Tracey J. Shors , Krishna Tobόn , Gina DiFeo , Demetrius M. Durham & Han Yan M. Chang
Wetenschappelijke rapporten 6, Artikelnummer: 18960 (2016)
doi: 10.1038 / srep18960 ·
Abstract
Seksuele agressie kan processen die te maken hebben met leren verstoren als vrouwen uit de puberteit komen in de jongvolwassenheid. Om deze ervaringen in laboratoriumstudies te modelleren, hebben we SCAR ontwikkeld, dat staat voor Seksuele Conspecifieke agressieve respons. Tijdens de puberteit wordt een knaagdiervrouw dagelijks gekoppeld voor 30-min met een seksueel ervaren volwassen man. Tijdens de SCAR-ervaring volgt het mannetje het anogenitale gebied van het vrouwtje terwijl ze ontsnapt aan de pinnen.
Concentraties van het stresshormoon corticosteron waren significant verhoogd tijdens en na de ervaring. Bovendien presteerden vrouwen die tijdens de puberteit aan het volwassen mannetje waren blootgesteld tijdens de training niet goed met een associatieve leertaak en leerden ze ook niet goed hoe ze zich tijdens de zwangerschap gevoelig maakten voor maternaal gedrag. De meeste vrouwtjes die werden blootgesteld aan het volwassen mannetje, leerden gedurende de 17-dagen niet voor de nakomelingen te zorgen. Ten slotte behielden vrouwen die geen moederlijk gedrag vertoonden minder nieuw gegenereerde cellen in hun hippocampus, terwijl degenen die wel moederlijk gedrag vertoonden meer cellen bevatten, waarvan de meeste binnen enkele weken zouden differentiëren in neuronen. Samen ondersteunen deze gegevens SCAR als een nuttig laboratoriummodel voor het bestuderen van de mogelijke gevolgen van seksuele agressie en trauma voor het vrouwelijke brein in de puberteit en jongvolwassenheid.
Introductie
Dertig procent van de vrouwen over de hele wereld ervaart tijdens hun leven een of ander fysiek of seksueel geweld1en adolescente meisjes zijn waarschijnlijker dan de algemene bevolking om het slachtoffer te worden van verkrachting, poging tot verkrachting of aanranding2. Bijna een op de vier niet-gegradueerden ervaart seksuele agressie en geweld op de universiteit, het meest voorkomend in eerstejaars en tweedejaars3. Bovendien zijn personen met een psychische aandoening, vooral degenen die arm en dakloos zijn, bijzonder vatbaar voor seksuele agressie en geweld terwijl ze op straat leven.4,5. Ongeacht wanneer of waar, seksuele agressie en misbruik is een van de meest stressvolle en traumatische ervaringen in het leven, en draagt vaak bij aan het ontstaan van negatieve affecten, angsten, tekorten in leren en depressie op volwassen leeftijd6,7,8. Ondanks de onbetwistbare relatie tussen seksueel trauma bij vrouwen en psychische stoornissen, weten we weinig over hoe seksuele agressie en gerelateerde ervaringen het vrouwelijke brein veranderen. Een van de redenen is dat er geen bestaand diermodel bestaat om de gevolgen van seksueel trauma op gedrag en neuronale functies bij vrouwen te bestuderen.
De meeste stressmodellen in laboratoriumstudies zijn afhankelijk van blootstelling aan beperkingen in de beperking, zwemstress of aversieve schokken, die niet noodzakelijkerwijs de soorten en soorten stressoren weerspiegelen die jonge vrouwen in het echte leven ervaren. Niettemin hebben we, met behulp van deze en vergelijkbare modellen, tal van onderzoeken gepubliceerd die aangeven dat vrouwelijke knaagdieren heel anders reageren dan mannelijke knaagdieren op laboratoriumstressoren.9. Bijvoorbeeld, associatief leren van een klassiek geconditioneerde anticiperende respons wordt versterkt na blootstelling aan een laboratoriumstressor bij mannelijke knaagdieren maar ernstig gecompromitteerd bij vrouwen10,11. Deze leerachterstanden bij vrouwen gingen gepaard met afnamen in de dichtheid van synaptische stekels in de hippocampus. De leerachterstanden bij vrouwen als gevolg van stress zijn afhankelijk van neuronale activiteit in een aantal hersenregio's, met als opvallend de hippocampus, amygdala en prelimbische regio van de prefrontale cortex12,13.
Er wordt vaak aangenomen dat de effecten van leren van stress en neuronale functies bij proefdieren een weerspiegeling zijn van veranderingen die kunnen optreden bij vrouwen die stressvolle levensgebeurtenissen meemaken. Een ervaring die vaak voorkomt bij vrouwen en vrouwen van vele soorten is seksuele agressie, en zoals opgemerkt, kunnen deze aversieve ervaringen bij vrouwen leiden tot complicaties in de geestelijke gezondheidszorg, evenals afleidende gedachten en herkauwen over het verleden die hun vaardigheden verhinderen om te leren en zich te concentreren. Zelfs voor vrouwen die geen psychische aandoening ontwikkelen, laten seksueel-traumatische ervaringen een blijvende indruk achter op hun leven, vermoedelijk door veranderingen in neuronale processen die verband houden met leren en geheugen. Als we de noodzakelijke en voldoende neuronale en gedragsmatige mechanismen die tijdens seksuele agressie binnen het vrouwelijke brein worden geactiveerd volledig willen begrijpen, moeten we een laboratoriummodel ontwikkelen. Om aan deze behoefte te voldoen, hebben we een diermodel ontwikkeld dat hierna bekend staat als Seksuele Conspecifieke Agressieve Reactie (SCAR). In het SCAR-model, we hebben ons gericht op het vrouwelijke als ze overgaat van de puberteit naar jonge volwassenheid omdat dit de periode is waarin vrouwen het meest waarschijnlijk seksueel agressieve volwassen mannen tegenkomen. We koos ook om praktische redenen deze tijdsperiode; de puberende vrouwelijke rat is niet volledig in staat tot copulatie en / of reproductie omdat het vaginale kanaal niet volledig open is en / of de oestrische cyclus niet volledig is ontwikkeld. Daarom zullen interacties met een volwassen man geen nakomelingen opleveren. Om een nieuwe ontmoeting met een volwassen man na te bootsen, werd een puberende vrouwelijke Sprague Dawley-rat (postnatale dag 35) blootgesteld aan een seksueel ervaren volwassen mannelijke rat voor 30-min in een andere context dan een van de kooien thuis. De ontmoetingen werden op video opgenomen om gedrag te scoren dat te maken heeft met agressie en onthaal. De volwassen mannen werden niet geselecteerd voor agressie, maar waren eerder seksueel ervaren fokkers van een gevestigde kolonie. Tijdens de experimenten werd het jonge vrouwtje blootgesteld aan twee verschillende volwassen mannen, één voor één, om de andere dag afgewisseld gedurende de puberteit.
In de volgende experimenten beschrijven we het gedrag dat is opgetreden tijdens de interacties en rapporteren de gevolgen van die interacties. Voor deze eerste onderzoeken hebben we ons gericht op de fysiologische stressreactie omdat het belangrijk is om vast te stellen dat de ervaring stressvol is voor het vrouwelijke knaagdier. Concentraties van het stresshormoon, corticosteron, werden gemeten omdat de verhoging ervan de activatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as, de primaire stressrespons bij zoogdiersoorten, aangeeft. Vervolgens hebben we gekeken naar de effecten van de SCAR-ervaring op leren. We kozen voor de klassiek geconditioneerde eyeblinkreactie omdat blootstelling aan standaard laboratoriumstressoren dit type van leren verstoort bij volwassen vrouwen, zoals hierboven opgemerkt. We hebben ook voor deze taak gekozen omdat dit type van leren ook wordt verstoord door blootstelling aan een volwassen man14. Daarom zou, als de SCAR-ervaring het leren van deze respons zou verstoren, kunnen concluderen dat sociale interactie met de man vergelijkbare reacties op een meer typische laboratoriumstressor induceert (zwemstress, staartstimulatie) en ook dat het effect zich kan uitstrekken van de puberteit tot volwassenheid . In een extra reeks experimenten onderzochten we de gevolgen van de sociale interactie op de expressie van moederlijk gedrag bij de vrouw. De ontwikkeling en het "leren" van moederlijk zorggedrag zijn misschien wel enkele van de meest zo niet de belangrijkste functies die vrouwen krijgen. Nogmaals, het doel was om potentiële resultaten te evalueren die direct relevant zijn voor gedrag dat betekenisvol is voor vrouwen, maar ook van invloed zijn op de overleving van de meeste soorten.
Als laatste afhankelijke maat hebben we de mogelijke effecten van de SCAR-ervaring op neurogenese in de hippocampus overwogen. De hippocampus genereert gedurende het hele leven nieuwe neuronen - duizenden per dag en bijna twee keer zoveel tijdens de puberteit15. Veel van deze nieuwe neuronen sterven binnen enkele weken nadat ze zijn gegenereerd, tenzij er een nieuwe leerervaring optreedt16,17. De soorten leren die nieuwe neuronen in leven houden, zijn tracering, ruimtelijk navigatie leren en motorisch leren17,18,19. De effecten van leren op celoverleving in de puberteit zijn vergelijkbaar met die op volwassen leeftijd, maar omdat er zoveel meer cellen worden gegenereerd, zijn de gevolgen van leren (of niet leren) voor hersenintegriteit bijzonder diepgaand. In de huidige experimenten stelden we de hypothese op dat de effecten van SCAR op de expressie van maternaal gedrag de overleving van nieuw gegenereerde cellen in de hippocampus zouden verstoren. Het doel was om een uitkomstmaat vast te stellen in de vrouwelijke hersenen die uiteindelijk wordt beïnvloed door herhaalde ontmoetingen met de volwassen man.
Methoden
Online methoden
Mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten werden gefokt aan de Rutgers University in de Departmet of Psychology. Achtentwintig dagen na de geboorte werden de dieren gespeend en gehuisvest in groepen 2-3-mannetjes en 2-4-vrouwtjes in standaard plastic schoenendoos-stijlkooien (44.5 cm lang bij 21.59 cm breed bij 23.32 cm hoog). Vrouwen in de maternale studie waren alleen gehuisvest. Dieren kregen toegang tot voedsel en water ad libitum en onderhouden op een 12: 12 hr licht-donker cyclus; de lichtcyclus begon bij 7am en eindigde bij 7pm. Alle manipulatie en experimentele manipulaties werden uitgevoerd in het lichte gedeelte van de dagcyclus. Experimenten werden uitgevoerd met volledige naleving van de regels en voorschriften die zijn vastgelegd in het PHC-beleid inzake menselijke verzorging en gebruik van laboratoriumdieren en de gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren. Het Animal Care and Facilities Committee van Rutgers University heeft alle procedures goedgekeurd.
Experiment 1: Welke gedragingen komen tot uitdrukking tijdens SCAR?
SCAR-blootstellingen begonnen toen het pubescente vrouw postnatale dag (PND) 35 was, terwijl mannelijke fokkers in leeftijd varieerden van ongeveer 120-160 dagen oud. De vrouwtjes in dit leeftijdsbereik wogen tussen 120-220-g, terwijl de mannetjes wogen tussen 400-700-g. Tijdens de experimentele manipulatie werd één pubescente vrouwelijke rat (n = 10) in een nieuwe kooi geplaatst met een volwassen seksueel ervaren mannetjesrat voor 30-min. Het gedrag tijdens het paren werd vergeleken met gedrag tijdens een vergelijkbare koppeling tussen een puberende vrouwelijke rat (n = 10) en een volwassen vrouwelijke rat. Alle voorwaarden waren hetzelfde, ongeacht de individuele paringen. De blootstellingen vonden elke dag gedurende acht opeenvolgende dagen plaats. De pubescent vrouw werd blootgesteld aan een van de twee volwassenen die elke dag werden afgewisseld. Alle interacties werden video-opgenomen en gedragingen werden met de hand gescoord door twee onafhankelijke onderzoekers.
Zeer weinig seksuele intromissies hebben plaatsgevonden en daarom worden hier geen gegevens gepresenteerd. We hebben drie gedragingen als volgt geteld en geanalyseerd: 1) anogenital-tracking, 2) -pinnen en 3). Tijdens een anogenitale volggebeurtenis volgde het mannetje terwijl het vermoedelijk aan het anogenitale gebied van het vrouwtje snuffelde terwijl ze door de kooi rende. Wanneer de snuit van het mannetje het anogenitale gebied van het vrouwtje gedurende een ononderbroken tijd (> 1 sec) bijna aanraakte of bijna aanraakte, beschouwden we dit ene volggedrag. Tijdens een speld hield het volwassen mannetje het vrouwtje effectief in bedwang, meestal door bovenop haar te gaan zitten of haar op haar rug te draaien en zijn poten te gebruiken om haar vast te houden. Tijdens een vluchtgedrag ging het vrouwtje rechtop zitten op haar achterpoten en reikte naar de bovenkant van de kooi, alsof ze probeerde te ontsnappen. Deze drie gedragingen werden geteld gedurende de 30 minuten durende ontmoeting met intervallen van 10 minuten. Zoals opgemerkt, werden deze gedragingen vergeleken met hetzelfde gedrag dat werd uitgedrukt door een puberende vrouw in combinatie met een volwassen vrouwtje (vrouw / vrouw).
Resultaten Experiment 1
Tijdens de eerste SCAR-blootstelling waren de aantallen anogenitale volgingen die werden uitgedrukt door de volwassen man (volwassen mannelijke / pubescente vrouw, SCAR) significant groter in vergelijking met vergelijkbaar gedrag, uitgedrukt door een volwassen vrouwelijke rat gepaard met een puberende vrouwelijke (vrouwelijk / vrouwelijk) groep (t(18) = 6.07; p <0.001; Fig. 1A). Het aantal ontsnappingsgedragingen van het puberende vrouwtje was ook groter in aantal tijdens de interactie met het volwassen mannetje dan het volwassen vrouwtje (t(18) = 6.94; p <0.001; Fig. 1B). Het aantal pennetjes was groter in aantal toen het puberale vrouwtje interactie had met een volwassen mannetje dan bij interactie met een volwassen vrouwtje (t(18) = 5.77, p <0.001; Fig. 1C). Deze zelfde gedragingen werden tijdens de 8 geanalyseerdth opeenvolgende dag van conspecifieke blootstellingen. Omdat tijdens de eerste blootstelling de aantallen anogenitale spoorvolgingen waren verhoogd (t(18) = 10.51; p <0.001; Fig. 1D), evenals het vluchtgedrag (t(18) = 6.09; p <0.001; Fig. 1E) en aantal pinnen (t(18) = 5.57; p <0.001; Fig. 1F). De aantallen van deze gedragingen veranderden niet tussen de eerste en de achtste blootstelling (p> 0.05). Deze resultaten suggereren dat het geregistreerde gedrag niet gewend was aan voortdurende sociale interacties tussen de twee soortgenoten.
Figuur 1: gedragsmetingen van SCAR-blootstellingen.
(A) Tijdens de eerste SCAR-blootstelling was het aantal anogenitale sniffs significant groter in de SCAR-groep (volwassen mannelijke / pubescente vrouw) dan in vrouwen in combinatie met een andere vrouw (vrouw / vrouw). (B) Tijdens de eerste blootstelling maakte het vrouwtje een groter aantal ontsnappingsgedragingen wanneer ze werden gecombineerd met een volwassen mannetje dan wanneer ze werden gecombineerd met een volwassen vrouw. (C) Het volwassen mannetje spelde de puberende vrouw ook vaker vast dan het volwassen vrouwtje.D-F) Deze gedragsresultaten waren vergelijkbaar tijdens de achtste blootstelling. De SCAR-groep ontving meer anogenitale sniffs, stootte meer ontsnappingsgedrag en spelden uit in vergelijking met vergelijkbaar gedrag dat tot uiting kwam toen een puberteit gepaard ging met een volwassen vrouw.
Afbeelding op volledige grootte
Experiment 2: Verhoogt de SCAR-blootstelling corticosteron?
In een tweede experiment analyseerden we de effecten van blootstelling aan SCAR op de concentraties van het stresshormoon corticosteron op twee tijdstippen. Eerst vergeleken we de hoeveelheid corticosteron die vrijkomt in de puberende vrouwelijke 30-min na de blootstelling aan een volwassen man versus blootstelling aan een volwassen vrouw. Er werden pubescente vrouwen blootgesteld aan een volwassen mannelijke fokker (n = 6) of een volwassen vrouw (n = 5, PND 60-120) voor 30-min. Na enkelvoudige blootstelling werd stambloed 30-min later verzameld. Dieren kregen een letale dosis pentobarbital intraperitoneale injectie en stambloed werd verzameld. Bloed werd overgebracht in heparinebuizen (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ), gecentrifugeerd bij 2500 RPM voor 20-min en opgeslagen bij -20 ° C. Corticosteron immunoassay werd uitgevoerd volgens het protocol van de fabrikant (Corticosterone EIA Kit, Arbour Assays, Ann Arbor, MI). In afzonderlijke groepen werd een pubescent vrouwtje blootgesteld aan een volwassen man voor 30-min (n = 8) of werd alleen geplaatst in een nieuwe kooi voor 30-min (n = 7). De concentratie van corticosteron in het bloed van de puberende vrouw blootgesteld aan de volwassen man werd vergeleken met de hoeveelheid die vrijkwam in reactie op een nieuwe context, die mild belastend is voor een knaagdier. Twee uur nadat de interactie was gestopt, kregen vrouwen een dodelijke dosis pentobarbital zoals hierboven en bloed werd verzameld voor radioimmunoassay van corticosteronconcentraties.
Resultaten Experiment 2
De SCAR-ervaring was stressvol voor het vrouwtje, zoals wordt aangegeven door verhoogde concentraties van het stresshormoon corticosteron, dat wordt vrijgemaakt uit de bijnieren tijdens een stressvolle ervaring. Na de eerste blootstelling aan een volwassen man waren de concentraties verhoogd in het puberale vrouwelijke 30-min in vergelijking met de concentraties die vrijkwamen toen ze met een volwassen vrouwtje in een nieuwe setting werd geplaatst (t(13) = 2.59; p <0.05; Fig. 2A). In een afzonderlijk experiment werden de corticosteronconcentraties bij pubescente vrouwen die aan het volwassen mannetje voor 30-min waren blootgesteld, twee uur later verhoogd vergeleken met concentraties bij een puberend vrouwtje dat alleen in een nieuwe context voor 30-min werd achtergelaten en naar de thuissalon werd teruggebracht. (t(9) = 3.07, p <0.05; Fig. 2B). Deze gegevens suggereren dat sociale interactie met het andere geslacht stressvoller is dan interactie met hetzelfde geslacht en meer stressvol dan alleen gelaten te worden in een nieuwe context, tenminste in het puberende vrouwelijke knaagdier.
Figuur 2: SCAR verhoogt stresshormonen en verstoort het leren.
(A) Corticosteronconcentraties waren significant verhoogd bij pubescente vrouwen dertig minuten nadat ze werden blootgesteld aan het volwassen mannetje in vergelijking met concentraties bij pubescente vrouwen die gepaard waren met een volwassen vrouw. (B) Concentraties waren twee uur later verhoogd bij pubescente vrouwen die gepaard waren met een volwassen man in vergelijking met concentraties bij pubescente vrouwen die in een nieuwe context werden geplaatst. (C) Het leren van de klassiek geconditioneerde eyeblink-respons werd beoordeeld bij vrouwen die waren blootgesteld aan de volwassen man. Prestaties tijdens conditionering van sporen waren verminderd bij die vrouwtjes (SCAR) in vergelijking met vrouwen die niet waren blootgesteld aan een volwassen man (geen SCAR). De stippellijn geeft het 60% leercriterium aan dat is vastgesteld als een maat voor succesvol leren van de geconditioneerde respons.
Afbeelding op volledige grootte
Experiment 3: verstoort SCAR associatief leren bij de puberende vrouw?
In een derde experiment onderzochten we het effect van blootstelling aan SCAR op het leren van de klassiek geconditioneerde eyeblinkreactie met behulp van een traceerprocedure. Elektromyografie (EMG) activiteit van het ooglid werd gebruikt om de activiteit van de oogbinden door de spier te bepalen. Elektroden werden geïmplanteerd rond het ooglid om een ongeconditioneerde stimulus (US) af te geven. Tijdens de operatie werden knaagdieren geïnjecteerd met natriumpentobarbital (35mg / kg), dat werd aangevuld met een isofluraan-inhalator. Twee paar elektroden (geïsoleerde roestvrij staaldraad 0.005 in.) Werden bevestigd aan een koptrap en geïmplanteerd door het bovenste ooglid (orbicularis occulusspier). Isolatie rond de draad werd verwijderd uit een sectie van elke elektrode om contact te maken met de spier. De koptrap werd geplaatst met behulp van vier schroeven en vastgezet met tandheelkundig acryl. Na de operatie werden ratten warm gehouden en onder observatie tot herstel van anesthesie. Aan ratten werd Children's Acetaminophen (conc. 32mg / ml) gegeven, na een operatie aan een 112mg / kg dosis, oraal toegediend en ten minste 2 dagen herstel voorafgaand aan de training toegestaan.
Bij PND 35 werd een vrouwelijke puberale rat (n = 6) elke dag blootgesteld aan een volwassene seksueel ervaren mannetje voor 30-min of alleen (n = 6) in de kooi voor 30-min. Na de vijfde blootstelling aan de SCAR, werd ooglidcorrectie met elektroden uitgevoerd, zoals hierboven beschreven. Na twee dagen herstel werden de vrouwtjes elke dag opnieuw blootgesteld aan het volwassen mannetje (SCAR) of alleen gelaten in een kooi zonder het mannetje (geen SCAR). Op de achtste dag werd elk vrouwtje blootgesteld aan het mannetje voor 30-min en vervolgens verwijderd uit de SCAR-belichting en overgebracht naar de conditioneerkamer. De elektroden waren verbonden met de opnameapparatuur en ze waren gedurende één uur geacclimatiseerd aan het trainingsapparaat. De volgende dag werd elk vrouwtje als voorheen blootgesteld aan het volwassen mannetje en vervolgens getraind met 200-proeven van traceerconditionering. Deze procedure werd gedurende vier dagen herhaald, voor een totaal van 800-proeven van training.
Een traceerconditioneringsprocedure werd gebruikt, waarbij het dier wordt getraind om de temporele relatie tussen een door witte ruis geconditioneerde stimulus (CS) en een ongeconditioneerde stimulus (US) van periorbitale ooglidstimulatie te leren. De witte ruis werd afgeleverd bij 80 dB voor 250 ms, gescheiden door een 500 ms-trace-interval en eindigend met stimulatie van het ooglid bij 0.5 mA voor 100 ms. EMG-activiteit werd gedurende elke proef geregistreerd (met uitzondering van de VS) om het percentage adaptieve eyeblink-responsen te bepalen en te analyseren (die die tijdens het traceerinterval plaatsvonden). Eyeblinks in reactie op de CS werden beoordeeld als significante veranderingen in de grootte en de duur van de basis EMG-respons. Een ooglink werd geteld als de EMG-activiteit 10-ms, 0.3-mV overschreed en ten minste drie standaarddeviaties (SD) meer was dan de basislijn voor prestimulus EMG-respons. Die responsen die optraden tijdens het traceringsinterval van 500-ms en vóór de VS werden beschouwd als geconditioneerde responsen (CR's). Zoals opgemerkt, kregen alle ratten 200-proeven elke dag gedurende 4 opeenvolgende dagen. Dieren die minstens 60% uitzonden tijdens een sessie in de loop van vier dagen, werden geacht de CR te hebben geleerd.
Resultaten Experiment 3
Een ANOVA met herhaalde metingen werd uitgevoerd met behulp van de prestaties op acht blokken 100-proeven als de afhankelijke maatregelen. Zoals verwacht, was het belangrijkste effect van training zeer significant [F (7,70) = 7.89, p <0.001], wat aangeeft dat het aantal CR's over blokken toenam en dat er dus leren plaatsvond. Tijdens de eerste 100 proeven, toen het meeste van het leren plaatsvond, gaven puberende vrouwen die aan het volwassen mannetje waren blootgesteld, minder CR's uit dan de vrouwtjes die niet werden blootgesteld aan het volwassen mannetje [F (4,40) = 3.28; p <0.05]. Vrouwen die waren blootgesteld aan de volwassen man (SCAR) lieten ook minder CR's zien in blokken van 100 proeven gedurende de vier trainingsdagen [F (1,10 = 5.78; p <0.05; Fig. 2C). Deze resultaten suggereren dat beide groepen leerden, maar dat vrouwen die aan het volwassen mannetje werden blootgesteld, minder goed getimede CR's produceerden (dwz tijdens het trace-interval). Het percentage CR's nam de laatste dag niet toe (p = 0.11), wat duidt op een plateau in leren; toch bleven de prestaties verschillend tussen vrouwen die waren blootgesteld aan het volwassen mannetje en degenen die niet waren blootgesteld (p <0.001). De conditioneringsgegevens werden verder geanalyseerd met behulp van een willekeurig leercriterium van 60% respons. Dit criterium wordt weergegeven als een stippellijn in Fig. 2C om aan te geven dat 60% geconditioneerd reageert. Alle vrouwen in de controlegroep (geen SCAR; 6 / 6) bereikten een leercriterium van 60% -reactie met 800-proeven, terwijl alleen 50% van vrouwen (3 / 6) in de SCAR-groep dit deden.
Experiment 4: verstoort SCAR de sensibilisatie van de moeder?
Volwassen maagdelijke vrouwtjes kunnen in de loop van de tijd moederlijk gedrag vertonen als reactie op de blootstelling van pasgeborenen14,20 door een proces dat bekend staat als maternale sensibilisatie. Deze zelfde gedragingen werden uitgedrukt door vrouwen in de puberteit, zoals getoond in Fig. 3A. Om te bepalen of de blootstelling aan SCAR de maternale sensibilisatie vermindert, werd elke puberale vrouwelijke rat (n = 8) voor 21 opeenvolgende dagen blootgesteld aan de volwassen man (SCAR) die op PND35 begon. Als controle werd een groep pubescente vrouwen (n = 8) elk afzonderlijk in een lege kooi geplaatst volgens hetzelfde schema. Op de vijfde dag van SCAR-blootstellingen, PND39, werden twee pasgeboren postnatale pups (PND 1-10) in de huiskooi van de puberende vrouw geplaatst voor 24-h. De pups werden geboren uit niet-experimentele moederdieren en keerden daarom elke 24 uur terug naar hun oorspronkelijke moederdieren voor voeding en verzorging, en brachten 24-h door met hun melkgevende moederdieren. De gezondheid van pasgeboren pups was redelijk; als de pups werden verwaarloosd door hun oorspronkelijke moeder, werden ze uit het onderzoek verwijderd. Voor maternale gedragsobservaties werden pups geplaatst aan weerszijden van de huiskooi en werden moederlijk gedrag gedurende de eerste 10 minuten na plaatsing waargenomen en genoteerd. Het geregistreerde gedrag was 1) likken / verzorgen van pups, 2) ophalen van een of twee pups en 3) groepering van pups. Toen het volledige complement van maternaal gedrag gedurende twee opeenvolgende dagen was uitgedrukt, werd aangenomen dat het vrouwtje maternale sensitisatie tot uitdrukking had gebracht.
Figuur 3: SCAR verstoort moederlijk gedrag en sensibilisatie.
(A) Tijdens de 17-dagen lieten pubescente vrouwen die tijdens de puberteit aan de volwassen man werden blootgesteld (SCAR) minder snel moederlijk gedrag uitdrukken. Slechts drie van deze vrouwtjes (3 / 8) brachten het gedrag van de moeder tot uitdrukking, terwijl alle maagdelijke vrouwtjes die niet aan het volwassen mannetje waren blootgesteld (8 / 8). (B) Het aantal maternale gedragingen (likken, ophalen en groeperen van de pups) werd elke dag geteld voor een potentiële totale score van 3. Bloedende vrouwen blootgesteld aan het volwassen mannetje (SCAR) vertoonden minder van dit gedrag dan vrouwen die niet waren blootgesteld aan het volwassen mannetje (geen SCAR).
Afbeelding op volledige grootte
Resultaten Experiment 4
De volgende moederlijke gedragingen werden geanalyseerd: likken, apporteren en groeperen van pups. Het aantal moederlijke gedragingen werd elke dag bijgehouden voor een potentiële totale score van 3. Variantieanalyse met herhaalde metingen over de dagen van blootstelling aan de pups en de SCAR-conditie duidden op een significante toename in moederlijk gedrag [F (16) = 8.39; p <0.05; Fig. 3B] en een interactie met de SCAR-blootstellingen [F (1,16) = 2.18; p <0.01]. Significante verschillen tussen het groepsgedrag kwamen naar voren binnen zeven dagen na blootstelling van de pup (p <0.05). De meeste SCAR-vrouwtjes vertoonden niet alle drie het moederlijke gedrag, terwijl vrouwtjes die niet aan het mannetje waren blootgesteld (8/8), moederlijk gedrag vertoonden, meestal binnen 5-7 dagen (Fig. 3A).
Experimenteer 5. Ontsteekt SCAR nieuw gegenereerde cellen in de hippocampus?
Eerst hebben we de potentiële impact van blootstelling aan SCAR op het aantal cellen dat prolifereert in de dentate gyrus binnen de eerste twee uur van een SCAR-blootstelling beoordeeld. De vrouwen werden geïnjecteerd met één intraperitoneale injectie van 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU; 200 mg / kg) onmiddellijk vóór een enkele 30-min SCAR-blootstelling en opgeofferd 2 uur na de BrdU-injectie (n = 5). Celaantallen werden vergeleken met die in een groep die werden geïnjecteerd met BrdU en twee uur later werden opgeofferd (n = 6). Ten tweede hebben we de mogelijke impact van blootstelling aan SCAR op het aantal cellen geëvalueerd dat werd gelabeld met BrdU na blootstelling aan het volwassen mannetje in de loop van een week. Om dit te doen, werd een groep pubescente vrouwen blootgesteld aan het volwassen mannetje elke dag gedurende 8 opeenvolgende dagen beginnend bij PND35 (n = 7). Ze werden geïnjecteerd met BrdU voor de 6th blootstelling (PND 40) en een week na de injectie opgeofferd. Een andere groep vrouwen werd alleen achtergelaten in hun huiskooien (n = 4), kreeg een BrdU-injectie op PND 40 en werd een week later geofferd. Om de effecten van SCAR op celoverleving te onderzoeken, werd een groep dieren één keer geïnjecteerd met BrdU en eenentwintig dagen na de ene BrdU-injectie (No SCAR; n = 7) geofferd. Het aantal cellen dat werd gelabeld met BrdU werd vergeleken met de getallen in een groep (SCAR; n = 5) die werd geïnjecteerd met BrdU en vervolgens gedurende 30-dagen elke dag voor 21-min werd blootgesteld aan de volwassen man, te beginnen bij PND35.
Immunohistochemie werd uitgevoerd om het aantal met BrdU gemerkte cellen te analyseren. Dieren werden diep verdoofd met natriumpentobarbital (100 mg / kg; Butler Schein, Indianapolis, IN, VS) en transcardiaal geperfundeerd met 4% paraformaldehyde in 0.1 M fosfaatbuffer. Hersenen werden geëxtraheerd en post-gefixeerd in 4% paraformaldehyde bij 4 ° C voor 24-48-h om de weefselstructuur te behouden, voordat ze werden overgebracht naar fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS). Een vibratome werd gebruikt om 40μm coronale secties door de gehele rostraal-caudale omvang van de dentate gyrus in één halfrond te knippen. Dit is de standaardpraktijk in ons laboratorium, aangezien er geen hemisferische verschillen in proliferatie zijn waargenomen tussen de linker en rechter dentate gyrus21,22. Elk twaalfde plakje werd gemonteerd op een superglazen glasplaat (Fisher Scientific, Suwane, GA, VS) en aan de lucht gedroogd. Eenmaal droog werd het weefsel gekleurd met behulp van standaard peroxidase-werkwijzen om de cellen zichtbaar te maken waarin BrdU was geïncorporeerd zoals eerder beschreven22. Weefsel werd voorbehandeld met verwarmd 0.1 M citroenzuur (pH 6.0), gespoeld met 0.1 M PBS, geïncubeerd in trypsine voor 10-min en gedenatureerd in 2N HCl voor 30-min met tussenin spoelingen met PBS. Weefsel werd overnacht geïncubeerd in primaire muis anti-BrdU (1: 200; Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, VS) en 0.5% Tween-20 (Vector Laboratories, Burlingame, CA, VS). De volgende dag werd weefsel gespoeld en geïncubeerd in gebiotinyleerd anti-muis antilichaam (1: 200, Vector Laboratories) voor 60-min en geplaatst in avidine-biotine-mierikswortelperoxidase (1: 100; Vectastain ABC Kit, Vector Laboratories) voor 60 -min. Weefsel werd gedurende vier minuten in diaminobenzidine (DAB SigmaFrost-tabletten, Sigma Aldrich) geplaatst, gespoeld, tegengekleurd met 0.1% cresylviolet, gedehydrateerd, geklaard en bedekt met Permount-lijm (Fisher Scientific).
Kwantitatieve microscopische analyse werd blind uitgevoerd voor de experimentele toestand door elke dia te coderen. Schattingen van het totale aantal BrdU-positieve cellen werden bepaald met behulp van een gemodificeerd onbevooroordeeld stereologieprotocol23,24. Het aantal BrdU-positieve cellen in de dentate gyrus van elke plak (korrelcellaag en hilus) werd met de hand geteld bij 1000X op een Nikon Eclipse 80 i-lichtmicroscoop. Tien plakjes door de gehele rostrale caudale omvang van de hippocampus werden verzameld op de objectglaasjes en het aantal werd vermenigvuldigd met 24 om een schatting te verkrijgen van het totale aantal BrdU-positieve cellen in de dentate gyrus in beide hemisferen.
Om te beoordelen of maternaal "leren" nieuwe neuronen redde van de dood en / of SCAR hun overleving zou voorkomen, werden groepen pubescente vrouwen blootgesteld aan de volwassen man (n = 7) of niet (geen SCAR; n = 7) in de eerdere experimenten werden eenmalig met BrdU geïnjecteerd en de celaantallen werden vergeleken met die in extra groepen die niet waren blootgesteld aan pups (SCAR, n = 5; Geen SCAR, n = 7). Zoals opgemerkt, een week later, net zoals de meeste nieuwe cellen geprogrammeerde celdood zouden ondergaan, begon maternale sensibilisatie met het nageslacht. Vrouwtjes werden elke avond ondergebracht bij nakomelingen en hun maternale gedragingen werden geregistreerd en geanalyseerd, zoals beschreven in Experiment 4. Drie weken na de BrdU-injectie kregen vier groepen vrouwen een dodelijke dosis natriumpentobarbital toegediend en werden de hersenen voorbereid op immunohistochemie en microscopische analyses. Vanwege de aard van BrdU-injecties was het aantal dieren in deze groepen kleiner dan dat van de gegevens in Experiment 4. Daarnaast analyseerden we mogelijke verschillen in celaantallen tussen de dorsale en ventrale hippocampus. Om dit te bereiken, werden BrdU-gelabelde cellen in het ventrale gebied vergeleken met die in de dorsale volgens interaurale coördinaten. De dorsale hippocampus was geassocieerd met plakjes van de rostrale hippocampus (interauraal 3.70 mm tot 6.88 mm), terwijl de ventrale geassocieerd was met plakjes van de caudale hippocampus (interauraal 2.28 mm tot 3.70 mm), zoals beschreven25.
Resultaten Experiment 5
Het aantal met BrdU gemerkte cellen verschilde niet tussen vrouwtjes die aan het volwassen mannetje waren blootgesteld en 2 uur of 1 week later werden opgeofferd (p> 0.05; Fig. 4A, B). We hebben geen verschillen waargenomen tussen de dorsale en ventrale hippocampi (p> 0.05) bij geen van deze metingen (2 uur, 1 week, 3 weken). Ook had blootstelling aan alleen het volwassen mannetje geen significante invloed op het aantal overlevende met BrdU gemerkte cellen (p = 0.94; Fig. 4C en Fig. 5A). Het aantal met BrdU gemerkte cellen nam echter toe bij vrouwen die tijdens de sensibilisatie van de moeder aan pups waren blootgesteld (F(1,25) = 10.03; p <0.005; Afb. 5A). Deze gegevens suggereren dat de aanwezigheid van de pups in de kooi voldoende kan zijn om de overleving van nieuw gegenereerde neuronen in de dentate gyrus van de hippocampus te vergroten. De interactie tussen blootstelling van pups en blootstelling aan SCAR was bijna significant [F (1,22) = 3.66; p = 0.068). Geplande vergelijkingen gaven aan dat de vrouwtjes die niet waren blootgesteld aan volwassen mannetjes maar wel aan pups waren blootgesteld, meer BrdU-gelabelde cellen hadden in de cellaag van de dentate gyruskorrel dan vrouwtjes die niet waren blootgesteld aan pups of het volwassen mannetje (p = 0.002). Daarentegen hadden de vrouwtjes die werden blootgesteld aan het volwassen mannetje en werden blootgesteld aan pups niet significant meer BrdU-gelabelde cellen dan degenen die niet waren blootgesteld aan pups (p = 0.41). Er was een significante correlatie tussen het aantal cellen dat na 3 weken in de hippocampus achterbleef en het aantal moederlijke gedragingen uitgedrukt in de aanwezigheid van de pups (r = 0.55; p <0.05). Vrouwtjes die minder snel moederlijk gedrag vertoonden tijdens sensibilisatie, behielden minder nieuwe cellen. Daarom wordt de potentiële impact van SCAR op de overleving van nieuwe cellen in de hippocampus niet noodzakelijkerwijs gemedieerd door de stress van de SCAR-ervaring zelf, maar omdat het het leren van moederlijk gedrag verminderde, wat de overleving van de nieuw gegenereerde cellen lijkt te vergroten. . Deze gegevens zijn om twee redenen nieuw: ten eerste geven ze aan dat blootstelling aan het nageslacht voldoende kan zijn om de overleving van nieuw gegenereerde cellen in de hippocampus te vergroten. Ten tweede suggereren de gegevens dat de SCAR-ervaring de overleving van nieuw gegenereerde cellen in de vrouwelijke hippocampus vermindert door tekorten in het leren om moeder te worden.
Figuur 4: SCAR heeft de proliferatie van nieuw gegenereerde cellen in de hippocampus niet verminderd.
(A) SCAR-blootstellingen veranderden het aantal nieuw gegenereerde (met BrdU gelabelde cellen) twee uur later niet. (B) Het aantal met BrdU gemerkte cellen nam toe gedurende de week na de BrdU-injectie, maar blootstelling aan SCAR veranderde het aantal cellen niet. (C) Drie weken later waren de meeste met BrdU gemerkte cellen niet langer aanwezig en waren daarom vermoedelijk overleden. (D,E) Representatieve microfoto's van met BrdU gemerkte cellen bij 400X en 1000X in de dentate gyrus (korrelcellaag) van een puberende vrouw.
Afbeelding op volledige grootte
Figuur 5: Maternale sensitisatie en verzorging van pups gerelateerd aan de overleving van nieuw gegenereerde cellen in de dentate gyrus.
(A) Pubescente vrouwen die met BrdU geïnjecteerd waren en aan het nageslacht blootgesteld waren door het proces van maternale sensibilisatie behielden meer van de BrdU-gelabelde cellen dan pubescente vrouwen die niet aan de pups waren blootgesteld. (B) Vrouwen die werden blootgesteld aan het volwassen mannetje, waren minder geneigd om maternaal gedrag uit te drukken en behielden minder met BrdU gemerkte cellen. Omdat de overgrote meerderheid van deze cellen zal opgroeien tot neuronen, suggereren deze gegevens dat het leren om moeder te worden positief verband houdt met de overleving van nieuw gegenereerde neuronen in de vrouwelijke hippocampus.
Afbeelding op volledige grootte
Discussie
Seksuele agressie en geweld is een probleem voor vrouwen en mannen in veel culturen, waaronder de Verenigde Staten. De ervaring is vooral gebruikelijk voor jonge vrouwen in de puberteit en vroege volwassenheid. Seksuele agressie is echter niet beperkt tot mensen en kan optreden tijdens seksueel gedrag en onderzoek bij soorten variërend van reptielen tot knaagdieren tot niet-menselijke primaten26,27,28,29,30,31,32. Er werd verondersteld dat agressie, met name fysieke agressie tijdens seksuele exploratie, het mannetje toestaat toegang te krijgen tot het vrouwelijke voor reproductieve doeleinden27,33,34. Veel studies hebben agressief gedrag tussen mannen onderzocht en sommige hebben agressie tussen mannen en vrouwen onderzocht, maar de meeste richten zich op de mannelijke respons. Zeer weinig laboratoriummodellen richten zich uitsluitend op de respons van vrouwen op seksuele agressie, vooral die welke optreden tijdens de puberteit en vroege volwassenheid35,36,37,38,39. Om aan deze behoefte te voldoen, hebben we het laboratoriummodel voor seksuele agressie ontwikkeld, bekend onder de naam SCAR, waarbij een vrouwelijk vrouwtje herhaaldelijk wordt blootgesteld aan een seksueel ervaren volwassen mannelijke soortgenoot tot ze de volwassen leeftijd bereikt. Tijdens de interactie nadert, benadert de volwassen man agressief, speldt neer en probeert de puberende vrouwelijke rat op te zetten, ook al is haar vaginale kanaal niet volledig open (Fig 1). Het meest consistente gedrag dat werd geregistreerd, was anogenitale tracking, waarbij de volwassen man de anogenitale regio nastreeft terwijl de vrouwelijke dartel rond de kooi probeert te ontsnappen. Tijdens de interactie zou het volwassen mannetje het vrouwtje vaak vastzetten, maar omdat ze zo klein en wendbaar was, kon ze vluchten. Er waren weinig of geen intromissies en daarom resulteerden de interacties niet in copulatie. Dit komt waarschijnlijk omdat de puberende vrouw kan ontsnappen, maar ook omdat haar vaginale kanaal niet volledig open is en ze niet ovuleert. Interessant is dat aantallen agressiegerelateerd gedrag (spelden en anogenitale volgingen) in dagen niet gewend waren en hun intensiteit behouden, zelfs na acht dagen blootstelling en toen de pubescente vrouw seksuele rijpheid bereikte.
Een van de doelen van de huidige reeks experimenten was om van SCAR een realistisch stressmodel te maken bij vrouwen. Uit laboratoriumonderzoek bij dieren weten we dat stressvolle levenservaring een groot aantal schadelijke effecten heeft op neuronale en gedragsmatige resultaten. Dat gezegd hebbende, vertrouwen de meeste diermodellen op stressoren die niet worden aangetroffen door mensen die in de moderne samenleving leven (bijv. Terughoudendheid, aversieve schokken of zwemstress), en nog minder veel stressoren die vaak door jonge vrouwen worden ervaren. Om na te gaan of de ontmoeting met de man stressvol en potentieel aversief was, hebben we de concentraties corticosteron gemeten, die verbeterd waren. De gemiddelde concentraties waren significant verhoogd in vergelijking met gemiddelde concentraties in een groep pubescente vrouwen die elk gepaard waren met een volwassen vrouwtje (Fig. 2A). In een afzonderlijk experiment bepaalden we dat de interactie verhoogde concentraties corticosteron veroorzaakte in vergelijking met een groep vrouwen die elk gedurende dezelfde tijd in een nieuwe context werden geplaatst (Fig. 2B). Op basis van deze resultaten concluderen we dat de interactie met de volwassen man een stressvolle ervaring is voor de vrouw en stressvoller is dan interactie met een andere vrouw of blootstelling aan een nieuwe context. Daarom is de SCAR-ervaring stressiever dan nieuwheid, als zodanig. Ook, zoals hierboven opgemerkt, wisten de gedragingen niet tijdens sessies en bleven zelfs acht dagen later verheven. We hebben op dit moment geen corticosteronconcentraties gemeten, maar aangezien het gedrag niet is veranderd, is de kans groot dat de corticosteronconcentraties hoog blijven. Minimaal suggereren deze gegevens dat de SCAR-ervaring stressvol genoeg is om de HPA-respons in de loop van een paar uur te activeren.
De studie van sociale interactie en agressie heeft een lange geschiedenis, maar de meeste studies richten zich op mannelijke / mannelijke agressie. Eén model is vergelijkbaar met het onze en wordt jeugdige sociale onderwerping genoemd. In deze onderzoeken worden pubescent mannelijke of vrouwelijke knaagdieren geplaatst bij volwassen mannetjes voor ontmoetingen met 10-min. Over het algemeen gaven hun bevindingen aan dat de vrouwelijke hersenen responsiever en minder selectief reageerden op de ontmoeting39,40. Hersengebieden die in het bijzonder werden geactiveerd omvatten de basolaterale kern van de amygdala, de bedkern van de stria-terminis en de hypothalamus. Cooke en zijn collega's hebben na de ontmoetingen ook depressiviteit en angstgerelateerd gedrag bij beide geslachten onderzocht. Vrouwtjes werden vooral getroffen door meer tijd doorgebracht in de gesloten arm van een verhoogd plus doolhof, en meer hulpeloos gedrag tijdens een gedwongen zwemtest. We hebben dit gedrag hier niet gemeten, maar we verwachten vergelijkbare veranderingen in de puberende vrouw na dagelijkse blootstelling aan de volwassen man. In plaats van maatregelen voor depressief gedrag, per se, hebben we ons hier geconcentreerd op processen gerelateerd aan leren. En zoals getoond in Fig. 2Cherhaalde blootstelling aan de agressieve man tijdens de puberteit verstoorde het vermogen van de vrouw om te leren twee stimuli te associëren die in de tijd gescheiden waren, dat wil zeggen tijdens conditionering van het spoor. We evalueerden ook de effecten van SCAR op maternaal gedrag gerelateerd aan leren (Fig 4). Jonge vrouwelijke knaagdieren leren om voor hun nakomelingen te zorgen, zelfs als ze nog steeds maagd zijn. Dit proces van maternale sensitisatie wordt vaak gebruikt in diermodellen om veranderingen in het gedrag van de moeder en het vrouwelijke brein te beoordelen. Blootstelling aan de agressieve en seksueel ervaren man verstoorde de ontwikkeling en expressie van complexe maternale gedragingen, een reactie die het aantal nakomelingen zou beperken dat overleeft onder naturalistische omstandigheden.
De pubescent hersenen zijn vooral plastic en kwetsbaar voor stressvolle levenservaringen15,41. De hippocampus genereert elke dag duizenden extra cellen gedurende de puberteit dan de volwassenheid15. De celproductie wordt echter vaak verminderd door stressvolle ervaringen. Om te bepalen of de SCAR-ervaring de celproliferatie in de hippocampus vermindert, werden groepen pubescente vrouwen al dan niet blootgesteld aan het volwassen mannetje, en vervolgens geïnjecteerd met BrdU (een mitose marker) en twee uur, een week of drie weken later opgeofferd . Met deze procedure konden we de effecten van SCAR (blootstelling aan het volwassen mannetje) op de proliferatie versus de overleving van nieuw gegenereerde cellen evalueren. De gemiddelde aantallen BrdU-gelabelde cellen die op elk van deze tijdstippen aanwezig waren, waren vergelijkbaar tussen vrouwen blootgesteld aan het volwassen mannetje en de cellen die dat niet waren, wat suggereert dat de SCAR-ervaring de neurogenese niet verminderde door een afname in celproliferatie (Fig 4). Zoals opgemerkt, produceren dieren in de puberteit veel meer meer nieuw gegenereerde neuronen dan volwassen dieren15. Desondanks was er geen effect van de SCAR-ervaring op het aantal met BrdU gemerkte cellen die 2-h bevatten of één week na de eerste injectie. Integendeel, het verschil trad op drie weken na de eerste injectie en alleen in reactie op de maternale sensibilisatie-ervaring (Fig. 5A). Daarom duiden de huidige resultaten op een verandering in de overleving van nieuwe cellen die al aanwezig waren toen het moederlijk gedrag volgde in plaats van de productie van cellen, de novo.
Ook al worden er elke dag duizenden geboren, maar binnen een paar weken na de geboorte sterft zelfs de helft of zelfs meer van de nieuwe cellen21. Zoals getoond in Fig 4meer dan de helft van de nieuwe hippocampuscellen die binnen een week werden aangemaakt, waren binnen enkele weken niet meer aanwezig. In een reeks laboratoriumstudies hebben we vastgesteld dat de nieuwe cellen kunnen worden gered van de dood door moeiteloos te leren, waaronder cellen die tijdens de puberteit zijn gegenereerd15,16. We hebben de celoverleving niet onderzocht bij de dieren die werden getraind met traceerbaarheid van tracee-eyeblink. We verwachtten echter geen training om nieuwe neuronen te redden van de dood bij SCAR-vrouwen, simpelweg omdat de SCAR-vrouwen de geconditioneerde respons niet leerden42,43,44. De huidige gegevens geven wel aan dat dagelijkse interacties met nakomelingen voldoende kunnen zijn om te voorkomen dat veel van de nieuw gegenereerde cellen doodgaan bij de puberende vrouwen, wat verder suggereert dat de aanwezigheid van nakomelingen de celdood kan voorkomen die normaal optreedt bij deze jonge vrouwtjes. Bovendien hadden nieuw gegenereerde cellen meer kans om te overleven binnen het vrouwtje dat leerde om volledig maternaal gedrag uit te drukken. Nieuw gegenereerde cellen in de dentate gyrus van de vrouwelijke hippocampus reageren dus op de ervaringen van het moederschap en daarom kunnen ze een belangrijke rol spelen bij het leren herkennen en verzorgen van nageslacht. Deze gegevens komen overeen met een eerder rapport dat aangeeft dat nieuwe neuronen in volwassen hippocampi van mannelijke vaders reageren op interacties met hun nakomelingen en mogelijk betrokken zijn bij nakomelingenherkenning45.
Het vrouwelijk brein verandert terwijl het leert om voor nakomelingen te zorgen46,47. Zoals opgemerkt in de inleiding, onderdrukt blootstelling aan een acute stressvolle gebeurtenis associatief leren tijdens klassieke conditionering bij de volwassen vrouwelijke rat. Stress onderdrukte echter niet het leren bij vrouwen die op natuurlijke wijze voor de nakomelingen zorgen (door zwangerschap) of via het proces van maternale sensibilisatie.14. Bovendien zijn deze effecten relatief permanent in de mate dat stress dit type leren niet onderdrukt bij vrouwen die op enig moment in hun leven maternaal hadden leren worden.48 Een recente studie meldde dat toediening van oxytocine, hetzij systemisch hetzij lokaal in de auditieve cortex, het ophalen van rattenjongen door moeders die geen moederlijk gedrag vertoonden verbeterde.49. Op basis van deze gegevens is het mogelijk dat pubescente vrouwen die aan SCAR worden blootgesteld, leren moederlijk gedrag uit te drukken als ze oxytocine ICV krijgen50 of lokaal in auditieve cortex tijdens maternale sensibilisatie49. Een dergelijke toename van het gedrag van de moeder zou daarbij de overleving van de nieuw gegenereerde neuronen in de dentate gyrus van de hippocampus moeten verhogen in vergelijking met gelijk behan- delde vrouwtjes zonder blootstelling aan oxytocine.. Samen duiden deze verschillende studies op neurogenese als een mogelijk mechanisme waardoor ouders hun kinderen herkennen en leren verzorgen. Daarom kan het SCAR-model niet alleen nuttig zijn voor het bestuderen van de vrouwelijke respons op seksuele agressie, maar ook voor het bestuderen van de ontwikkeling van maternaal gedrag en de potentiële interactie met neurogenese in de hippocampus.
Conclusie
Meer dan dertig procent van de vrouwen over de hele wereld ervaart seksuele agressie of mishandeling tijdens hun leven en veel van deze ervaringen komen voor tijdens de puberteit en jonge volwassenheid.51,52. Seksuele agressie en trauma worden geassocieerd met een dramatische toename van de incidentie van depressie en cognitieve disruptie bij vrouwen53. Bovendien lijden vrouwen die zijn blootgesteld aan ernstige seksuele en / of lichamelijke mishandeling tijdens de jeugd vaak aan PTSS, wat gepaard gaat met een afname van de volumes van amygdala en hippocampus, evenals met tekorten54. Bovendien lopen kinderen van moeders die lijden aan PTSS een groter risico op traumatische ervaringen, die bijdragen aan hun slechte ontwikkelingsprognose55. Ondanks deze en andere studies bij mensen, is er, tot onze kennis, geen vastgesteld diermodel voor het evalueren van de effecten van seksuele agressie en trauma bij vrouwen. De hier gerapporteerde studies presenteren SCAR als een bruikbaar model van seksueel trauma bij adolescenten bij vrouwen. Dit is een belangrijke bijdrage omdat we heel weinig weten over de hersenmechanismen die verantwoordelijk zijn voor de toename van depressie en andere stemmingsstoornissen bij vrouwen die seksueel trauma en agressie ervaren en zonder een diermodel, we zijn beperkt in de soorten onderzoeken die kunnen worden uitgevoerd. uitgevoerd. De hier gepresenteerde gegevens geven verder aan dat blootstelling aan SCAR het leren en de ontwikkeling van maternaal gedrag aanzienlijk vermindert, wat gevolgen heeft voor de plasticiteit in het vrouwelijke brein. Wij stellen dat het SCAR-model en de gegevens die daaruit voortkomen, kunnen worden gebruikt om klinische interventies te ontwikkelen voor meisjes en jonge vrouwen die seksueel geweld en trauma hebben opgelopen en nu moeten leren zich te herstellenr56,57.
Extra informatie
Hoe dit artikel citeren: Shors, TJ et al. Seksuele conspecifieke agressieve respons (SCAR): een model van seksueel trauma dat moederlijk leren en plasticiteit in de vrouwelijke hersenen verstoort. Sci. Rep. 6, 18960; doi: 10.1038 / srep18960 (2016).
Referenties
- 1.
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), wereldwijde en regionale schattingen van geweld tegen vrouwen: prevalentie en gezondheidseffecten van intiem partnergeweld en seksueel geweld zonder partner. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85239/1/9789241564625_eng.pdf?ua=1 (2013).
2.
Finkelhor, D., Turner, HA, Shattuck, A. & Hamby, SL Blootstelling aan geweld, misdaad en misbruik in een nationale steekproef van kinderen en jongeren: een update. JAMA Kindergeneeskunde 167, 614 (2013).
· 3.
Cantor, D., Fisher, W., Chibnaill, S., Townsend. R., Lee, H., Bruce, C. & Thomas, G. Verslag over het klimaatonderzoek van de AAU-campus over aanranding en seksueel wangedrag. http://sexualassaulttaskforce.harvard.edu/files/taskforce/files/final_report_harvard_9.21.15. (2015).
4.
Briere, J. & Jordan, CE Geweld tegen vrouwen resulteert in complexiteit en implicaties voor beoordeling en behandeling. Journal of Interpersonal Violence 19, 1252â € "1276 (2004).
· 5.
Shors, TJ, Olson, RL, Bates, ME, Selby, EA & Alderman, BL Mental and Physical (MAP) Training: een door neurogenese geïnspireerde interventie die de gezondheid van mensen verbetert. Neurobiol. Leren. Mem. 115, 3â € "9 (2014).
· 6.
Jordan, CE, Campbell, R. & Follingstad, D. Geweld en geestelijke gezondheid van vrouwen: de impact van fysieke, seksuele en psychologische agressie. Ann. Rev. Clin. Psychol. 6, 607â € "628 (2010).
· 7.
Heim, C., Shugart, M., Craighead, WE & Nemeroff, CB Neurobiologische en psychiatrische gevolgen van kindermishandeling en verwaarlozing. Dev. Psychobiol. 52, 671â € "690 (2010).
· 8.
Kessler, RC Epidemiologie van vrouwen en depressie. J. Affect. Disord. 74, 5â € "13 (2003).
· 9.
Dalla, C. & Shors, TJ Sekseverschillen in leerprocessen van klassieke en operante conditionering. Physiol. Behav. 97, 229â € "38 (2009).
· 10.
Wood, GE & Shors, TJ Stress vergemakkelijkt klassieke conditionering bij mannen, maar verslechtert klassieke conditionering bij vrouwen door activerende effecten van ovariumhormonen. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 95, 4066â € "4071 (1998).
· 11.
Shors, TJ Stressvolle ervaring en leren over de hele levensduur. Jaaroverzicht van de psychologie, 57, 55-85, (2006).
· 12.
Maeng, LY & Shors, TJ Het gestresste vrouwelijke brein: neuronale activiteit in het prelimbische maar niet infralimbische gebied van de mediale prefrontale cortex onderdrukt het leren na acute stress. Voorkant. Neurale circuits 7, 198 (2013).
· 13.
Bangasser, DA & Shors, TJ Kritische hersencircuits op de kruising tussen stress en leren. Neurosci. Biobehav. Rev. 34, 1223â € "1233 (2010).
· 14.
Leuner, B. & Shors, TJ Leren tijdens het moederschap: een weerstand tegen stress. Horm. Behav. 50, 38â € "51 (2006).
· 15.
Curlik, DM, Difeo, G. & Shors, TJ Voorbereiden op volwassenheid: duizenden en duizenden nieuwe cellen worden tijdens de puberteit geboren in de hippocampus en de meeste overleven met krachtig leren. Voorkant. Neurosci. 8, 70 (2014).
· 16.
Shors, TJ Het volwassen brein maakt nieuwe neuronen en inspannend leren houdt ze in leven. Curr. Dir. Psychol. Sci. 23, 311â € "318 (2014).
· 17.
Leuner, B. et al. Leren verbetert de overleving van nieuwe neuronen na de tijd dat de hippocampus nodig is voor het geheugen. J. Neurosci. 24, 7477â € "7481 (2004).
· 18.
Sisti, HM, Glass, AL & Shors, TJ Neurogenese en het spatiërende effect: leren in de loop van de tijd verbetert het geheugen en de overleving van nieuwe neuronen. Leren. Mem. 14, 368â € "75 (2007).
· 19.
Curlik, DM, Maeng, LY, Agarwal, PR & Shors, TJ Fysieke vaardigheidstraining verhoogt het aantal overlevende nieuwe cellen in de volwassen hippocampus. PLoS One 8, e55850 (2013).
· 20.
Seip, KM & Morrell, JI Blootstelling aan jongen beïnvloedt de kracht van moedermotivatie bij maagdelijke vrouwelijke ratten. Physiol. Behav. 95, 599â € "608 (2008).
· 21.
Gould, E., Beylin, A, Tanapat, P., Reeves, A & Shors, TJ Leren verbetert de neurogenese bij volwassenen in de hippocampusformatie. Nat. Neurosci. 2, 260â € "265 (1999).
· 22.
Anderson, ML, Sisti, HM, Curlik, DM & Shors, TJ Associatief leren verhoogt de neurogenese van volwassenen tijdens een kritieke periode. EUR. J. Neurosci. 33, 175â € "81 (2011).
· 23.
Dalla, C., Bangasser, DA, Edgecomb, C. & Shors, TJ Neurogenese en leren: acquisitie en asymptotische prestaties voorspellen hoeveel nieuwe cellen in de hippocampus overleven. Neurobiol. Leren. Mem. 88, 143â € "8 (2007).
· 24.
West, MJ, Slomianka, L. & Gundersen, HJ Onbevooroordeelde stereologische schatting van het totale aantal neuronen in de onderverdelingen van de hippocampus van de rat met behulp van de optische fractionator. Anat. Rec. 231, 482â € "97 (1991).
· 25.
Banasr, M., Soumier, A., Hery, M., Mocaër, E. & Daszuta, A. Agomelatine, een nieuw antidepressivum, induceert regionale veranderingen in de hippocampale neurogenese. Biol. Psychiatrie 59, 1087â € "96 (2006).
· 26.
Blanchard, DC en Blanchard, RJ Wat kan onderzoek naar dierlijke agressie ons vertellen over menselijke agressie? Horm. Behav. 44, 171â € "7 (2003).
· 27.
Geary Boal, J., Hylton, RA, Gonzalez, SA en Hanlon, RT Effecten van crowding op het sociale gedrag van inktvissen (Sepia officinalis). Contemp. Top. Laboratorium. Anim. Sci. 38, 49â € "55 (1999).
· 28.
Gobrogge, KL & Wang, ZW Genetica van agressie in woelmuizen. Adv. Genet. 75, 121â € "50 (2011).
· 29.
Parga, JA en Henry, AR Mannelijke agressie tijdens de paring: bewijs voor seksuele dwang bij een dominante vrouwelijke primaat? Am. J. Primatol. 70, 1187â € "90 (2008).
· 30.
Stockley, P. & Campbell, A. Vrouwelijke competitie en agressie: interdisciplinaire perspectieven. Philos. Trans. R. Soc. B 368, 20130073 (2013).
· 31.
Wood, W. & Eagly, AH Een interculturele analyse van het gedrag van vrouwen en mannen: implicaties voor de oorsprong van sekseverschillen. Psychol. Bull. 128, 699â € "727 (2002).
· 32.
Yang, CF & Shah, NM Seks in de hersenen vertegenwoordigen, één module per keer. Neuron 82, 261â € "78 (2014).
· 33.
Darwin, C. De oorsprong van soorten en de afstamming van de mens. (Nieuwe Amerikaanse bibliotheek, 1871).
34.
Lindenfors, P. & Tullberg, BS Evolutionaire aspecten van agressie het belang van seksuele selectie. Adv. Genet. 75, 7â € "22 (2011).
· 35.
Darden, SK & Watts, L. Mannelijke seksuele intimidatie verandert vrouwelijk sociaal gedrag ten opzichte van andere vrouwen. Biol. Lett. 8, 186â € "8 (2012).
· 36.
Romeo, RD, Richardson, HN & Sisk, CL Puberteit en de rijping van het mannelijk brein en seksueel gedrag: herschikking van een gedragspotentieel. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 381â € "91 (2002).
· 37.
Sullivan, RM De neurobiologie van gehechtheid aan verzorgende en beledigende zorgverleners. Hastings Law J. 63, 1553â € "1570 (2012).
· 38.
Wade, J. Relaties tussen hormonen, hersenen en gemotiveerd gedrag bij hagedissen. Horm. Behav. 59, 637â € "44 (2011).
· 39.
Weathington, JM, Arnold, AR & Cooke, BM Jeugdige sociale onderdrukking induceert een seksespecifiek patroon van angst en depressiviteit-achtig gedrag bij volwassen ratten. Horm. Behav. 61, 91â € "9 (2012).
· 40.
Weathington, JM, Puhy, C., Hamki, A., Strahan, JA & Cooke, BM Seksueel dimorfe patronen van neurale activiteit als reactie op jeugdige sociale onderwerping. Behav. Brain Res. 256, 464â € "471 (2013).
· 41.
Romeo, RD & McEwen, BS Stress en het brein van de adolescent. Ann. NY Acad. Sci. 1094, 202â € "214 (2006).
· 42.
Curlik, DM & Shors, TJ Je hersenen trainen: ondersteunt mentale en fysieke (MAP) training de cognitie door het proces van neurogenese in de hippocampus? Neurofarmacologie 64, 506â € "514 (2013).
· 43.
Waddell, J. & Shors, TJ Neurogenese, leer- en associatieve kracht. EUR. J. Neurosci. 27, 3020â € "8 (2008).
· 44.
Dalla, C., Papachristos, EB, Whetstone, AS & Shors, TJ Vrouwelijke ratten leren spoorherinneringen beter dan mannelijke ratten en houden bijgevolg een groter aantal nieuwe neuronen vast in hun hippocampi. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 106, 2927â € "2932 (2009).
· 45.
Mak, GK & Weiss, S. Paternale herkenning van volwassen nakomelingen gemedieerd door nieuw gegenereerde CNS-neuronen. Nat. Neurosci. 13, 753â € "8 (2010).
· 46.
Kim, P. et al. De plasticiteit van het menselijk brein van de moeder: longitudinale veranderingen in de hersenanatomie tijdens de vroege postpartumperiode. Behav. Neurosci. 124, 695â € "700 (2010).
· 47.
Dulac, C., O'Connell, LA & Wu, Z. Neurale controle van moeder- en vaderlijk gedrag. Wetenschap 345, 765â € "70 (2014).
· 48.
Maeng, LY & Shors, TJ Ooit een moeder, altijd een moeder: maternale ervaring beschermt vrouwen tegen de negatieve effecten van stress op leren. Behav. Neurosci. 126, 137â € "141 (2012).
· 49.
Marlin, BJ, Mitre, M., D'amour, JA, Chao, MV & Froemke, RC Oxytocine maakt moederlijk gedrag mogelijk door corticale remming in evenwicht te houden. NATUUR 520, 499â € "504 (2015).
· 50.
de Jong, TR, Beiderbeck, DI & Neumann, ID Het meten van maagdelijke vrouwelijke agressie in de vrouwelijke indringer-test (FIT): effecten van oxytocine, oestrische cyclus en angst. PLoS One 9, e91701 (2014).
· 51.
García-Moreno, C., Heise, L., Jansen, H., Ellsberg, M. & Watts, C. Geweld tegen vrouwen. Wetenschap,310(5752): 1282-1283 (2005).
· 52.
Tjaden, P. & Thoennes, N. Nationaal instituut voor justitie centreert voor ziektebestrijding en preventie van prevalentie, incidentie en gevolgen van geweld tegen vrouwen: bevindingen uit het nationale onderzoek naar geweld tegen vrouwen. Natl. Inst. Justice Centers Disease Control Prev. (1998) doi: NCJ 172837.
53.
Chen, LP et al. Seksueel misbruik en levenslange diagnose van psychiatrische stoornissen: systematische review en meta-analyse. Mayo Clin. Proc. 85, 618â € "29 (2010).
· 54.
Weniger, G., Lange, C., Sachsse, U. & Irle, E. Amygdala- en hippocampusvolumes en cognitie bij volwassen overlevenden van kindermishandeling met dissociatieve stoornissen. Acta Psychiatr. Scand. 118, 281â € "90 (2008).
· 55.
Chemtob, CM, Gudiño, OG & Laraque, D. Maternale posttraumatische stressstoornis en depressie bij pediatrische eerstelijnszorg: associatie met kindermishandeling en frequentie van blootstelling van kinderen aan traumatische gebeurtenissen. JAMA Pediatr. 167, 1011â € "8 (2013).
· 56.
Shors, TJ Een reis langs het geheugen over sekseverschillen in de hersenen. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. In druk (2016).
· 57.
Wethouder, BL, Olson, RL, Brush, CJ & Shors, TJ Mentale en fysieke (MAP) training: combinatie van meditatie en aerobe training vermindert depressie en herkauwen terwijl de synchrone hersenactiviteit wordt verbeterd. Translationele psychiatrie, In druk (2016).
Danksagung
Ondersteund door een Distinguished Investigator Award van de Behavioral Brain Health Foundation en de National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (NARSAD) aan TJS en een INSPIRE-prijs (NIH: IRACDA New Jersey / New York voor wetenschappelijke partnerschappen in onderzoek en onderwijs) aan KT en Dorthy en David Cooper Fellowship naar HC en DD.
Auteurs informatie
AFFILIATIE
1. Behavioral and Systems Neuroscience, Department of Psychology, Center for Collaborative Neuroscience, Rutgers University.
o Tracey J. Shors
o, Krishna Tobόn
o, Gina DiFeo
o, Demetrius M. Durham
o & Han Yan M. Chang
Bijdragen
TJS ontwierp de experimenten, begeleidde ze en schreef de tekst van het hoofdmanuscript. KT, GD, DD en HC droegen bij aan ontwerp, voerden experimenten uit en analyseerden gegevens. HC heeft de cijfers 1-5 opgesteld. Alle auteurs hebben het manuscript beoordeeld.
Tegenstrijdige belangen
De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.
Corresponderende auteur
Correspondentie aan Tracey J. Shors.
;
