Terry E Robinson * en Kent C Berridge
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 oktober 12; 363 (1507): 3137-3146.
Gepubliceerd online 2008 juli 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.
Volledige studie - De theorie van verslaving over prikkelsensibilisatie: enkele actuele problemen
Copyright © 2008 The Royal Society
Afdeling Psychologie (Programma Biopsychologie), Universiteit van Michigan, East Hall, 530 Church Street, Ann Arbor, MI 48109, VS
* Auteur en adres voor correspondentie: programma Biopsychologie, Afdeling Psychologie, Universiteit van Michigan, East Hall, 525 East University Avenue, Ann Arbor, MI 48109-1109, VS (e-mail: [e-mail beveiligd]
SAMENVATTING
We presenteren een kort overzicht van de incentive sensitization theory of addiction. Dit veronderstelt dat verslaving voornamelijk wordt veroorzaakt door door drugs geïnduceerde sensibilisatie in de mesocorticolimbische systemen van de hersenen die incentive salience aan beloning-geassocieerde stimuli toeschrijven. Als ze hypergevoelig worden gemaakt, veroorzaken ze pathologische motivatie ('willen') voor medicijnen. We behandelen een aantal actuele vragen, waaronder: wat is de rol van leren bij incentive-sensitisatie en verslaving? Wordt er bij verslaafden aan stimulering gesensibiliseerd? Is de ontwikkeling van verslavingsgedrag bij dieren geassocieerd met sensibilisatie? Wat is de beste manier om verslavingsverschijnselen te modelleren met behulp van diermodellen? En ten slotte, wat zijn de rollen van affectief plezier of terugtrekken bij verslaving?
Sleutelwoorden: sensitisatie, dopamine, gewoonten, cocaïne, amfetamine, motivatie
1. INLEIDING
Op een bepaald moment in hun leven proberen de meeste mensen een mogelijk verslavende drug (bijv. Alcohol). Weinigen worden echter verslaafd. Verslaving impliceert een pathologisch en dwangmatig patroon van drugsgebruik en drugsgebruik, dat een buitensporige hoeveelheid tijd en gedachten van een individu in beslag neemt en ondanks de nadelige gevolgen aanhoudt (Hasin et al. 2006). Verslaafden vinden het ook moeilijk om drugsgebruik terug te dringen of te beëindigen, zelfs als ze dat willen. Ten slotte zijn verslaafden zeer kwetsbaar voor terugval, zelfs na langdurige onthouding en lang nadat de ontwenningsverschijnselen zijn verdwenen. Een belangrijke vraag in verslavingsonderzoek is dus: wat is verantwoordelijk voor de overgang naar verslaving bij die weinige vatbare individuen?
In de afgelopen 20 jaar is er een toenemende erkenning gekomen dat drugs de hersenen van verslaafden op complexe en aanhoudende manieren veranderen, zo hardnekkig dat ze veel langer meegaan dan andere veranderingen die samenhangen met tolerantie en terugtrekking. Het is belangrijk om de hersenveranderingen te identificeren die de overgang naar verslaving veroorzaken van casual of recreatief drugsgebruik, en de kenmerken die bepaalde personen bijzonder vatbaar maken voor de overgang (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al.2006; Kalivas & O'Brien 2008). Aanhoudende door drugs veroorzaakte veranderingen in de hersenen veranderen een aantal psychologische processen, wat resulteert in verschillende symptomen van verslaving. We suggereerden in de stimulerende sensibilisatie-theorie van verslaving, oorspronkelijk gepubliceerd in 1993, dat de belangrijkste van deze psychologische veranderingen een 'sensibilisatie' of overgevoeligheid is voor de stimulerende motiverende effecten van medicijnen en drugsgerelateerde stimuli (Robinson & Berridge 1993). Sensibilisatie van prikkels leidt tot een vertekening van aandachtsverwerking ten opzichte van drugsgerelateerde stimuli en pathologische motivatie voor drugs (compulsief 'willen'). In combinatie met verminderde uitvoerende controle over gedrag culmineert sensibilisatie van prikkels in de kernsymptomen van verslaving (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). Sensibilisatie van prikkels heeft de afgelopen 15 jaar veel aandacht getrokken en daarom vonden we het de moeite waard om ons perspectief bij te werken. We geven hier een kort en eigenzinnig overzicht van deze visie op verslaving en brengen enkele actuele kwesties aan de orde.
2. WAT IS INCENTIVE SENSIBILISERINGSTHEORIE EN WAT IS DE ROL VAN LEREN?
De centrale stelling van de prikkelensensibilisatie-theorie van verslaving (Robinson & Berridge 1993) is dat herhaalde blootstelling aan potentieel verslavende medicijnen, bij gevoelige personen en onder bepaalde omstandigheden, de hersencellen en circuits die normaal gesproken de toekenning van incentive-salience aan stimuli reguleren, blijvend kan veranderen. , een psychologisch proces betrokken bij gemotiveerd gedrag. De aard van deze 'neuroadaptaties' is om deze hersencircuits overgevoelig ('gesensibiliseerd') te maken op een manier die ertoe leidt dat pathologische niveaus van incentive salience worden toegeschreven aan drugs en met drugs geassocieerde signalen.
Persistentie van stimuleringssensibilisatie zorgt ervoor dat pathologische motivatie (willen) voor medicijnen jarenlang voortduren, zelfs na stopzetting van het drugsgebruik. Sensitized incentive salience kan zich manifesteren in gedrag via impliciete (als onbewust willen) of expliciete (zoals bewuste hunkering) processen, afhankelijk van de omstandigheden. Ten slotte wordt de nadruk op drugs in het bijzonder bij verslaafden veroorzaakt door een interactie tussen mechanismen voor stimulanssalience met associatieve leermechanismen die normaal gesproken de motivatie richten op specifieke en geschikte doelen.
Leren specificeert het object van verlangen, maar het is belangrijk op te merken dat leren op zich niet voldoende is voor pathologische motivatie om drugs te gebruiken. Daarom stellen we dat pathologische motivatie voortkomt uit sensibilisatie van hersencircuits die Pavloviaanse geconditioneerde motivatieprocessen voor incentives bemiddelen (dwz prikkelsensibilisatie). Het is echter belangrijk om te benadrukken dat associatieve leerprocessen de expressie van neurale sensibilisatie in gedrag op bepaalde plaatsen of tijden (en niet op andere) kunnen moduleren, en ook de richting van incentive-attributies kunnen sturen. Dit is de reden waarom gedragssensibilisatie vaak alleen tot uiting komt in contexten waarin de drugs eerder zijn ervaren (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998), en kan de werking van een 'gelegenheidstype' weerspiegelen. van mechanisme (Anagnostaras et al. 2002). Leren kan worden gezien als gelaagd op basis sensibilisatieprocessen op een top-down manier, vergelijkbaar met hoe leren de expressie reguleert van dergelijke niet-associatieve motivatieprocessen zoals stress en pijn. De contextuele controle over de uiting van sensibilisatie biedt een bijkomend mechanisme dat verklaart waarom verslaafden drugs 'willen', vooral wanneer ze zich in een drugsgerelateerde context bevinden.
Ten slotte, door zich verder te verspreiden dan de associatieve focus van willen op drugdoelen, kan prikkelsensibilisatie soms ook overslaan bij dieren of mensen naar andere doelen, zoals voedsel, seks, gokken, enz. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Behandeling met dopaminerge medicatie bij sommige patiëntenpopulaties kan bijvoorbeeld leiden tot een 'dopamine-ontregelingssyndroom' (DDS) dat niet alleen tot uiting komt in dwangmatig drugsgebruik, maar soms ook door 'pathologisch gokken, hyperseksualiteit, eetbuien ... en punding, een vorm van complexe gedragsstereotypie '(Evans et al. 2006, p. 852).
(a) Aanmoedigingssensibilisatie: meer dan alleen leren
Het is populair geworden om te verwijzen naar verslaving als een 'leerstoornis' (Hyman 2005), maar we denken dat deze zin te smal is om in de realiteit te passen. Leren is slechts een deel van het proces en waarschijnlijk niet het enige dat het meest bijdraagt aan het pathologische streven naar drugs.
Het meest invloedrijke type 'leerhypothese' suggereert dat drugs het leren van sterke 'geautomatiseerde' stimulusresponsgewoonten (SR) bevorderen, en er wordt dan verondersteld dat SR-gewoonten door hun aard dwangmatig gedrag verlenen (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al.2001; Hyman et al.2006). Het is echter moeilijk voor te stellen hoe enige invloed van drugs op leerprocessen alleen dwangmatig gedrag zou kunnen geven, tenzij er ook een extra motiverende component bij betrokken was, en SR-gewoonten per definitie niet worden gemoduleerd door motiverende factoren (Robinson & Berridge 2003) . Worden automatische S-R-gewoonten echt dwangmatig alleen omdat ze buitengewoon goed zijn geleerd? We hebben twijfels. Sterke SR-gewoonten leiden niet noodzakelijkerwijs tot dwangmatig gedrag: activiteiten zoals het strikken van schoenen, tandenpoetsen, enz. Worden door de meeste mensen niet dwangmatig uitgevoerd, zelfs niet nadat ze meer dan 10 000 keer zijn uitgevoerd. Aanvullende motivatieprocessen lijken nodig om uit te leggen waarom een verslaafde die 's ochtends wakker wordt zonder drugs, de hele dag bezig is met een complexe en soms nieuwe reeks gedragingen, zoals oplichting, stelen en onderhandelen, allemaal ogenschijnlijk gemotiveerd om drugs aan te schaffen. Verslaafden doen wat ze moeten doen en gaan waar ze heen moeten om drugs te halen, zelfs als acties en routes vereist zijn die nog nooit eerder zijn uitgevoerd. Dergelijk gericht maar flexibel gedrag bij verslaving toont pathologische motivatie voor medicijnen die niet kunnen worden verklaard door SR-gewoonten op te roepen. In feite zou een strikte S-R-gewoonte-theorie vereisen dat de verslaafde, wanneer hij 's ochtends wakker wordt zonder medicijn,' automatisch 'deelneemt aan precies dezelfde oude reeks van gebruikelijke handelingen die ze voorheen gebruikten om aan drugs te komen, ongeacht of de acties waren momenteel effectief of niet. Toch zijn verslaafden in de echte wereld geen SR-automaten; ze zijn in ieder geval vrij vindingrijk.
Aan de andere kant moet iedereen het erover eens zijn dat SR-gewoonten waarschijnlijk bijdragen aan het geautomatiseerde gedrag en de rituelen die betrokken zijn bij het consumeren van drugs nadat ze zijn verkregen (Tiffany 1990), en het is aangetoond dat behandeling met medicijnen de ontwikkeling van SR-gewoonten in dieren (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), wellicht via rekrutering van het dorsale striatum (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). We merken ook op dat gewoonten vooral prominent aanwezig kunnen zijn in standaard experimenten met zelftoediening bij dieren, waarbij slechts een enkele respons beschikbaar is om duizenden keren uit te voeren (bv. Op een hendel drukken) in een zeer arme omgeving om injecties met medicijnen te verdienen. Daarom denken we dat studies over hoe drugs het aanleren van SR-gewoonten bevorderen, belangrijke informatie zullen opleveren over de regulering van het drugsgebruik bij verslaafden, maar dit is niet het kernprobleem bij verslaving.
(b) Relatie van stimulanssensibilisatie voor cognitieve stoornissen
De theorie van prikkelsensibilisatie richt zich op door sensibilisatie geïnduceerde veranderingen in motivatieprocessen van prikkels en gerelateerde veranderingen in de hersenen, maar we hebben erkend dat andere hersenveranderingen ook een belangrijke bijdrage leveren aan verslaving, waaronder schade of disfunctie in corticale mechanismen die ten grondslag liggen aan cognitieve keuzes en besluitvorming ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Veel studies hebben gedocumenteerd dat veranderingen in 'executieve functies', waarbij alternatieve uitkomsten worden geëvalueerd en beslissingen en keuzes worden gemaakt, optreden bij verslaafden en dieren die medicijnen krijgen (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al.2002; Schoenbaum & Shaham 2008). We zijn het erover eens dat de verslechtering van de uitvoerende controle een belangrijke rol speelt bij het maken van slechte keuzes over medicijnen, vooral in combinatie met de pathologische motivatie voor medicijnen die wordt veroorzaakt door prikkelsensibilisatie.
3. WAT IS GEVOELIGHEID?
Het is gemakkelijk om uit de literatuur de indruk te krijgen dat gedragssensibilisatie equivalent kan zijn aan 'sensibilisatie van locomotorische activiteit', maar motoriek is slechts een van de vele verschillende psychomotorische effecten van geneesmiddelen die sensibilisatie ondergaan, waarvan de meeste dissocieerbaar zijn (Robinson & Becker 1986 ). Het is belangrijk om te onthouden dat in deze context het woord sensibilisatie eenvoudigweg verwijst naar een toename van een medicijneffect veroorzaakt door herhaalde medicijntoediening. Wat cruciaal is voor de theorie van prikkelsensibilisatie is niet 'locomotorische sensibilisatie', of zelfs 'psychomotorische sensibilisatie', maar prikkelsensibilisatie. Voor zover wordt aangenomen dat psychomotorische activering de betrokkenheid van hersenprikkelsystemen weerspiegelt, inclusief mesotelencefale dopaminesystemen (Wise & Bozarth 1987), kan psychomotorische sensibilisatie vaak worden gebruikt als bewijs (zij het indirect bewijs) voor overgevoeligheid in relevante motivatiecircuits. Maar het is de overgevoeligheid in dit motivatiecircuit, niet het voortbewegingscircuit, dat het meest bijdraagt aan het verslavende gebrek aan drugs.
(a) Rechtstreeks bewijs voor stimuleringssensibilisatie
Welk bewijs is er voor dit hoofdartikel van de theorie van stimulanssensibilisatie dat herhaald gebruik van drugs neurale substraten sensibiliseert die verantwoordelijk zijn voor het toekennen van incentive salience aan stimuleringsgerelateerde stimuli? Ten eerste verhoogt eerdere blootstelling aan een aantal misbruikt drugs de stimulerende effecten van geneesmiddelen gemeten met behulp van een verscheidenheid aan gedragsparadigma's. Aldus vergemakkelijkt sensibilisatie de latere verwerving van het zelf-toedieningsgedrag van het medicijn, geconditioneerde voorkeuren voor locaties die gepaard gaan met geneesmiddel en de motivatie om voor een geneesmiddel te werken zoals aangegeven door 'breekpunt' op een progressief verhoudingschema (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).
Meer specifiek bewijs voor prikkelsensibilisatie komt van onderzoeken die zijn ontworpen om door drugs veroorzaakte veranderingen in de incentive-salience die wordt toegeschreven aan beloningsgerelateerde stimuli directer te beoordelen en om alternatieve verklaringen uit te sluiten voor toenames in beloningsgericht gedrag op basis van gewoonteleren, enz. stimulerende eigenschappen door associatief gepaard te gaan met een beloning, en 'geconditioneerde stimuli' (CS) die doordrenkt zijn met incentive salience hebben drie fundamentele kenmerken (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Ze kunnen een benadering naar hen uitlokken ('gewild' worden) en fungeren als 'motiverende magneten' (meetbaar door Pavloviaans geconditioneerd benaderingsgedrag of 'sign tracking'). (ii) Ze kunnen lopende acties stimuleren door cue-getriggerde wensen uit te lokken voor hun bijbehorende onvoorwaardelijke beloningen (meetbaar door Pavloviaanse instrumentele overdracht). (iii) Ze kunnen op zichzelf als versterkers fungeren en de verwerving van een nieuwe instrumentele respons versterken (meetbaar door geconditioneerde versterking). Het meest directe bewijs voor prikkelsensibilisatie komt dus uit onderzoeken die aantonen dat eerdere medicamenteuze behandeling, die psychomotorische sensibilisatie veroorzaakt, alle drie de kenmerken van prikkels mogelijk maakt: Pavloviaans geconditioneerd benaderingsgedrag (Harmer & Phillips 1998); Pavloviaanse instrumentale overdracht (Wyvell & Berridge 2001); en geconditioneerde wapening (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).
Er moet echter worden erkend dat in de meeste onderzoeken naar stimulanssensibilisatie het koppelen met natuurlijke beloningen (meestal voedsel of water), geen geneesmiddelbeloning, werd gebruikt om CS te belonen met motivatie-eigenschappen. Het is moeilijk om de vraag te beantwoorden of voorafgaande sensibilisatie de stimulerende eigenschappen van geneesmiddel-geassocieerde stimuli in dierproeven direct vergemakkelijkt omdat het paren van een stimulus met geneesmiddeltoediening zelf sensitisatie kan produceren. In feite is pas heel recent gemeld dat een cue gepaard met medicijntoediening op een Pavloviaanse manier (dat wil zeggen onafhankelijk van enige actie) een benadering naar zich toe kan lokken (Uslaner et al. 2006). Het is daarom belangrijk dat Di Ciano (2007) in een recent onderzoek ontdekte dat sensibilisatie van cocaïne de geconditioneerde versterkende effecten van een met cocaïne geassocieerde stimulus wel bevorderde, consistent met stimulanssensibilisatie. Natuurlijk is het feit dat patiënten met DDS pathologisch geneesmiddelen willen, ook consistent met het concept van incentivesensibilisatie (Evans et al. 2006). Toch is dit een gebied dat veel meer onderzoek verdient.
Een andere manier om te benaderen of prikkelsensibilisatie optreedt, is door de vraag te stellen vanuit het oogpunt van de hersenen. Dat wil zeggen, verhoogt sensibilisatie neurale activeringen in hersensystemen die de stimulerende waarde van een beloningsstimulus coderen? Verschillende onderzoeken geven aan dat dit het geval is (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Amfetamine-sensibilisatie bij ratten verhoogt bijvoorbeeld specifieke schietpatronen van neuronen in mesolimbische structuren die de incentive saience van een beloning CS coderen (Tindell et al. 2005). Bij mensen wordt gemeld dat herhaalde amfetaminebehandeling de door amfetamine gestimuleerde dopamine-'afgifte 'in het ventrale striatum sensibiliseert, zelfs een jaar na de laatste medicamenteuze behandeling (Boileau et al. 2006), en een sensibilisatie van dopamine-afgifte is ook gemeld bij patiënten. met DDS (Evans et al. 2006). Concluderend, zelfs als we op dit punt niet zeker weten welke van de vele veranderingen in de hersenen die door drugs worden veroorzaakt, ten grondslag liggen aan de psychologische verandering van prikkelsensibilisatie, suggereren we dat het hierboven verstrekte bewijs dat aangeeft dat herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen het relevante, psychologische gedrag verandert. processen en hersenstructuren zelf in de voorspelde richtingen is prima facie bewijs voor het proefschrift.
4. IS GEVOELIGHEID GEKOMEN IN MENSEN?
Eén kritiek die we in het eerste decennium vaak hebben gehoord over de sensitiviteitstheorie, was dat er geen aanwijzingen waren dat mensen gedrags- of neurale sensitisatie vertoonden. In de afgelopen paar jaar hebben verschillende onderzoeken echter zowel gedrags- als neurale sensibilisatie bij mensen aangetoond (we verwijzen lezers naar een doordachte beoordeling van het onderwerp door Leyton 2007). Natuurlijk werd zelfs eerder erkend dat mensen overgevoeligheid lieten zien voor de paranoïdegerelateerde psychotomimetische en stereotypie-inducerende ('punding') effecten van psychostimulerende geneesmiddelen, hoewel de relevantie hiervan voor incentive-salience niet algemeen werd erkend. Het is daarom interessant dat een gesensibiliseerd incentive-salience-type mechanisme is voorgesteld om bij te dragen aan de symptomen van schizofrenie en stimulerende psychosen (Kapur et al. 2005).
In het kort, met betrekking tot het bewijs bij mensen voor prikkelsensibilisatie, kan de herhaalde intermitterende toediening van amfetamine bij mensen aanhoudende gedragssensibilisatie veroorzaken (bijv. Oogknipperreacties, kracht en energiecijfers), vooral bij hoge doses (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau et al.2006). Bij drugsverslaafden is de aandacht ook vertekend voor visuele drugsgerelateerde signalen op een onmiddellijk en impliciet niveau, zoals gemeten door eye-tracking, alsof drugssignalen aantrekkelijker zijn en de aandacht trekken op een manier die consistent is met prikkelsensibilisatie (Wiers & Stacy 2006). Neuraal bewijs van sensibilisatie is onlangs ook beschreven bij mensen, zoals hierboven vermeld. Herhaalde intermitterende toediening van amfetamine veroorzaakt sensibilisatie van dopamine-afgifte bij mensen, zelfs wanneer een medicijnuitdaging een jaar later wordt gegeven (Boileau et al. 2006), en medicijncues lokken ook een krachtige dopamine-respons uit in dezelfde beloningsgerelateerde hersenstructuren (Boileau et al. 2007; zie ook Childress et al. 2008). Intrigerend is dat een vergelijkbare gesensibiliseerde dopamine-respons op l-DOPA optreedt bij Parkinson-patiënten met de zogenaamde DDS (Evans et al. 2006). Bij deze patiënten induceert l-DOPA ongewoon hoge niveaus van dopamine-afgifte in het ventrale striatum alsof het gesensibiliseerd is. Gedragsmatig gebruiken patiënten met DDS dwangmatig dopaminerge geneesmiddelen in overmatige hoeveelheden en vertonen ze andere dwangmatige activiteiten, waaronder gokken en punding (een complexe vorm van gedragsstereotypie). Het meest interessante is misschien wel dat een verhoogde afgifte van dopamine wordt geassocieerd met een hogere beoordeling van het willen van medicijnen, maar niet van het 'leuk vinden' van medicijnen bij patiënten die buitensporige hoeveelheden van hun medicijn gebruiken (Evans et al. 2006). Al deze effecten zijn consistent met prikkelsensibilisatie en zijn inderdaad moeilijk te verklaren door andere opvattingen over verslaving.
Erkend moet echter worden dat de huidige literatuur tegenstrijdige resultaten bevat over dopamineveranderingen in de hersenen bij verslaafden. Er is bijvoorbeeld gemeld dat gedetoxificeerde cocaïneverslaafden in feite een afname van de opgewekte dopamine-afgifte vertonen in plaats van de hierboven beschreven gesensibiliseerde toename (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Deze rapporten moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat veel variabelen op complexe manieren op elkaar inwerken om te bepalen of sensibilisatie op een bepaalde plaats of tijd wordt uitgedrukt. In het bijzonder, zoals besproken door Leyton (2007), is de rol van context cruciaal bij het reguleren van de expressie van sensibilisatie in het algemeen, en dus van gesensibiliseerde toenames in dopamine-afgifte. Dierstudies hebben aangetoond dat de expressie van sensibilisatie sterk wordt gemoduleerd door de context waarin drugs worden toegediend (Robinson et al. 1998), en mensen zijn waarschijnlijk nog gevoeliger voor psychologische contexten (Leyton 2007). Sensibilisatie en verhoogde dopamine-afgifte zijn bijvoorbeeld typisch niet manifest als dieren worden getest in een context waarin nog nooit eerder drugs zijn gebruikt (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Daarom mag, op basis van de dierliteratuur, van menselijke drugsverslaafden niet worden verwacht dat ze gedragssensibilisatie of gesensibiliseerde dopamine-afgifte vertonen als de omgeving waarin ze een drug 'challenge' krijgen (bijvoorbeeld een scanner) dramatisch verschilt van de contexten waarin drugs werden gebruikt voordat. Het is opmerkelijk dat in de beste demonstratie tot dusver van gesensibiliseerde dopamine-afgifte bij mensen, onderzoekers ervoor zorgden om de contexten vergelijkbaar te houden door sensibiliserende medicamenteuze behandelingen te geven in dezelfde context die later voor testen werd gebruikt (de scanner; Boileau et al. 2006). Daarom moet in toekomstige studies de context worden overwogen voordat wordt aangenomen dat wat in de laboratoriumomgeving wordt gezien, weerspiegelt wat er gebeurt als verslaafden drugs gebruiken in hun gebruikelijke omgeving. Ten slotte is het ook belangrijk om niet te snel na stopzetting van het drugsgebruik op sensibilisatie te testen, maar eerder te wachten tot de tolerantie is afgenomen, zowel omdat tolerantie de uiting van sensibilisatie kan maskeren, als omdat sensibilisatie het beste tot uiting komt na een periode van 'incubatie'. '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al.1998).
Een andere bevinding bij mensen die inconsistent lijkt te zijn met sensibilisatie is dat van cocaïneverslaafden wordt gezegd dat ze lage niveaus van striatale dopamine D2-receptoren hebben, zelfs na langdurige onthouding (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). Dit suggereert een hypodopaminerge toestand in plaats van een gesensibiliseerde toestand (Volkow et al. 2004). Er zijn echter opnieuw redenen voor voorzichtigheid. Ten eerste veroorzaken psychostimulerende behandelingen bij ratten, inclusief zelf-toediening van cocaïne, gedragsovergevoeligheid voor direct werkende D2-agonisten, alsof D2-receptoren verhoogd of gevoeliger waren (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). De reden voor deze discrepantie is niet duidelijk, maar een mogelijke oplossing wordt opgeworpen door te overwegen dat dopamine D2-receptoren kunnen voorkomen in een van de twee onderling omkeerbare affiniteitstoestanden: een toestand met hoge affiniteit en een toestand met lage affiniteit, en dopamine oefent zijn functionele effecten uit door actie op alleen receptoren (Seeman et al. 2005). Veel behandelingen die zorgen voor overgevoeligheid van D2 veroorzaken ook toename van striatale receptoren bij ratten, maar veranderen of verlagen de totale D2-binding niet (Seeman et al. 2005). Het belangrijkste voor de bespreking hier is dat de zelf-toedieningservaring van cocaïne (Briand et al. 2008) en sensibilisatie voor amfetamine (Seeman et al. 2002, 2007) ook een aanhoudende toename van het aantal striatale receptoren veroorzaken, zonder verandering in totale D2-binding (en dus waarschijnlijk een evenredige afname van receptoren). Tot nu toe gebruikte liganden voor in vivo studies van dopamine D2-receptoren bij mensen maken geen onderscheid tussen de lage en hoge affiniteitstoestanden van de D2-receptor en kunnen daarom veranderingen missen die specifiek zijn voor receptoren, en een misleidende indruk geven over de dopaminefunctie (Seeman et al. 2005). Het is dus belangrijk om studies uit te voeren met liganden die specifiek receptoren bij mensen kunnen kwantificeren voordat wordt geconcludeerd dat verslaafden een verhoogde of verminderde D2-receptorsignalering hebben.
5. WERKEN PROCEDURES DIE 'VERSLAV ALS GEDRAG' GEDRAG IN DIEREN HEBBEN OOK SENSIBILISATIE GEVEN?
De meeste dierstudies naar verslavende medicijnen hebben procedures en methoden gebruikt die niet noodzakelijkerwijs menselijke verslaving nabootsen. Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat beperkte toegang tot zelf-toegediende geneesmiddelen niet zo effectief is bij het veroorzaken van verslavingssymptomen bij dieren als meer uitgebreide toegang, ofwel door het aantal dagen te verlengen dat dieren zelf geneesmiddelen mogen toedienen (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), of door de tijd dat medicijnen elke dag beschikbaar zijn tot enkele uren te verlengen (Ahmed & Koob 1998). In één onderzoek duurde het enkele maanden van intraveneuze (IV) zelftoediening van cocaïne voordat sommige ratten verslavingssymptomen begonnen te ontwikkelen (Deroche-Gamonet et al. 2004), waaronder het blijven zoeken naar drugs ondanks straf of wanneer drugs werden gebruikt. waarvan bekend is dat ze niet beschikbaar zijn, verhoogde motivatie om medicijnen te nemen en een grotere neiging tot 'terugval' na gedwongen onthouding. Evenzo rapporteerden Ahmed & Koob (1998) dat ratten die zichzelf IV-cocaïne mochten toedienen voor 6 hd − 1 (uitgebreide toegang), maar niet 1 hd − 1 (beperkte toegang), verslavingsgedrag ontwikkelden. Deze omvatten een escalatie van de inname (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), verhoogde motivatie om drugs te gebruiken (Paterson & Markou 2003), voortdurende zoektocht naar drugs ondanks de nadelige gevolgen (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) en een grotere neiging tot herplaatsing (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Sommige van deze effecten zijn ook beschreven na uitgebreide toegang tot heroïne (Ahmed et al. 2000).
(a) Cognitieve tekorten na uitgebreide toegang
Uitgebreide toegang tot cocaïne veroorzaakt ook symptomen van disfunctie van de prefrontale cortex bij dieren, blijkbaar vergelijkbaar met die gerapporteerd bij menselijke verslaafden (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Briand et al. (2008) ontdekte onlangs een aanhoudende afname van dopamine D2 (niet D1) receptor-mRNA en eiwit in de mediale prefrontale cortex bij ratten die uitgebreide, maar niet beperkte toegang tot cocaïne kregen (0.4 mg kg-1 per injectie), vergezeld van aanhoudende tekorten op een aanhoudende aandachtstaak die indicatief waren voor verminderde cognitieve flexibiliteit. George et al. (2007) hebben gemeld dat uitgebreide, maar niet beperkte toegang tot cocaïne (0.5 mg kg − 1 per injectie) tekorten veroorzaakte bij een werkgeheugentaak waarvoor de frontale cortex nodig was, wat geassocieerd was met cellulaire veranderingen in dat hersengebied. Ten slotte, gebruikmakend van hogere doses (0.75 mg kg − 1 per injectie), Calu et al. (2007) ontdekten dat ratten die zelf cocaïne mochten toedienen gedurende 3 hd-1 aanhoudende tekortkomingen vertoonden in het leren van omkering.
Samenvattend is er nu aanzienlijk bewijs dat de uitbreiding van toegang tot geneesmiddelen de ontwikkeling van verslavende symptomen en cognitieve gebreken bij dieren vergemakkelijkt. Dit is waarschijnlijk omdat uitgebreide toegang een grotere medicijninname mogelijk maakt dan beperkte toegang, en grotere overeenkomstige veranderingen in de hersenen veroorzaakt die verantwoordelijk zijn voor verslavingsgedrag (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. .2008).
(b) Produceert uitgebreide toegang tot zelf-toegediende cocaïne overgevoeligheid?
De incentive sensitization theorie stelt dat sensitisatie-gerelateerde veranderingen in de hersenen belangrijk zijn voor de overgang van casual naar compulsief drugsgebruik. Daarom, gezien het feit dat uitgebreide toegangsprocedures de beste modellen voor deze overgang bieden, zouden we voorspellen dat uitgebreide toegang ook robuuste gedragssensibilisatie en gerelateerde veranderingen in de hersenen zou moeten produceren. We hebben enig bewijs om te suggereren dat dit inderdaad het geval is. Ferrario et al. (2005) liet ratten uitgebreide toegang tot cocaïne toe (6 hd-1 gedurende ongeveer drie weken) en werd later getest op sensibilisatie, een maand na de laatste blootstelling aan drugs. Ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne vertoonden een meer robuuste psychomotorische sensitisatie dan ratten die beperkte toegang kregen (1 hd-1), en grotere sensitiegerelateerde veranderingen in hun hersenen: een veel grotere toename in de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de hersenen. kern van de nucleus accumbens. Dergelijke verhogingen van de wervelkolomdichtheid, met name in de accumbens-kern, zijn eerder geassocieerd met de ontwikkeling van psychomotorische sensitisatie (Li et al. 2004).
Omgekeerd, als sensibilisatie-gerelateerde veranderingen in de hersenen verslaving helpen veroorzaken, kan worden voorspeld dat eerdere sensibiliserende behandelingen met medicijnen de daaropvolgende ontwikkeling van verslavingsachtig gedrag zouden vergemakkelijken wanneer ratten uitgebreide toegang tot medicijnen zouden krijgen. Dit lijkt het geval te zijn. We hebben ontdekt dat een amfetamine-behandelingsregime dat psychomotorische sensibilisatie veroorzaakte, de daaropvolgende escalatie van de cocaïne-inname versnelde, toen dieren later zelf cocaïne mochten toedienen (Ferrario & Robinson 2007). Natuurlijk, zoals hierboven vermeld, verhoogt herhaalde behandeling met een aantal medicijnen de latere motivatie voor medicatie (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007) en vergemakkelijkt het zelfs de ontwikkeling van SR-gewoonten, die een symptoom zijn van verslaving (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al.2007). Deze studies suggereren dat de neurale veranderingen die aan sensibilisatie ten grondslag liggen, voldoende kunnen zijn om daaropvolgend verslavend gedrag te bevorderen.
Het is echter vermeldenswaard dat er in de literatuur enige verwarring bestaat over de vraag of uitgebreide toegang tot zelf-toegediende cocaïne psychomotorische sensibilisatie veroorzaakt. Een paar rapporten beweren dat uitgebreide toegang tot cocaïne psychomotorische sensibilisatie veroorzaakt, maar geen grotere sensibilisatie dan beperkte toegang (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), en er is zelfs één rapport dat uitgebreide toegang resulteert in een 'verlies' van sensibilisatie ( Ben-Shahar et al. 2004). Maar deze laatste studies hebben mogelijk het verkeerde gedrag gemeten: gedragssensibilisatie werd te eng gedefinieerd als alleen een toename van de locomotorische activiteit. De studies slaagden er niet in om ander gedrag te meten dat een nog sterkere psychomotorische sensibilisatie weerspiegelt (bijv. De opkomst van kwalitatieve gedragsveranderingen, waaronder motorische stereotypieën, die op hoge niveaus concurreren met motoriek). In overeenstemming met deze studies vonden we ook geen differentieel effect van beperkte versus uitgebreide toegang wanneer locomotorische activiteit de enige gebruikte maat was (Ferrario et al. 2005). Maar tegelijkertijd ontdekten we dat uitgebreide toegang tot cocaïne in feite veel robuustere psychomotorische sensibilisatie veroorzaakte dan beperkte toegang wanneer ook door drugs geïnduceerde stereotiepe hoofdbewegingen werden gemeten. Zoals lang geleden opgemerkt door Segal (1975, p. 248), een van de pioniers in onderzoek naar gedragssensibilisatie, is 'karakterisering van de verschillende componenten van de gedragsreactie vereist omdat de effecten van geneesmiddelen op gedrag competitief gerelateerd kunnen zijn'. Locomotorische maatregelen alleen zijn vaak niet gevoelig voor de overgang van gedrag dat wordt gedomineerd door voorwaartse motoriek naar dat waarbij motorische stereotypie betrokken is, zoals gebeurt bij robuuste sensibilisatie (Segal 1975; Post & Rose 1976), en dus het enige gebruik van locomotorisch gedrag als een index van psychomotorische sensibilisatie kan tot verkeerde conclusies leiden.
Overinterpretatie van negatieve resultaten in dergelijke gevallen kan het veld teisteren omdat negatieve resultaten bijna onmogelijk te interpreteren zijn zonder aanvullende informatie. Alleen bij een positief resultaat kan een enkele maatregel, zoals voortbeweging alleen, doorslaggevend zijn. Flagel & Robinson (2007) herhaalden dit punt onlangs, en lieten zien dat er bij een bepaalde dosis mogelijk geen groepsverschil is in door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit (bijv. Afgelegde afstand of cross-overs), maar grote groepsverschillen in zowel het bewegingspatroon ( snelheid van elke beweging) en in ander gedrag (bijv. de frequentie en het aantal hoofdbewegingen; zie Crombag et al. (1999) en Flagel & Robinson (2007) voor een uitgebreide bespreking van deze kwestie). Toekomstige studies van sensibilisatie na uitgebreide toegang zouden er baat bij hebben om in gedachten te houden dat sensibilisatie zich op verschillende manieren kan manifesteren en er meer dan één kan meten.
6. ZIJN EXPERIMENTER-BEHEERDE DRUGPRODUCTIES VERANDEREN IN DE HERSENEN DIE RELEVANT ZIJN VOOR VERSLAVING?
Een andere controverse betreft of het mogelijk is om veranderingen in de hersenen en gedrag bij dieren die relevant zijn voor menselijke verslaving te produceren wanneer geneesmiddelen worden gegeven door een onderzoeker, in plaats van zelf toegediend door het dier. Bij het denken hierover, kan het belangrijker zijn om de overeenkomst van symptoomuitkomsten met menselijke verslaving te beschouwen dan de wijze van toediening. Natuurlijk zijn de meest geschikte modellen of procedures degene die gedrags-, psychologische of neurobiologische resultaten produceren die het meest lijken op die bij menselijke verslaving. En daarom is de vraag, welke procedures kunnen dit bij dieren doen?
We suggereren dat zowel door de experimentator als zelf toegediende medicijnen relevante resultaten kunnen opleveren, zolang ze neurale sensibilisatie veroorzaken. Men kan inderdaad pleiten voor een nog radicalere stelling: dat door experimentator toegediende procedures voor het toedienen van geneesmiddelen die robuuste sensibilisatie veroorzaken, in sommige opzichten een effectiever model kunnen zijn van verslaving dan procedures voor zelftoediening die geen robuuste sensibilisatie opleveren (zoals procedures voor beperkte toegang ). Zelftoediening met beperkte toegang kan bijvoorbeeld niet leiden tot robuuste sensibilisatie of symptomen van verslaving, zoals hierboven besproken. Omgekeerd zijn sensibiliserende behandelingen met door de experimentator toegediende medicijnen voldoende om een verhoogde motivatie voor medicijnbeloning te produceren (Vezina 2004), prikkelsensibilisatie van het verlangen naar signalen (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), cognitieve stoornissen (Schoenbaum & Shaham 2008) en sterkere S –R-gewoonten (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), die allemaal kunnen bijdragen aan de overgang naar verslaving. Bovendien verandert het door een experimentator toegediende medicijn dat sensibilisatie induceert ook de hersenen op manieren die verband houden met de neiging tot terugval, zoals het verbeteren van de afgifte van glutamaat in de kern van de accumbens (Pierce et al. 1996). Sensibilisatie veroorzaakt door experimentele geneesmiddelen vertoont zelfs een soort 'incubatie-effect' (groeiend gedurende een periode van drugsvrije onthouding; Paulson & Robinson 1995) dat de neiging tot terugval lijkt te vergemakkelijken (Grimm et al. 2001), en dat kan de escalatie van de medicijninname versnellen (Ferrario & Robinson 2007). Het is daarom mogelijk dat, onder omstandigheden die resulteren in robuuste sensibilisatie, door experimentator toegediende medicijnen niet alleen effectief zijn bij het produceren van gedragsmatige, psychologische of neurobiologische uitkomsten die relevant zijn voor verslaving, maar ook nog effectiever zijn dan zelftoedieningsprocedures die niet slagen. om robuuste sensibilisatie te veroorzaken.
Hiervoor kunnen vele redenen zijn, maar het kan zijn dat sommige zelftoedieningsprocedures niet bijzonder effectief zijn bij het veroorzaken van robuuste sensibiliseringsgerelateerde veranderingen in de hersenen. Veel op elkaar inwerkende factoren zijn van invloed op de vraag of blootstelling aan een geneesmiddel sensibiliseringsgerelateerde veranderingen in de hersenen veroorzaakt, waaronder de dosis, het aantal blootstellingen, het blootstellingspatroon (intermittentie), de toedieningssnelheid van het geneesmiddel, de context waarin het geneesmiddel wordt ervaren, de individuele aanleg, enz. Neem gewoon af en toe - injecties die dicht bij elkaar in de tijd worden gegeven, zijn relatief ineffectief bij het veroorzaken van sensibilisatie (Post 1980; Robinson & Becker 1986). Dit kan de reden zijn voor zelftoedieningsprocedures met beperkte toegang die slechts relatief bescheiden sensibilisatie veroorzaken: dit zou een aanhoudende stijging van de plasmaspiegels van cocaïne tijdens een testsessie veroorzaken, wat niet optimaal is voor het veroorzaken van sensibilisatie. Natuurlijk zou 6 uur verlengde toegang per dag ook resulteren in aanhoudende plasmaspiegels van het medicijn, maar in deze situatie kan de escalatie van de inname en de grote hoeveelheid medicijn die uiteindelijk wordt geconsumeerd andere factoren overweldigen die anders de sensibilisatie zouden beperken. Toediening door een experimentator kan deze beperkende factoren omzeilen door relatief hoge doses te combineren met een intermitterende behandeling (Robinson & Becker 1986). In feite kan dit de situatie in het begin van de ontwikkeling van verslaving beter weergeven, wanneer het drugsgebruik grillig en met tussenpozen kan zijn.
7. WAT IS DE ROL VAN AFFECTE PROCESSEN IN VERSLAVING: WILT VERSUS LIKEND?
Veel potentieel verslavende drugs wekken in eerste instantie gevoelens van plezier op (euforie), waardoor gebruikers worden aangemoedigd om weer drugs te gebruiken. Met de overgang naar verslaving lijkt de rol van drugsplezier echter af te nemen. Hoe kan het dat drugs meer gewild worden, ook al worden ze minder 'geliefd'? Volgens de theorie van prikkelsensibilisatie is de reden voor deze paradox dat herhaaldelijk drugsgebruik alleen de neurale systemen sensibiliseert die het motivatieproces van incentive salience (willen) bemiddelen, maar niet neurale systemen die de plezierige effecten van drugs bemiddelen (liking). De mate waarin drugs gewenst zijn, neemt dus onevenredig toe met de mate waarin ze gewaardeerd worden en deze dissociatie tussen willen en willen neemt progressief toe met de ontwikkeling van verslaving. De dissociatie tussen willen en willen lost de puzzel op die andere neurowetenschappers ertoe heeft gebracht te concluderen dat 'een prominente voorspelling van een prikkelensensibiliseringsvisie zou zijn dat verslaafden bij herhaald gebruik minder drugs zouden nemen' (Koob & Le Moal 2006, p. 445). Dat is natuurlijk het tegenovergestelde van wat we voorspellen: als door sensibilisatie verslaafden meer drugs willen, dan moeten ze meer drugs gebruiken, niet minder.
Op een verwante maar tegenovergestelde manier, bevrijdt de scheiding tussen willen en aardig vinden ook de controle over verslaving en wordt deze niet alleen gedreven door de negatieve affectieve dysforie die vaak volgt op het stoppen met drugsgebruik, althans gedurende een paar dagen of weken. Staten van terugtrekking kunnen heel goed bijdragen aan het gebruik van drugs zolang ze duren (Koob & Le Moal 2006). Maar verslaving blijft meestal bestaan lang nadat de terugtrekkingsstaten zijn verdwenen. Veranderingen in de hersenen die verband houden met sensibilisatie, die lang na het einde van de ontwenning kunnen aanhouden, vormen een mechanisme om te verklaren waarom verslaafden drugs willen blijven gebruiken en zelfs na lange perioden van onthouding en zelfs bij afwezigheid van een negatieve affectieve toestand vatbaar zijn voor terugval.
8. CONCLUSIE
Concluderend omvat verslaving door drugs veroorzaakte veranderingen in veel verschillende hersencircuits, wat leidt tot complexe veranderingen in gedrag en psychologische functie. We hebben betoogd dat de kernveranderingen die tot verslaving leiden, optreden wanneer prikkelsensibilisatie gecombineerd wordt met defecten in cognitieve besluitvorming en het resulterende 'verlies van remmende controle over gedrag en slecht beoordelingsvermogen, gecombineerd met sensibilisatie van de motiverende impulsen van verslaafden om drugs te kopen en te gebruiken, voor een potentieel rampzalige combinatie '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44-46). Dus, ondersteund door het bewijs dat de afgelopen jaren is verzameld, blijven we vol vertrouwen in de conclusie 'dat verslaving in de kern een aandoening is met een afwijkende motivatie als gevolg van door drugs geïnduceerde sensibilisatie van neurale systemen die opvallendheid toeschrijven aan bepaalde stimuli. Het kan worden veroorzaakt door medicijnaanwijzingen als een aangeleerde motiverende reactie van de hersenen, maar het is niet per se een stoornis van afwijkend leren. Als het eenmaal bestaat, kan een gesensibiliseerd gebrek ertoe leiden dat drugs worden vervolgd, ongeacht of een verslaafde überhaupt ontwenningsverschijnselen heeft. En omdat het opvallen van prikkels verschilt van processen van genot of sympathie, geeft sensibilisatie impulsieve medicijnen die een eigen duurzaam leven willen '(Robinson & Berridge 2003).
ACKNOWLEDGMENTS
Het onderzoek door de auteurs werd ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse (VS).
Een bijdrage van 17 aan een discussiebijeenkomstnummer 'De neurobiologie van verslaving: nieuwe vergezichten'.
REFERENTIES
• Ahmed SH, Cador M. Dissociatie van psychomotorische sensitisatie van compulsieve cocaïneconsumptie. Neuropschopharmacology. 2006, 31: 563-571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834
• Ahmed SH, Koob GF Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropschopharmacology. 2000, 22: 413-421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5
• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP Genexpressiebewijs voor remodelering van lateraal hypothalamisch circuit bij cocaïneverslaving. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 2005; 102: 11 533-11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102
• Anagnostaras SG, Robinson TE Sensibilisatie voor de psychomotorische stimulerende effecten van amfetamine: modulatie door associatief leren. Behav. Neurosci. 1996, 110: 1397-1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]
• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Memory-proces dat van invloed is op amfetamine-geïnduceerde psychomotorische sensitisatie. Neuropsychopharmacology. 2002, 26: 703-715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]
• Bechara A, Dolan S, Hindes A. Besluitvorming en verslaving (deel II): bijziendheid voor de toekomst of overgevoeligheid voor beloning? Neuropsychologia. 2002, 40: 1690-1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]
• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. De overgang van gecontroleerd naar compulsief drugsgebruik gaat gepaard met een verlies van sensibilisatie. Brain Res. 2004, 995: 46-54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]
• Berke JD, Hyman SE Addiction, dopamine en de moleculaire mechanismen van het geheugen. Neuron. 2000, 25: 515-532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]
• Berridge, KC 2001 Beloningsleren: versterking, prikkels en verwachtingen. In Psychology of learning and motivation, vol. 40 (ed. DL Medin), pp. 223-278. New York, NY: Academic Press.
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Modellering van sensitisatie voor stimulantia bij de mens: een [11C] studie van raclopride / positronemissietomografie bij gezonde mannen. Boog. Gen. Psychiatry. 2006, 63: 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Geconditioneerde dopamine-afgifte bij de mens: een positron emissie tomografie [11C] studie met raclopride met amfetamine. J. Neurosci. 2007, 27: 3998-4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]
• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE Cocaïne zelftoediening produceert een aanhoudende toename van dopamine D2hoge receptoren. Eur Neuropsychopharm. 2008, 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Aanhoudende veranderingen in cognitieve functie en prefrontale dopamine D2-receptoren na uitgebreide, maar niet beperkte, toegang tot zelf toegediende cocaïne. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.18)
• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Intrekking van cocaïne zelftoediening produceert lang aanhoudende tekorten in orbitofrontal-afhankelijk reversal leren bij ratten. Leren. Mem. 2007, 14: 325-328. doi: 10.1101 / lm.534807 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ Emotie en motivatie: de rol van de amygdala, het ventrale striatum en de prefrontale cortex. Neurosci. Biobehav. Rev. 2002; 26: 321-352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]
• Childress AR, et al. Prelude tot passie: limbische activering door "ongeziene" drugs en seksuele aanwijzingen. PLoS One. 2008, 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE Een vergelijking van twee gedragsmaten van psychomotorische activering na intraveneuze amfetamine of cocaïne: dosis- en sensibiliseringsafhankelijke veranderingen. Behav. Pharmacol. 1999, 10: 205-213. [PubMed]
• Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB Transiënte verbetering van de sensitisatie van door cocaïne geïnduceerd gedrag bij ratten door inductie van tolerantie. Brain Res. 1998, 797: 29-34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]
• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap. 2004, 305: 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Terugval naar cocaïne- en heroïnezoekend gedrag gemedieerd door dopamine D2-receptoren is tijdsafhankelijk en geassocieerd met gedragssensibilisatie. Neuropsychopharmacology. 2002, 26: 18-26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]
• Di Ciano P. Vergemakkelijkte acquisitie, maar geen persistentie van het reageren op een cocaïne-gepaarde geconditioneerde bekrachtiger na sensibilisatie met cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2007, 33: 1426-1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]
• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Effecten van cocaïnecontext op NAcc-dopamine en gedragsactiviteit na herhaalde intraveneuze toediening van cocaïne. Brain Res. 2000, 862: 49-58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]
• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW Addiction-gerelateerde wijzigingen in D1 en D2 dopamine receptor gedragsreacties na chronische cocaïne zelf-toediening. Neuropsychopharmacology. 2007, 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]
• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Dwangmatig drugsgebruik gekoppeld aan gesensibiliseerde ventrale striatale dopaminetransmissie. Ann. Neurol. 2006, 59: 852-858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]
• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW De neuropsychologische basis van verslavend gedrag. Brain Res. Rev. 2001; 36: 129-138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]
• Ferrario CR, Robinson TE Amphetamine-voorbehandeling versnelt de daaropvolgende escalatie van het zelftoedieningsgedrag van cocaïne. EUR. Neuropsychopharmacol. 2007, 17: 352-357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]
• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Neural en behavioral plasticity geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol. Psychiatrie. 2005, 58: 751-759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]
• Fiorino DF, Phillips AG Facilitatie van seksueel gedrag en verhoogde dopamine-efflux in de nucleus accumbens van mannelijke ratten na door d-amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie. J. Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
• Fiorino DF, Phillips AG Vergemakkelijking van seksueel gedrag bij mannelijke ratten na door d-amfetamine veroorzaakte gedragssensibilisatie. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]
• Flagel SB, Robinson TE Kwantificering van de psychomotorische activerende effecten van cocaïne bij de rat. Behav. Pharmacol. 2007, 18: 297-302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]
• Fontana DJ, Post RM, Pert A. Geconditioneerde toename van de mesolimbische dopamine-overloop door stimuli die zijn geassocieerd met cocaïne. Brain Res. 1993, 629: 31-39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]
• George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF Uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening produceert langdurige prefrontale cortex-afhankelijke werkgeheugenbeperkingen. Neuropsychopharmacology. 2007, 33: 2474-2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Incubatie van cocaïnewens na ontwenning. Natuur. 2001, 412: 141-142. doi: 10.1038 / 35084134 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Harmer CJ, Phillips GD Verbeterde conditionerende werking na herhaalde voorbehandeling met d-amfetamine. Behav. Pharmacol. 1998, 9: 299-308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]
• Hasin D, Hatzenbühler ML, Keyes K, Ogburn E. Stoornissen in het gebruik van de substantie: diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, vierde editie (DSM-IV) en Internationale classificatie van ziekten, tiende editie (ICD-10) Verslaving. 2006; 101 (suppl. 1): 59-75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]
• Heyne A, Wolffgramm J. De ontwikkeling van verslaving aan d-amfetamine in een diermodel: dezelfde principes als voor alcohol en opiaat. Psychopharmacology. 1998, 140: 510-518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]
• Hyman SE-verslaving: een ziekte van leren en geheugen. Am. J. Psychiatry. 2005, 162: 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu. Rev Neurosci. 2006, 29: 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]
• Jentsch JD, Taylor JR Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door aan beloning gerelateerde stimuli. Psychopharmacology. 1999, 146: 373-390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]
• Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als pathologie van geënsceneerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
• Kapur S, Mizrahi R, Li M. Van dopamine tot salience tot psychose-linking biologie, farmacologie en fenomenologie van psychose. Schizophr. Res. 2005, 79: 59-68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]
• Knackstedt LA, Kalivas PW Uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening verbetert het herstel van geneesmiddelen, maar niet gedragssensibilisatie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 322: 1103-1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]
• Koob GF, Le Moal M. Academic Press; Londen, VK: 2006. Neurobiologie van verslaving.
• Lett BT Herhaalde belichtingen intensiveren in plaats van de belonende effecten van amfetamine, morfine en cocaïne. Psychopharmacology (Berl.) 1989; 98: 357-362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]
• Leyton M. Geconditioneerde en gesensibiliseerde reacties op stimulerende geneesmiddelen bij de mens. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie. 2007, 31: 1601-1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]
• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE De inductie van gedragssensibilisatie wordt geassocieerd met door cocaïne geïnduceerde structurele plasticiteit in de kern (maar niet de schaal) van de nucleus accumbens. EUR. J. Neurosci. 2004, 20: 1647-1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]
• Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ Effecten van uitgebreide toegang tot hoge versus lage cocaïnedoses op zelftoediening, door cocaïne geïnduceerde herstel en hersen-mRNA-spiegels bij ratten. Psychopharmacology (Berl.) 2004; 175: 26-36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]
• Martinez D, et al. Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van de D2-receptor in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met het zoeken naar cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
• Martinez D, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Orale cocaïne zoeken door ratten: actie of gewoonte? Behav. Neurosci. 2003, 117: 927-938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]
• Mitchell JB, Stewart J. Facilitering van seksueel gedrag bij de mannelijke rat geassocieerd met intra-VTA-injecties van opiaten. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 35: 643-650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]
• Nelson A, Killcross S. Amfetamine blootstelling verhoogt de vorming van gewoonten. J. Neurosci. 2006, 26: 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]
• Nestler EJ Moleculaire basis van onderliggende verslavingsproblematiek op de lange termijn. Nat. Rev Neurosci. 2001, 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
• Nocjar C, Panksepp J. Chronische intermitterende amfetaminevoorbehandeling verbetert toekomstig appetijtgedrag voor drugs- en natuurlijke beloning: interactie met omgevingsvariabelen. Behav. Brain Res. 2002, 128: 189-203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]
• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Grotere versterkingswaarde en versnelde verslavingsopbouw na herhaalde behandeling met amfetamine. EUR. Neuropsychopharmacol. 2007, 17: 532-540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]
• Paterson NE, Markou A. Verhoogde motivatie voor zelf toegediende cocaïne na een verhoogde incontinentie van cocaïne. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]
• Paulson PE, Robinson TE Amphetamine-geïnduceerde tijdsafhankelijke sensitisatie van dopamine-neurotransmissie in het dorsale en ventrale striatum: een microdialyseonderzoek bij gedragende ratten. Synapse. 1995, 19: 56-65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Dwangmatig drugsgebruik door ratten onder straf: effecten van de geschiedenis van het drugsgebruik. Psychopharmacology (Berl.) 2007; 194: 127-137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]
• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Herhaalde cocaïne versterkt excitatoire aminozuurtransmissie in de nucleus accumbens alleen bij ratten die gedragssensibilisatie hebben ontwikkeld. J. Neurosci. 1996, 16: 1550-1560. [PubMed]
• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ De effecten van cocaïne: een verschuivend doelwit in de loop van verslaving. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie. 2007, 31: 1593-1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Post R. Intermitterend versus continue stimulatie: effect van tijdsinterval op de ontwikkeling van sensitisatie of tolerantie. Life Sci. 1980, 26: 1275-1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]
• Post RM, Rose H. Toenemende effecten van herhaalde toediening van cocaïne bij de rat. Natuur. 1976, 260: 731-732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]
• Robinson TE, Becker JB Duurzame veranderingen in hersenen en gedrag veroorzaakt door chronische toediening van amfetamine: een evaluatie en evaluatie van diermodellen voor amfetamine-psychose. Brain Res. Rev. 1986; 11: 157-198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0
• Robinson TE, Berridge KC De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]
• Robinson TE, Berridge KC De psychologie en neurobiologie van verslaving: een stimulans-sensibiliseringsperspectief. Verslaving. 2000; 95 (suppl. 2): S91-S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]
• Robinson TE, Berridge KC-verslaving. Annu. Rev. Psychol. 2003, 54: 25-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]
• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulatie van de inductie of uitdrukking van psychostimulant-sensibilisatie door de omstandigheden rond medicijntoediening. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 347-354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]
• Rogers RD, Robbins TW Onderzoek naar de neurocognitieve tekortkomingen in verband met chronisch drugsmisbruik. Curr. Opin. Neurobiol. 2001, 11: 250-257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]
• Rogers RD, et al. Ontbindbare tekorten in de beslissingskennis van chronische amfetaminemisbruikers, opiaatgebruikers, patiënten met focale schade aan de prefrontale cortex en normale, door tryptofaan verarmde vrijwilligers: bewijs voor monoaminerge mechanismen. Neuropsychopharmacology. 1999, 20: 322-339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]
• Schoenbaum G, Shaham Y. De rol van orbitofrontale cortex bij drugsverslaving: een overzicht van preklinische studies. Biol. Psychiatrie. 2008, 63: 256-262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Amfetamine-gevoelige dieren vertonen een duidelijke toename in dopamine D2 hoge receptoren die worden ingenomen door endogeen dopamine, zelfs in afwezigheid van acute uitdagingen. Synapse. 2002, 46: 235-239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]
• Seeman P, et al. Dopamine-overgevoeligheid correleert met D2High-toestanden, wat veel wegen naar psychose impliceert. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 2005, 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Verhoogde dopamine D2High-receptoren bij amfetamine-gevoelig gemaakte ratten, gemeten met de agonist [3H] (+) PHNO. Synapse. 2007, 61: 263-267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]
• Segal DS Gedrags- en neurochemische correlaten van herhaalde toediening van d-amfetamine. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1975, 13: 247-262. [PubMed]
• Stewart J, Vezina P. Extinctieprocedures schaffen geconditioneerde stimuluscontrole af maar besparen gevoelig op amfetamine. Behav. Pharmacol. 1991, 2: 65-71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]
• Strakowski SM, Sax KW Progressieve gedragsreactie op herhaalde uitdaging met d-amfetamine: verder bewijs voor sensibilisatie bij de mens. Biol. Psychiatrie. 1998, 44: 1171-1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]
• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Verbeterde respons op herhaalde uitdaging met d-amfetamine: bewijs voor gedragssensibilisatie bij de mens. Biol. Psychiatrie. 1996, 40: 872-880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]
• Taylor JR, Horger BA Verbeterde respons voor geconditioneerde beloning geproduceerd door intra-accumbens amfetamine wordt versterkt na sensibilisatie van cocaïne. Psychopharmacology. 1999, 142: 31-40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]
• Tiffany ST Een cognitief model van drugspreventie en drugsgebruik: de rol van automatische en niet-automatische processen. Psychol. Rev. 1990; 97: 147-168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]
• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW Ventral pallidal neurons coderen stimulerende motivatie: amplificatie door mesolimbische sensitisatie en amfetamine. EUR. J. Neurosci. 2005, 22: 2617-2634. [PubMed]
• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2 maar niet D-1 dopamine-agonisten produceren een verhoogde gedragsreactie bij ratten na subchronische behandeling met methamfetamine of cocaïne. Psychopharmacology (Berl.) 1990; 102: 459-464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]
• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE De toekenning van incentive salience aan een stimulus die een intraveneuze injectie van cocaïne signaleert. Behav. Brain Res. 2006, 169: 320-324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]
• Vanderschuren LJ, Everitt BJ Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap. 2004, 305: 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]
• Vezina P. Sensibilisatie van dopamineneuronreactiviteit van de middenhersenen en de zelftoediening van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 827-839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]
• Volkow ND, et al. Effecten van chronisch cocaïnegebruik op postsynaptische dopaminereceptoren. Am. J. Psychiatry. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verlaagde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. Natuur. 1997, 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol. Psychiatrie. 2004, 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC Discrete proeven heroïne zelftoediening produceert sensitisatie voor de versterkende effecten van cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl.) 2006; 185: 150-159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]
• Wiers RW, Stacy AW, editors. Handboek van impliciete cognitie en verslaving. Salie; Londen, VK: 2006.
• Wise RA, Bozarth MA Een psychomotorische stimulantentheorie van verslaving. Psychol. Rev. 1987; 94: 469-492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]
• Wolffgramm J, Heyne A. Van gecontroleerde medicijninname tot controleverlies: de onomkeerbare ontwikkeling van drugsverslaving bij de rat. Behav. Brain Res. 1995, 70: 77-94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]
• Wyvell CL, Berridge KC Incentive-sensibilisatie door eerdere blootstelling aan amfetamine: verhoogde cue-getriggerde "willen" voor sucrose-beloning. J. Neurosci. 2001, 21: 7831-7840. [PubMed]
;