Front Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstract
In de huidige review geven we een overzicht van de betrokkenheid van metabotrope glutamaatreceptor 5 (mGluR5) -activiteit en dichtheid bij pathologische angst, stemmingsstoornissen en verslaving. In het bijzonder zullen we mGluR5-onderzoeken bij mensen beschrijven die Positron Emission Tomography (PET) gebruikten en de bevindingen combineren met preklinisch dieronderzoek. Dit gecombineerde beeld van verschillende methodologische benaderingen - van basale neurobiologische benaderingen tot studies bij mensen - zou een meer omvattend en klinisch relevant beeld kunnen geven van de mGluR5-functie in de geestelijke gezondheid dan alleen de visie op preklinische gegevens. We zullen ook de huidige onderzoeksgegevens over mGluR5 bekijken aan de hand van de Research Domain Criteria (RDoC). Ten eerste vonden we aanwijzingen voor abnormale glutamaatactiviteit gerelateerd aan de positieve en negatieve valentiesystemen, wat zou suggereren dat antagonistische mGluR5-interventie prominente antidepressieve, antidepressieve en anxiolytische effecten heeft. Ten tweede zijn er aanwijzingen dat mGluR5 een belangrijke rol speelt in systemen voor sociaal functioneren en de reactie op sociale stress. Ten slotte suggereert de belangrijke rol van mGluR5 in slaaphomeostase dat deze glutamaatreceptor een belangrijke rol kan spelen in het domein van opwinding en modulerende systemen van RDoC. Glutamaat werd voorheen grotendeels onderzocht in niet-menselijke studies, maar het aanvankelijke klinische PET-onderzoek bij mensen ondersteunt nu ook de hypothese dat, door de prikkelbaarheid van de hersenen, neuroplasticiteit en sociale cognitie te bemiddelen, abnormale metabotrope glutamaatactiviteit individuen vatbaar zou kunnen maken voor een breed scala aan psychiatrische problemen.
Introductie
Glutamaat is de primaire excitatorische neurotransmitter in de hersenen en talloze onderzoekers hebben gesuggereerd dat het een belangrijke rol speelt in verschillende psychische en medische aandoeningen. Inderdaad, onderzoekers vermelden vaak het potentieel van de ontwikkeling van ionotrope of metabotrope glutamaat-gebaseerde farmacologische behandeling voor tal van psychiatrische stoornissen, in de vorm van agonisten of antagonisten. De kennis over het glutamaterge systeem is in het afgelopen decennium enorm toegenomen, wat het resultaat is van technologische vooruitgang in receptor- en transmitterbeeldvorming bij de mens. Hoewel er een groot aantal experimentele studies is naar glutamaatinterventie bij verschillende psychiatrische stoornissen, ontbreekt het aan systematische reviews die gericht zijn op het combineren van de resultaten van preklinische dieronderzoeksstudies met andere neurowetenschappelijke methoden, zoals humane positronemissietomografie (PET). . Dus in vergelijking met eerdere beoordelingen (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), deze review onderzoekt menselijke studies, voornamelijk PET-onderzoek, en combineert die resultaten met preklinische bevindingen.
Positron Emissie Tomografie (PET)
PET is een nucleaire, gevoelige en niet-invasieve medische beeldvormingstechniek die wordt gebruikt om de receptorverdeling, concentratie en functie in beeld te brengen. Om menselijke hersenreceptoren te identificeren, moeten radio-gemerkte receptorliganden (tracers) worden ontwikkeld. Het scannerapparaat detecteert gammastralen die door de tracer worden uitgezonden en die in het lichaam wordt geïntroduceerd. Een mGluR5 PET-tracer geschikt voor menselijke studies werd met succes ontwikkeld in het Paul Scherrer Institute (PSI) in Villigen, Zwitserland, en het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie (ETH) in Zürich, Zwitserland. ABP688 is een niet-competitieve en zeer selectieve antagonist, die zich bindt aan een allosterische site van de mGluR5. 11C-ABP688 vertoonde hoge selectiviteit voor mGluR5 en een hoge opname in receptorrijke hersenregio's. De eerste beschrijving van deze kenmerken van 11C-ABP688 bij dieren is eerder gepubliceerd (Ametamey et al., 2006). We hebben veelbelovende resultaten gezien van studies die zijn uitgevoerd bij ratten die een bèta-probe gebruiken om de kinetiek van deze tracer te schatten. Verder, toen we het eerste PET-onderzoek bij mensen uitvoerden om de kinetiek bij mensen te schatten (Ametamey et al., 2006) hebben we resultaten gevonden die vergelijkbaar zijn met die in rattenstudies (Soares en wet, 2009). We hebben de ontwikkelde tracer nu met succes gebruikt voor onderzoek naar mGluR5 bij gezonde vrijwilligers en psychiatrische patiënten. PET-technieken leveren informatie over de relatieve dichtheid van de receptoren in het onderzochte hersengebied. Er is geen informatie over de concentratie van de neurotransmitter (dwz of een hoge receptordichtheid kan leiden tot of het gevolg is van een verhoogde of verminderde neurotransmitterwerking). PET-onderzoek levert informatie op over abnormaliteiten op receptorniveau bij levende menselijke patiënten en helpt dus om te evalueren welke receptoren op farmaceutische behandeling moeten worden gericht. Integendeel, Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) biedt in vivo biochemische informatie over het onderzochte weefsel (Hasler et al., 2009) en geeft daarmee informatie over de relatieve hoeveelheid glutamaatmetaboliet in groepen patiënten. Bevindingen uit PET- en MRS-onderzoek kunnen aanvullend bewijs leveren voor preklinische dierstudies. Dierlijk onderzoek is de state-of-the-art preklinische onderzoeksmethode. Verschillende diermodellen van psychiatrische aandoeningen zijn vastgesteld. Dierstudies laten het testen van mechanische modellen toe en testen van nieuwe geneesmiddelen in deze modellen om mogelijke schade aan mensen te verminderen. Een nadeel voor dieronderzoek in de psychiatrie zou echter kunnen liggen in de ontwikkeling van geschikte diermodellen voor verschillende psychiatrische aandoeningen, met name omstandigheden waarbij interne of unieke menselijke cognitieve aspecten betrokken zijn, kunnen tot problemen leiden. Een nieuw farmaceutisch product dat verbetering in het gedrag van dieren laat zien, zou dus geen menselijke interne psychologische aspecten van de psychiatrische aandoening kunnen helpen.
Dit artikel zal dus onderzoeken of de bevindingen uit preklinisch onderzoek bij dieren en menselijk psychiatrisch PET-onderzoek een coherent beeld geven van de betrokkenheid van mGluR5 bij psychische stoornissen. Deze beoordeling bespreekt alleen mGluR5-activiteit omdat uitgebreide PET-humane gegevens beschikbaar zijn voor dit receptortype. mGluR5 levert een veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen omdat een PET-tracer mGluR5-binding in mensen kan meten, waardoor er meer inzicht wordt verkregen in de functies ervan bij de mens. Onderzoek heeft inderdaad gesuggereerd dat geneesmiddelen gericht op de metabotrope glutamaatgroep I-receptoren een van de meest veelbelovende middelen zijn die momenteel worden ontwikkeld voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen (Krystal et al., 2010).
In deze review beginnen we met een korte introductie van het glutamaatsysteem en mGluR5, en gaan we vervolgens verder met het evalueren van mGluR5-betrokkenheid bij angst- en stemmingsstoornissen en verslavingen door eerdere preklinische onderzoeken te vergelijken met recente PET-onderzoeken. Vervolgens beschrijven we een aanpak waarmee op mGluR5 gebaseerde interventies efficiënt kunnen zijn door bij te dragen aan veranderingen in leren en sociaal functioneren en door de prikkelbaarheid in verschillende hersenregio's te verminderen.
Het glutamaterge systeem en mGluR5
Glutamaat reguleert de werking van het centrale zenuwstelsel door de werking van ionotrope en metabotrope receptoren. De betrokkenheid van glutamaat bij verschillende psychiatrische en medische aandoeningen is intensief onderzocht. Vroeger werk richtte zich echter vooral op ionotrope glutamaatreceptoren. In tegenstelling tot de snelle en directe werkingen van ionotrope receptoren, wijzigen de drie groepen metabotrope (mGlu) -receptoren de neuronale activiteit door G-proteïne-gekoppelde signalering. Groepen mGluR's onderscheiden zich door hun farmacologische en intracellulaire signaleringseigenschappen. mGluR5, dat voor het eerst werd gekloond in dieren in 1992 en een paar jaar later bij de mens, behoort tot groep I-metabotrope receptoren (Olive, 2005). De acties zijn overwegend opwindend (Meldrum, 2000). Cleva en Olive (2011) beschreven sterke verbindingen en receptor-interacties tussen mGluR5 en NMDA-receptor, wat suggereert dat mGluR5 ook uitgebreid betrokken kan zijn bij het mediëren van neurale plasticiteit evenals bij leer- en geheugenprocessen. Daarnaast is er enig bewijs dat activering van mGluR5 GABA verbetert, vooral in de nucleus accumbens (Hoffpauir en Gleason, 2002). Daarom wordt gesuggereerd dat de metabotrope glutamaatreceptoractiviteit exciterende en remmende (GABA) signaalroutes kan moduleren. Hoge mGluR5-receptordichtheid werd voornamelijk geïdentificeerd in de voorhersenenregio's, striatum- en limbische regio's, waaronder de amygdala en de hippocampus (Swanson et al., 2005). Met behulp van geavanceerde moleculaire biologische technieken om mGluR5-mRNA-expressie in de knaagdierhersenen te bepalen, werd uit onderzoek vastgesteld dat gebieden van de bulbus olfactorius, dorsale striatum, nucleus accumbens, laterale septum en hippocampus de hoogste niveaus van mGluR5-expressie vertonen (Abe et al., 1992) (Zie figuur 1).
FIGUUR 1
Figuur 1. Lokalisatie van mGluR5 mRNA in de volwassen en de 6-dag oude rattenbreinen door in situ hybridisatie. Negatieve filmbeelden van de sagittale sectie van de hersenen van volwassen ratten (A) en het 6-dag-oude rattenbrein (B) zijn getoond. OB, belangrijkste geur-kern; Acaccumbens nucleus; Tuolfactorische tuberkel; St, striatum; Hi, zeepaardje; S, subiculum; Cxhersenschors; LSlaterale septumkern; ICinferieure colliculus; Cbde cerebellaire cortex; Spspinale trigeminale kern; Tthalamus; VMH, ventromediale hypothalamische kern. Schaalbalk, 4 mm. Van Abe et al. (1992). Opmerking: het cijfer en de legenda worden gereproduceerd met toestemming.
Pre-synaptische mGluR5-receptoren bleken te participeren in de regulatie van synaptische plasticiteit en veranderingen in neuronale exciteerbaarheid om de homeostase te behouden (Schoepp, 2001). Belangrijk is dat significante mGluR5-expressie al kan worden bepaald bij prenatale 9-zwangerschapsweek (GW) (Boer et al., 2010). Bovendien bleek de expressie van mGluR5 veel hoger te zijn bij jongere dieren dan bij volwassenen (Romano et al., 1996), wat suggereert dat vroege interventie gericht op de mGluR5 preventieve effecten zou kunnen hebben bij neurologische ontwikkelingsstoornissen.
Vanwege de functies in verschillende neuronale processen leiden grove afwijkingen in het glutamaatsysteem tot ernstige neurologische stoornissen (bijv. Convulsies), terwijl kleinere veranderingen kunnen bijdragen aan verschillende psychiatrische aandoeningen (Yüksel en Öngür, 2010). Pogingen om geneesmiddelen te ontwikkelen die selectief op mGluR5 zijn gericht, begonnen in de late 90s. Tot op heden zijn verschillende mGluR5-agonisten en -antagonisten ontwikkeld (zie Lea en Faden, 2006 voor meer informatie over specifieke geneesmiddelenontwikkeling). 3- [2-methyl-1,3-thiazol-4yl] ethynyl] pyridine (MTEP) is een zeer selectieve en krachtige niet-competitieve mGluR5-receptorantagonist die volledige receptorbezettingsgraad bereikt 1 h na injectie bij ratten met een dosis 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Tafel 1 geeft een overzicht van enkele mGluR5-geneesmiddelen die worden gebruikt bij dieren en dieren die eerder werden gebruikt in de initiële klinische proeven bij mensen.
TABEL 1
Tabel 1. Selectie van werkzame farmaceutische middelen met mGluR5.
Psychiatrische stoornissen en op glutamaat gebaseerde interventie bij mensen
Psychiatrische stoornissen zijn erg heterogeen en comorbiditeit komt vaak voor. Gemeenschappelijke psychiatrische farmacologische behandelingen zijn echter gebaseerd op relatief weinig pathofysiologische mechanismen, bijvoorbeeld het verhogen van de beschikbaarheid van monoamine in angst en depressie. Er is dus een dringende noodzaak om psychiatrische behandelingen te verbeteren en vooruit te helpen, en metabotropische op glutamaat gebaseerde farmacologische interventie is in dit opzicht een veelbelovende ontwikkeling (Agid et al., 2007).
De meeste proeven bij mensen zijn uitgevoerd op gevallen van Fragile X Syndrome (FXS). De mGluR5-theorie van FXS stelt dat het gebrek aan fragiele X-mentale retarderingsproteïne (FMRP) leidt tot overmatige glutamaterge signalering via mGluR5 (Bear et al., 2004). Dit leidt tot verhoogde lokale mRNA-translatie bij de synaps omdat FMRP niet aanwezig is om het proces te reguleren. Ten slotte verzwakt dit de synaps en resulteert in een verhoogd aantal langer onvolgroeide dendritische stekels, wat de intellectuele handicap zou kunnen verklaren die wordt gevonden bij FXS-patiënten. Deze handicap is geassocieerd met stemmings- en angstsymptomen en is meestal aanwezig met functies die algemeen voorkomen bij autismespectrumstoornissen, waaronder vertragingen in de spraak- en taalontwikkeling, verminderde theory of mind en verminderde sociale en emotionele verwerking, evenals repetitief gedrag (Garber et al., 2008). Voorlopig en indirect bewijs dat mGluR5-antagonist de sociabiliteit in FXS kan verbeteren (Burket et al., 2014) roept de hoop op dat geneesmiddelen die gericht zijn op de mGluR5 mogelijk klinisch kunnen worden gebruikt bij heersende psychiatrische aandoeningen die verband houden met gestoorde systemen voor sociale processen zoals autisme, schizofrenie en depressie. Bovendien kan het waarneembare repetitieve gedragsfenotype in FXS wijzen op een gedeelde pathofysiologie tussen andere psychiatrische stoornissen zoals obsessief-compulsieve stoornis (OCS) en verslaving.
Hoewel de wetenschappelijke kennis en het onderzoek naar mGluR5 zijn toegenomen, zijn de inspanningen voor geneesmiddelenontwikkeling betrekkelijk onsuccesvol (Agid et al., 2007). Geneesmiddelen die gericht zijn op de ionotrope receptoren produceren gewoonlijk talrijke bijwerkingen en de huidige strategieën voor geneesmiddelontwikkeling hebben nog geen selectieve doelwitten geproduceerd voor ionotrope receptoren die potentiële bijwerkingen kunnen verminderen. Bijvoorbeeld, ionotrope receptorantagonisten produceren bijwerkingen bij mensen die geheugenverlies, psychotische episodes en beroertes omvatten (Swanson et al., 2005). De ongunstige bijwerkingen kunnen optreden omdat ionotrope glutamaatreceptoren een alomtegenwoordige verdeling hebben, terwijl metabotropische receptoren ongelijkmatiger en selectiever gedistribueerd zijn (Krystal et al., 2010). Dientengevolge heeft de recente ontwikkeling van geneesmiddelen zich gericht op verbindingen die zich richten op metabotrope receptoren ervan uitgaande dat dergelijke geneesmiddelen zullen worden geassocieerd met minder bijwerkingen dan die welke binden aan de snelwerkende ionotrope receptoren.
In de volgende secties zullen we het bewijs van menselijke PET-onderzoeken met betrekking tot mGluR5-betrokkenheid bij stemmingsstoornissen en verslaving beoordelen en die bevindingen vergelijken met dierstudies. Daarnaast zullen we enkele hersenlocaties voor mGluR5-activiteit bij mensen beschrijven en uiteindelijk een benadering voorstellen over hoe directe en indirecte mGluR5-activiteit betrokken zou kunnen zijn bij menselijke psychiatrische ziektebeelden.
mGluR5, pathologische angststoornissen en stemmingsstoornissen
Pathologische angst
Pathologische angst komt voor bij angststoornissen, waaronder gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis (de meest voorkomende psychiatrische aandoeningen wereldwijd, First en Gibbon, 1997), maar ook in andere veel voorkomende psychiatrische aandoeningen zoals depressie en obsessief-compulsieve stoornis (OCS). Deze psychiatrische aandoeningen veroorzaken een significante beperking van zowel het sociale als het beroepsmatige functioneren, wat leidt tot lasten voor de gezondheidskosten en het lijden van de patiënt (First en Gibbon, 1997). Over het algemeen kan angst worden geassocieerd met overmatige prikkelbaarheid van de hersenen (Harvey en Shahid, 2012).
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
Bevindingen uit een groot aantal preklinische dierproeven hebben het effect van behandeling met mGluR5-antagonisten bij angst bepaald. Swanson et al. (2005) dierstudies beoordeeld op geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 op angst-achtig gedrag. Ze concludeerden dat mGluR5 antagonistische behandeling meestal leidde tot anxiolytische reacties bij proefdieren. In het bijzonder werden effecten waargenomen zoals verminderde bevriezing door bevriezing bij bevriezing, verhoogde acceptatie door shock en straf en verhoogde sociale interacties. Bijvoorbeeld, een enkele dosis 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) verhoogde de hoeveelheid tijd die ratten in de open arm van een experimenteel doolhof doorbrachten, zonder de planning of het motorisch gedrag te beïnvloeden (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) onderzocht preklinische dierstudies waarin mGluR5-antagonisten (MTEP, MPEP, fenobam) werden onderzocht in muismodellen van angst. Deze studies gebruikten verschillende uitkomstmaten, zoals het uitsterven van angstconditionering en reacties in het verhoogde plus doolhof, om de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen te beoordelen. Van de onderzochte onderzoeken meldde 88.45% een anxiolytisch effect met mGluR5-antagonisten (Krystal et al., 2010). Meer recentelijk werd een andere review gepubliceerd over angstonderzoek in diermodellen die het effect van ionotrope en metabotropische glutamaatreceptorantagonistinterventie bestudeerden (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Met betrekking tot mGluR5 hebben de auteurs 43-dierstudies van angst opgesomd en alle behalve twee aangetoonde anxiolytische effecten.
Menselijke Studies
Het eerste bewijs voor de hypothese dat de glutamaatfunctie abnormaal is bij angststoornissen kwam van MRS-onderzoek. Bijvoorbeeld, gebruikmakend van single-voxel high-field 1H-magnetische resonantie spectroscopie, ontdekten de onderzoekers dat in vergelijking met gezonde controles, patiënten met een sociale fobie significant hogere glutamaatniveaus vertoonden in de voorste cingulate cortex (ACC) (Phan et al., 2005). Bovendien bleek uit onderzoek dat de mondiale glutamaatconcentratie toenam bij 10-patiënten met sociale fobieën (Pollack et al., 2008). Zoals eerder vermeld, konden deze studies echter niet vaststellen welke glutamaatreceptoren geassocieerd waren met overmatige glutamaatactiviteit.
Gebruikmakend van de PET-onderzoeksmethodologie, waren we recent de eerste die relaties vertoonde tussen mGluR5 en angst, in depressieve stoornis (MDD) en ocs. In één onderzoek onderzochten we mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) bij 10-patiënten met OCD en 10-gezonde controles met [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). We gebruikten de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) als een klinische maat voor de ernst van OCS-symptomen. We hebben significante positieve correlaties waargenomen tussen Y-BOCS obsessiescores en mGluR5 DVR in regio's van de amygdala, ACC en mediale orbitofrontale cortex (Akkus et al., 2014). Deze hersengebieden zijn eerder geïmpliceerd in OCD-pathofysiologie. Inderdaad zijn structurele hersenafwijkingen in de amygdala, de ACC en de orbitofrontale cortex consistent geassocieerd met OCD (Rosenberg en Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Aangezien structurele beeldvormende onderzoeken hebben aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen de ernst van de ocs en het volume van de grijze massa (Zarei et al., 2011), verhoogde mGluR5-binding in OCD kan een verhoogde dichtheid van neuronen weerspiegelen. Hoewel in DSM-5 OCD niet langer als een angststoornis wordt beschouwd, ervaren de meeste ocs-patiënten angstsymptomen. In een relatief grote klinische steekproef hebben we eerder aangetoond dat OCS-patiënten met obsessies een bijzonder hoge prevalentie van angstsymptomen en -stoornissen hebben (Hasler et al., 2005). In dit artikel suggereerden we dat obsessies die te maken hebben met stress, angst of conflict, mogelijk geassocieerd zijn met verhoogde glutamaterge neurotransmissie in de amygdala, ACC en orbitofrontale cortex.
Samenvattend ondersteunen de bevindingen van recente onderzoeken met verschillende onderzoeksmethoden de hypothese dat de glutamaatfunctie abnormaal is in belangrijke gebieden van het limbisch systeem bij stemmingsstoornissen die verband houden met angst. De abnormale functie is waarschijnlijk ook gerelateerd aan de mGluR5-receptor. Omdat preklinisch onderzoek en PET-onderzoek een consistent patroon van resultaten lieten zien, stellen we voor dat een antagonistische behandeling met mGluR5 significante anxiolytische effecten zou veroorzaken bij patiënten die lijden aan pathologische angst.
Depressieve stoornis (MDD)
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
In hun beoordeling, Krystal et al. (2010) beschreven de resultaten van acht onderzoeken naar de mGluR5-antagonisten MTEP en MPEP in diermodellen voor depressie. Vergeleken met de succespercentages van de behandeling voor angststoornissen, rapporteerden de auteurs dat alleen 62.5-75% een duidelijk antidepressivum effect had, hoewel is aangetoond dat behandeling met de ionotrope NMDA-antagonist ketamine leidt tot snelle antidepressieve effecten, zelfs bij behandelingsresistente patiënten (Pittenger et al., 2006).
Menselijke Studies
Een recent overzicht gaf een overzicht van 13 MRS-onderzoeken naar stemmingsstoornissen. De auteurs meldden dat deze onderzoeken consistent bewijs vonden dat glutamaat bij MDD was verminderd (Hasler et al., 2007; Yüksel en Öngür, 2010). In het bijzonder werden verminderde glutamaatniveaus in de ACC, linker dorsolaterale prefrontale cortex, dorsomediale prefrontale cortex, ventromediale prefrontale cortex, amygdala en hippocampus gevonden. Een later overzicht van onderzoeken die MRS gebruikten om glutamaat bij MDD te onderzoeken, bevestigde dat de glutamaatconcentratie in de ACC consequent werd verlaagd (Luykx et al., 2012). In de occipitale cortex werden door sommige onderzoekers verhoogde glutamaten gevonden, die het hoogst waren in de melancholische subgroep van patiënten met MDD (Sanacora et al., 2008).
In een eerdere studie hebben we PET-beelden verkregen van mGluR5-receptorbinding in 11 niet-gematigde patiënten met gezonde MDD- en 11-controles (Deschwanden et al., 2011). We vonden een verminderde regionale mGluR5-binding in de prefrontale cortex, cingulate cortex, insula, thalamus en hippocampus van de patiënten die leden aan depressie. Bovendien correleerde de ernst van depressie negatief met mGluR5-binding in de hippocampus. We suggereerden dat deze bevindingen wijzen op verminderde mGluR5-neurotransmissie bij depressie, mogelijk als gevolg van basale of compensatoire veranderingen in de activiteit van het glutamaatsysteem. Daarnaast onderzochten we de hoeveelheid mGluR5-expressie in post-mortem hersensamples van 15 depressieve personen en 15-gematchte controles (Deschwanden et al., 2011). We observeerden verminderde expressie van mGluR5 in de prefrontale cortex in monsters verkregen van depressieve personen. Verminderde NMDA-receptor-expressie in de post-mortem hersenen van depressieve patiënten werd ook gemeld (Feyissa et al., 2009). Inderdaad werd eerder gesuggereerd dat de antidepressieve eigenschappen van mGluR5-antagonisten remming van de NMDA-receptor inhouden. Dit kan neurotransmissie en / of inductie van hersenafgeleide neurotrope factor genexpressie in de hippocampus mediëren (Legutko et al., 2006). Verder toonde een recent onderzoek aan dat slaapgebrek de beschikbaarheid van mGluR5 bij gezonde mensen verhoogt (Hefti et al., 2013). In de anterieure cingulaire cortex, insula, mediale temporale kwab, parahippocampale gyrus, striatum en amygdala, correleerde deze toename significant met de werkzaamheid van slaapgebrek zoals weerspiegeld door verhoogde subjectieve slaperigheid. Deze studie suggereert dat een toename van mGluR5 een neurobiologisch mechanisme kan zijn dat de hoge antidepressieve werkzaamheid van slaapgebrek verklaart. Preklinische studies bevestigen onze veronderstelde associatie tussen mGluR5, slaap en depressie. In het bijzonder levert een onderzoek bij mGluR5 knock-out muizen belangrijk bewijs op dat mGluR5 betrokken is bij het vormgeven van de stabiliteit van NREM slaap-REM-slaapstandovergangen, NREM langzame golfactiviteit en homeostatische respons op slaapverlies (Ahnaou et al., 2015).
Samengevat is er convergerende evidentie uit dierstudies, post-mortemstudies, MRS- en PET-onderzoeken dat het centrale glutamaatsysteem belangrijk betrokken is bij de pathofysiologie van MDD. Het bewijs suggereert echter dat mGluR5-antagonisme patiënten die aan MDD lijden niet direct kan helpen. Dit is in overeenstemming met onze bevinding van verminderde mGluR5-expressie bij MDD-patiënten. Er kan gespeculeerd worden dat geneesmiddelen die gericht zijn op het mGluR5-systeem bijzonder nuttig kunnen zijn bij depressieve patiënten met comorbide angst, verslavingsstoornissen en / of verstoorde circadiane ritmen. Verder worden stoornissen in de systemen voor sociale processen vaak geassocieerd met MDD. Slechte sociale vaardigheden blijken een belangrijke risicofactor voor depressie te zijn (Segrin, 2000). Zulke tekorten waaronder paralinguïstisch en linguïstisch gedrag, en stoornissen in gezichtsuitdrukking, blik, houding en gebaar, die vergelijkbaar zijn met die waargenomen in FXS en autismespectrumstoornis. Wat betreft sociale vaardigheden, toonden experimenten bij muizen die werden blootgesteld aan chronische sociale stress, aan dat Homer1 / mGluR5-koppeling werd verstoord, wat suggereert dat mGluR5 nacht de depressieve kwetsbaarheid voor sociale stress matigt (Wagner et al., In druk). Bovendien heeft mGluR5-onderdrukking in muismodellen van sociale tekortkomingen geleid tot normalisatie van sociale interacties (Chung et al., 2015). Samen bieden deze onderzoeken preklinisch bewijs dat mGluR5 een belangrijke rol speelt in de sociale oorzaken van depressie en de sociale tekorten die vaak worden waargenomen bij depressieve patiënten. Dientengevolge kunnen geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 een belangrijke rol spelen om de ontwikkeling van depressie bij jongeren met sociale tekorten te voorkomen en kunnen ze helpen bij het behandelen van sociale tekorten en een laag psychosociaal functioneren bij patiënten met MDD.
mGluR5 en verslaving
Verslaving wordt gekenmerkt door voortdurende inname van geneesmiddelen, ondanks negatieve gevolgen, herhaalde niet-succesvolle pogingen om het gebruik van drugs te stoppen of te verminderen, en symptomen van tolerantie en terugtrekking. Hoewel het dopaminesysteem een sleutelrol speelt bij de verwerking van acute beloningen (Kalivas en Volkow, 2005), er is toenemend bewijs dat glutamaterge neurotransmissie bij verslaving impliceert (Krystal et al., 2010).
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
In 2001 is een baanbrekend onderzoek naar mGluR5 en verslaving gepubliceerd (Chiamulera et al., 2001). De auteurs toonden aan dat muizen zonder de mGluR5-receptor geen intraveneuze cocaïne zelftoediening kregen ondanks het aantonen van verhoogde extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens na acute injectie. Talrijke studies met follow-updieren hebben aangetoond dat de mGluR5-receptorantagonisten MPEP en MTEP zelf-toediening van verslavende geneesmiddelen zoals cocaïne en nicotine verminderen (Kalivas, 2009). Olijf (2005) beoordeelde dierstudies gerelateerd aan drugsverslaving en suggereerde dat er aanwijzingen zijn dat mGluR5 mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling, beloningsperceptie en terugval van drugsgebruik, zoals dat van cocaïne, morfine, nicotine en ethanol. De auteurs beschreven het bewijs uit dierstudies dat mGluR5-antagonisten de zelftoediening van het medicijn verminderden, evenals het daaropvolgende gedrag bij het zoeken naar drugs. Onlangs werd bijvoorbeeld in een bavianenmodel van eetbuistoornis ontdekt dat MTEP de snoepconsumptie verminderde zonder het zoeken naar snoepjes te veranderen (Bisaga et al., 2008). Onderzoek suggereerde dat de afname van voedselinname geassocieerd met het gebruik van mGluR5-receptorantagonisten gerelateerd kan zijn aan een vermindering van de lonende waarde van de versterkende stimuli (Bisaga et al., 2008). Bovendien rapporteerde het onderzoek significante verhogingen van mGluR5 mRNA-niveaus in de nucleus accumbens en dorsolaterale striatum na herhaalde toediening van cocaïne aan experimentele ratten (Bisaga et al., 2008).
Menselijke Studies
Met behulp van autoradiografie in post-mortem hersenstammonsters verkregen van patiënten die leden aan alcoholaandoeningen en gezonde controles, bleek uit onderzoek 30-40% hogere mGluR1 / 5-bindingsdichtheid in de hippocampus en het striatum bij patiënten met alcoholaandoeningen (Kupila et al., 2012). Deze bevinding suggereerde dat de dichtheid van mGluR5-receptor kan worden verhoogd in sommige hersengebieden van alcoholverslaafde patiënten. Onlangs hebben we PET gebruikt om mGluR5-receptorbinding te meten in de hersenen van personen met nicotineverslaving (Akkus et al., 2013). We vonden een wereldwijde reductie in mGluR5 DVR in de grijze kwestie van 14-rokers in vergelijking met niet-rokers (zie figuur 2). De meest prominente reducties werden gevonden in de rechter en linker mediale orbitofrontale cortex. We stelden voor dat deze afname van mGluR5-receptorbinding een langdurige aanpassing aan chronische verhogingen van glutamaat veroorzaakt door chronische toediening van nicotine zou kunnen zijn. Deze aanpassing lijkt specifiek te zijn voor nicotineverslaving, aangezien deze niet is gevonden bij chronische niet-rokende cocaïnegebruikers (Hulka et al., 2014).
FIGUUR 2
Figuur 2. Beeld toont de gemiddelde hersenopname van mGluR5 DVR in de drie diagnostische groepen. De opname van de hersenen is zichtbaar verminderd bij rokers en ex-rokersgroepen. Afbeeldingen worden berekend met PMOD-softwareversie 3 (PMOD Technologies). Van Akkus et al. (2013). Opmerking: het cijfer en de legenda worden gereproduceerd met toestemming.
Er is inderdaad gesuggereerd dat mGluR5 downregulatie een compensatoire neuroadaptatie vertegenwoordigt (Kalivas, 2009), een versterker van door drugs geïnduceerde beloning (Rutten et al., 2011), of een factor die de effecten van contextuele aanwijzingen in geconditioneerde gedragsreacties medieert (Tronci et al., 2010). Figuur 3 presenteert een aanpak van mGluR5-disfunctie bij verslaving.
FIGUUR 3
Figuur 3. mGluR5 betrokkenheid bij verslaving.
Zoals te zien in figuur 3, eerder onderzoek ondersteunt het idee dat mGluR5 betrokken is bij drie belangrijke fases van verslaving, bij de ontwikkeling en verwerving, bij de versterkingswaarde van het geneesmiddel, en bij verslavings terugval. Er kan worden gesuggereerd dat elke functie voornamelijk wordt beschreven door verschillende hersenregio's, die ook een hoge mGluR5-receptordichtheid vertonen en waarvan is aangetoond dat ze een verminderde mGluR5-dichtheid vertonen in ons PET-onderzoek (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) ontwikkelde een uitgebreid glutamaatmodel van verslaving. De auteur suggereerde dat verslaving geassocieerd was met disfunctie in de glutamaathomeostase tussen sleutelgebieden van de corticostriatale hersencircuits, waaronder de amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontale cortex en motorische cortex. Zoals we in figuur suggereren 3ten eerste ("motivatiecomponent"), kan de prefrontale cortex de motivatie en cognitieve controle bemiddelen tijdens de eerste fasen van de ontwikkeling van de drugsverslaving. De preklinische studie van Chiamulera et al. (2001) suggereert dat mGluR5 vereist is in deze fase van de ontwikkeling van verslaving door het bemiddelen van de lonende eigenschappen van drugs van misbruik. Ten tweede ("Beloningscomponent") is aangetoond dat de Nucleus Accumbens (NA) de lonende waarde van het geneesmiddel beïnvloedt, niet alleen via dopamine maar ook via mGluR5-activiteit (Bisaga et al., 2008). In het bijzonder werd een stoornis in de glutamaattransmissie tussen de prelimbische cortex en de NA gesuggereerd, zodanig dat het zoeken naar geneesmiddelen werd geïnitieerd door een grotere afhankelijkheid van geleerd gedrag geassocieerd met het NMDA / mGluR5-receptorsysteem (Kalivas, 2009). En ten derde ("Drug Seeking-component"), ondersteunt enig onderzoek dat mGluR5 betrokken is bij een hogere afhankelijkheid van motorische processen - vermindering van cognitieve controle - via striatum (Kupila et al., 2012). Ons eigen gepubliceerde en ongepubliceerde onderzoek suggereert dat mGluR5 downregulatie geassocieerd is met een verhoogd risico op terugval bij ex-rokers (Akkus, PNAS). Deze neerwaartse regulatie kan een pathogene of een onvoldoende compenserende verandering zijn. Alles bij elkaar genomen, suggereert het huidige onderzoek dat geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 behandelingen van verslavingsstoornissen in verschillende stadia van hun ontwikkeling kunnen verbeteren.
Discussie
Het herziene bewijs suggereert een hoge betrokkenheid van mGluR5 bij angststoornissen, OCD, MDD, evenals verslaving, en dat behandeling met mGluR5 gericht op farmaceutische producten ook bij mensen gunstig zou kunnen zijn. De pathogenese van stemmings- en angstsymptomen geassocieerd met OCD kan echter verschillen van stemmings- en angstsymptomen die niet gerelateerd zijn aan OCD. Dientengevolge kan de aanwezigheid van obsessief-compulsieve symptomen een belangrijke voorspeller zijn van de antidepressieve en anxiolytische respons op geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5. Verder hebben we gesuggereerd dat geneesmiddelen gericht tegen het mGluR5-systeem kunnen bijdragen tot het verhogen van de weerstand tegen sociale stress en het verbeteren van sociale tekorten bij depressie. Aangezien sociale stress verreweg de belangrijkste niet-genetische risicofactor van depressie is en sociale tekorten nauw verbonden zijn met vermindering van sociaal functioneren en kwaliteit van leven, zijn deze bevindingen uit dierstudies van groot wetenschappelijk en klinisch belang.
Onlangs heeft het National Institute of Mental Health (NIMH) een nieuw, state-of-the-art project opgestart: de Research Domain Criteria (RDoC). Dit weerspiegelt de implementatie van NIMH Strategie 1.4 "Ontwikkel, voor onderzoeksdoeleinden, nieuwe manieren om psychische stoornissen te classificeren op basis van dimensies van waarneembaar gedrag en neurobiologische metingen." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Dit initiatief was het resultaat van de herstructurering van starre DSM-categorieën, waarvan de meeste ook werden ontwikkeld vóór neurowetenschappelijk onderzoek (Morris en Cuthbert, 2012). RDoC beschrijft vijf domeinen of constructies; Negatief valentiesysteem, Positief valentiesysteem, Cognitieve systemen, Systemen voor sociale processen, Opwinding / regelgevingssystemen. In overeenstemming met de herziene gegevens over de betrokkenheid van mGluR5 bij MDD en OCD, stellen we voor dat mGluR5-activiteit direct kan worden geassocieerd met het negatieve valentiesysteem, waarbij de waarneembare factoren van angst, dreiging, aanhoudende dreiging, verlies en gefrustreerde niet- beloning. Dus, zoals herziene studies suggereren, zou een antagonistische behandeling met mGluR5 die waarneembare symptomen moeten verminderen. Verder stellen we voor dat de behandeling met mGluR5 ook gunstig kan zijn bij "positieve valentie-aandoeningen" zoals verslaving en depressie, via abnormale mGluR5-activiteit op de hersenstructuur en functie gerelateerd aan de glutamaterge NMDA-receptor die functioneel is gekoppeld aan mGluR5 en belangrijk betrokken is bij beloningsleren . Bijvoorbeeld, Simonyi et al. (2010) onderzocht verschillende dierstudies die mGluR5-receptorantagonisten in knockout-muizen toepasten om de rol van mGluR5 in leren en geheugen te bepalen. Remmend leren, zoals passief vermijden van lemen, is een gevestigde taak in diermodellen die wordt gebruikt om hippocampale leerprocessen te bestuderen, en is in talrijke studies aangetoond afhankelijk te zijn van de mGluR5-receptor (Simonyi et al., 2010). Onderzoek wees bijvoorbeeld hyperexpressie van mGluR5-eiwit in CA3 aan tijdens korte- en CA1-langetermijnpotentiëring bij ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) presenteerde een biologisch verslavingsmodel met abnormale neurale processen van leren en geheugen die de basiselementen van verslaving vormen. De auteurs stelden voor dat potentiatie op de lange termijn, die veranderingen in de beschikbaarheid van glutamaatreceptoren omvat, en regulering van genexpressie als potentieel belangrijke mechanismen voor de door drugs geïnduceerde veranderingen die worden aangetroffen in de abnormale circuits die samenhangen met drugsverslaving. Ten slotte zijn de onderzoeken naar mGluR5 en slaaphomeostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) suggereren een belangrijke rol van mGluR5 in het domein van opwinding en modulerende systemen van RDoC.
Figuur 4 vat de voorgestelde processen samen om de acties van mGluR5 te mediëren in stemmingsstoornissen en verslaving. De bovenkant van figuur 4 geeft mGluR5 hersengebieden met hoge dichtheid weer; amygdala, hippocampus, striatum, NA en prefrontale cortex. Psychiatrische ziektebeelden worden gekoppeld aan die regio's. mGluR5-activiteit, gesuggereerd in de amygdala, kan primaire emotionele opwinding mediëren, zoals angst en depressie. We hebben beschreven hoe twee mogelijke paden; sociaal functioneren en leren kan de andere processen bemiddelen. Zo is aangetoond dat mGluR5-activiteit betrokken is bij het leren, en dus via activiteit in de hippocampus NA, en striatum kan betrokken zijn bij geheugen en beloning, cognitieve controle en motivatie, zoals ook betrokken bij verslaving (zie ook figuur 3). Ten slotte hebben we voorgesteld hoe mGluR5 gerelateerd kan zijn aan de sociale stressreactie en sociale tekorten, die mogelijk relevant zijn voor een breed scala van psychiatrische aandoeningen. Tafel 2 geeft een overzicht van het RDoC-gebied van stoornissen, het bijbehorende klinische beeld en betrokkenheid van mGluR5.
FIGUUR 4
Figuur 4. Samenvatting van mGluR5-mechanismen.
TABEL 2
Tabel 2. RDoC en mGluR5.
Slotopmerkingen
Deze review beschreef de betrokkenheid van mGluR5 bij stemmingsstoornissen, OCD en verslaving en vergeleken preklinisch met menselijk onderzoek, met name PET-onderzoek. We vergeleken dus verschillende methodologische benaderingen, zoals dieronderzoek, MRS en PET-onderzoeken. We suggereren dat een sterk direct anxiolytisch effect aanwezig zou zijn als mGluR5 antagonistische behandeling werd geïnitieerd in klinische studies bij mensen (RDoC). mGluR5 overactiviteit is ook gemeld in FXS, dat wordt gekenmerkt door belangrijke sociale tekorten. Als gevolg hiervan kan mGluR5-activiteit niet alleen de activiteit in de negatieve valentiesystemen en opwindingssystemen normaliseren, maar ook verzwakkingen in de systemen voor sociale processen (RDoC) verminderen. Dit is van groot klinisch belang omdat slecht sociaal functioneren een belangrijk resultaat is van heersende psychiatrische aandoeningen zoals ocs, depressie en verslaving, leidend tot enorm persoonlijk leed en belangrijke indirecte kosten voor de samenleving. En tot slot bleek ook dat mGluR5 een significante rol speelde bij drugsverslaving, waarvan wordt gesuggereerd dat het voornamelijk wordt veroorzaakt door het verhogen van de beloningswaarde van het medicijn. mGluR5 antagonistische interventie zou dus het meest effectief zijn voor de behandeling van pathologische angst en verslaving, en voor het verbeteren van sociale stressbestendigheid en sociaal functioneren.
Belangenconflict verklaring
Dr. Terbeck, dr. Chesterman en dr. Akkus hebben geen belangenconflict. Dr. Hasler heeft subsidie ontvangen van Novartis, dat medicijnen produceert en test die gericht zijn op mGluR5.
Referenties
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., en Nakanishi, S. (1992). Moleculaire karakterisatie van een nieuwe metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 gekoppeld aan inositolfosfaat / Ca2 + signaaltransductie. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hoe kan medicijnontwikkeling voor psychiatrische stoornissen worden verbeterd? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Gemarkeerde globale reductie in mGluR5-receptorbinding bij rokers en ex-rokers bepaald door [11C] ABP688 positron emissie tomografie. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropische glutamaatreceptor 5-binding bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthese en preklinische evaluatie van 11CABP688 als een probe voor beeldvorming van het metabotrope glutamaatreceptorsubtype 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorbezetting van mGlu5-receptorantagonisten met behulp van de nieuwe radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridine-2-ylethynyl) pyridine). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., en Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevantie van de metabotrope glutamaatreceptor (mGluR5) in de regulatie van NREM-REM-slaapcyclus en homeostase: evidentie van mGluR5 (- / -) muizen. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM en Warren, ST (2004). De mGluR-theorie van fragiele X-mentale retardatie. Trends Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056-behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesieën: resultaten van 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Een pilot-open label, eenmalige dosis van fenobam bij volwassenen met het fragiele X-syndroom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. en Foltin, RW (2008). Antagonisme van glutamaterge NMDA- en mGluR5-receptoren verminderen de voedselconsumptie in het bavianemodel van eetbuistoornis. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., en Aronica, E. (2010). Differentiële verdeling van groep I-metabotrope glutamaatreceptoren in de ontwikkeling van menselijke cortex. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE en Pope, HG (2012). Een kritische evaluatie van magnetische resonantie spectroscopie studies van obsessieve-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH en Deutsch, SI (2014). Rapamycine verbetert de sociabiliteit in het BTBR-muismodel van autismespectrumstoornissen. Brain Res. stier. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Versterkende en locomotor stimulerende effecten van cocaïne zijn afwezig in mGluR5 nulmutante muizen. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociale tekorten in IRSp53-mutante muizen verbeterden door onderdrukking van NMDAR en mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Cleva, RM en Olive, MF (2011). Positieve allostere modulatoren van type 5-metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR5) en hun therapeutisch potentieel voor de behandeling van stoornissen van het centraal zenuwstelsel. Moleculen 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molecules16032097
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Gereduceerde metabotrope glutamaatreceptor 5-dichtheid bij depressie bepaald door [(11) C] ABP688 PET en postmortem onderzoek. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE en McDougle, CJ (2009). Open-label memantine in het fragiele X-syndroom. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE en McDougle, CJ (2011). Een open-label naturalistische pilotstudie van acamprosaat bij jongeren met een autistische stoornis. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Eerst MB en Gibbon, M. (1997). Gebruikershandleiding voor het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV as I-aandoeningen SCID-I: Clinician-versie. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA en Karolewicz, B. (2009). Verlaagde niveaus van NR2A- en NR2B-subeenheden van NMDA-receptor en PSD-95 in de prefrontale cortex bij ernstige depressie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J., en Warren, ST (2008). Fragile X-syndroom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL en Olive, MF (2009). mGluR5-antagonisme verzacht methamfetamine-versterking en voorkomt het herstel van methamfetamine-zoekgedrag bij ratten. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Harvey, BH en Shahid, M. (2012). Metabotrope en ionotrope glutamaatreceptoren als neurobiologische doelwitten bij angst- en stressgerelateerde stoornissen: focus op farmacologie en preklinische translationele modellen. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessief-compulsieve stoornis symptoomdimensies tonen specifieke relaties met psychiatrische comorbiditeit. Psychiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., en Drevets, WC (2007). Verminderde prefrontale glutamaat / glutamine en γ-aminoboterzuur niveaus in depressie bepaald met behulp van proton magnetische resonantie spectroscopie. Boog. Gen. Psychiatry 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., en Drevets, WC (2009). Pre-frontale corticale gamma-aminoboterzuurniveaus in paniekstoornis bepaald door protonenmagnetische resonantiespectroscopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Verhoogde beschikbaarheid van metabotrope glutamaatreceptorsubtype 5 in het menselijk brein na één nacht zonder slaap. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Verslaving: een ziekte van leren en geheugen. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hoffpauir, BK en Gleason, EL (2002). Activering van mGluR5 moduleert de GABAA-receptorfunctie in retinale amacrine cellen. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Roken maar niet cocaïnegebruik is geassocieerd met lagere cerebrale metabotrope glutamaatreceptor 5-dichtheid bij de mens. Mol. Psychiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kalivas, PW en Volkow, ND (2005). De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat. Rev Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., en Charney, DS (2010). Mogelijke psychiatrische toepassingen van metabotrope glutamaatreceptoragonisten en -antagonisten. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., en Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptordichtheden in de hersenen van alcoholische personen: een autoradiografisch onderzoek over het gehele halfrond. Psychiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., en Sams-Dodd, F. (2007). De selectieve mGlu5-receptorantagonist MTEP, vergelijkbaar met NMDA-receptorantagonisten, induceert sociale isolatie bij ratten. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Lea, PM en Faden, AI (2006). Metabotropische glutamaatreceptorsubtype 5-antagonisten MPEP en MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., en Pilc, A. (2006). Effect van MPEP-behandeling op van de hersenen afgeleide neurotrofe factor-genexpressie. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regio- en toestandspecifieke glutamaatregulatie bij depressieve stoornis: een meta-analyse van (1) H-MRS-bevindingen. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamaat als neurotransmitter in de hersenen: beoordeling van fysiologie en pathologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Morris, SE en Cuthbert, BN (2012). Criteria voor onderzoeksdomeinen: cognitieve systemen, neurale circuits en gedragsdimensies. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Olive, MF (2005). mGlu5-receptoren: neuroanatomie, farmacologie en rol in drugsverslaving. Curr. Psychiatry Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME en Moore, GJ (2005). Anterieure cingulate neurochemie in sociale fobie: 1H-MRS bij 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH en Coric, V. (2006). Glutamaat-modulerende geneesmiddelen als nieuwe farmacotherapeutische middelen bij de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE en Renshaw, PF (2008). High-field MRS-studie van GABA, glutamaat en glutamine bij sociale fobie: reactie op de behandeling met levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., en Baca-Garcia, E. (2012). Nieuwe perspectieven in glutamaat en angst. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM en Nicoletti, F. (2000). Angstconditionering-geïnduceerde tijd- en subregio-specifieke toename in expressie van mGlu5-receptoreiwit in de hippocampus van de rat. Neurofarmacologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., en Tzschentke, TM (2011). Farmacologische blokkade of genetische knock-out van de NOP-receptor versterkt het belonende effect van morfine bij ratten. Drug Alcohol Depend. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, en O'Malley, KL (1996). Verbeterde vroege ontwikkelingsexpressie van de metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 in rattenhersenen: eiwit, mRNA-splitsingsvarianten en regionale distributie. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR en Keshavan, MS (1998). Op weg naar een neurologisch model van een obsessief-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH en Manji, HK (2008). Richten op het glutamaterge systeem om nieuwe, verbeterde therapieën voor stemmingsstoornissen te ontwikkelen. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Onthulling van de functies van presynaptische metabotrope glutamaatreceptoren in het centrale zenuwstelsel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sociale vaardigheidstekorten geassocieerd met depressie. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR en Christoffersen, GR (2010). Metabotropisch glutamaatreceptorsubtype 5-antagonisme in leren en geheugen. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Soares, DP en Law, M. (2009). Magnetische resonantiespectroscopie van de hersenen: beoordeling van metabolieten en klinische toepassingen. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA en Schoepp, DD (2005). Metabotrope glutamaatreceptoren als nieuwe doelen voor angst- en stressstoornissen. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Structurele veranderingen in de grijze stof bij psychotrope, medicamenteuze, na pediatrische obsessief-compulsieve stoornis: een geoptimaliseerde op voxel gebaseerde morfometrie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potentiële anxiolytische en antidepressivum-achtige effecten van MPEP, een krachtige, selectieve en systemisch actieve mGlu5-receptorantagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., en Balfour, DJK (2010). De effecten van de mGluR5-receptorantagonist 6-methyl-2- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) op gedragsreacties op nicotine. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). De belangrijkste symptoomdimensies van obsessieve-compulsieve stoornis worden gemedieerd door gedeeltelijk verschillende neurale systemen. Hersenen 132, 853-868. doi: 10.1093 / brein / awn267
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (in de pers). Homer1 / mGluR5 activiteit matigt de kwetsbaarheid voor chronische sociale stress. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Yüksel, C., en Öngür, D. (2010). Magnetische resonantie spectroscopie studies van glutamaat-gerelateerde afwijkingen in stemmingsstoornissen. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Veranderingen in het volume grijze stof en de microstructuur van witte stof bij adolescenten met een obsessief-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Sleutelwoorden: mGluR5, PET, stemmingsstoornissen, verslaving, angst
Aanbeveling: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP en Hasler G (2015) De rol van metabotrope glutamaatreceptor 5 in de pathogenese van stemmingsstoornissen en verslaving: combinatie van preklinisch bewijs met humane Positron Emissie Tomografie (PET) -studies. Voorkant. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Ontvangen: 07 januari 2015; Geaccepteerd: 27 Februari 2015;
Gepubliceerd: 18 maart 2015.
Bewerkt door:
Ashok Kumar, Universiteit van Florida, VS.
Beoordeeld door:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, VS.
Amber M. Muehlmann, Universiteit van Florida, VS.
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman en Hasler. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (CC BY). Het gebruik, de distributie of de reproductie in andere fora is toegestaan, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur (s) of licentiegever zijn gecrediteerd en dat de originele publicatie in dit tijdschrift wordt vermeld, in overeenstemming met de geaccepteerde academische praktijk. Geen gebruik, distributie of reproductie is toegestaan die niet aan deze voorwaarden voldoet.
* Correspondentie: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Faculteit Gezondheid en Humane Wetenschappen, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, VK [e-mail beveiligd]
Psychiatrische stoornissen en op glutamaat gebaseerde interventie bij mensen
Psychiatrische stoornissen zijn erg heterogeen en comorbiditeit komt vaak voor. Gemeenschappelijke psychiatrische farmacologische behandelingen zijn echter gebaseerd op relatief weinig pathofysiologische mechanismen, bijvoorbeeld het verhogen van de beschikbaarheid van monoamine in angst en depressie. Er is dus een dringende noodzaak om psychiatrische behandelingen te verbeteren en vooruit te helpen, en metabotropische op glutamaat gebaseerde farmacologische interventie is in dit opzicht een veelbelovende ontwikkeling (Agid et al., 2007).
De meeste proeven bij mensen zijn uitgevoerd op gevallen van Fragile X Syndrome (FXS). De mGluR5-theorie van FXS stelt dat het gebrek aan fragiele X-mentale retarderingsproteïne (FMRP) leidt tot overmatige glutamaterge signalering via mGluR5 (Bear et al., 2004). Dit leidt tot verhoogde lokale mRNA-translatie bij de synaps omdat FMRP niet aanwezig is om het proces te reguleren. Ten slotte verzwakt dit de synaps en resulteert in een verhoogd aantal langer onvolgroeide dendritische stekels, wat de intellectuele handicap zou kunnen verklaren die wordt gevonden bij FXS-patiënten. Deze handicap is geassocieerd met stemmings- en angstsymptomen en is meestal aanwezig met functies die algemeen voorkomen bij autismespectrumstoornissen, waaronder vertragingen in de spraak- en taalontwikkeling, verminderde theory of mind en verminderde sociale en emotionele verwerking, evenals repetitief gedrag (Garber et al., 2008). Voorlopig en indirect bewijs dat mGluR5-antagonist de sociabiliteit in FXS kan verbeteren (Burket et al., 2014) roept de hoop op dat geneesmiddelen die gericht zijn op de mGluR5 mogelijk klinisch kunnen worden gebruikt bij heersende psychiatrische aandoeningen die verband houden met gestoorde systemen voor sociale processen zoals autisme, schizofrenie en depressie. Bovendien kan het waarneembare repetitieve gedragsfenotype in FXS wijzen op een gedeelde pathofysiologie tussen andere psychiatrische stoornissen zoals obsessief-compulsieve stoornis (OCS) en verslaving.
Hoewel de wetenschappelijke kennis en het onderzoek naar mGluR5 zijn toegenomen, zijn de inspanningen voor geneesmiddelenontwikkeling betrekkelijk onsuccesvol (Agid et al., 2007). Geneesmiddelen die gericht zijn op de ionotrope receptoren produceren gewoonlijk talrijke bijwerkingen en de huidige strategieën voor geneesmiddelontwikkeling hebben nog geen selectieve doelwitten geproduceerd voor ionotrope receptoren die potentiële bijwerkingen kunnen verminderen. Bijvoorbeeld, ionotrope receptorantagonisten produceren bijwerkingen bij mensen die geheugenverlies, psychotische episodes en beroertes omvatten (Swanson et al., 2005). De ongunstige bijwerkingen kunnen optreden omdat ionotrope glutamaatreceptoren een alomtegenwoordige verdeling hebben, terwijl metabotropische receptoren ongelijkmatiger en selectiever gedistribueerd zijn (Krystal et al., 2010). Dientengevolge heeft de recente ontwikkeling van geneesmiddelen zich gericht op verbindingen die zich richten op metabotrope receptoren ervan uitgaande dat dergelijke geneesmiddelen zullen worden geassocieerd met minder bijwerkingen dan die welke binden aan de snelwerkende ionotrope receptoren.
In de volgende secties zullen we het bewijs van menselijke PET-onderzoeken met betrekking tot mGluR5-betrokkenheid bij stemmingsstoornissen en verslaving beoordelen en die bevindingen vergelijken met dierstudies. Daarnaast zullen we enkele hersenlocaties voor mGluR5-activiteit bij mensen beschrijven en uiteindelijk een benadering voorstellen over hoe directe en indirecte mGluR5-activiteit betrokken zou kunnen zijn bij menselijke psychiatrische ziektebeelden.
mGluR5, pathologische angststoornissen en stemmingsstoornissen
Pathologische angst
Pathologische angst komt voor bij angststoornissen, waaronder gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis (de meest voorkomende psychiatrische aandoeningen wereldwijd, First en Gibbon, 1997), maar ook in andere veel voorkomende psychiatrische aandoeningen zoals depressie en obsessief-compulsieve stoornis (OCS). Deze psychiatrische aandoeningen veroorzaken een significante beperking van zowel het sociale als het beroepsmatige functioneren, wat leidt tot lasten voor de gezondheidskosten en het lijden van de patiënt (First en Gibbon, 1997). Over het algemeen kan angst worden geassocieerd met overmatige prikkelbaarheid van de hersenen (Harvey en Shahid, 2012).
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
Bevindingen uit een groot aantal preklinische dierproeven hebben het effect van behandeling met mGluR5-antagonisten bij angst bepaald. Swanson et al. (2005) dierstudies beoordeeld op geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 op angst-achtig gedrag. Ze concludeerden dat mGluR5 antagonistische behandeling meestal leidde tot anxiolytische reacties bij proefdieren. In het bijzonder werden effecten waargenomen zoals verminderde bevriezing door bevriezing bij bevriezing, verhoogde acceptatie door shock en straf en verhoogde sociale interacties. Bijvoorbeeld, een enkele dosis 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) verhoogde de hoeveelheid tijd die ratten in de open arm van een experimenteel doolhof doorbrachten, zonder de planning of het motorisch gedrag te beïnvloeden (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) onderzocht preklinische dierstudies waarin mGluR5-antagonisten (MTEP, MPEP, fenobam) werden onderzocht in muismodellen van angst. Deze studies gebruikten verschillende uitkomstmaten, zoals het uitsterven van angstconditionering en reacties in het verhoogde plus doolhof, om de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen te beoordelen. Van de onderzochte onderzoeken meldde 88.45% een anxiolytisch effect met mGluR5-antagonisten (Krystal et al., 2010). Meer recentelijk werd een andere review gepubliceerd over angstonderzoek in diermodellen die het effect van ionotrope en metabotropische glutamaatreceptorantagonistinterventie bestudeerden (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Met betrekking tot mGluR5 hebben de auteurs 43-dierstudies van angst opgesomd en alle behalve twee aangetoonde anxiolytische effecten.
Menselijke Studies
Het eerste bewijs voor de hypothese dat de glutamaatfunctie abnormaal is bij angststoornissen kwam van MRS-onderzoek. Bijvoorbeeld, gebruikmakend van single-voxel high-field 1H-magnetische resonantie spectroscopie, ontdekten de onderzoekers dat in vergelijking met gezonde controles, patiënten met een sociale fobie significant hogere glutamaatniveaus vertoonden in de voorste cingulate cortex (ACC) (Phan et al., 2005). Bovendien bleek uit onderzoek dat de mondiale glutamaatconcentratie toenam bij 10-patiënten met sociale fobieën (Pollack et al., 2008). Zoals eerder vermeld, konden deze studies echter niet vaststellen welke glutamaatreceptoren geassocieerd waren met overmatige glutamaatactiviteit.
Gebruikmakend van de PET-onderzoeksmethodologie, waren we recent de eerste die relaties vertoonde tussen mGluR5 en angst, in depressieve stoornis (MDD) en ocs. In één onderzoek onderzochten we mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) bij 10-patiënten met OCD en 10-gezonde controles met [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). We gebruikten de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) als een klinische maat voor de ernst van OCS-symptomen. We hebben significante positieve correlaties waargenomen tussen Y-BOCS obsessiescores en mGluR5 DVR in regio's van de amygdala, ACC en mediale orbitofrontale cortex (Akkus et al., 2014). Deze hersengebieden zijn eerder geïmpliceerd in OCD-pathofysiologie. Inderdaad zijn structurele hersenafwijkingen in de amygdala, de ACC en de orbitofrontale cortex consistent geassocieerd met OCD (Rosenberg en Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Aangezien structurele beeldvormende onderzoeken hebben aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen de ernst van de ocs en het volume van de grijze massa (Zarei et al., 2011), verhoogde mGluR5-binding in OCD kan een verhoogde dichtheid van neuronen weerspiegelen. Hoewel in DSM-5 OCD niet langer als een angststoornis wordt beschouwd, ervaren de meeste ocs-patiënten angstsymptomen. In een relatief grote klinische steekproef hebben we eerder aangetoond dat OCS-patiënten met obsessies een bijzonder hoge prevalentie van angstsymptomen en -stoornissen hebben (Hasler et al., 2005). In dit artikel suggereerden we dat obsessies die te maken hebben met stress, angst of conflict, mogelijk geassocieerd zijn met verhoogde glutamaterge neurotransmissie in de amygdala, ACC en orbitofrontale cortex.
Samenvattend ondersteunen de bevindingen van recente onderzoeken met verschillende onderzoeksmethoden de hypothese dat de glutamaatfunctie abnormaal is in belangrijke gebieden van het limbisch systeem bij stemmingsstoornissen die verband houden met angst. De abnormale functie is waarschijnlijk ook gerelateerd aan de mGluR5-receptor. Omdat preklinisch onderzoek en PET-onderzoek een consistent patroon van resultaten lieten zien, stellen we voor dat een antagonistische behandeling met mGluR5 significante anxiolytische effecten zou veroorzaken bij patiënten die lijden aan pathologische angst.
Depressieve stoornis (MDD)
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
In hun beoordeling, Krystal et al. (2010) beschreven de resultaten van acht onderzoeken naar de mGluR5-antagonisten MTEP en MPEP in diermodellen voor depressie. Vergeleken met de succespercentages van de behandeling voor angststoornissen, rapporteerden de auteurs dat alleen 62.5-75% een duidelijk antidepressivum effect had, hoewel is aangetoond dat behandeling met de ionotrope NMDA-antagonist ketamine leidt tot snelle antidepressieve effecten, zelfs bij behandelingsresistente patiënten (Pittenger et al., 2006).
Menselijke Studies
Een recent overzicht gaf een overzicht van 13 MRS-onderzoeken naar stemmingsstoornissen. De auteurs meldden dat deze onderzoeken consistent bewijs vonden dat glutamaat bij MDD was verminderd (Hasler et al., 2007; Yüksel en Öngür, 2010). In het bijzonder werden verminderde glutamaatniveaus in de ACC, linker dorsolaterale prefrontale cortex, dorsomediale prefrontale cortex, ventromediale prefrontale cortex, amygdala en hippocampus gevonden. Een later overzicht van onderzoeken die MRS gebruikten om glutamaat bij MDD te onderzoeken, bevestigde dat de glutamaatconcentratie in de ACC consequent werd verlaagd (Luykx et al., 2012). In de occipitale cortex werden door sommige onderzoekers verhoogde glutamaten gevonden, die het hoogst waren in de melancholische subgroep van patiënten met MDD (Sanacora et al., 2008).
In een eerdere studie hebben we PET-beelden verkregen van mGluR5-receptorbinding in 11 niet-gematigde patiënten met gezonde MDD- en 11-controles (Deschwanden et al., 2011). We vonden een verminderde regionale mGluR5-binding in de prefrontale cortex, cingulate cortex, insula, thalamus en hippocampus van de patiënten die leden aan depressie. Bovendien correleerde de ernst van depressie negatief met mGluR5-binding in de hippocampus. We suggereerden dat deze bevindingen wijzen op verminderde mGluR5-neurotransmissie bij depressie, mogelijk als gevolg van basale of compensatoire veranderingen in de activiteit van het glutamaatsysteem. Daarnaast onderzochten we de hoeveelheid mGluR5-expressie in post-mortem hersensamples van 15 depressieve personen en 15-gematchte controles (Deschwanden et al., 2011). We observeerden verminderde expressie van mGluR5 in de prefrontale cortex in monsters verkregen van depressieve personen. Verminderde NMDA-receptor-expressie in de post-mortem hersenen van depressieve patiënten werd ook gemeld (Feyissa et al., 2009). Inderdaad werd eerder gesuggereerd dat de antidepressieve eigenschappen van mGluR5-antagonisten remming van de NMDA-receptor inhouden. Dit kan neurotransmissie en / of inductie van hersenafgeleide neurotrope factor genexpressie in de hippocampus mediëren (Legutko et al., 2006). Verder toonde een recent onderzoek aan dat slaapgebrek de beschikbaarheid van mGluR5 bij gezonde mensen verhoogt (Hefti et al., 2013). In de anterieure cingulaire cortex, insula, mediale temporale kwab, parahippocampale gyrus, striatum en amygdala, correleerde deze toename significant met de werkzaamheid van slaapgebrek zoals weerspiegeld door verhoogde subjectieve slaperigheid. Deze studie suggereert dat een toename van mGluR5 een neurobiologisch mechanisme kan zijn dat de hoge antidepressieve werkzaamheid van slaapgebrek verklaart. Preklinische studies bevestigen onze veronderstelde associatie tussen mGluR5, slaap en depressie. In het bijzonder levert een onderzoek bij mGluR5 knock-out muizen belangrijk bewijs op dat mGluR5 betrokken is bij het vormgeven van de stabiliteit van NREM slaap-REM-slaapstandovergangen, NREM langzame golfactiviteit en homeostatische respons op slaapverlies (Ahnaou et al., 2015).
Samengevat is er convergerende evidentie uit dierstudies, post-mortemstudies, MRS- en PET-onderzoeken dat het centrale glutamaatsysteem belangrijk betrokken is bij de pathofysiologie van MDD. Het bewijs suggereert echter dat mGluR5-antagonisme patiënten die aan MDD lijden niet direct kan helpen. Dit is in overeenstemming met onze bevinding van verminderde mGluR5-expressie bij MDD-patiënten. Er kan gespeculeerd worden dat geneesmiddelen die gericht zijn op het mGluR5-systeem bijzonder nuttig kunnen zijn bij depressieve patiënten met comorbide angst, verslavingsstoornissen en / of verstoorde circadiane ritmen. Verder worden stoornissen in de systemen voor sociale processen vaak geassocieerd met MDD. Slechte sociale vaardigheden blijken een belangrijke risicofactor voor depressie te zijn (Segrin, 2000). Zulke tekorten waaronder paralinguïstisch en linguïstisch gedrag, en stoornissen in gezichtsuitdrukking, blik, houding en gebaar, die vergelijkbaar zijn met die waargenomen in FXS en autismespectrumstoornis. Wat betreft sociale vaardigheden, toonden experimenten bij muizen die werden blootgesteld aan chronische sociale stress, aan dat Homer1 / mGluR5-koppeling werd verstoord, wat suggereert dat mGluR5 nacht de depressieve kwetsbaarheid voor sociale stress matigt (Wagner et al., In druk). Bovendien heeft mGluR5-onderdrukking in muismodellen van sociale tekortkomingen geleid tot normalisatie van sociale interacties (Chung et al., 2015). Samen bieden deze onderzoeken preklinisch bewijs dat mGluR5 een belangrijke rol speelt in de sociale oorzaken van depressie en de sociale tekorten die vaak worden waargenomen bij depressieve patiënten. Dientengevolge kunnen geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 een belangrijke rol spelen om de ontwikkeling van depressie bij jongeren met sociale tekorten te voorkomen en kunnen ze helpen bij het behandelen van sociale tekorten en een laag psychosociaal functioneren bij patiënten met MDD.
mGluR5 en verslaving
Verslaving wordt gekenmerkt door voortdurende inname van geneesmiddelen, ondanks negatieve gevolgen, herhaalde niet-succesvolle pogingen om het gebruik van drugs te stoppen of te verminderen, en symptomen van tolerantie en terugtrekking. Hoewel het dopaminesysteem een sleutelrol speelt bij de verwerking van acute beloningen (Kalivas en Volkow, 2005), er is toenemend bewijs dat glutamaterge neurotransmissie bij verslaving impliceert (Krystal et al., 2010).
Preklinisch neurobiologisch onderzoek
In 2001 is een baanbrekend onderzoek naar mGluR5 en verslaving gepubliceerd (Chiamulera et al., 2001). De auteurs toonden aan dat muizen zonder de mGluR5-receptor geen intraveneuze cocaïne zelftoediening kregen ondanks het aantonen van verhoogde extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens na acute injectie. Talrijke studies met follow-updieren hebben aangetoond dat de mGluR5-receptorantagonisten MPEP en MTEP zelf-toediening van verslavende geneesmiddelen zoals cocaïne en nicotine verminderen (Kalivas, 2009). Olijf (2005) beoordeelde dierstudies gerelateerd aan drugsverslaving en suggereerde dat er aanwijzingen zijn dat mGluR5 mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling, beloningsperceptie en terugval van drugsgebruik, zoals dat van cocaïne, morfine, nicotine en ethanol. De auteurs beschreven het bewijs uit dierstudies dat mGluR5-antagonisten de zelftoediening van het medicijn verminderden, evenals het daaropvolgende gedrag bij het zoeken naar drugs. Onlangs werd bijvoorbeeld in een bavianenmodel van eetbuistoornis ontdekt dat MTEP de snoepconsumptie verminderde zonder het zoeken naar snoepjes te veranderen (Bisaga et al., 2008). Onderzoek suggereerde dat de afname van voedselinname geassocieerd met het gebruik van mGluR5-receptorantagonisten gerelateerd kan zijn aan een vermindering van de lonende waarde van de versterkende stimuli (Bisaga et al., 2008). Bovendien rapporteerde het onderzoek significante verhogingen van mGluR5 mRNA-niveaus in de nucleus accumbens en dorsolaterale striatum na herhaalde toediening van cocaïne aan experimentele ratten (Bisaga et al., 2008).
Menselijke Studies
Met behulp van autoradiografie in post-mortem hersenstammonsters verkregen van patiënten die leden aan alcoholaandoeningen en gezonde controles, bleek uit onderzoek 30-40% hogere mGluR1 / 5-bindingsdichtheid in de hippocampus en het striatum bij patiënten met alcoholaandoeningen (Kupila et al., 2012). Deze bevinding suggereerde dat de dichtheid van mGluR5-receptor kan worden verhoogd in sommige hersengebieden van alcoholverslaafde patiënten. Onlangs hebben we PET gebruikt om mGluR5-receptorbinding te meten in de hersenen van personen met nicotineverslaving (Akkus et al., 2013). We vonden een wereldwijde reductie in mGluR5 DVR in de grijze kwestie van 14-rokers in vergelijking met niet-rokers (zie figuur 2). De meest prominente reducties werden gevonden in de rechter en linker mediale orbitofrontale cortex. We stelden voor dat deze afname van mGluR5-receptorbinding een langdurige aanpassing aan chronische verhogingen van glutamaat veroorzaakt door chronische toediening van nicotine zou kunnen zijn. Deze aanpassing lijkt specifiek te zijn voor nicotineverslaving, aangezien deze niet is gevonden bij chronische niet-rokende cocaïnegebruikers (Hulka et al., 2014).
FIGUUR 2
Figuur 2. Beeld toont de gemiddelde hersenopname van mGluR5 DVR in de drie diagnostische groepen. De opname van de hersenen is zichtbaar verminderd bij rokers en ex-rokersgroepen. Afbeeldingen worden berekend met PMOD-softwareversie 3 (PMOD Technologies). Van Akkus et al. (2013). Opmerking: het cijfer en de legenda worden gereproduceerd met toestemming.
Er is inderdaad gesuggereerd dat mGluR5 downregulatie een compensatoire neuroadaptatie vertegenwoordigt (Kalivas, 2009), een versterker van door drugs geïnduceerde beloning (Rutten et al., 2011), of een factor die de effecten van contextuele aanwijzingen in geconditioneerde gedragsreacties medieert (Tronci et al., 2010). Figuur 3 presenteert een aanpak van mGluR5-disfunctie bij verslaving.
FIGUUR 3
Figuur 3. mGluR5 betrokkenheid bij verslaving.
Zoals te zien in figuur 3, eerder onderzoek ondersteunt het idee dat mGluR5 betrokken is bij drie belangrijke fases van verslaving, bij de ontwikkeling en verwerving, bij de versterkingswaarde van het geneesmiddel, en bij verslavings terugval. Er kan worden gesuggereerd dat elke functie voornamelijk wordt beschreven door verschillende hersenregio's, die ook een hoge mGluR5-receptordichtheid vertonen en waarvan is aangetoond dat ze een verminderde mGluR5-dichtheid vertonen in ons PET-onderzoek (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) ontwikkelde een uitgebreid glutamaatmodel van verslaving. De auteur suggereerde dat verslaving geassocieerd was met disfunctie in de glutamaathomeostase tussen sleutelgebieden van de corticostriatale hersencircuits, waaronder de amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontale cortex en motorische cortex. Zoals we in figuur suggereren 3ten eerste ("motivatiecomponent"), kan de prefrontale cortex de motivatie en cognitieve controle bemiddelen tijdens de eerste fasen van de ontwikkeling van de drugsverslaving. De preklinische studie van Chiamulera et al. (2001) suggereert dat mGluR5 vereist is in deze fase van de ontwikkeling van verslaving door het bemiddelen van de lonende eigenschappen van drugs van misbruik. Ten tweede ("Beloningscomponent") is aangetoond dat de Nucleus Accumbens (NA) de lonende waarde van het geneesmiddel beïnvloedt, niet alleen via dopamine maar ook via mGluR5-activiteit (Bisaga et al., 2008). In het bijzonder werd een stoornis in de glutamaattransmissie tussen de prelimbische cortex en de NA gesuggereerd, zodanig dat het zoeken naar geneesmiddelen werd geïnitieerd door een grotere afhankelijkheid van geleerd gedrag geassocieerd met het NMDA / mGluR5-receptorsysteem (Kalivas, 2009). En ten derde ("Drug Seeking-component"), ondersteunt enig onderzoek dat mGluR5 betrokken is bij een hogere afhankelijkheid van motorische processen - vermindering van cognitieve controle - via striatum (Kupila et al., 2012). Ons eigen gepubliceerde en ongepubliceerde onderzoek suggereert dat mGluR5 downregulatie geassocieerd is met een verhoogd risico op terugval bij ex-rokers (Akkus, PNAS). Deze neerwaartse regulatie kan een pathogene of een onvoldoende compenserende verandering zijn. Alles bij elkaar genomen, suggereert het huidige onderzoek dat geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5 behandelingen van verslavingsstoornissen in verschillende stadia van hun ontwikkeling kunnen verbeteren.
Discussie
Het herziene bewijs suggereert een hoge betrokkenheid van mGluR5 bij angststoornissen, OCD, MDD, evenals verslaving, en dat behandeling met mGluR5 gericht op farmaceutische producten ook bij mensen gunstig zou kunnen zijn. De pathogenese van stemmings- en angstsymptomen geassocieerd met OCD kan echter verschillen van stemmings- en angstsymptomen die niet gerelateerd zijn aan OCD. Dientengevolge kan de aanwezigheid van obsessief-compulsieve symptomen een belangrijke voorspeller zijn van de antidepressieve en anxiolytische respons op geneesmiddelen gericht tegen de mGluR5. Verder hebben we gesuggereerd dat geneesmiddelen gericht tegen het mGluR5-systeem kunnen bijdragen tot het verhogen van de weerstand tegen sociale stress en het verbeteren van sociale tekorten bij depressie. Aangezien sociale stress verreweg de belangrijkste niet-genetische risicofactor van depressie is en sociale tekorten nauw verbonden zijn met vermindering van sociaal functioneren en kwaliteit van leven, zijn deze bevindingen uit dierstudies van groot wetenschappelijk en klinisch belang.
Onlangs heeft het National Institute of Mental Health (NIMH) een nieuw, state-of-the-art project opgestart: de Research Domain Criteria (RDoC). Dit weerspiegelt de implementatie van NIMH Strategie 1.4 "Ontwikkel, voor onderzoeksdoeleinden, nieuwe manieren om psychische stoornissen te classificeren op basis van dimensies van waarneembaar gedrag en neurobiologische metingen." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Dit initiatief was het resultaat van de herstructurering van starre DSM-categorieën, waarvan de meeste ook werden ontwikkeld vóór neurowetenschappelijk onderzoek (Morris en Cuthbert, 2012). RDoC beschrijft vijf domeinen of constructies; Negatief valentiesysteem, Positief valentiesysteem, Cognitieve systemen, Systemen voor sociale processen, Opwinding / regelgevingssystemen. In overeenstemming met de herziene gegevens over de betrokkenheid van mGluR5 bij MDD en OCD, stellen we voor dat mGluR5-activiteit direct kan worden geassocieerd met het negatieve valentiesysteem, waarbij de waarneembare factoren van angst, dreiging, aanhoudende dreiging, verlies en gefrustreerde niet- beloning. Dus, zoals herziene studies suggereren, zou een antagonistische behandeling met mGluR5 die waarneembare symptomen moeten verminderen. Verder stellen we voor dat de behandeling met mGluR5 ook gunstig kan zijn bij "positieve valentie-aandoeningen" zoals verslaving en depressie, via abnormale mGluR5-activiteit op de hersenstructuur en functie gerelateerd aan de glutamaterge NMDA-receptor die functioneel is gekoppeld aan mGluR5 en belangrijk betrokken is bij beloningsleren . Bijvoorbeeld, Simonyi et al. (2010) onderzocht verschillende dierstudies die mGluR5-receptorantagonisten in knockout-muizen toepasten om de rol van mGluR5 in leren en geheugen te bepalen. Remmend leren, zoals passief vermijden van lemen, is een gevestigde taak in diermodellen die wordt gebruikt om hippocampale leerprocessen te bestuderen, en is in talrijke studies aangetoond afhankelijk te zijn van de mGluR5-receptor (Simonyi et al., 2010). Onderzoek wees bijvoorbeeld hyperexpressie van mGluR5-eiwit in CA3 aan tijdens korte- en CA1-langetermijnpotentiëring bij ratten (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) presenteerde een biologisch verslavingsmodel met abnormale neurale processen van leren en geheugen die de basiselementen van verslaving vormen. De auteurs stelden voor dat potentiatie op de lange termijn, die veranderingen in de beschikbaarheid van glutamaatreceptoren omvat, en regulering van genexpressie als potentieel belangrijke mechanismen voor de door drugs geïnduceerde veranderingen die worden aangetroffen in de abnormale circuits die samenhangen met drugsverslaving. Ten slotte zijn de onderzoeken naar mGluR5 en slaaphomeostase (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) suggereren een belangrijke rol van mGluR5 in het domein van opwinding en modulerende systemen van RDoC.
Figuur 4 vat de voorgestelde processen samen om de acties van mGluR5 te mediëren in stemmingsstoornissen en verslaving. De bovenkant van figuur 4 geeft mGluR5 hersengebieden met hoge dichtheid weer; amygdala, hippocampus, striatum, NA en prefrontale cortex. Psychiatrische ziektebeelden worden gekoppeld aan die regio's. mGluR5-activiteit, gesuggereerd in de amygdala, kan primaire emotionele opwinding mediëren, zoals angst en depressie. We hebben beschreven hoe twee mogelijke paden; sociaal functioneren en leren kan de andere processen bemiddelen. Zo is aangetoond dat mGluR5-activiteit betrokken is bij het leren, en dus via activiteit in de hippocampus NA, en striatum kan betrokken zijn bij geheugen en beloning, cognitieve controle en motivatie, zoals ook betrokken bij verslaving (zie ook figuur 3). Ten slotte hebben we voorgesteld hoe mGluR5 gerelateerd kan zijn aan de sociale stressreactie en sociale tekorten, die mogelijk relevant zijn voor een breed scala van psychiatrische aandoeningen. Tafel 2 geeft een overzicht van het RDoC-gebied van stoornissen, het bijbehorende klinische beeld en betrokkenheid van mGluR5.
FIGUUR 4
Figuur 4. Samenvatting van mGluR5-mechanismen.
TABEL 2
Tabel 2. RDoC en mGluR5.
Slotopmerkingen
Deze review beschreef de betrokkenheid van mGluR5 bij stemmingsstoornissen, OCD en verslaving en vergeleken preklinisch met menselijk onderzoek, met name PET-onderzoek. We vergeleken dus verschillende methodologische benaderingen, zoals dieronderzoek, MRS en PET-onderzoeken. We suggereren dat een sterk direct anxiolytisch effect aanwezig zou zijn als mGluR5 antagonistische behandeling werd geïnitieerd in klinische studies bij mensen (RDoC). mGluR5 overactiviteit is ook gemeld in FXS, dat wordt gekenmerkt door belangrijke sociale tekorten. Als gevolg hiervan kan mGluR5-activiteit niet alleen de activiteit in de negatieve valentiesystemen en opwindingssystemen normaliseren, maar ook verzwakkingen in de systemen voor sociale processen (RDoC) verminderen. Dit is van groot klinisch belang omdat slecht sociaal functioneren een belangrijk resultaat is van heersende psychiatrische aandoeningen zoals ocs, depressie en verslaving, leidend tot enorm persoonlijk leed en belangrijke indirecte kosten voor de samenleving. En tot slot bleek ook dat mGluR5 een significante rol speelde bij drugsverslaving, waarvan wordt gesuggereerd dat het voornamelijk wordt veroorzaakt door het verhogen van de beloningswaarde van het medicijn. mGluR5 antagonistische interventie zou dus het meest effectief zijn voor de behandeling van pathologische angst en verslaving, en voor het verbeteren van sociale stressbestendigheid en sociaal functioneren.
Belangenconflict verklaring
Dr. Terbeck, dr. Chesterman en dr. Akkus hebben geen belangenconflict. Dr. Hasler heeft subsidie ontvangen van Novartis, dat medicijnen produceert en test die gericht zijn op mGluR5.
Referenties
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., en Nakanishi, S. (1992). Moleculaire karakterisatie van een nieuwe metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 gekoppeld aan inositolfosfaat / Ca2 + signaaltransductie. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hoe kan medicijnontwikkeling voor psychiatrische stoornissen worden verbeterd? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Gemarkeerde globale reductie in mGluR5-receptorbinding bij rokers en ex-rokers bepaald door [11C] ABP688 positron emissie tomografie. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropische glutamaatreceptor 5-binding bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthese en preklinische evaluatie van 11CABP688 als een probe voor beeldvorming van het metabotrope glutamaatreceptorsubtype 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorbezetting van mGlu5-receptorantagonisten met behulp van de nieuwe radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridine-2-ylethynyl) pyridine). EUR. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., en Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevantie van de metabotrope glutamaatreceptor (mGluR5) in de regulatie van NREM-REM-slaapcyclus en homeostase: evidentie van mGluR5 (- / -) muizen. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM en Warren, ST (2004). De mGluR-theorie van fragiele X-mentale retardatie. Trends Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056-behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesieën: resultaten van 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Een pilot-open label, eenmalige dosis van fenobam bij volwassenen met het fragiele X-syndroom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. en Foltin, RW (2008). Antagonisme van glutamaterge NMDA- en mGluR5-receptoren verminderen de voedselconsumptie in het bavianemodel van eetbuistoornis. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., en Aronica, E. (2010). Differentiële verdeling van groep I-metabotrope glutamaatreceptoren in de ontwikkeling van menselijke cortex. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE en Pope, HG (2012). Een kritische evaluatie van magnetische resonantie spectroscopie studies van obsessieve-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH en Deutsch, SI (2014). Rapamycine verbetert de sociabiliteit in het BTBR-muismodel van autismespectrumstoornissen. Brain Res. stier. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Versterkende en locomotor stimulerende effecten van cocaïne zijn afwezig in mGluR5 nulmutante muizen. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociale tekorten in IRSp53-mutante muizen verbeterden door onderdrukking van NMDAR en mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Cleva, RM en Olive, MF (2011). Positieve allostere modulatoren van type 5-metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR5) en hun therapeutisch potentieel voor de behandeling van stoornissen van het centraal zenuwstelsel. Moleculen 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molecules16032097
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Gereduceerde metabotrope glutamaatreceptor 5-dichtheid bij depressie bepaald door [(11) C] ABP688 PET en postmortem onderzoek. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE en McDougle, CJ (2009). Open-label memantine in het fragiele X-syndroom. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE en McDougle, CJ (2011). Een open-label naturalistische pilotstudie van acamprosaat bij jongeren met een autistische stoornis. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Eerst MB en Gibbon, M. (1997). Gebruikershandleiding voor het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV as I-aandoeningen SCID-I: Clinician-versie. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA en Karolewicz, B. (2009). Verlaagde niveaus van NR2A- en NR2B-subeenheden van NMDA-receptor en PSD-95 in de prefrontale cortex bij ernstige depressie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J., en Warren, ST (2008). Fragile X-syndroom. EUR. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL en Olive, MF (2009). mGluR5-antagonisme verzacht methamfetamine-versterking en voorkomt het herstel van methamfetamine-zoekgedrag bij ratten. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Harvey, BH en Shahid, M. (2012). Metabotrope en ionotrope glutamaatreceptoren als neurobiologische doelwitten bij angst- en stressgerelateerde stoornissen: focus op farmacologie en preklinische translationele modellen. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessief-compulsieve stoornis symptoomdimensies tonen specifieke relaties met psychiatrische comorbiditeit. Psychiatrie Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., en Drevets, WC (2007). Verminderde prefrontale glutamaat / glutamine en γ-aminoboterzuur niveaus in depressie bepaald met behulp van proton magnetische resonantie spectroscopie. Boog. Gen. Psychiatry 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., en Drevets, WC (2009). Pre-frontale corticale gamma-aminoboterzuurniveaus in paniekstoornis bepaald door protonenmagnetische resonantiespectroscopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Verhoogde beschikbaarheid van metabotrope glutamaatreceptorsubtype 5 in het menselijk brein na één nacht zonder slaap. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Verslaving: een ziekte van leren en geheugen. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Hoffpauir, BK en Gleason, EL (2002). Activering van mGluR5 moduleert de GABAA-receptorfunctie in retinale amacrine cellen. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Roken maar niet cocaïnegebruik is geassocieerd met lagere cerebrale metabotrope glutamaatreceptor 5-dichtheid bij de mens. Mol. Psychiatrie 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kalivas, PW en Volkow, ND (2005). De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat. Rev Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., en Charney, DS (2010). Mogelijke psychiatrische toepassingen van metabotrope glutamaatreceptoragonisten en -antagonisten. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., en Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptordichtheden in de hersenen van alcoholische personen: een autoradiografisch onderzoek over het gehele halfrond. Psychiatrie Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., en Sams-Dodd, F. (2007). De selectieve mGlu5-receptorantagonist MTEP, vergelijkbaar met NMDA-receptorantagonisten, induceert sociale isolatie bij ratten. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Lea, PM en Faden, AI (2006). Metabotropische glutamaatreceptorsubtype 5-antagonisten MPEP en MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., en Pilc, A. (2006). Effect van MPEP-behandeling op van de hersenen afgeleide neurotrofe factor-genexpressie. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regio- en toestandspecifieke glutamaatregulatie bij depressieve stoornis: een meta-analyse van (1) H-MRS-bevindingen. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamaat als neurotransmitter in de hersenen: beoordeling van fysiologie en pathologie. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Morris, SE en Cuthbert, BN (2012). Criteria voor onderzoeksdomeinen: cognitieve systemen, neurale circuits en gedragsdimensies. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Olive, MF (2005). mGlu5-receptoren: neuroanatomie, farmacologie en rol in drugsverslaving. Curr. Psychiatry Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME en Moore, GJ (2005). Anterieure cingulate neurochemie in sociale fobie: 1H-MRS bij 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH en Coric, V. (2006). Glutamaat-modulerende geneesmiddelen als nieuwe farmacotherapeutische middelen bij de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE en Renshaw, PF (2008). High-field MRS-studie van GABA, glutamaat en glutamine bij sociale fobie: reactie op de behandeling met levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., en Baca-Garcia, E. (2012). Nieuwe perspectieven in glutamaat en angst. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM en Nicoletti, F. (2000). Angstconditionering-geïnduceerde tijd- en subregio-specifieke toename in expressie van mGlu5-receptoreiwit in de hippocampus van de rat. Neurofarmacologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., en Tzschentke, TM (2011). Farmacologische blokkade of genetische knock-out van de NOP-receptor versterkt het belonende effect van morfine bij ratten. Drug Alcohol Depend. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, en O'Malley, KL (1996). Verbeterde vroege ontwikkelingsexpressie van de metabotrope glutamaatreceptor mGluR5 in rattenhersenen: eiwit, mRNA-splitsingsvarianten en regionale distributie. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR en Keshavan, MS (1998). Op weg naar een neurologisch model van een obsessief-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH en Manji, HK (2008). Richten op het glutamaterge systeem om nieuwe, verbeterde therapieën voor stemmingsstoornissen te ontwikkelen. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Onthulling van de functies van presynaptische metabotrope glutamaatreceptoren in het centrale zenuwstelsel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Volledige tekst | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sociale vaardigheidstekorten geassocieerd met depressie. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR en Christoffersen, GR (2010). Metabotropisch glutamaatreceptorsubtype 5-antagonisme in leren en geheugen. EUR. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Soares, DP en Law, M. (2009). Magnetische resonantiespectroscopie van de hersenen: beoordeling van metabolieten en klinische toepassingen. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA en Schoepp, DD (2005). Metabotrope glutamaatreceptoren als nieuwe doelen voor angst- en stressstoornissen. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Structurele veranderingen in de grijze stof bij psychotrope, medicamenteuze, na pediatrische obsessief-compulsieve stoornis: een geoptimaliseerde op voxel gebaseerde morfometrie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potentiële anxiolytische en antidepressivum-achtige effecten van MPEP, een krachtige, selectieve en systemisch actieve mGlu5-receptorantagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., en Balfour, DJK (2010). De effecten van de mGluR5-receptorantagonist 6-methyl-2- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) op gedragsreacties op nicotine. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). De belangrijkste symptoomdimensies van obsessieve-compulsieve stoornis worden gemedieerd door gedeeltelijk verschillende neurale systemen. Hersenen 132, 853-868. doi: 10.1093 / brein / awn267
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (in de pers). Homer1 / mGluR5 activiteit matigt de kwetsbaarheid voor chronische sociale stress. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Yüksel, C., en Öngür, D. (2010). Magnetische resonantie spectroscopie studies van glutamaat-gerelateerde afwijkingen in stemmingsstoornissen. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Veranderingen in het volume grijze stof en de microstructuur van witte stof bij adolescenten met een obsessief-compulsieve stoornis. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Volledige tekst | CrossRef Volledige tekst | Google Scholar
Sleutelwoorden: mGluR5, PET, stemmingsstoornissen, verslaving, angst
Aanbeveling: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP en Hasler G (2015) De rol van metabotrope glutamaatreceptor 5 in de pathogenese van stemmingsstoornissen en verslaving: combinatie van preklinisch bewijs met humane Positron Emissie Tomografie (PET) -studies. Voorkant. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Ontvangen: 07 januari 2015; Geaccepteerd: 27 Februari 2015;
Gepubliceerd: 18 maart 2015.
Bewerkt door:
Ashok Kumar, Universiteit van Florida, VS.
Beoordeeld door:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, VS.
Amber M. Muehlmann, Universiteit van Florida, VS.
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman en Hasler. Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (CC BY). Het gebruik, de distributie of de reproductie in andere fora is toegestaan, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur (s) of licentiegever zijn gecrediteerd en dat de originele publicatie in dit tijdschrift wordt vermeld, in overeenstemming met de geaccepteerde academische praktijk. Geen gebruik, distributie of reproductie is toegestaan die niet aan deze voorwaarden voldoet.
* Correspondentie: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Faculteit Gezondheid en Humane Wetenschappen, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, VK [e-mail beveiligd]
;
