Voorkant. Psychiatry, 07 maart 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva en Matthew J. Wanat*- Afdeling Biologie, Neurosciences Institute, University of Texas in San Antonio, San Antonio, TX, VS.
Van drugsgerelateerd gedrag bij zowel mensen als knaagdieren wordt vaak gedacht dat ze voortkomen uit afwijkende leerprocessen. Preklinische onderzoeken tonen aan dat de verwerving en expressie van veel drugsafhankelijke gedragingen het ventrale tegmentale gebied (VTA) omvat, een middenhersenenstructuur bestaande uit dopamine-, GABA- en glutamaatneuronen. De drugservaring verandert de excitatoire en remmende synaptische input op VTA dopamine-neuronen, wat een kritische rol suggereert voor VTA-afferenten bij het bemiddelen van de effecten van geneesmiddelen. In deze review presenteren we bewijs dat de VTA impliceert in drugsgerelateerd gedrag, wijzen we op de diversiteit van neuronale populaties in de VTA en bespreken we de gedragseffecten van selectief manipuleren van VTA-afferenten. Toekomstige experimenten zijn nodig om te bepalen welke VTA-afferenten en welke neuronale populaties in de VTA specifiek drugsafhankelijk gedrag veroorzaken. Verdere studies zijn ook noodzakelijk voor het identificeren van de afferent-specifieke synaptische veranderingen op dopamine en niet-dopamine neuronen in de VTA na toediening van het geneesmiddel. De identificatie van neurale circuits en aanpassingen die verband houden met drugsafhankelijke gedragingen, kunnen mogelijke neurale doelen voor farmacologische en diepe hersenstimulatie-interventies voor de behandeling van stoornissen in verband met drugsmisbruik belichten.
Introductie
Illegaal drugsgebruik is een belangrijk wereldwijd probleem, waarbij het VN-bureau voor drugs en criminaliteit schat dat 246 miljoen mensen wereldwijd illegale drugs gebruiken in 2013. Problematischer is de hoge incidentie van middelengebruiksstoornissen (SUD's), die in 2014 naar schatting ongeveer 21.5 miljoen mensen in de VS troffen, wat overeenkomt met ~ 8% van de bevolking (1). Naast de persoonlijke impact van een SUD, is er ook een aanzienlijke economische impact als gevolg van productiviteitsverlies, misdaad en kosten voor gezondheidszorg, die volgens het Amerikaanse kantoor van het nationale drugsbeleid naar schatting in de VS jaarlijks $ 180.8 miljard kost alleen.
SUD's worden nu erkend als bestaand in een continuüm waar de ernst van de stoornis is gerelateerd aan het aantal diagnostische criteria waaraan een persoon in het afgelopen jaar heeft voldaan. Volgens de DSM-V vallen de criteria voor een SUD uiteen in vier belangrijke symptomatische clusters: verminderde controle (dwz gebruik meer dan bedoeld), sociale beperking (dwz gebruik van stoffen ten koste van persoonlijke relaties en verminderde werkprestaties), riskant gedrag (dwz gebruik ondanks bekende nadelige gevolgen) en farmacologische effecten (dwz tolerantie en ontwenning). Een van de meest angstaanjagende aspecten bij het behandelen van SUD's is de hoge incidentie van terugval, die optreedt bij ~ 40-60% van individuen (2). Bij drugsgebruikers lokt blootstelling aan drugsparen hunkering uit die op zijn beurt de mogelijkheid van een relapsing-episode kan bevorderen (3). Verzwakking van de relatie tussen drugs en bijbehorende aanwijzingen is veelbelovend als een niet-medicamenteuze methode voor het behandelen van SUD's (4). Ons begrip van de specifieke neurale circuits en neurale aanpassingen die verantwoordelijk zijn voor drugsgerelateerd gedrag is echter onvolledig.
Knaagdiermodellen van drugsafhankelijke gedragingen
Knaagdier-modelsystemen worden vaak gebruikt om de effecten van misbruikte medicijnen op gedrag te onderzoeken. In deze review zullen we ons concentreren op psychostimulantia en opiaten, aangezien uitgebreid laboratoriumonderzoek zich op deze drugscategorieën heeft geconcentreerd. De niet-contingente toediening van psychostimulantia of opiaten verhoogt de locomotorische activiteit bij knaagdieren (5). Herhaalde niet-contingente geneesmiddelinjecties kunnen leiden tot een progressieve en langdurige toename van deze door drugs geïnduceerde locomotorische activiteit, een verschijnsel dat sensibilisering van het gedrag wordt genoemd (5). Een enkele injectie van cocaïne in hoge doses kan ook sensibilisatie opwekken (6, 7). Bovendien, zelfs wanneer er geen geneesmiddel wordt toegediend, is de locomotorische activiteit verhoogd in dezelfde context waarin dieren één enkele injectie met een geneesmiddel op de voorgaande dag ontvingen (8). Deze resultaten illustreren dat de associatie tussen een medicijn en de context waarin het medicijn wordt ervaren snel wordt geleerd na een enkele blootstelling.
Aan medicatie gekoppelde aanwijzingen oefenen een krachtige invloed uit op gedragsacties bij personen met een verslaving (3). De ontwikkeling van een verband tussen geneesmiddelen en signalen kan bij de mens in het laboratorium worden onderzocht (9, 10), evenals bij knaagdieren door gebruik te maken van een gedragsparadigma met geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) (11). Deze knaagdiertest omvat herhaalde niet-contingente geneesmiddelinjecties in één kamer en regelinjecties in een aangrenzende, maar contextueel verschillende kamer. De relatieve voorkeur tussen de drug-gepaarde en controle contexten wordt vervolgens beoordeeld in een testsessie waarbij het knaagdier vrije toegang heeft tot beide kamers in een drugsvrije toestand (11). De CPP-trainingsprocedure kan een uitdovingsfase en een reactiveringstest omvatten (12, 13), die de onthouding van medicijn en de terugval die wordt waargenomen bij mensen die lijden aan een verslaving, detecteren. Hoewel CPP-paradigma's contextueel leren onderzoeken met versterkende resultaten, onderzoeken geconditioneerde place-aversion (CPA) onderzoeken leren met betrekking tot aversieve uitkomsten. In het bijzonder worden CPA-paradigma's vaak gebruikt om de negatieve affectieve toestand na het stoppen van de behandeling te bestuderen (14, 15).
Gedragssensibilisatie en CPP-paradigma's zijn relatief eenvoudig te implementeren, maar ze vereisen experimentele toediening van medicijninjecties. Knaagdieren kunnen gemakkelijk worden getraind om zelf medicijnen toe te dienen via een intraveneuze katheter. Een aantal zelf-toedieningsbepalingen met geneesmiddelen zijn ontwikkeld om de gedragssymptomen te modelleren die bij mensen met een verslaving worden waargenomen. Bijvoorbeeld, knaagdieren met beperkte toegang (1 h) tot geneesmiddelen in dagelijkse zelftoedieningssessies handhaven stabiele medicijnopname. Echter, knaagdieren met uitgebreide toegang (6 h) tot geneesmiddelen verhogen hun inname gedurende meerdere trainingssessies, vergelijkbaar met de geëscaleerde drugsconsumptie die kan worden waargenomen bij personen die de diagnose van een SUD hebben (16-18). Net zoals drugsgebruik niet noodzakelijkerwijs tot een SOA leidt, zal niet elk knaagdier dat zelfmiddelen toedient een verslavingsgerelateerd fenotype ontwikkelen. Wanneer knaagdieren uitgebreid worden getraind in het zelf toedienen van medicijnen (~ 3 maanden), vertoont een subset van ratten kenmerken die bij mensen met SUD's worden aangetroffen, zoals aanhoudend zoeken naar geneesmiddelen bij afwezigheid van versterking, meer moeite doen om een geneesmiddelinfusie te verkrijgen en op zoek te gaan naar drugs ondanks aversieve gevolgen (19). Knaagdieren die getraind zijn in het zelf toedienen van medicijnen worden ook gebruikt om een terugval te modelleren. Terugval bij de mens wordt vaak versneld door drie belangrijke factoren: het innemen van het medicijn, blootstelling aan aanwijzingen die eerder met het medicijn verbonden waren, of het ervaren van een stressvolle levensgebeurtenis (20-22). Dezezelfde triggers (inname van geneesmiddelen, blootstelling aan drugsgerelateerde signalen of stress) kunnen het gedrag van drugszoekende drugs ook herstellen in zelfregulatiemodellen voor knaagdieren (23).
Net als bij mensen met een verslaving, hebben drugsafhankelijke gedragingen bij knaagdieren te maken met een leercomponent, of het nu gaat om contextuele (gedragssensibilisatie, CPP, CPA en cue-geïnduceerde herstelling) of operant (zelftoediening van geneesmiddelen). Hoewel talrijke hersenregio's betrokken zijn bij het bemiddelen in leren en drugsgerelateerd gedrag, zullen we ons in dit overzicht concentreren op het ventrale tegmentale gebied (VTA). We zullen ook de belangrijkste inputs voor de VTA bespreken, hoe deze inputs de VTA-neuronactiviteit beïnvloeden en recente bevindingen presenteren over hoe deze VTA-afferenten betrokken zijn bij drugsafhankelijke gedragingen.
Betrokkenheid van VTA bij drugsafhankelijke gedragingen
De dopamine-neuronen die voortkomen uit de VTA die naar de nucleus accumbens (NAc) projecteren, zijn betrokken bij het bemiddelen van de versterkende acties van misbruikte stoffen (24-26). Terwijl misbruikt drugs dopamine niveaus in het NAc verhogen (27, 28), veel niet-gewoontevormende medicijnen hebben geen invloed op dopamine-overloop (27). Psychostimulantia beïnvloeden de dopaminewaarden voornamelijk door de dopamineklaring van de extracellulaire ruimte te veranderen (29, 30), terwijl opiaten de dopamine-overdracht indirect verhogen door remmende input op dopamine-neuronen te onderdrukken (31-33).
Het neurale circuit dat enig gedrag overbrengt, is complex, hoewel uitgebreid onderzoek in de afgelopen decennia illustreert dat de VTA kritisch betrokken is bij zowel belonende als aversieve, drugsafhankelijke gedragingen. De VTA is bijvoorbeeld vereist voor gedragssensibilisatie geïnduceerd door amfetamine of mu-opioïde receptoragonisten, hoewel bewijs voor de betrokkenheid van de VTA bij gedragssensibilisatie door cocaïne gemengd is (5). De VTA is ook betrokken bij CPP voor zowel psychostimulantia als opiaten (34-39), en met CPA die wordt opgewekt door kappa-opioïde receptoractivatie (15). De VTA is ook nodig voor stress-, cue- en drug-primed re-integratie bij knaagdieren die zelf cocaïne toedienen (23, 40-42) of heroïne (43-45). Hoewel VTA-afhankelijk gedrag vaak wordt gemedieerd door dopamine-neuronen, illustreert toenemend bewijs de betrokkenheid van niet-dopamine VTA-neuronen bij het reguleren van gedragsuitkomsten.
Diverse neuronale populaties binnen de VTA
De VTA samen met de aangrenzende substantia nigra pars compacta zijn de primaire dopamine producerende kernen in de hersenen (46). Vroege elektrofysiologische opnames gaven aan dat de VTA bestond uit twee verschillende neuronale populaties, vermoedelijk dopamine-neuronen en lokale GABA-interneuronen (31, 47). Een subset van VTA-neuronen vertoonde echter een unieke elektrofysiologische respons op serotonine- en opioïde receptoragonisten, wat bewijs opleverde voor het bestaan van een extra neuronale populatie in de VTA (48). Bewijsmateriaal van het afgelopen decennium heeft de complexiteit van de VTA benadrukt, zowel met betrekking tot neuronale compositie als projectiedoelstellingen.
Dopamine-neuronen omvatten de grootste neuronale populatie in de VTA, omdat tyrosinehydroxylase (TH), het snelheidsbeperkende enzym voor dopamine-synthese, wordt aangetroffen in ~ 60% van VTA-neuronen (46, 49). VTA-dopaminneuronen normaliseren meestal slechts een enkel doelgebied, met verschillende populaties die naar vele hersenkernen projecteren, waaronder het NAc, dorsale striatum, cortex, amygdala, globus pallidus en laterale habenula (LHb) (46, 50, 51). Recent bewijs toont echter aan dat dopamine-neuronen die naar het mediale NAc projecteren, ook collaterals buiten het striatum verzenden (50). Traditioneel zijn dopamine-neuronen ook geïdentificeerd op basis van elektrofysiologische eigenschappen, waaronder de aanwezigheid van een lange trifasische actiepotentiaal, een lage basislijn-activeringssnelheid, burst-firing en de aanwezigheid van de Ih stroom (52, 53). De duur van de actiepotentiaal is echter mogelijk niet voldoende om de neurotransmitterinhoud van VTA-neuronen te identificeren (49, 54). Bovendien hebben veel neuronen binnen de mediale aspecten van de VTA Ih maar bevatten geen TH. Terwijl actiepotentieduur en Ih zijn niet altijd indicatief voor dopamine-inhoud, deze elektrofysiologische eigenschappen kunnen gerelateerd zijn aan waar VTA-neuronen projecteren (55-57).
De op een na grootste neuronale populatie in de VTA bestaat uit GABA-neuronen (~ 25%) die vaak worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van glutaminezuurdecarboxylase (GAD) (58, 59). Hoewel aanvankelijk gedacht om voornamelijk als lokale interneurons te functioneren (31), VTA GABA-neuronen hebben direct invloed op de activiteit van VTA dopamine-neuronen (60, 61) en projecteren ook de ventrale pallidum (VP), laterale hypothalamus (LH) en LHb, met kleinere projecties naar de amygdala, prefrontale cortex (PFC) en NAc (62-64). Recent werden dopamine-neuronen geïdentificeerd als een extra bron van GABA in de VTA, omdat deze neuronen GABA kunnen synthetiseren via een aldehyde dehydrogenase-gemedieerde route (65). VTA en substantia nigra dopamine-neuronen verpakken GABA in vesicles via de vesiculaire transporter voor dopamine, wat aangeeft dat GABA kan worden gemotorelleerd met dopamine om elektrofysiologische effecten op middelgrote stekelige neuronen in zowel het NAc als het dorsale striatum op te wekken (66, 67).
Naast dopamine- en GABA-neuronen bevat een klein percentage VTA-neuronen vesiculaire glutamaattransporter 2 (VGluT2), een marker voor glutamaatneuronen. Deze neuronen bevinden zich voornamelijk in de mediale aspecten van de VTA en projecteren naar het ventrale striatum, PFC, VP, amygdala en LHb, evenals synaps op lokale dopamineneuronen (57, 64, 68-72). Een subset van de VGluT2-positieve neuronen in de VTA drukt ook TH uit en kan naar de PFC en het ventrale striatum projecteren (70). Deze neuronen geven zowel dopamine als glutamaat af (73-77) hoewel ze meestal niet op dezelfde plaats of dezelfde synaptische vesicles worden vrijgegeven (78). Hoewel de VTA uitsluitend bestond uit dopamine- en GABA-neuronen, illustreren recente studies dat de VTA bestaat uit dopamine-neuronen die GABA, dopamine-neuronen die glutamaat, GABA-neuronen en glutamaatneuronen corelleren, kunnen corelleren.
Optogenetische modulatie van VTA-neuronen kan ofwel appetitieve of aversieve gedragsresultaten opwekken, afhankelijk van de neuronale populatie die het doelwit is. Activering van dopamine-neuronen is acuut versterkend en voldoende voor het vaststellen van een CPP, terwijl het stilleggen van dopamine-neuronen aversief is en een CPA veroorzaakt (60, 79, 80). Het stimuleren van VTA dopamine-neuronen verbetert ook het versterkende gedrag in operante taken (81-84). Selectieve activering van VTA GABA-neuronen daarentegen is aversief, lokt een CPA uit en vermindert de beloningsconsumptie door de activiteit van lokale VTA-dopamineneuronen te remmen (60, 61). Interessant is dat activering van VTA GABA-neuronen die synaps vormen op cholinerge interneuronen in het NAc, de discriminatie tussen neutrale en aversieve stimuli verbetert (63). Optogenetische activering van VGluT2-bevattende neuronen in de VTA is ook voldoende voor het vaststellen van CPP, een effect dat wordt gemedieerd door het activeren van lokale VTA dopamine neuronen (72). Gezamenlijk suggereren deze studies dat VTA-gemedieerde gedragseffecten, inclusief drugsafhankelijke gedragingen, waarschijnlijk een complex samenspel inhouden tussen de verschillende neuronale populaties in de VTA.
Afferent Regulation of the VTA
De VTA wordt geïnnerveerd door een diverse reeks ingangen, waarvan er vele met elkaar zijn verbonden. Grote afferenten van de VTA zijn de rostromediale tegmentale kern (RMTg), VP, bedkern van de stria-terminale (BNST), LH, pedunculopontine tegmentale kern (PPT), laterodorsale tegmentale kern (LDT), dorsale raphe-kern (DR), NAc , PFC en amygdala (50, 85-87). Terwijl VTA-dopamine- en GABA-neuronen worden geïnnerveerd door veel van dezelfde hersenregio's (50), er is weinig bekend over de invoer van positieve VGluT2-neuronen in de VTA. Hieronder zullen we bespreken hoe opvallende inputs naar de VTA de activiteit van VTA-neuronen kunnen beïnvloeden, hoe deze inputs van invloed zijn op VTA-afhankelijk gedrag en recente bevindingen over VTA-afferenten die betrokken zijn bij drugsafhankelijke gedragingen.
Rostromediale Tegmentale kern
De RMTg (ook wel de staart van de VTA genoemd) is een kern bestaande uit GABA-neuronen die functioneren als een remmend relais tussen de LHb en de VTA (86, 88-92). Laesies van de RMTg demonstreren een cruciale rol voor dit hersengebied bij het moduleren van aversief gedrag (86). Bovendien worden neuronen in de RMTg geactiveerd door aversieve stimuli en geremd door beloningen (86). De RMTg heeft een grote invloed op het vuren van VTA-neuronen, omdat RMTg-inactivatie het dopamine-neuronvuur verhoogt (93), terwijl het stimuleren van de RMTg het vuren van dopamine-neuronen verzwakt (93-95).
De RMTg wordt steeds meer erkend als een belangrijke kern in het bemiddelen van de effecten van misbruikte geneesmiddelen. Het versterkende effect van opiaten werd oorspronkelijk verondersteld voort te komen uit de activering van mu-opioïde receptoren op VTA GABA interneuronen (31), hoewel accumulerend bewijs suggereert dat het belangrijkste doelwit van opiaten in plaats daarvan de RMTg afferenten van de VTA is (33, 96, 97). De toediening van morfine vermindert het vuren van RMTg-cellen, waardoor de remming op VTA dopamine-neuronen wordt verminderd, wat resulteert in een verhoogd dopamine-neuronvuur (94-96). Inderdaad, selectieve activering van mu-opioïde receptoren in RMTg-neuronen die naar de VTA projecteren, is voldoende om een real-time plaatsvoorkeur op te wekken (98). Na opiatenontwenning, leidt het remmen van RMTg-neuronen niet tot het vuren van dopamine-neuronen bij VTA. Dit onvermogen van de RMTg om dopamine-neuronen onschadelijk te maken, wordt gedeeltelijk gemedieerd door een verandering in VTA glutamatergische toon (93). Terwijl de RMTg-projectie naar de VTA de acute versterkende effecten van opiaten medieert (33, 96, 98), zijn er extra VTA afferente paden betrokken bij dopamine neuron tolerantie voor opiaten na ontwenning (93).
Psychostimulanten beïnvloeden ook de activiteit van RMTg-neuronen (94). De niet-contingente toediening van cocaïne verhoogt de niveaus van Fos, een transcriptiefactor geassocieerd met verhoogde neuronale activiteit, in RMTg-neuronen (99, 100). Interessant is dat de FOS-spiegels in RMTg-neuronen die naar de VTA projecteren, verheven zijn na het uitsterven bij ratten van zelf-toedienende cocaïne (101). De RMTg is ook nodig voor aversief gedrag dat gerelateerd is aan cocaïne en dat wordt waargenomen zodra het lonende effect van cocaïne verdwijnt (102). Verder experimenteren is nodig om te valideren of de RMTg-projectie naar de VTA is betrokken bij zowel aversieve als versterkende gedragingen die door cocaïne worden opgewekt.
Ventral Pallidum
De VP is betrokken bij het verwerken van belonende stimuli en gemotiveerd gedrag (103). GABA-neuronen in de VP vormen een grote bron van remmende input voor de VTA (87, 104). Het activeren van VP-neuronuiteinden veroorzaakt remmende GABA-stromen in zowel dopamine- als niet-dopamine VTA-neuronen (105). Het functionele effect van het inactiveren van de VP resulteert in een toename van de populatieactiviteit in putatieve dopamine-neuronen (106) hoewel het effect op niet-dopamine VTA-neuronen onbekend is. Talrijke bewijslijnen impliceren de VV in drugsafhankelijke gedragingen. VP neuronen die op dopamine en niet-dopamine neuronen projecteren, worden acuut geremd door opiaten (105). Bovendien kunnen VP-laesies of farmacologische manipulaties in de VP door morfine geïnduceerde sensibilisatie blokkeren (107, 108), door drugs geïnduceerde CPP (35, 109, 110), zelftoediening (111) en herplaatsing (40, 41, 112). VP-neuronen die naar de VTA projecteren, worden Fos geactiveerd na cue-geïnduceerde herstel van cocaïne (101) en het dempen van deze neuronen is voldoende voor het blokkeren van cue-geïnduceerde herplaatsing (113). Terwijl VP-neuronen naar zowel dopamine- als niet-dopamine-neuronen in de VTA projecteren (105), het is onduidelijk welke neuronale populatie (s) in de VTA worden beïnvloed door de VP-inputs tijdens drugsafhankelijke gedragingen.
Bed Nucleus van de Stria Terminalis
De BNST is betrokken bij het bemiddelen in angst en angst (114-120) en wordt beschouwd als een estafettekern tussen stress- en beloningsroutes (121, 122). De neuronale samenstelling van de BNST is divers, met efferente populaties van GABA- en glutamaatneuronen samen met lokale GABA en cholinerge interneuronen (122, 123). BNST-neuronen brengen ook een assortiment van neuropeptiden tot expressie waaronder neuropeptide Y, corticotropine-afgevende factor, enkefaline, dynorfine en stof P (124). Elektrische stimulatie van de BNST oefent een prikkelende invloed uit op de dopamineneuronen van de middenhersenen (122, 125, 126) en verhoogt dopamine-afgifte in het NAc (127). Recente studies suggereren dat dit exciterende effect op dopamine-neuronen voornamelijk wordt gemedieerd door GABA-BNST-neuronen die de VTA GABA-neuronen remmen, resulterend in anxiolytische en lonende gedragsresultaten (128-130). Interessante, glutamaatneuronen in de BNST zorgen ook voor de innervatie van VTA GABA-neuronen en activering van deze neuronen lokt aversieve en anxiogene gedragingen uit (129). In het kader van drugsafhankelijke gedragingen illustreren lokale farmacologische manipulaties een cruciale rol van de BNST bij het door stress veroorzaakte herstel van het zoeken naar drugs (41, 131, 132). Bovendien impliceren recente studies de BNST-VTA-route in de locomotor-activerende effecten van cocaïne (133) en in de expressie van cocaïne CPP (134), hoewel de betrokkenheid van deze route bij andere drugsafhankelijke gedragingen nog niet is onderzocht.
Laterale hypothalamus
De LH is van cruciaal belang voor de uitdrukking van gemotiveerd gedrag, waaronder eten en drugs zoeken (135). De LH biedt zowel glutamaat- als GABA-ingangen aan de VTA (85, 136). Bovendien bevatten LH-neuronen die naar de VTA projecteren, ook neuropeptiden zoals neurotensine en orexine / hypocretine (137, 138). Elektrische stimulatie van de LH verhoogt de activiteit van putatieve dopamine-neuronen en remt de activiteit van vermeende GABA-neuronen in de VTA (139). Veel bewijslijnen tonen aan dat de activering van dit LH-VTA-pad versterkt. Knaagdieren zullen gemakkelijk zelfstimuleren voor elektrische activatie van de LH, maar dit gedragseffect wordt geremd door dopamine-receptorantagonisme (140) of inactivatie van de VTA (141). Bovendien ondersteunt optogenetische activering van LH-inputs naar de VTA zelfstimulering door een neurotensine-afhankelijk mechanisme (142).
Bewijsmateriaal over het afgelopen decennium benadrukt het belang van orexine bevattende neuronen bij het voeden, de slaap / waakcyclus en drugsafhankelijke gedragingen (143). Orexine producerende neuronen zijn uitsluitend gelokaliseerd in de hypothalamus en projecteren zich op grote schaal in de hersenen (144), hoewel het de projectie is naar de VTA die sterk betrokken is bij drugsafhankelijke gedragingen. Intra-VTA-injecties van orexinereceptorantagonisten verzwakken morfine CPP (145, 146), wat consistent is met de verminderde morfine-afhankelijkheid waargenomen in orexine-deficiënte muizen (147). Omgekeerd herstelt intra-VTA-toediening van orexin morfine CPP (12). Orexine-antagonisten die zich richten op de VTA verminderen ook gedragssensibilisatie voor cocaïne (148), cocaïne zelftoediening (149) en cue-geïnduceerde herplaatsing (150). Interessant is dat orexine-neuronen in de LH ook dynorfine bevatten, dat de activiteit van VTA dopamine-neuronen remt. Een recente studie suggereert dat orexine in de VTA drugsgerelateerd gedrag vergemakkelijkt, deels door de effecten van dynorfine te verzwakken (149). Hoewel de orexine-bevattende neuronen in de LH aanzienlijke aandacht hebben gekregen in de context van verslaving, zijn additionele neuronale populaties in de LH-VTA-route waarschijnlijk ook betrokken bij drugsafhankelijke gedragingen, aangezien de niet-orexine producerende neuronen in de LH Fos geactiveerd na cue-geïnduceerde herplaatsing (101).
Laterodorsale Tegmental Nucleus en Pedunculopontine Tegmental Nucleus
De LDT en PPT zijn betrokken bij het moduleren van arousal en beloning gedreven gedrag (92, 151-154). Deze kernen bestaan uit verschillende populaties van acetylcholine-, GABA- en glutamaatneuronen die naar het dopaminesysteem van de middenhersenen projecteren (155, 156). Anatomische studies geven aan dat de VTA voornamelijk input ontvangt van de LDT (87, 155, 157). In vivo elektrofysiologische experimenten illustreren dat elektrische stimulatie van de LDT burst-firing veroorzaakt in vermeende VTA dopamine-neuronen (158). Selectieve activering van LDT-inputs naar de VTA roept exciterende stromen op in VTA dopamine neuronen die naar het laterale NAc projecteren (92). Dit LDT-VTA-pad stimuleren in vivo lokt CPP uit en versterkt respons van operant (92, 154). Toenemend bewijs geeft aan dat de LDT ook betrokken is bij drugsafhankelijke gedragingen. Specifiek tonen lokale farmacologische manipulaties aan dat de LDT van cruciaal belang is voor de verwerving en expressie van cocaïne CPP (159), alsmede met herstel van cocaïnegebaseerde geneesmiddelen (160). Interessant is dat de cholinergische neuronen van de LDT betrokken zijn bij de gedragsresponsiviteit op cocaïne-gepaarde cues (161). Verdere studies zijn nodig om vast te stellen of drugsafhankelijke gedragingen ook de GABA- en glutamaatprojecties van de LDT naar de VTA omvatten.
Terwijl de VTA bij voorkeur wordt geïnnerveerd door de LDT, richt de PPT zich primair op de substantia nigra (87, 155). Hoewel het anatomische bewijs aangeeft dat er een kleine PPT-projectie is naar de VTA (87, 155), elektrofysiologische studies in vivo en in vitro suggereren dat er een functionele relatie bestaat tussen de PPT en VTA (106, 162, 163). De discrepantie tussen de anatomische en elektrofysiologische studies is onduidelijk, hoewel voorgestelde verklaringen de mogelijkheid omvatten dat een enkel PPT-neuron talrijke VTA-neuronen binnendringt of dat elektrische stimulatie vezels van passage of nabijgelegen gebieden, zoals de LDT (87). Hoe dan ook, elektrische stimulaties gericht op de PPT verhogen burst-bursting van vermeende VTA dopamine neuronen (106), terwijl PPT-inactivatie dopamine-neuronvuren reduceert tot opvallende stimuli (162). De PPT is ook betrokken bij drugsafhankelijke gedragingen, aangezien letsels door amfetamine en morfine geïnduceerde locomotorische activiteit verzwakken (164), en PPT-inactivatie vermindert cocaïne-primed reinstatement van het zoeken naar drugs (160). PPT-laesies verminderen zowel heroïne zelftoediening als morfine CPP (165, 166). De cholinergische neuronen van PPT zijn echter niet betrokken bij cocaïne zelftoediening, heroïne zelftoediening, cocaïne CPP en heroïne CPP (167), wat duidt op de betrokkenheid van PPT glutamaat en / of GABA-neuronen bij deze drugsgerelateerde gedragingen.
Dorsal Raphe
De DR is de primaire bron van serotonine in de hersenen, maar bevat ook glutamaat (85), GABA (168) en dopamine-neuronen (169). Terwijl de DR vaak wordt bestudeerd in de context van het beheersen van de affectieve toestand (170), is het ook betrokken bij het versterken van instrumentaal gedrag (171). Serotonine oefent een verscheidenheid aan elektrofysiologische responsen uit in VTA-neuronen. De overheersende in vitro De respons in putatieve dopamine-neuronen is prikkelend, hoewel een klein deel van de dopamine-neuronen wordt geremd door serotonine (172). Daarentegen worden gelijke aantallen vermeende GABA-neuronen geëxciteerd en geremd door serotonine (172). Het netto effect van deze elektrofysiologische responsen lijkt prikkelend te zijn, zoals in vivo intra-VTA-toediening van serotonine verhoogt de dopaminegehalten in het NAc (173).
Serotonine beïnvloedt drugsgerelateerd gedrag (174), wat de DR-serotonine-neuronen zou kunnen omvatten die naar de VTA projecteren. De DR-projectie van de VTA bestaat echter voornamelijk uit glutamaatneuronen die voornamelijk dopamine-neuronen innerveren (85, 87, 175). Activatie van DR-glutamaatneuronen roept excitatoire stromen op in VTA dopamine-neuronen en veroorzaakt dopamine-afgifte in het NAc (175). Selectieve activering van de niet-serotonergische DR-VTA-route versterkt het instrumentele gedrag en is voldoende voor het opwekken van CPP (175, 176). Daar staat tegenover dat de activatie van serotonerge DR-neuronen die naar de VTA projecteren slechts zwak versterkt (176). Deze anatomische en gedragsmatige bevindingen suggereren dat de VTA waarschijnlijk geen primaire locus is waar serotonine werkt om drugsgerelateerd gedrag te beïnvloeden. In plaats daarvan zijn de niet-serotonergische DR-neuronen die naar de VTA projecteren goed gepositioneerd om geneesmiddelafhankelijk gedrag te bemiddelen, hoewel dit nog niet experimenteel is onderzocht.
Nucleus Accumbens
GABA-neuronen in het NAc projecteren naar de VTA en er wordt gedacht dat ze een "lange-lus" remmende feedback bemiddelen om de activiteit van dopamine-neuronen te reguleren (177). Mu-opioïde receptoragonisten remmen acuut de GABA afferenten van het NAc naar de VTA (33, 178). De remmende transmissie van de NAc-ingangen op VTA GABA-neuronen wordt versterkt na herhaalde injecties van cocaïne, die op zijn beurt VTA dopamine-neuronen remt (179). Behalve dat ze worden beïnvloed door opiaten en psychostimulantia, zijn de NAc-afferenten voor de VTA FOS die worden geactiveerd tijdens door cocaïne veroorzaakte hersamenstelling (101). Hoewel deze resultaten suggereren dat de NAc-VTA-route betrokken is bij drugsgerelateerd gedrag, hebben tot nu toe geen experimenten het gedragseffect onderzocht van het selectief verstoren van deze route.
Prefrontale cortex
De mediale PFC medieert een verscheidenheid aan cognitieve functies (180), is betrokken bij het herstel van drugszoekgedrag (23) en vertoont Fos-activering na een acute toediening van amfetamine (181). De VTA ontvangt een dichte glutamaatprojectie van de mediale PFC (85), met pyramidale neuronen synaps op zowel dopamine als niet-dopamine VTA neuronen (62, 182). Elektrisch stimuleren van de PFC kan putatieve dopamine-neuronen binnen de VTA remmen of opwekken (183, 184). Overwegende dat single pulse of laagfrequente PFC-stimulatie de meerderheid van VTA dopamine-neuronen remt (183-185), burst-stimulatie van de PFC prikkelt> 90% van de VTA-dopamine-neuronen (184). Het mechanisme achter de dopamine-neuron-excitatie is onduidelijk, omdat dopamine-neuronen van VTA weinig input van de PFC ontvangen (87, 186), waarbij <15% van de VTA-dopamine-neuronen wordt opgewekt door selectieve activering van mediale PFC-ingangen (50). Deze bevindingen suggereren gezamenlijk dat de mediale PFC bij voorkeur gericht is op VTA GABA-neuronen, hoewel de relevantie van deze PFC-VTA-route in drugsafhankelijke gedragingen niet is onderzocht.
amygdala
De amygdala is een onderling verbonden groep kernen die betrokken is bij het toekennen van emotionele waarde aan signalen (187, 188). De VTA ontvangt amygdala-input die voortkomt uit de centrale kern van de amygdala (CeA) -divisie (87, 189). De CeA bevat voornamelijk GABA-neuronen en is betrokken bij angstconditionering (187, 188, 190), evenals met het bemiddelen van de algemene motivationele invloed van lonende signalen (191, 192). In de context van drugsafhankelijk gedrag vergemakkelijkt de CeA de expressie van geconditioneerd reageren (193) en is ook betrokken bij het mediëren van door stress teweeggebracht herstel van drugszoekgedrag (194, 195). Terwijl de CeA naar de VTA projecteert, is het op dit moment onbekend hoe deze route de VTA-neuronactiviteit beïnvloedt en of deze cruciaal is voor drugsafhankelijk gedrag.
Drug-Induced Synaptic Plasticity on VTA Neurons
De overgang van een individu van drugs-naïeve of toevallige drugsgebruiker naar SUD's omvat veranderingen in de functie van specifieke neurale circuits (196). Gezien het belang van de VTA in drugsgerelateerd gedrag, zijn de synaptische aanpassingen in VTA dopamine neuronen uitgebreid bestudeerd en elders bekeken (197-201). Talrijke studies uit verschillende laboratoria hebben consequent een toename in excitatory synaptische sterkte op VTA dopamine neuronen aangetoond na in vivo blootstelling aan misbruikte drugs (202-208). Veel van deze studies onderzochten het effect van geneesmiddelen op de verhouding van de AMPA-receptorstroom tot de NMDA-receptorstroom (AMPA / NMDA) in VTA-neuronen, wat het mogelijk maakt om de exciterende synaptische kracht tussen verschillende groepen dieren te vergelijken (dwz controle). In vivo blootstelling aan misbruikt drugs verhoogt de AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), die wordt gemedieerd door insertie van calcium-permeabele AMPA-receptoren en verwijdering van NMDA-receptoren in VTA dopamine neuronen (205, 208).
Naast de exciterende synaptische veranderingen in VTA dopamine-neuronen, in vivo blootstelling aan geneesmiddelen moduleert ook remmende synaptische inputs naar de VTA. Herhaaldelijke injecties van cocaïne versterken de NAc-remmende input naar VTA GABA-neuronen bijvoorbeeld, wat resulteert in een disinhibitie van dopamineneuronen (179). Deze ontremming vergemakkelijkt ook het vermogen om excitatory langdurige potentiatie (LTP) in VTA dopamine neuronen (209). VTA dopamine-neuronen zijn ook in staat om remmend LTP te ondergaan. Verder is dit remmende LTP geblokkeerd na een in vivo blootstelling aan opiaten (210, 211). Een groot aantal door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen zijn gemeld, hoewel het belangrijk is om op te merken dat het volledige complement van elektrofysiologische veranderingen en de duur van deze veranderingen in VTA-neuronen afhangt van het medicijn, de geneesmiddeldosis en de manier waarop het medicijn wordt toegediend (202-204, 206, 207, 212). Tot op heden hebben weinig studies onderzocht of deze door drugs geïnduceerde synaptische veranderingen optreden op een afferentspecifieke manier (179, 212). Inderdaad, in vivo blootstelling aan verschillende klassen van misbruikte geneesmiddelen resulteert in wijzigingen in verschillende exciterende inputs voor VTA dopamine neuronen (212). Hoewel er veel is geleerd met betrekking tot synaptische veranderingen in de VTA na niet-contingente injecties van misbruikte geneesmiddelen, zijn aanvullende studies nodig om de overeenkomsten en verschillen in de synaptische veranderingen te achterhalen die worden opgeroepen door verschillende klassen van misbruikte geneesmiddelen (psychostimulantia, opiaten, alcohol, nicotine, enz.). Bovendien zijn elektrofysiologische studies ook nodig om te identificeren welke VTA-afferenten en welke VTA-neuronale populaties synaptische veranderingen ondergaan na contingente zelf-toediening van geneesmiddelen.
Conclusie
De hoge incidentie van terugval illustreert de behoefte aan het identificeren van nieuwe therapeutische benaderingen voor de behandeling van SUD's. De behandeling van opioïde afhankelijkheid wordt bemoeilijkt door de ernstige onttrekkingsverschijnselen die individuen ondervinden bij het stoppen van de inname van geneesmiddelen. De huidige behandelingsopties voor opioïde SUD's richten zich meestal op opioïdbehoud met methadon of buprenorfine en ontgifting met alfa-2-receptoragonisten. Deze huidige behandelingsopties resulteren echter vaak in een terugval (213). Momenteel is er echter geen door de FDA goedgekeurde farmacotherapie voor de behandeling van cocaïne-verslaafden N-acetylcysteïne is een veelbelovend en goed verdragen medicijn dat het zoeken naar cocaïne bij knaagdieren en het verlangen naar cocaïne-afhankelijke mensen vermindert (214-217). In het afgelopen decennium heeft onderzoek naar effectieve farmacologische behandelingen voor alcohol-SUDs vele potentiële doelwitten geïdentificeerd, waaronder opioïde receptoren (218), dopaminereceptoren (219), glutamaatreceptoren (220), GABA-receptoren (221) en adrenerge receptoren (222). Preklinisch onderzoek benadrukte het cannabinoïdesysteem als een veelbelovend doelwit voor meerdere SUD's (223, 224). Echter, een cardiovasculair klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van rimanobant, een cannabinoïde receptorantagonist, veroorzaakte afgescheiden negatieve neuropsychiatrische effecten (225) en heeft het enthousiasme voor het richten van het endocannabinoïde systeem voor het behandelen van onverwachte gebeurtenissen verminderd. Helaas bestaat er momenteel geen enkele farmacotherapie voor de behandeling van een breed spectrum van SUD's.
Een alternatieve therapeutische richting voor de behandeling van SUD's omvat het gebruik van diepe hersenstimulatie (DBS), die vaak is gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen. In preklinische onderzoeken verminderde DBS gericht op het NAc cocaïne gedragssensibilisatie (226), morfine CPP (227), herstel van het zoeken naar heroïne (228), en herstel van het zoeken naar cocaïne (229-231). Bovendien vermindert DBS gericht op de LHb de zelftoediening van cocaïne en het herstel van het zoeken naar cocaïne (232). In overeenstemming met de DBS-experimenten met knaagdieren, wijzen klinische studies op volledige remissie of langdurige stopzetting van het gebruik van heroïne na DBS in het NAc bij de mens (233, 234). Een aanzienlijk nadeel van het implementeren van DBS bij mensen is de invasieve aard van het implanteren van de sonde. Een paar recente rapporten illustreren echter dat niet-invasieve transcraniële magnetische stimulatie van de PFC effectief is in het verminderen van drugsgebruik en het hunkeren naar (235, 236). Hoewel er veelbelovende nieuwe therapeutische benaderingen zijn voor de behandeling van SUD's, is het uiteindelijke doel van elke interventie om effectief en zo specifiek mogelijk te zijn om de bijwerkingen te beperken. Er is dus bijkomend fundamenteel wetenschappelijk onderzoek nodig voor het identificeren van de specifieke neurale circuits en aanpassingen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van drugsafhankelijke gedragingen.
De implementatie van optogenetische en chemogenetische benaderingen in gedragsexperimenten heeft specifieke neurale circuits gevalideerd en geïdentificeerd die een reeks van appetitief en aversief gedrag mediëren. Veel van deze studies manipuleerden hersengebieden die betrokken zijn bij SUD's (237), hoewel relatief weinig neurale circuits hebben gemoduleerd in de context van drugsafhankelijke gedragingen (98, 113, 133). Terwijl de activiteit binnen de VTA centraal staat in tal van drugsafhankelijke gedragingen, blijven er nog veel vragen over. Toekomstige experimenten zijn nodig om (i) te bepalen welke VTA-afferenten en welke neuronale populaties in de VTA een bepaald geneesmiddelafhankelijk gedrag mediëren en (ii) de bijbehorende afferent-specifieke synaptische veranderingen op zowel dopamine- als niet-dopamine-neuronen binnen de VTA te verduidelijken. Het identificeren van de neurale circuits en aanpassingen die verantwoordelijk zijn voor drugsafhankelijke gedragingen bij knaagdieren kan specifieke neurale circuits voor gerichte farmacologische en DBS therapeutische interventies benadrukken om mensen te behandelen die lijden aan een verslaving.
Bijdragen van auteurs
MW en IO hebben bijgedragen aan het schrijven van dit reviewartikel.
Belangenconflict verklaring
De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.
Financiering
Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health Grant DA033386 (MW).
Referenties
1. Centrum voor Gedragsstatistieken en Kwaliteit van Gezondheid. Gedragsstoornissen in de gezondheidszorg in de Verenigde Staten: resultaten van de 2014-enquête over drugsgebruik en gezondheid. (HHS-publicatie nr. SMA 15-4927, NSDUH-serie H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Drugsverslaving, een chronische medische aandoening: implicaties voor de evaluatie van behandelingen, verzekeringen en uitkomsten. JAMA (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwangmatigheid verklaren? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C, et al. Een geheugenherwinning-extinctieprocedure om het hunkeren naar drugs en terugval te voorkomen. Wetenschap (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie bij de inductie en expressie van gedragssensibilisatie: een kritische beoordeling van preklinische studies. Psychopharmacology (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. Een enkele voorbelichting produceert sensitisatie voor de locomotorische effecten van cocaïne bij muizen. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Stamspecifieke synaptische modificaties op dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied na blootstelling aan ethanol. Biol Psychiatry (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, et al. Door cocaïne geïnduceerde versterking van synaptische sterkte in dopamine-neuronen: gedragscorrelaties in GluRA (- / -) muizen. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H, et al. Geconditioneerde voorkeur voor een aan methamfetamine gerelateerde contextuele keu bij mensen. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Acquisitie van reacties op een methamfetamine-geassocieerde keu bij gezonde mensen: zelfrapportage, gedragsmatige en psychofysiologische maatregelen. Neuropsychopharmacology (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Het meten van beloningen met het geconditioneerde plaatsvoorkeursparadigma: een uitgebreid overzicht van drugseffecten, recente vooruitgang en nieuwe problemen. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij beloning zoeken. NATUUR (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selectieve p38alph MAPK-deletie in serotonergische neuronen produceert stressbestendigheid in modellen van depressie en verslaving. Neuron (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuro-anatomische sites die de motivationele effecten van opioïden mediëren, zoals in kaart gebracht door het geconditioneerde voorkeursparadigma bij ratten. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Chefer VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa-opioïde-receptoren op dopaminerge neuronen zijn noodzakelijk voor kappa-gemedieerde plaatsaversie. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename van het setpoint voor zelftoediening door cocaïne na escalatie bij ratten. Psychopharmacology (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Cocaïne-geïnduceerde cocaïne verlangen. Psychopharmacology (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Meta-analyse van cue-reactiviteit in verslavingsonderzoek. Addiction (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Hoe verhoogt stress het risico op drugsmisbruik en terugval? Psychopharmacology (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Hersenkringlopen en het herstel van cocaïnezoekend gedrag. Psychopharmacology (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Verstandige RA. Dopamine en beloning: de anhedonia-hypothese 30 jaar later. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fasische dopamine-afgifte bij eetlustgevoelens en drugsverslaving. Curr Drugsmisbruik Rev (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoïde en heroïneactivering van mesolimbische dopaminetransmissie door een gemeenschappelijk mu1 opioïdreceptormechanisme. Wetenschap (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, Near JA, Wightman RM. Amfetamine verzwakt de gestimuleerde afgifte van dopamine in vivo. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Cocaïne-receptoren op dopaminetransporters houden verband met zelftoediening van cocaïne. Wetenschap (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, North RA. Opioïden exciteren dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Verschillende mechanismen voor dopaminerge excitatie geïnduceerd door opiaten en cannabinoïden in de middenhersenen van de rat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Afzonderlijke GABA-afferenten voor dopamine-neuronen bemiddelen acute werking van opioïden, ontwikkeling van tolerantie en uitdrukking van ontwenning. Neuron (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Neuro-anatomische grenzen van het voor de beloning relevante opiaatreceptorneveld in het ventrale tegmentale gebied zoals afgebeeld door de geconditioneerde plaatsvoorkeursmethode bij ratten. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justice JB Jr. 6-Hydroxydopaminelesie van ventrale pallidum blokkeert de verwerving van place preference-conditioning voor cocaïne. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisatie van hersenversterkingsmechanismen: intracraniële zelftoediening en intracraniële place-conditioningstudies. Gedrag Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Effecten van laesies van verschillende hersengebieden op geneesmiddel-priming of door footshock geïnduceerde reactivering van uitgedoofde geconditioneerde plaatsvoorkeur. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Cruciale rol voor ventrale tegmentale glutamaat bij voorkeur voor een cocaïne-geconditioneerde omgeving. Neuropsychopharmacology (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Herverkiezing van heroïne- en cocaïneplaatsvoorkeur betreft een geheugenconsolidatieproces dat gevoelig is voor systemische en intraventrale tegmentale gebieden naloxon. Neurobiol Learn Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. De schakeling bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbische en motorische circuits die ten grondslag liggen aan footshock-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Wisselwerkingen tussen VTA-orexine en glutamaat bij het door cues geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Herinvoering van het zelf-toedieningsgedrag van heroïne en cocaïne bij de rat door intracerebrale toediening van morfine in het ventrale tegmentale gebied. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. Een rol van ventrale tegmentale gebied glutamaat in contextuele cue-geïnduceerde terugval naar heroïne zoeken. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, You ZB, Wise RA. Heroïne zelftoediening ervaring zorgt voor controle van ventrale tegmentale glutamaatafgifte door stress en omgevingsstimuli. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. De projecties van het ventrale tegmentale gebied en aangrenzende regio's: een gecombineerde fluorescente retrograde tracer en immunofluorescentie-onderzoek bij de rat. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, North RA. Twee soorten neuronen in het ventrale tegmentale gebied van de rat en hun synaptische inputs. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. Een subset van neuronen van het ventrale tegmentale gebied wordt geremd door dopamine, 5-hydroxytryptamine en opioïden. Neurowetenschap leerprogramma (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Het ventrale tegmentale gebied opnieuw bezocht: is er een elektrofysiologische marker voor dopaminerge neuronen? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Circuitarchitectuur van VTA dopamine neuronen geopenbaard door systematische input-output mapping. Cel (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P, et al. Dopamine-neuronen die naar het achterste striatum projecteren vormen een anatomisch onderscheiden subklasse. eLife (2015) 4: E10032. doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nigral dopamine-neuronen: intracellulaire opname en identificatie met l-dopa-injectie en histofluorescentie. Wetenschap (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Morfologie en elektrofysiologische eigenschappen van immunocytochemisch geïdentificeerde ratten-dopamineneuronen vastgelegd in vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Ungless MA. Dopamine: het meest opvallende probleem. Trends Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unieke eigenschappen van mesoprefrontale neuronen binnen een tweevoudig mesocorticolimbisch dopaminesysteem. Neuron (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Mid-brein dopamine neuronen: projectiedoel bepaalt actiepotentieduur en dopamine D (2) receptorremming. J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventraal tegmentaal glutamaatneuronen: elektrofysiologische eigenschappen en projecties. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. Stereologische schattingen van dopaminerge, GABAergische en glutamaterge neuronen in het ventrale tegmentale gebied, substantia nigra en retrorubral veld bij de rat. Neurowetenschap leerprogramma (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Identificatie van het ventrale tegmentale gebied van de rat GABAergische neuronen. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, et al. GABA-neuronen van de VTA-drive hebben een geconditioneerde plaats aversie. Neuron (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Activatie van VTA GABA-neuronen verstoort het beloningsverbruik. Neuron (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. GABA-bevattende neuronen in het ventrale tegmentale gebied van de rat projecteren de prefrontale cortex. Synaps (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brown MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventral tegmental area GABA-projecties pauzeren accumulerende cholinerge interneuronen om associatief leren te verbeteren. NATUUR (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAergische en glutamateuze efferenten van het ventrale tegmentale gebied van de muis. J Comp Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, et al. Aldehyde dehydrogenase 1a1 bemiddelt een GABA-syntheseweg in dopaminerge neuronen in de hersenen. Wetenschap (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Dopaminerge neuronen remmen de striatale output door niet-canonieke afgifte van GABA. NATUUR (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. De dopamineneuronen van de middenhersenen ondersteunen remmende transmissie met behulp van de opname van GABA door het plasmamembraan, niet door synthese. eLife (2014) 3: E01936. doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, et al. Bepaalde subpopulaties van de hersenen en de hypothalamische dopamine-neuronen brengen de vesiculaire glutamaattransporter 2 tot expressie in de hersenen van de rat. J Comp Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamatergische neuronen zijn aanwezig in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mesocorticolimbische glutamaterge route. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. De glutamaterge component van de mesocorticale route afkomstig van verschillende subregio's van de ventrale middenhersenen. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Belonende effecten van optische stimulatie van ventrale tegmentale glutamaterge glurale neuronen. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R, et al. Dopamine-neuronen mediëren via hun glutamaterge synapsen een snel prikkelend signaal. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopamine neuron glutamaat cotransmissie: frequentieafhankelijke modulatie in de mesoventromediale projectie. Neurowetenschap leerprogramma (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminergische terminals in de nucleus accumbens maar niet de dorsale striatum corelease glutamaat. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, Engels D, Tadros I, Shah F, et al. Glutamaterge signalering door mesolimbische dopamine-neuronen in de nucleus accumbens. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopamine-neuronen controleren striatale cholinerge neuronen via regionaal heterogene dopamine- en glutamaatsignalering. Neuron (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF, et al. Dopaminerge en glutamaterge microdomeinen in een subset van mesoaccumbens axons van knaagdieren. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, et al. Fasisch schieten in dopaminerge neuronen is voldoende voor gedragsconditionering. Wetenschap (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Vergelijkbare rollen van substantia nigra en ventrale tegmentale dopamine-neuronen bij beloning en afkeer. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, et al. Optogenetische ondervraging van dopaminerge modulatie van de meerdere fasen van beloningszoekend gedrag. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. Een oorzakelijk verband tussen voorspellingsfouten, dopamine-neuronen en leren. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. Fasische excitatie van ventrale tegmentale dopamine-neuronen versterkt de initiatie van geconditioneerd naderingsgedrag: parametrische en versterkingsschema-analyses. Front Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Toereikendheid van mesolimbische dopamine-neuronstimulatie voor de progressie naar verslaving. Neuron (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamaterge afferenten van het ventrale tegmentale gebied bij de rat. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. De rostromediale tegmentale kern (RMTg), een GABAergische afferent van de dopamineneuronen van de middenhersenen, codeert voor aversieve stimuli en remt motorische reacties. Neuron (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Whole-brain mapping van directe inputs naar dopamine-neuronen van de middenhersenen. Neuron (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferenten voor de GABAergic-staart van het ventrale tegmentale gebied bij de rat. J Comp Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Veh RW. Glutamaterge axonen van de laterale habenula eindigen voornamelijk op GABAergische neuronen van de ventrale middenhersenen. Neurowetenschap leerprogramma (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. De remmende invloed van de laterale habenula op dopamine cellen in de middenhersenen: ultrastructureel bewijs voor indirecte mediatie via de rostromediale mesopontine tegmentale kern. J Comp Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Negatieve beloningssignalen van de laterale habenula naar dopamineneuronen worden gemedieerd door rostromediale tegmentale nucleus in primaten. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. Inputspecifieke controle van beloning en aversie in het ventrale tegmentale gebied. NATUUR (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Aanhoudende aanpassingen in afferenten van ventrale tegmentale dopamine-neuronen na opiatenontwenning. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL, et al. Effecten van drugs van misbruik op vermeende rostromediale tegmentale neuronen, remmende afferenten voor dopamine-cellen van de middenhersenen. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Remmende inputs van rostromediale tegmentale neuronen reguleren de spontane activiteit van dopamine-cellen in de middenhersenen en hun reacties op misbruik drugs. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, et al. Neuronale circuits die ten grondslag liggen aan acute morfine-actie op dopamine-neuronen. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Opioïde-gevoelige GABA-inputs van rostromediale tegmentale nucleus-synaps op dopamineneuronen van de middenhersenen. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ, et al. Spatiotemporele controle van opioïde signalering en gedrag. Neuron (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, et al. DeltaFosB accumuleert in een GABAergische celpopulatie in de achterste staart van het ventrale tegmentale gebied na behandeling met psychostimulantia. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. gamma-Aminoboterzuurcellen met cocaïne-geïnduceerde DeltaFosB in het ventrale tegmentale gebied innerveren mesolimbische neuronen. Biol Psychiatry (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Fos activering van selectieve afferenten naar ventrale tegmentale gebied tijdens cue-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken in ratten. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Good CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW, et al. Cocaïne zorgt voor aversieve conditionering via vertraagde activering van op dopamine reagerende habenulaire en middenhersenbanen. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum speelt een rol bij beloning en motivatie. Gedrag Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. Het ventrale pallidum: subregion-specifieke functionele anatomie en rollen in gemotiveerd gedrag. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Opioïdemodulatie van ventrale pallidale afferenten van neuronen van het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferente modulatie van dopamine-neuronvuren differentieert differentieel tonische en fasische dopamine-transmissie. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Ventrale pallidale injecties van een mu-antagonist blokkeren de ontwikkeling van gedragssensibilisatie voor systemische morfine. Synaps (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. Het ventrale pallidum is kritisch betrokken bij de ontwikkeling en expressie van morfine-geïnduceerde sensibilisatie. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Intra-ventrale pallidale glutamaatantagonisten blokkeren de expressie van door morfine geïnduceerde plaatsvoorkeur. Gedrag Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. De neurale substraten van amfetamine-geconditioneerde plaatsvoorkeur: implicaties voor de vorming van geconditioneerde stimulus-beloningsassociaties. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Twee afzonderlijke projectiegebieden van nucleus accumbens bemiddelen differentieel voor cocaïne-zelftoediening bij de rat. Gedrag Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Cocaïne-geïnduceerde herstel vereist endogene stimulatie van mu-opioïde receptoren in het ventrale pallidum. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J, et al. Designer-receptoren laten een rol zien voor de ventrale pallidum-inbreng in het ventrale tegmentale gebied bij het zoeken naar cocaïne. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Dubbele dissociatie tussen de aanwezigheid van de bedkern van de stria-terminus en de centrale kern van de amygdala in schrik stijgt door geconditioneerde versus ongeconditioneerde angst. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulerende effecten van norepinephrine in de laterale bedkern van de stria-terminus op gedrags- en neuroendocriene reacties op acute stress. Neurowetenschap leerprogramma (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Tijdelijke inactivatie van de bedkern van de stria-terminus maar niet van de amygdala-blokken bevriezing veroorzaakt door trimethylthiazoline, een bestanddeel van vossenfaecaliën. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Laesies in de bedkern van de stria-terminale verstoren corticosteron en vriesresponsen veroorzaakt door een contextuele maar niet door een specifieke cue-geconditioneerde angststimulus. Neurowetenschap leerprogramma (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T, et al. Activering van de beta-adrenoceptor-proteïne kinase Een signaalroute in de ventrale bedkern van de stria-terminale medieert de negatieve affectieve component van pijn bij ratten. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Rol van de verlengde amygdala in korte duur versus aanhoudende angst: een eerbetoon aan Dr. Lennart Heimer. Brain Struct Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Selectieve participatie van de bedkern van de stria-terminis en CRF in aanhoudende angstachtige versus fasische angstachtige reacties. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurocircuitry of stress: centrale controle van de hypothalamo-hypofyse-adrenocorticale as. Trends Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Rol van de bedkern van de stria-terminal in de controle van dopamine-neuronen van ventrale tegmentale gebieden. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Neuro-anatomische karakterisatie van endogene opioïden in de bedkern van de stria-terminus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, et al. Neuropeptide regulatie van signalering en gedrag in de BNST. Mol cellen (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Krachtige regulatie van dopamineneuronen van de middenhersenen door de bedkern van de stria-terminis. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Activering van ventrale tegmentale gebiedscellen door de bedkern van de stria-terminus: een nieuwe excitatoire aminozuurinvoer voor dopamine-neuronen van de middenhersenen. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF werkt in de middenhersenen om accumbens dopamine-afgifte te verminderen tot beloningen, maar niet hun voorspellers. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, et al. Drie soorten neurochemische projectie van de bedkern van de stria-terminale naar het ventrale tegmentale gebied bij volwassen muizen. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, et al. Verschillende uitgebreide amygdala-circuits voor uiteenlopende motiverende staten. NATUUR (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, et al. GABAergische neuronen in het ventrale tegmentale gebied ontvangen dubbele GABA / enkefaline-gemedieerde remmende inputs van de bedkern van de stria-terminus. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline in de bedkern van de stria-terminus is van cruciaal belang voor stress-geïnduceerde reactivering van morfine-geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventrale tegmentale afferenten bij stress-geïnduceerde herstel: de rol van cAMP responselement-bindend eiwit. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ, et al. Ventrale subiculumstimulatie bevordert aanhoudende hyperactiviteit van dopamine-neuronen en bevordert gedragseffecten van cocaïne. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Regulering van het ventrale tegmentale gebied door de bedkern van de stria-terminis is vereist voor expressie van cocaïnevoorkeur. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. De hypothalamus en de neurobiologie van het zoeken naar medicijnen. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z. Gebiedsspecifieke analyse van de verdeling van hypothalamische neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied van de rat uitsteken, met speciale verwijzing naar de GABAergische en glutamaterge efferenten. Front Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurotensine-afferenten van het ventrale tegmentale gebied bij de rat: [1] heronderzoek van hun oorsprong en [2] reacties op acute psychostimulant- en antipsychotische medicijntoediening. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. De rol van orexin / hypocretine bij beloning zoeken en verslaving: implicaties voor obesitas. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. Een vergelijking van de effecten van elektrische stimulatie van de laterale en ventromediale hypothalamus op de activiteit van neuronen in het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. De effecten van dopaminerge agonisten en antagonisten op de frequentie-responsfunctie voor zelfstimulatie van de hypothalamus bij de rat. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Jij ZB, Chen YQ, Wise RA. Het vrijkomen van dopamine en glutamaat in de nucleus accumbens en het ventrale tegmentale gebied van de rat na laterale zelfstimulatie van de hypothalamus. Neurowetenschap leerprogramma (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, et al. Hypothalamische neurotensineprojecties bevorderen de beloning door de glutamaattransmissie in de VTA te verbeteren. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motiverende activering: een verenigende hypothese van orexine / hypocretinefunctie. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Neuronen die hypocretine (orexine) bevatten, projecteren naar meerdere neuronale systemen. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, et al. Directe betrokkenheid van orexinerge systemen bij de activering van de mesolimbische dopamine route en gerelateerd gedrag geïnduceerd door morfine. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Laterale hypothalamische orexine-neuronen zijn kritisch betrokken bij het leren associëren van een omgeving met morfine-beloning. Gedrag Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, et al. Betrokkenheid van het laterale hypothalamische peptide orexin bij morfineafhankelijkheid en terugtrekking. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in de VTA is van cruciaal belang voor de inductie van synaptische plasticiteit en gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuron (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. Hypocretine (orexine) vergemakkelijkt beloning door de antireward-effecten van zijn cotransmitter-dynorfine in het ventrale tegmentale gebied te verzwakken. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW, et al. Orexine-1 receptor signalering binnen het ventrale tegmentale gebied, maar niet de paraventriculaire thalamus, is van kritisch belang voor het reguleren van cue-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Pedunculopontine tegmentale kernlaesies beïnvloeden stimulus - beloningsleren in autoshaping en geconditioneerde versterkingsparadigma's. Gedrag Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Selectieve tekortkomingen in aandachtsprestaties op de 5-keuze seriële reactietijdstaak na pedunculopontine tegmentale nucleuslaesies. Gedrag Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Muscarinereceptoren in hersenstam en mesopontine cholinerge opwindingsfuncties. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Optogenetische excitatie van LDTg-axons in de VTA versterkt de respons van de operant bij ratten. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Distributie van pontomesencephalic cholinerge neuronen die naar substantia nigra projecteren, verschilt significant van die naar het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunculopontine en laterodorsale tegmentale kernen bevatten verschillende populaties van cholinerge, glutamaterge en GABAergische neuronen bij de rat. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsale tegmentale projecties naar geïdentificeerde celpopulaties in het ventrale tegmentale gebied van de rat. J Comp Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. Het laterodorsale tegmentum is essentieel voor barstvuur van dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Cruciale rol van cholinerge transmissie van de laterodorsale tegmentale kern naar het ventrale tegmentale gebied in door cocaïne geïnduceerde plaatsvoorkeur. Neurofarmacologie (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, beroemde KR, Pierce RC. Het limbische circuit dat ten grondslag ligt aan het zoeken naar cocaïne omvat de PPTg / LDT. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Verhoogde latencies om cocaïne zelftoediening na laterodorsale tegmentale nucleuslaesies te starten. Gedrag Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Pedunculopontine tegmentale nucleus regelt geconditioneerde responsen van dopamineneuronen van de middenhersenen bij gedragende ratten. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Goede CH, Lupica CR. Eigenschappen van verschillende ventrale tegmentale gebiedssynapsen geactiveerd via pedunculopontine of ventrale tegmentale gebiedstimulatie in vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Lesies van de tegmentale pedunculopontinekern: effecten op de locomotorische activiteit geïnduceerd door morfine en amfetamine. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Effecten van pedunculopontine tegmentale nucleuslaesies op morfine-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur en analgesie in de formalinetest. Neurowetenschap leerprogramma (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. Effecten van pedunculopontine tegmentale nucleus laesies op het reageren op intraveneuze heroïne onder verschillende schema's van wapening. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. Laesies van cholinergische pedunculopontine tegmentale nucleusneuronen slagen er niet in cocaïne of heroïne zelftoediening of geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten te beïnvloeden. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, Parent A. Chemoarchitectuur van de dorsale raphe-kern van primaten. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Bishop MW, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. Functionele eigenschappen van dopamine-neuronen en co-expressie van vasoactief intestinaal polypeptide in de dorsale raphe-kern en ventro-lateraal periaqueductaal grijs. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, et al. Serotonerge systemen, angst en affectieve stoornis: focus op het dorsomediale deel van de dorsale raphe-kern. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M, et al. Dorsale raphe-neuronen signaleren beloning via 5-HT en glutamaat. Neuron (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, North RA, Johnson SW. Acties van 5-hydroxytryptamine op ventrale tegmentale gebied-neuronen van de rat in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Serotonine-micro-infusie in het ventrale tegmentale gebied verhoogt de dopamine-afgifte van accumbens. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. De rol van serotonine bij drugsgebruik en verslaving. Gedrag Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF, et al. Een glutamaterge beloninginput van de dorsale raphe naar dopamine-neuronen van ventrale tegmentale gebieden. Nat Commun (2014) 5: 5390. doi: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA, et al. Serotonergische versus niet-neurotonergische dorsale raphe projectie-neuronen: differentiële deelname aan beloningscircuits. Cell Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Feedbackcontrole van mesolimbische somatodendritische dopamine-afgifte in de hersenen van ratten. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens middelgrote stekelige neuronen richten zich op niet-dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M, et al. Cocaïne remt dopamine-neuronen door versterking van GABA-transmissie in het ventrale tegmentale gebied. Wetenschap (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Pre-frontale dopamine en gedragsflexibiliteit: verschuiven van een "omgekeerde U" naar een familie van functies. Front Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Activering van afferenten naar het ventrale tegmentale gebied als reactie op acute amfetamine: een onderzoek met dubbele labeling. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomische substraten voor glutamaat-dopamine-interacties: bewijs voor de specificiteit van verbindingen en extrasynaptische acties. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, PM van Groves. Burst-vuren geïnduceerd in dopamineneuronen van de middenhersenen door stimulatie van de mediale prefrontale en anterieure cingulaire cortices. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Lodge DJ. De mediale prefrontale en orbitofrontale cortex reguleren differentieel dopaminesysteemfunctie. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Door het negeren van fasische dopaminesignalen wordt de actieselectie omgeleid tijdens risico / beloningsbeslissingen. Neuron (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Prefrontale corticale projecties naar de middenhersenen bij primaten: bewijs voor een schaars verband. Neuropsychopharmacology (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Parallelle incentieverwerking: een geïntegreerd beeld van de amygdala-functie. Trends Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Van circuits tot gedrag in de amygdala. NATUUR (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. De centrale kern van de amygdala-projectie naar dopamine-subpopulaties bij primaten. Neurowetenschap leerprogramma (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala-remmende circuits en de controle van het angstgeheugen. Neuron (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Dubbele dissociatie van de effecten van laesies van basolaterale en centrale amygdala op geconditioneerde stimulus-gepotentieerde voeding en Pavlovian-instrumentale overdracht. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Dubbele dissociatie van basolaterale en centrale amygdala-laesies op de algemene en uitkomstspecifieke vormen van pavloviaanse-instrumentale overdracht. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, zie RE. Differentiële bijdragen van de basolaterale en centrale amygdala bij de verwerving en expressie van geconditioneerde terugval naar cocaïne-zoekgedrag. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-geïnduceerde terugval naar heroïne en cocaïne zoeken bij ratten: een review. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van door stress geïnduceerd maar niet door cocaïne geïnduceerd herstel door infusie van noradrenerge antagonisten in de bedkern van de stria-terminus of de centrale kern van de amygdala. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Verslavingswetenschap: blootleggen van neurobiologische complexiteit. Neurofarmacologie (2014) 76(Pt B): 235-49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Leermechanismen bij verslaving: synaptische plasticiteit in het ventrale tegmentale gebied als gevolg van blootstelling aan misbruikt drugs. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. doi: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit bij verslaving: van moleculaire veranderingen tot herindeling van circuits. Neuron (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. Sun W. Dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied: door drugs geïnduceerde synaptische plasticiteit en de rol ervan bij terugval tot drugszoekend gedrag. Curr Drugsmisbruik Rev (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Cocaïne-opgewekte synaptische plasticiteit van excitatoire transmissie in het ventrale tegmentale gebied. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3: A012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamaterge synaptische plasticiteit in het mesocorticolimbische systeem bij verslaving. Front Cell Neurosci (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkele blootstelling aan cocaïne in vivo induceert lange termijn potentiëring in dopamine neuronen. NATUUR (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Acute en chronische cocaïne-geïnduceerde versterking van synaptische sterkte in het ventrale tegmentale gebied: elektrofysiologische en gedragsgerelateerde correlaties bij individuele ratten. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Cocaïne veroorzaakte AMPA-receptor herverdeling is omgekeerd in vivo door mGluR-afhankelijke langdurige depressie. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Cocaïne, maar geen natuurlijke beloning, zelftoediening noch passieve cocaïne-infusie produceert persistente LTP in de VTA. Neuron (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Dosisafhankelijke veranderingen in de synaptische kracht op dopamine-neuronen en locomotorische activiteit na blootstelling aan cocaïne. Synaps (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Cocaïne keert regels om voor synaptische plasticiteit van glutamaattransmissie in het ventrale tegmentale gebied. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde blootstelling aan cocaïne in vivo vergemakkelijkt de inductie van LTP in de dopamineneuronen van de middenhersenen. NATUUR (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioïden blokkeren de langetermijnpotentiatie van remmende synapsen. NATUUR (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. PKG- en PKA-signalering in LTP bij GABAergic-synapsen. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Goede CH, Lupica CR. Afferent-specifieke AMPA-receptorsubunitsamenstelling en regulatie van synaptische plasticiteit in dopamine-neuronen van de middenhersenen door misbruikte geneesmiddelen. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Opioïde afhankelijkheidsbehandeling: opties in de farmacotherapie. Expert Opin Pharmacother (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC, et al. Herhaald N-acetylcysteïne vermindert het zoeken naar cocaïne bij knaagdieren en hunkering naar mensen die afhankelijk zijn van cocaïne. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM. Potentiële rol van N-acetylcysteïne bij het beheersen van stoornissen in het gebruik van middelen. CNS Drugs (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE, et al. Een open-label proefonderzoek met N-acetylcysteïne en varenicline bij volwassen sigarettenrokers. Am J Drug Alcohol Abuse (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Glutamaattransporter GLT-1 bemiddelt de remming van cocaïneherstel door N-acetylcysteïne. Addict Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Klinische relevantie van nalmefeen versus placebo bij alcoholbehandeling: vermindering van sterfterisico. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol bij alcoholafhankelijkheid. Am J Drug Alcohol Abuse (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin in klinische psychiatrie en verslaving: voors en tegens. Expert Opin Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F, et al. Dosis-respons effect van baclofen op het verminderen van de dagelijkse alcoholinname bij alcoholafhankelijkheid: secundaire analyse van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Alcohol Alcohol (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R, et al. Een proefonderzoek met prazosine, een alfa-1-adrenerge antagonist, voor comorbide alcoholverslaving en posttraumatische stressstoornis. Alcohol Clin Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Onderdrukkend effect van de cannabinoïde CB1-receptorantagonist, SR147778, op alcoholinname en motivationele eigenschappen van alcohol in alcohol-prefererende sP-ratten. Alcohol Alcohol (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Juich JF toe, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ, et al. Fasische dopamine-afgifte opgewekt door misbruikte stoffen vereist activering van cannabinoïde-receptor. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al. Rimonabant voor preventie van cardiovasculaire voorvallen (CRESCENDO): een gerandomiseerde, multicentrische, placebo-gecontroleerde studie. Lancet (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Verslavingstherapie. Het verfijnen van diepe hersenstimulatie om de optogenetische behandeling van synaptische pathologie te simuleren. Wetenschap (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP, et al. Chronische diepe hersenstimulatie in de rattenucleus accumbens en het effect daarvan op morfine-versterking. Addict Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, et al. DBS van nucleus accumbens over heroïnetransportgedrag bij ratten die zichzelf toedienen. Drug Alcohol Depend (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, Famous KR, Ciraulo DA, Kornetsky C, et al. Diepe hersenstimulatie van de nucleus accumbens-schaal verzwakt het door cocaïne-priming geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen bij ratten. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Diepe hersenstimulatie van de nucleus accumbens shell verzwakt cue-geïnduceerde herstel van zowel cocaïne en sucrose zoeken bij ratten. Gedrag Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Chronische eenzijdige stimulatie van de nucleus accumbens bij hoge of lage frequenties verzwakt de terugval naar het zoeken naar cocaïne in een diermodel. Brain Stimul (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E, et al. Elektrische stimulatie van de laterale habenula produceert een blijvend remmend effect op het zoekgedrag van cocaïne. Neurofarmacologie (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Diepe hersenstimulatie van nucleus accumbens op het gedrag van heroïnezoekende: een case report. Biol Psychiatry (2011) 69: E41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A, et al. Effectieve diepe hersenstimulatie bij heroïneverslaving: een casusrapport met aanvullend intracranieel elektro-encefalogram. Biol Psychiatry (2012) 71: E35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Transcraniële magnetische stimulatie van de dorsolaterale prefrontale cortex vermindert het cocaïnegebruik: een pilootstudie. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Opzetten van een effectief TMS-protocol voor hunkering in verslavingsverslaving: is het mogelijk? Am J Addict (2016) 25: 28-30. doi: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optogenetische ondervragingen van de neurale circuits die ten grondslag liggen aan verslaving. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Sleutelwoorden: VTA, verslavingsstoornissen, verslaving, dopamine, plasticiteit
Aanbeveling: Oliva I en Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental gebiedsgerelateerde en drugsafhankelijke gedragingen. Voorkant. Psychiatrie 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Ontvangen: 15 december 2015; Geaccepteerd: 23 Februari 2016;
Gepubliceerd: March 07 2016
Bewerkt door:
Mark Walton, University of Oxford, Verenigd Koninkrijk
Beoordeeld door:
Giovanni Martinotti, Universiteit G. d'Annunzio, Italië
Miriam Melis, Universiteit van Cagliari, Italië
Elyssa Margolis, University of California, San Francisco, VS.
;
