt in de tekst, moet het specifieke NAc-celtype worden geïdentificeerd, omdat door drugs geïnduceerde structurele en functionele synaptische modificaties waarschijnlijk verschillen tussen Drd1- en Drd2-expresserende MSN's evenals voor verschillende soorten interneuronen in NAc.

3. Cel-type specificiteit van structurele plasticiteit

NAc MSN's bestaan ​​in twee belangrijke subtypes, die overwegend Drd1- of Drd2-dopaminereceptoren bevatten. De intracellulaire routes stroomafwaarts van de receptoren verschillen sterk, en dus kunnen de moleculaire routes die de neuronale structuur sturen dienovereenkomstig verschillen. Hoewel de inductie van dendritische stekels na herhaalde behandeling met psychostimulantia voorkomt in zowel Drd1- als Drd2-expresserende MSN's, lijkt de stabiliteit op lange termijn van nieuwe stekels groter te zijn in Drd1-neuronen. Deze waarnemingen ondersteunen het idee dat intracellulaire signaalroutes stroomafwaarts van Drd1 stabilisatie op langere termijn van stekels kunnen mediëren dan in Drd2-neuronen [17, 86]. Inderdaad, de persistentie van verhoogde dendritische stekels in Drd1-bevattende MSN's correleert in hoge mate met de aanhoudende inductie van ΔFosB in Drd1 MSN's en gesensitiseerde gedragsrespons op blootstelling aan chronische drugs [87, 88]. Het is dus mogelijk dat morfine en cocaïne verschillende intracellulaire cascades reguleren in Drd1 en Drd2 MSN's. Een belangrijke vraag is daarom of verschillende drugsmisbruik de neuronale structuur op verschillende manieren reguleren door selectieve regulatie van genexpressie in deze verschillende NAc MSN's. Dit is een cruciale overweging, omdat deze twee populaties betrokken zijn bij verschillende aspecten van de NAc-functie, nog steeds onvolledig gedefinieerd, waaronder verschillende bijdragen aan de gedragseffecten van cocaïne. Bijvoorbeeld, selectieve knock-out van dopamine en cAMP-gereguleerd fosfoproteïne van 32 kDa (DARPP-32) uit Drd1 versus Drd2 cellen oefent tegenovergestelde effecten uit op door cocaïne geïnduceerde voortbeweging [89]. Bovendien verminderde een selectieve knock-out van glucocorticoïde receptor van Drd1 neuronen motivatie voor cocaïne en onderdrukte inname langs een breed scala van doses [90]. Het vermogen om nu gevoeligere methodologieën te gebruiken voor het onderzoeken van moleculaire veranderingen in Drd1 en Drd2 MSN's (Box 1) zal ons helpen te begrijpen hoe moleculaire veranderingen die voorkomen in deze neuronale celtypen, kunnen leiden tot verschillende veranderingen in de neuronale structuur als reactie op verschillende klassen van misbruikmisbruik, en hoe deze veranderingen verslavend gedrag beïnvloeden.

Conclusies

Geneesmiddel-geïnduceerde structurele plasticiteit is een van de meer repliceerbare en blijvende veranderingen geassocieerd met verslavingsmodellen. Talrijke correlatieve onderzoeken en enkele functionele onderzoeken leveren overtuigend bewijs dat deze neuroadaptaties van cruciaal belang zijn bij het mediëren van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Er zijn echter ook verschillende functionele rapporten die beweren dat door drugs geïnduceerde plasticiteit van de wervelkolom een ​​epi-fenomeen is dat niet gerelateerd is aan sensibilisatie. Het is duidelijk dat meer werk nodig is om de betrokkenheid van synaptische en structurele plasticiteit in verslavend gedrag volledig te begrijpen. In dit stadium is het voorbarig om voor beide partijen definitief te argumenteren, aangezien de meeste gepubliceerde studies afhankelijk zijn van metingen van de totale densiteit van de dendritische wervelkolom, waarbij veel kenmerken van de plasticiteit van de wervelkolom worden genegeerd (zie Box 1). In deze beoordeling hebben we belangrijke gebieden geschetst voor toekomstig onderzoek, samengevat in Tabel 2, die nodig zijn om de paradoxale experimentele gegevens te verduidelijken en de rol van dendritische plasticiteit van de wervelkolom bij verslaving te helpen verklaren. Toekomstige studies met behulp van multi-foton- en elektronenmicroscopie zullen nodig zijn om de effecten van opiaat- en stimulantia van misbruik op gedetailleerde structurele eigenschappen van exciterende synapsen te vergelijken, zoals het aantal presynaptische vesicles met gekoppelde versus reservepool, PSD en actieve zonelengte en wervelkolom kopdichtheid en volume. Dit zal helpen bij het beantwoorden van de vraag of de paradoxale verschillen die worden waargenomen in de totale dichtheid van de dendritische wervelkolom na morfine en cocaïne inderdaad verschillen in synapsenummer en -kracht weerspiegelen. Bovendien hebben we vanwege de voorbijgaande aard van veel elektrofysiologische veranderingen veel meer gedetailleerde tijd-cursusinformatie nodig van dendritische plasticiteit, van LTD / LTP, en van insertie of internalisatie van glutamaatreceptoren geïnduceerd door opiaten en stimulerende middelen die bepaalde gedragskenmerken van verslaving. Om causaliteit vast te stellen, moeten we vervolgens bepalen hoe elk van deze functionele en structurele veranderingen verslavend gedrag beïnvloedt. Dit laatste punt is bijzonder belangrijk en vereist een integratie van verschillende technieken. Eerst wordt een moleculaire route geïdentificeerd als zijnde gereguleerd door drugs van misbruik en stroomafwaartse doelwitgenen geprofileerd voor alle relevante structurele plasticiteit-gerelateerde genen. Vervolgens, door gebruik te maken van virale gemedieerde genoverdracht, expressie van shRNA's of induceerbare genetisch gemuteerde muizen om deze moleculaire routes te manipuleren, zal het mogelijk zijn om hun specifieke rollen in elektrofysiologische, structurele en gedragsveranderingen na chronische medicijntoediening te bepalen. Ten slotte moeten al deze studies worden beschouwd op een celtype en hersenregio-specifieke basis voor een zinvol begrip van de precieze mechanismen van hersenpathologie bij verslaving.

Tabel 2  

Uitstaande vragen
Box 1  

Dankwoord

Voorbereiding van deze beoordeling werd ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse

Woordenlijst Lijst met voorwaarden

Verslavingsgerelateerd gedrag
Dit wordt meestal bestudeerd met behulp van paradigma's voor het zelf-toedienen van geneesmiddelen, waaronder het verkrijgen en in stand houden van zelftoediening, terugtrekking en uitroeiing, evenals herstel (terugval)
Stimulerende behandelingsregimes
Dit omvat experimentator- of zelf-toegediend cocaïne-amfetamine, of nicotine bij een bepaalde dosis en frequentie gedurende een gegeven tijdsduur. Dieren worden vervolgens op verschillende tijdstippen na de laatste medicijndosis geanalyseerd
Opiatabehandelingsparadigma's
Dit omvat experimentator- of zelf-toegediend morfine, heroïne of andere opiaat drugs van misbruik bij een bepaalde dosis en frequentie gedurende een gegeven tijdsduur. Dieren worden vervolgens op verschillende tijdstippen na de laatste medicijndosis geanalyseerd
Brain reward-regio's
Deze omvatten dopaminerge dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied en de limbische gebieden waarnaar deze neuronen projecteren, inclusief de nucleus accumbens (ventrale striatum) amygdala, hippocampus en verschillende gebieden van de prefrontale cortex (bijv. Mediaal, orbitofrontal, etc.)
Glutamaatreceptoren
De belangrijkste ionotrope glutamaatreceptoren in de hersenen worden genoemd voor specifieke agonisten, α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazol-propionaat (AMPA) en N-methyl-D-aspartaat (NMDA)
Dopamine receptor
Twee hoofdtypen van dopaminereceptoren worden tot expressie gebracht in nucleus accumbens, die ofwel Drd1- of Drd2-receptoren bevatten, die verschillen in hun signaalreceptoren na de receptor. Drd1-receptoren zijn Gs-gekoppeld en stimuleren adenylylcyclase, terwijl Drd2-receptoren Gi / o-gekoppeld zijn en adenylylcyclase remmen, naar binnen gerichte rectificatie K activeren+ kanalen en blokkeer voltage-gated Ca2+ kanalen. Beide receptoren kunnen ook cascades reguleren voor extracellulair signaal gereguleerd kinase (ERK)
RhoGTPases
Deze kleine G-eiwitten spelen een centrale rol bij de regulatie van het actine cytoskelelton, waarvan wordt gedacht dat het integraal deel uitmaakt van de groei en terugtrekking van dendritische stekels. Ze worden geactiveerd door guanine nucleotide exchange factors (GEF's) en geremd door GTPase-activerende eiwitten (GAP's)
Transcriptiefactoren
Dit zijn eiwitten die binden aan specifieke DNA-sequenties (de zogenaamde responselementen) in responsieve genen en daardoor de snelheid verhogen of verlagen waarmee die genen worden getranscribeerd. Voorbeelden van transcriptiefactoren die dendritische stekels regelen, zijn: ΔFosB (een Fos-familie-eiwit), cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit (CREB), nucleaire factor κB (NFκB) en myocytenversterkende factor-2 (MEF2)
Eiwitkinasen
Verschillende proteïnekinasen, enzymen die andere eiwitten fosforyleren om hun functie te reguleren, zijn betrokken bij de controle van dendritische wervelkolomvorming, inclusief Ca2+/ calmoduline-afhankelijk proteïne kinase-II (CaMKII), cycline-afhankelijk kinase-5 (Cdk5), p21-geactiveerd kinase (PAK1), en lim domein kinase (LIMK), naast vele andere
Met actine verwante eiwitten
Het actine cytoskelet wordt gereguleerd door een groot aantal eiwitten, maar de gedetailleerde rol van elk in het uiteindelijk groeien of intrekken van een wervelkolom, of het veranderen van de grootte en vorm van een wervelkolom, blijft onvolledig begrepen. Voorbeelden zijn actine-gerelateerde eiwitten (ARP's), Wiskott-Aldrich Syndrome-eiwitten (WASP's), WASP-familie verprolin-homologen (WAVE's) en cofiline, naast vele andere

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

1. Sklair-Tavron L, et al. Chronische morfine induceert zichtbare veranderingen in de morfologie van mesolimbische dopamine-neuronen. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(20) 11202-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Robinson TE, Kolb B. Persistente structurele modificaties in nucleus accumbens en prefrontale cortex-neuronen geproduceerd door eerdere ervaringen met amfetamine. J Neurosci. 1997;17(21) 8491-7. [PubMed]
3. Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. De inductie van gedragssensibilisatie wordt geassocieerd met door cocaïne geïnduceerde structurele plasticiteit in de kern (maar niet de schil) van de nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2004;20(6) 1647-54. [PubMed]
5. Pulipparacharuvil S, et al. Cocaïne reguleert MEF2 om de synaptische en gedragsmatige plasticiteit te beheersen. Neuron. 2008;59(4) 621-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Russo SJ, et al. Nuclear factor kappa B signalering reguleert neuronale morfologie en cocaïnebeloning. J Neurosci. 2009;29(11) 3529-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Maze I, et al. Essentiële rol van het histon-methyltransferase G9a in door cocaïne geïnduceerde plasticiteit. Science. 327(5962) 213-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Norrholm SD, et al. Cocaïne-geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijk kinase-5. Neuroscience. 2003;116(1) 19-22. [PubMed]
9. Russo SJ, et al. Neurotrofe factoren en structurele plasticiteit bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009;56(Suppl 1): 73-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Dietz DM, et al. Moleculaire mechanismen van psychostimulant geïnduceerde structurele plasticiteit. Pharmacopsychiatry. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Nestler EJ. Moleculaire mechanismen van drugsverslaving. J Neurosci. 1992;12(7) 2439-50. [PubMed]
12. Russo SJ, et al. IRS2-Akt-pad in de hersenen van dopamine-neuronen reguleert de gedrags- en cellulaire respons op opiaten. Nat Neurosci. 2007;10(1) 93-9. [PubMed]
13. Robinson TE, et al. Wijdverspreide maar regionaal specifieke effecten van experimentator versus zelf toegediende morfine op dendritische stekels in de nucleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwassen ratten. Synapse. 2002;46(4) 271-9. [PubMed]
14. Robinson TE, et al. Cocaïne zelf-toediening verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse. 2001;39(3) 257-66. [PubMed]
15. Robinson TE, Kolb B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci. 1999;11(5) 1598-604. [PubMed]
16. Sarti F, et al. Acute blootstelling aan cocaïne verandert de dichtheid van wervelkolom en langetermijnpotentiatie in het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci. 2007;26(3) 749-56. [PubMed]
17. Lee KW, et al. Door cocaïne geïnduceerde vorming van dendritische wervels in D1 en D2 dopamine-receptor bevattende middelgrote stekelige neuronen in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103(9) 3399-404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nat Neurosci. 2005;8(11) 1442-4. [PubMed]
19. Zito K, et al. Inductie van wervelkolomgroei en synapsvorming door regulatie van het actine cytoskelet van de wervelkolom. Neuron. 2004;44(2) 321-34. [PubMed]
20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Postnatale binge-achtige alcoholblootstelling vermindert de dendritische complexiteit terwijl de dichtheid van volwassen stekels in mPFC Layer II / III piramidale neuronen wordt verhoogd. Synapse. 2009;64(2) 127-135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Luscher C, Bellone C. Cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit: een sleutel tot verslaving? Nat Neurosci. 2008;11(7) 737-8. [PubMed]
22. Ikemoto S. Dopamine beloningscircuits: twee projectiesystemen van de ventrale middenhersenen tot het nucleus accumbens-olfactorische tubercle-complex. Brain Res Rev 2007;56(1) 27-78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Belin D, Everitt BJ. Cocaïne zoekende gewoonten zijn afhankelijk van dopamine-afhankelijke seriële connectiviteit die de ventrale met de dorsale striatum verbindt. Neuron. 2008;57(3) 432-41. [PubMed]
24. Bourne J, Harris KM. Leren dunne stekels paddestoelstekels te worden die zich herinneren? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3) 381-6. [PubMed]
25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Spine architectuur en synaptische plasticiteit. Trends Neurosci. 2005;28(4) 182-7. [PubMed]
26. Tada T, Sheng M. Moleculaire mechanismen van de morfogenese van de dendritische wervelkolom. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1) 95-101. [PubMed]
27. Nagerl UV, et al. Bidirectionele activiteit-afhankelijke morfologische plasticiteit in hippocampale neuronen. Neuron. 2004;44(5) 759-67. [PubMed]
28. Okamoto K, et al. Snelle en persistente modulatie van actinedynamica reguleert postsynaptische reorganisatie die ten grondslag ligt aan bidirectionele plasticiteit. Nat Neurosci. 2004;7(10) 1104-12. [PubMed]
29. Zuo Y, et al. Ontwikkeling van lange termijn dendritische wervelkolomstabiliteit in verschillende regio's van de hersenschors. Neuron. 2005;46(2) 181-9. [PubMed]
30. Matsuzaki M, et al. Structurele basis van versterking op lange termijn in enkele dendritische stekels. Natuur. 2004;429(6993) 761-6. [PubMed]
31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Driedimensionale structuur van dendritische stekels en synapsen in hippocampus van de rat (CA1) op dag 15 na de geboorte en volwassen leeftijd: implicaties voor de rijping van synaptische fysiologie en potentiatie op de lange termijn. J Neurosci. 1992;12(7) 2685-705. [PubMed]
32. Holtmaat AJ, et al. Voorbijgaande en persistente dendritische stekels in de neocortex in vivo. Neuron. 2005;45(2) 279-91. [PubMed]
33. Shen HW, et al. Veranderde plasticiteit van de dendritische wervelkolom bij uit de cocaïne getrokken ratten. J Neurosci. 2009;29(9) 2876-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Thomas MJ, et al. Langdurige depressie in de nucleus accumbens: een neuraal correlaat van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Nat Neurosci. 2001;4(12) 1217-23. [PubMed]
35. Huang YH, et al. In vivo cocaïne-ervaring genereert stille synapsen. Neuron. 2009;63(1) 40-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Malenka RC, Nicoll RA. Versterking op lange termijn - een decennium van vooruitgang? Science. 1999;285(5435) 1870-4. [PubMed]
37. Marie H, et al. Genereren van stille synapsen door acute in vivo expressie van CaMKIV en CREB. Neuron. 2005;45(5) 741-52. [PubMed]
38. Sheng M, et al. Veranderende subunitsamenstelling van heteromere NMDA-receptoren tijdens de ontwikkeling van de cortex van de rat. Natuur. 1994;368(6467) 144-7. [PubMed]
39. Elias GM, et al. Differentiële trafficking van AMPA- en NMDA-receptoren door SAP102 en PSD-95 ligt ten grondslag aan de ontwikkeling van synaps. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(52) 20953-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Boudreau AC, et al. AMPA-receptoren op het celoppervlak in de nucleus accumbens van ratten nemen toe gedurende het onttrekken van cocaïne, maar internaliseren na cocaïne-provocatie in combinatie met veranderde activatie van door mitogeen geactiveerde proteïnekinasen. J Neurosci. 2007;27(39) 10621-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Boudreau AC, Wolf ME. Gedragssensibilisatie voor cocaïne is geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J Neurosci. 2005;25(40) 9144-51. [PubMed]
42. Conrad KL, et al. Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren bemiddelt incubatie van cocaïnewens. Natuur. 2008;454(7200) 118-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
43. Anderson SM, et al. CaMKII: een biochemische brug die de dopamine- en glutamaatsystemen van accumbens verbindt bij het zoeken naar cocaïne. Nat Neurosci. 2008;11(3) 344-53. [PubMed]
44. Bachtell RK, et al. De rol van GluR1-expressie in nucleus accumbens-neuronen bij sensibilisatie van cocaïne en het zoeken naar cocaïne. Eur J Neurosci. 2008;27(9) 2229-40. [PubMed]
45. Kourrich S, et al. Ervaring met cocaïne bepaalt bidirectionele synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27(30) 7921-8. [PubMed]
46. Toda S, et al. Cocaïne verhoogt actin cycling: effecten in het herstelmodel van het zoeken naar drugs. J Neurosci. 2006;26(5) 1579-87. [PubMed]
47. Spijker S, et al. Blootstelling aan morfine en onthouding definiëren specifieke stadia van genexpressie in de rattenkern accumbens. FASEB J. 2004: 03-0612fje.
48. Roche KW. De groeiende rol van PSD-95: een nieuwe link naar verslaving. Trends in neurowetenschappen. 2004;27(12) 699-700. [PubMed]
49. Szumlinski KK, et al. Homer-isovormen differentiëren de door cocaïne veroorzaakte neuroplasticiteit in verschillende mate. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4) 768-777. [PubMed]
50. Yao WD, et al. Identificatie van PSD-95 als een regulator van dopamine-gemedieerde synaptische en gedragspolysticiteit. Neuron. 2004;41(4) 625-638. [PubMed]
51. Heiman M, et al. Een benadering van translationeel profileren voor de moleculaire karakterisering van CNS-celtypes. Cel 2008;135(4) 738-748. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Kim WY, et al. Cocaïne reguleert ezrin-radixin-moesine-eiwitten en RhoA-signalering in de nucleus accumbens. Neuroscience. 2009;163(2) 501-505. [PubMed]
53. Hope BT, et al. Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 1994;13(5) 1235-44. [PubMed]
54. Alibhai IN, et al. Regulering van de mRNA-expressie van fosB en DeltafosB: in vivo en in vitro studies. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Shaw-Lutchman TZ, et al. Regionale en cellulaire mapping van door cAMP-responselement gemedieerde transcriptie tijdens naltrexon-geprecipiteerde morfineontwenning. J Neurosci. 2002;22(9) 3663-72. [PubMed]
56. Shaw-Lutchman TZ, et al. Regulatie van CRE-gemedieerde transcriptie in muizenhersenen door amfetamine. Synapse. 2003;48(1) 10-7. [PubMed]
57. Perrotti LI, et al. Verschillende patronen van DeltaFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008;62(5) 358-69. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en [FosB]. Nat Neurosci. 2003;6(11) 1208-1215. [PubMed]
59. Zachariou V, et al. Een essentiële rol voor [FosB] in de nucleus accumbens in morfineactie. Nat Neurosci. 2006;9(2) 205-211. [PubMed]
60. Renthal W, et al. Genoom-brede analyse van chromatine regulatie door cocaïne onthult een rol voor sirtuins. Neuron. 2009;62(3) 335-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. De vele gezichten van CREB. Trends Neurosci. 2005;28(8) 436-45. [PubMed]
62. Murphy DD, Segal M. Morfologische plasticiteit van dendritische stekels in centrale neuronen wordt gemedieerd door activatie van cAMP-responselement bindend eiwit. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94(4) 1482-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Seigo S, et al. Tegengestelde functies van CREB en MKK1 reguleren synergetisch de geometrie van dendritische stekels in de visuele cortex. The Journal of Comparative Neurology. 2007;503(5) 605-617. [PubMed]
64. Graham DL, et al. Dynamische BDNF-activiteit in nucleus accumbens met cocaïnegebruik verhoogt zelftoediening en terugval. Nat Neurosci. 2007;10(8) 1029-37. [PubMed]
65. Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF-afhankelijke synaptische sensitisatie in dopamine-neuronen van de middenhersenen na terugtrekking van cocaïne. Nat Neurosci. 2006;9(5) 605-7. [PubMed]
66. Vo N, et al. Een door cAMP-responselement bindend eiwit-geïnduceerd microRNA reguleert neuronale morfogenese. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(45) 16426-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Abe K, et al. Vav2 is een activator van Cdc42, Rac1 en RhoA. J Biol Chem. 2000;275(14) 10141-9. [PubMed]
68. Farnsworth CL, et al. Calciumactivering van Ras gemedieerd door neuronale uitwisselingsfactor Ras-GRF. Natuur. 1995;376(6540) 524-7. [PubMed]
69. Krapivinsky G, et al. De NMDA-receptor is gekoppeld aan de ERK-route door een directe interactie tussen NR2B en RasGRF1. Neuron. 2003;40(4) 775-84. [PubMed]
70. Penzes P, et al. Snelle inductie van dendritische wervelkolom morfogenese door trans-synaptische ephrinB-EphB receptor activering van de Rho-GEF kalirine. Neuron. 2003;37(2) 263-74. [PubMed]
71. Tolias KF, et al. De Rac1-GEF Tiam1 koppelt de NMDA-receptor aan de activiteitsafhankelijke ontwikkeling van dendritische priëlen en stekels. Neuron. 2005;45(4) 525-38. [PubMed]
72. Edlund S, et al. Het transformeren van door groei factor-beta geïnduceerde mobilisatie van actine cytoskelet vereist signalering door kleine GTPasen Cdc42 en RhoA. Mol Biol Cell. 2002;13(3) 902-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Wang JQ, et al. Glutamaatsignalering naar Ras-MAPK in striatale neuronen: mechanismen voor induceerbare genexpressie en plasticiteit. Mol Neurobiol. 2004;29(1) 1-14. [PubMed]
74. Yuan XB, et al. Signalering en crosstalk van Rho GTPases bij het bemiddelen van axon-geleiding. Nat Cell Biol. 2003;5(1) 38-45. [PubMed]
75. Machesky LM, et al. Litteken, een WASp-gerelateerd eiwit, activeert de nucleatie van actinefilamenten door het Arp2 / 3-complex. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(7) 3739-44. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Miki H, et al. Inductie van filopodiumvorming door een WASP-gerelateerd actine-depolymeriserend eiwit N-WASP. Natuur. 1998;391(6662) 93-6. [PubMed]
77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, een nieuw WASP-familie-eiwit dat betrokken is bij actine reorganisatie, veroorzaakt door Rac. EMBO J. 1998;17(23) 6932-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Fasano S, et al. Ras-Guanine Nucleotide-releasing factor 1 (Ras-GRF1) Besturing Activatie van extracellulair signaalgestuurde kinase (ERK) -signalering in de Striatum en gedragsreacties op lange termijn op cocaïne. Biol Psychiatry. 2009
79. Rothenfluh A, et al. Verschillende gedragsreacties op ethanol worden geregeld door alternatieve RhoGAP18B-isovormen. Cel 2006;127(1) 199-211. [PubMed]
80. Kumar A, et al. Chromatine-hermodellering is een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in striatum. Neuron. 2005;48(2) 303-14. [PubMed]
81. Kim Y, et al. Fosforylatie van WAVE1 reguleert actine polymerisatie en dendritische wervelkolom morfologie. Natuur. 2006;442(7104) 814-7. [PubMed]
82. Sung JY, et al. WAVE1 controleert de door neuronale activiteit geïnduceerde mitochondriale verdeling in dendritische stekels. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(8) 3112-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Benavides DR, et al. Cdk5 moduleert de beloning van cocaïne, motivatie en striatale neuron-prikkelbaarheid. J Neurosci. 2007;27(47) 12967-76. [PubMed]
84. Bibb JA, et al. Effecten van chronische blootstelling aan cocaïne worden gereguleerd door het neuronale eiwit Cdk5. Natuur. 2001;410(6826) 376-80. [PubMed]
85. Berglind WJ, et al. Een enkele intra-PFC-infusie van BDNF voorkomt door cocaïne geïnduceerde veranderingen in extracellulair glutamaat in de nucleus accumbens. J Neurosci. 2009;29(12) 3715-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Kim Y, et al. Door methylylfenidaat geïnduceerde dendritische wervelkolomvorming en DeltaFosB-expressie in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(8) 2915-20. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Hope BT, et al. Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 1994;13(5) 1235-1244. [PubMed]
88. Nestler EJ. Beoordeling. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507) 3245-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Bateup HS, et al. Verschillende populaties van middelgrote stekelige neuronen reguleren differentieel striataal motorisch gedrag. Proc Natl Acad Sci US A. in de pers.
90. Ambroggi F, et al. Stress en verslaving: glucocorticoïde receptor in dopaminoceptieve neuronen vergemakkelijkt het zoeken naar cocaïne. Nat Neurosci. 2009;12(3) 247-249. [PubMed]
91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. De opeenvolging van gebeurtenissen die ten grondslag liggen aan de kwantitatieve overdracht bij centrale glutamaterge synapsen. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8) 597-609. [PubMed]
92. Steiner P, et al. Destabilisatie van de postsynaptische dichtheid door PSD-95 serine 73-fosforylering remt de groei van de wervelkolom en synaptische plasticiteit. Neuron. 2008;60(5) 788-802. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Kantevari S, et al. Twee kleuren, twee foton uncaging van glutamaat en GABA. Nat-methoden. 7(2) 123-5. [PubMed]