Seksuele ervaring bij vrouwelijke knaagdieren: cellulaire mechanismen en functionele gevolgen (2006)

Brain Res. 2006 Dec 18; 1126 (1): 56-65. Epub 2006 Sep 15.

Meisel RL, Mullins AJ.

bron

Afdeling psychologische wetenschappen, Purdue University, 703 Third Street, West Lafayette, IN 47907, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

De neurobiologie van vrouwelijk seksueel gedrag is grotendeels gericht op mechanismen van hormoonwerking op zenuwcellen en hoe deze effecten zich vertalen in het weergeven van copulatie-motorpatronen. Van even groot belang, hoewel minder bestudeerd, zijn enkele van de gevolgen van het deelnemen aan seksueel gedrag, inclusief de lonende eigenschappen van seksuele interacties en hoe seksuele ervaring copulatory efficiëntie verandert. Deze review vat de effecten van seksuele ervaring op beloningsprocessen en copulatie bij vrouwelijke Syrische hamsters samen. Neural correlaten van deze seksuele interacties omvatten langdurige celveranderingen in dopamine-transmissie en postsynaptische signaalroutes die verband houden met neuronale plasticiteit (bijv. vorming van dendritische wervels). Alles bij elkaar suggereren deze studies dat seksuele ervaring de versterkende eigenschappen van seksueel gedrag versterkt, wat het samenvallende resultaat is van toenemende copulatie-efficiëntie op een manier die reproductiesucces kan vergroten.

sleutelwoorden: Copulatie, sensitisatie, dopamine, nucleus accumbens, signalering, plasticiteit

1. Inleiding

"Waarom paren dieren?" Is een eenvoudige vraag die centraal staat in de neurobiologie van seksueel gedrag van vrouwen. Geen enkele gedragsvraag heeft een eenvoudig antwoord, omdat er zowel proximale als distale oorzaken en gevolgen zijn van gedrag dat zijn eigen vragen stelt en zijn eigen neurobiologische antwoorden heeft. Het meest voorkomende antwoord op die vraag is misschien: "Nakomelingen produceren". Dit kan een antwoord zijn in de context van een distaal gevolg van gedrag, maar toch is zo'n antwoord ongetwijfeld onjuist [2]. Agmo [2] citeert gegevens van Zweden waaruit blijkt dat slechts ongeveer 0.1% van (vermoedelijk) heteroseksuele copulaties kinderen produceren. Zelfs bij soorten zoals ratten, waarbij een hoog percentage paringen nakomelingen tot gevolg kan hebben, betekent een dergelijke correlatie niet dat zwangerschap een verwacht gevolg van copulatie.

Eén antwoord op de vraag waarom dieren echt een rechtlijnig beeld geven van vrouwelijk seksueel gedrag als een 'reflexieve' reactie op een fluctuerende reproductieve fysiologie in combinatie met stimuli van een reproductief competent mannetje. Zulke onderzoeken naar de neurobiologie van vrouwelijk seksueel gedrag waren gebaseerd op de waarneming dat een opeenvolging van ovarium hormoonblootstelling een vereiste fysiologische conditie vormde voor vrouwen om seksueel te reageren op een mannelijke [70]. Bij knaagdieren worden meerdere dagen oestradiolblootstelling gevolgd door een meer tijdelijke toename van progesteron die de eisprong en de seksuele respons in natuurlijk cyclische vrouwtjes coördineert [22]. De volgende logica was dat het identificeren van hersenregio's met receptoren voor estradiol en progesteron focal points zou bieden voor het detailleren van neurale paden die vrouwelijk seksueel gedrag reguleren [70]. Verder zouden de acties van deze steroïde hormonen op zenuwcellen inzicht bieden in de cellulaire en moleculaire mechanismen die de expressie van vrouwelijke seksuele reactiviteit mediëren [71]. Het lijdt geen twijfel dat deze programmatische benadering van de studie van vrouwelijk seksueel gedrag zeer succesvol is geweest, en de details van deze neurobiologie op het gebied van circuits, neurochemie en genexpressie zijn goed ingeburgerd [bijvoorbeeld 6,71].

Toch is er nog een ander aspect dat de neurobiologie van seksueel gedrag reguleert die te maken heeft met de onmiddellijke en lange-termijngevolgen van seksuele interacties, dat wil zeggen, de motivatiecontrole van seksueel gedrag en ervaringsgerichte effecten op neurale plasticiteit die aan dit systeem ten grondslag liggen. Deze neurobiologie is beoordeeld voor mannen, voornamelijk mannelijke ratten [2]. Het doel van deze presentatie is om dergelijke plastische veranderingen bij vrouwen te onderzoeken, met de nadruk op ons werk met vrouwelijke Syrische hamsters. Uit dit werk is duidelijk dat hoewel de distale gevolgen van seksueel gedrag mogelijk zijn voor reproductie, de proximale redenering is om motiverende systemen te activeren, die in feite het gedrag sturen.

2. Effecten van ervaring op patronen van vrouwelijk seksueel gedrag

Twee soorten die een mooi contrast vormen met hoe sociale ecologie bijdraagt ​​aan patronen van seksueel gedrag zijn Noorse ratten en Syrische hamsters. Beide soorten leven in holtesystemen. In die holen hebben ratten complexe sociale structuren bestaande uit meerdere generaties mannen en vrouwen [3], terwijl volwassen hamsters (zowel mannen als vrouwen) gescheiden leven in individuele holen [26].

Het sociale systeem van ratten leent zich voor meerdere mannen en vrouwen die gelijktijdig paren [51]. Ondanks dit ogenschijnlijk chaotische schema, kunnen vrouwelijke ratten het patroon van seksuele interacties met individuele mannetjes controleren, waaronder de beslissing welk mannetje een ejaculatie zal bijdragen tijdens dit meervoudig mannelijk paarvormingsproces [51]. De vrouwelijke ratten zijn dus actieve deelnemers aan de paring en verschaffen een effectief middel om het patroon van seksuele interacties te beheersen, waaronder partnerkeuze.

De solicitatiecomponent van seksueel gedrag bij ratten vormt het duidelijkste bewijs van de manier waarop vrouwen doorgaande seksuele interacties met mannen kunnen beheersen. Wanneer mannelijke ratten een oer-vrouwtje naderen, zal het vrouwtje reageren met een stijve locomotiefpatroon waarin ze op zijn plaats springt (dwz springt) of voortbeweegt (dwz schietend) weg van het mannetje [20,49]. Deze verzoeken, gecombineerd met het lopen van het mannetje, verhinderen dat het mannetje het vrouwtje bevestigt totdat zij stopt en een copulatorisch contact mogelijk maakt [49]. Het is interessant dat vrouwtjes mannetjes toestaan ​​om sneller weer op te klimmen na een berg zonder intromissie dan wanneer de vrouw een intromissie heeft gekregen [20,50]. Deze regulatie van het copulatiegedrag van de man door vrouwelijke ratten wordt 'pacing' genoemd en heeft duidelijke implicaties voor progestatie en vruchtbaarheid [20,21]. Gestimuleerd paringsgedrag bij vrouwelijke ratten wordt verondersteld onder controle te zijn van nucleus accumbens dopamine [4,28,29,32,33,58,84]. Op het eerste gezicht suggereert het complexe patroon van pacing door vrouwelijke ratten een gedrag dat door ervaring kan worden aangepast. De beperkte beschikbare gegevens suggereren echter anders [19] en de heersende conclusie [20] is dat "... pacing een stabiel en aangeboren onderdeel is van seksuele responsiviteit bij de vrouwelijke rat" (p. 482).

Gezien hun eenzame bestaan, hebben vrouwelijke hamsters een heel ander paarpatroon, waarvan de informatie is afgeleid van laboratoriumstudies [bijv. 46], in plaats van van naturalistische waarnemingen. Vrouwelijke (maar ook mannelijke) hamsters plaatsen occlusies in de hoofdtunnel die leidt naar het holsysteem [26]. Een vrouwelijke hamster werft actief mannetjes naar het hol door die occlusie te openen en een vaginageur uit te leggen die leidt naar de ingang van het hol in afwachting van het begin van haar gedragsmatige oestrus [46]. Het is zowel onbekend of er vrouwelijke selectie is van vrouwelijke hamsters voor mannetjes of hoe een dergelijke partnerkeuze in het wild kan worden bereikt. Zodra het mannetje in het hol is gesekwestreerd, verblijven het mannetje en het vrouwtje samen totdat het vrouwtje de oestrische toestand bereikt en de paring wordt geïnitieerd [46]. Na de paring wordt het mannetje uit het hol van het vrouwtje gezet [46].

De onbeweeglijkheid van de seksuele houding van de vrouwelijke hamster staat in schril contrast met de openlijke interactie met mannen tijdens seksueel gedrag bij vrouwelijke ratten. Vrouwelijke hamsters nemen snel een stijve houding aan die gepaard gaat met lordose, een houding die kan worden gehandhaafd voor meer dan 95% van een 10 min test [15]. Terwijl het vrouwtje deze positie behoudt, zal het mannetje blijkbaar in zijn eigen tempo opgaan en / of aankoppelen met intromissie. De schijnbaar voor de hand liggende conclusie van deze waarnemingen was dat vrouwelijke hamsters, in tegenstelling tot vrouwelijke ratten, de seksuele interacties van de man niet op gang brengen.

Ondanks het verschijnen van immobiliteit, zijn vrouwelijke hamsters in feite tamelijk actieve deelnemers aan paren van interacties met mannen [46]. Noble [62] merkte voor het eerst op dat vrouwelijke hamsters actieve perineale bewegingen maken als reactie op perivaginale tactiele stimulatie van een mannelijke hamster, waarbij het vrouwtje haar perineum in de richting van de stimulatie beweegt. Het vrouwtje beweegt haar vagina in de richting van het contactpunt van de stoten van de man om intravaginale insertie door de mannelijke [62]. De toepassing van een plaatselijke verdoving op het perineum van de vrouwelijke hamster vermindert in feite het vermogen van de hamster om penile insertie te bereiken [63].

Tezamen verschillen vrouwelijke ratten en hamsters in de manier waarop ze copulatie willen reguleren. Het verschil tussen vrouwelijke ratten en hamsters ligt in het vermogen van deze dieren om de montage door de man te regelen. Vrouwelijke ratten kunnen bepalen of een mannetje daadwerkelijk zal mounten. Vrouwelijke hamsters hebben geen controle over de frequentie van mounts door de man, maar kunnen wel of niet beïnvloeden of de man met succes een intromit zal doen bij een bepaalde montagepoging. Als zodanig kan pacing bij ratten gemakkelijk worden waargenomen, terwijl het zeer moeilijk is om perineale bewegingen in vrouwelijke hamsters tijdens het paren te kwantificeren. Als een oplossing namen we een indirecte benadering om de rol van de vrouwelijke hamster in het reguleren van intromissie door de man te meten. We redeneerden dat als het aantal mounts dat een vrouwelijke hamster ontvangt, wordt bepaald door het mannetje, maar mounts die culmineren in intromissie worden beperkt door het gedrag van de vrouw, dan is het percentage mounts met intromissie (in de literatuur 'hit rate' genoemd) eigenlijk een maatregel die sterk afhankelijk is van het gedrag van de vrouw.

Om deze stelling te testen, onderzochten we vrouwelijke hamsters die seksueel naïef waren of vrouwen die eerder 6 wekelijks hadden ontvangen, 10 minieme seksuele interacties met mannen [8]. Vervolgens lieten we elke vrouwelijke partner met een seksueel naïeve mannelijke hamster en registreerden het copulatiegedrag. Naïeve mannetjes gecombineerd met seksueel ervaren vrouwtjes hadden een hogere hit rate (groter percentage van mounts met intromissie) dan naïeve mannen getest met naïeve vrouwen (Fig 1). Verder werd hetzelfde verschil in hitpercentage waargenomen, of de vrouwtjes 1 of 6 weken na hun laatste seksuele ervaringstest waren getest, hetgeen een stabiele aangeleerde respons suggereert.

Figuur 1   

Vrouwelijke hamsters werden getest op seksueel gedrag met een seksueel naïeve man, ofwel 1, 3 of 6 weken na hun laatste ervaringstest. De hitrate (aandeel van mounts met als hoogtepunt intromission) ...

Een aanvullend experiment betrof dopamine in de effecten van de seksuele ervaring van de vrouw op de copulatievorming van de man [8]. Het dopamine-neurotoxine, 6-hydroxydopamine, werd geïnjecteerd in de basale voorhersenen, inclusief de nucleus accumbens, van vrouwelijke hamsters voorafgaand aan de ontvangst van seksuele ervaring. Naieve mannetjes die met deze vrouwtjes werden getest, vertoonden niet de verhoogde hit rate die kenmerkend is voor paring met ervaren vrouwtjes (Figuur 2). De impact van het dopamine-neurotoxine op seksuele interacties was specifiek voor de toename van het aantal treffers in verband met seksuele ervaring, omdat er geen effect van deze laesies was op het gedrag van onervaren paren tussen mannen en vrouwen.

Figuur 2   

Infusies van het dopamine-neurotoxine, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), in het gebied van de nucleus accumbens voorafgaand aan de seksuele ervaring, elimineerden het effect van de seksuele ervaring van de vrouwelijke hamster ...

3. Seksuele ervaring heeft lonende gevolgen bij vrouwen

Herhaalde seksuele interacties met mannen produceren ook gedragsgevolgen op lange termijn voor het vrouwelijke in de context van beloning. Geconditioneerde plaatsvoorkeur [14] is een nuttige benadering geweest voor het blootleggen van versterkende componenten van seksueel gedrag. In dit paradigma zijn herhaalde seksuele interacties met een man geassocieerd met een compartiment van een kamer met meerdere compartimenten. Bij gematchte gelegenheden wordt het vrouwtje alleen in een vergelijkbaar maar onderscheidend compartiment geplaatst. Voorafgaand aan en na deze conditietrajecten wordt het vrouwtje de gelegenheid geboden het apparaat te onderzoeken (in afwezigheid van een mannetje) om de relatieve hoeveelheid tijd te bepalen die het vrouwtje doorbrengt in het compartiment dat geassocieerd is met copulatie. Copulatie met het mannetje wordt operationeel gedefinieerd als versterking als het vrouwtje significant meer tijd doorbrengt in het compartiment dat gepaard gaat met paring na de experimenten met seksueel gedrag dan vóór conditionering.

De duidelijke (hoewel misschien niet verrassend) uitkomst van deze studies bij vrouwelijke ratten [bijvoorbeeld 65,69] en hamsters [56] is dat seksuele interacties versterken. De stimulusvereisten voor deze conditionering waren niet zo duidelijk. Voor noch ratten noch hamsters is de eenvoudige weergave van lordose tijdens paringstests voldoende om geconditioneerde plaatsvoorkeur te bewerkstelligen. Zoals opgemerkt, hebben vrouwelijke ratten een voorkeurssnelheid van seksuele contacten met de monteur die neuro-endocriene gevolgen heeft die verband houden met progestatie en vruchtbaarheid. Het toestaan ​​van vrouwelijke ratten om op hun voorkeursinterval te passen, is noodzakelijk voor het verkrijgen van een geconditioneerde plaatsvoorkeur, omdat seksuele interacties waarbij het vrouwtje niet traint geen conditionering produceren [25,27,34,67,68]. Het temporele patroon is hier belangrijk, hoewel niet noodzakelijkerwijs de controle over pacing, omdat het reguleren van pacing door het verwijderen en introduceren van een man op het voorkeursinterval van de vrouw ook zal leiden tot conditionering van plaatsvoorkeur [34].

Vrouwelijke hamsters hebben geen tijdelijke behoefte aan paring [42], hoewel ze ook een geconditioneerde plaatsvoorkeur vertonen voor paring [56]. Eén manier waarop het belang van seksuele contacten door de man voor plaatsvoorkeurconditionering bij vrouwelijke hamsters werd getest was om de effectiviteit van normale seksuele interacties met seksuele interacties te vergelijken waarbij intravaginale intromissie door de man werd voorkomen door de vagina [39]. Plaatsvoorkeurconditionering was hier duidelijk, ongeacht of het vrouwtje wel of niet vaginale stimulatie ontving tijdens de conditioneringstests voor seksueel gedrag. Deze experimentele uitkomst lijkt in strijd te zijn met de waarneming dat een vergelijkbare vaginale occlusie de verhoging van accumbens dopamine tijdens seksuele interacties met een mannelijke [40]. De vrouwtjes waren echter seksueel naïef in die microdialyse-studie. Het lijkt erop dat de veelheid van zintuiglijke eigenschappen is ontstaan ​​tijdens seksuele ervaring, bijvoorbeeld tijdens de conditietrajecten van een plaatsvoorkeurparadigma [39], verbreedt de sensorische stimuli die bijdragen aan seksuele beloning door de beperkte rol van vaginale stimulatie bij seksueel naïeve vrouwen [40].

Er is weinig onderzoek gedaan naar neurotransmittersystemen die plaatsvoorkeurconditionering bemiddelen voor seksuele interacties. In één onderzoek elimineerde antagonisatie van opioïde neurotransmissie door vrouwelijke ratten te behandelen met naloxon voorafgaand aan seksuele interacties plaatsvoorkeur conditionering [68]. Omgekeerd hebben verschillende onderzoeken met dopamine-receptorantagonisten gemengde resultaten opgeleverd. Vrouwelijke hamsters voorbehandelen met dopamine D2-receptorantagonisten [57] verhinderde de verwerving van een geconditioneerde plaatsvoorkeur voor seksuele interacties (Fig 3). Een soortgelijk onderzoek bij ratten had geen effect [30].

Figuur 3   

Herhaalde combinaties van copulatie met het grijze compartiment in een geconditioneerd plaats voorkeur (CPP) apparaat resulteerden in dat de vrouwelijke hamsters meer tijd in dat compartiment doorbrengen in de afwezigheid van copulatie. ...

4. Neurotransmitter en cellulaire plasticiteit na seksuele ervaring bij vrouwen

Er is een rijke traditie van onderzoek naar mechanismen van dopamine-signalering als ze betrekking hebben op componenten van gemotiveerd gedrag en drugsmisbruik [bijvoorbeeld 60]. Lenen we uit die literatuur, onderzochten we de mogelijkheid dat seksuele ervaring de dopamine-neurotransmissie in de mesolimbische route zou kunnen beïnvloeden en dat plasticiteit in dat systeem de basis was voor de gedragsgevolgen van seksuele ervaring, zoals veranderingen in copulatory efficiëntie en beloning. Binnen het mesolimbische dopaminesysteem is er zowel bewijs voor activering tijdens vrouwelijke seksuele interacties, als langetermijneffecten op structurele en neurochemische plasticiteit. Initiële microdialyse-experimenten toonden aan dat extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens van vrouwen tijdens het paren verhoogd waren [55,58]. Voor vrouwelijke ratten was de afgifte van dopamine bijzonder gevoelig voor gestuurde paringsinteracties met mannetjes [4,33,58], en voor (op zijn minst seksueel naïeve) vrouwelijke hamsters, waren de dopamineverhogingen afhankelijk van vaginale stimulatie die tijdens de paring werd ontvangen [40]. ikna vervolg experiment hebben we een iets andere benadering gekozen, deze keer het meten van extracellulair dopamine in de nucleus accumbens tijdens paring in seksueel naïeve vrouwelijke hamsters of bij vrouwen die seksuele ervaring hadden voorafgaand aan de microdialyse test [38]. Seksuele ervaring produceerde een overdreven toename van extracellulair dopamine dat bleef bestaan ​​gedurende de seksuele interactie met een man, in vergelijking met de dopaminegehalte bij seksueel naïeve vrouwen (Figuur 4). Misschien weerspiegelt de toegenomen dopamine-respons bij seksueel ervaren vrouwtjes de verrijkte reeks van gekoppelde stimuli waarmee vrouwelijke hamsters reageren als gevolg van die ervaring.

Figuur 4   

Seksueel ervaren (Exper) of onervaren vrouwelijke (No Exper) hamsters werden geïmplanteerd met microdialysesondes in de nucleus accumbens en de vrouwtjes werden geplaatst met een mannetje voor 1 uur. Er zijn monsters genomen ...

De verhoging van de afgifte van dopamine bij ervaren vrouwelijke hamsters doet denken aan de effecten van herhaalde blootstelling van dieren aan drugsgebruik [75]. In deze literatuur wordt het verhoogde niveau van dopamine in reactie op een vaste dosis medicijn "sensitisatie" genoemd [75]. Sensibilisatie van geneesmiddelen gaat gepaard met een verscheidenheid aan cellulaire reacties waarvan wordt gedacht dat ze de synaptische werkzaamheid en informatiestroom door de mesolimbische route verbeteren [74].

OEen ingangspunt in het mechanisme waardoor gedragservaring de neuronale plasticiteit zou kunnen veranderen, is op het niveau van synapsen. Een indirecte benadering van deze vraag is genomen door het meten van dendritische veranderingen in striatale (inclusief de nucleus accumbens) neuronen als reactie op medicijntoediening of na gedragservaring. Herhaalde toediening van een verscheidenheid aan misbruikte stoffen met verschillende farmacologische profielen zal de dendritische lengte en / of ruggengraatdichtheid in de terminale dendritische vertakkingen van middelgrote stekelige neuronen verhogen [13,23,44,45,64,76,77,78]. Er zijn veel minder voorbeelden voor gedragservaring die vergelijkbare effecten op dendrieten produceren, hoewel inductie van zoutlust [79], mannelijk seksueel gedrag [24] en vrouwelijk seksueel gedrag [59] zal de dendritische morfologie veranderen in middelgrote stekelige neuronen van de nucleus accumbens.

Seksuele ervaring bij vrouwelijke hamsters had een verschillende impact op de dichtheid van de dendritische wervelkolom [59] afhankelijk van de onderzochte regio (Fig 5). In dit experiment kregen vrouwelijke hamsters ons basisparadigma van 6 weken van seksuele ervaring of bleven ze seksueel naïef [38]. Op de 7th week kregen alle vrouwtjes een oestradiol- en progesteron-priming-regime en werden ze geofferd over 4 uur na progesteroninjectie. Hersenen werden verwerkt voor Golgi-kleuring en 240 μm plakjes werden geanalyseerd. Stekels werden geteld van terminale dendritische vertakkingen van piramidale neuronen in de mediale prefrontale cortex, medium stekelige neuronen van de nucleus accumbens (shell en kern gecombineerd), of medium stekelige neuronen van de dorsale caudate. Binnen de middelgrote stekelige neuronen van de nucleus accumbens was de dichtheid van de dendritische wervelkolom (genormaliseerd naar 10 μm met de dendritische lengte) hoger bij seksueel ervaren dan bij seksueel naïeve vrouwen. Het omgekeerde werd gevonden in de apicale dendrieten van laag V neuronen van de prefrontale cortex. Er waren geen groepsverschillen in ruggengraatdichtheid in caudate middelgrote stekelige neuronen. We interpreteren deze verschillen in ruggengraatdichtheid als een afspiegeling van plasticiteit in excitatoire neurotransmissie op dopaminerge-responsieve neuronen [37].

Figuur 5   

Spine dichtheden (genormaliseerd per 10 μm) werden gemeten in de terminale dendrieten van neuronen (voorbeelden van Golgi kleuring worden gepresenteerd in het rechter paneel) van de prefrontale cortex, nucleus accumbens ...

Als we plasticiteit in dendritische stekels nemen als een distale cellulaire marker van seksuele ervaring, kunnen we een cascade van cellulaire gebeurtenissen veronderstellen die worden veroorzaakt door herhaalde seksuele interacties. Met andere woorden, de nadruk moet liggen op twee van de klassen van antwoorden geïllustreerd door behandeling met drugs van misbruik [36], dwz een overdreven reactie op seksueel gedrag en veranderde cellulaire reacties bij afwezigheid van seksueel gedrag. De voorgestelde signaleringsgebeurtenissen zijn afgebeeld in Fig 6. Dit voorstel is niet nieuw noch radicaal, omdat de dendritische plasticiteit voortkomt uit prikkels die zo uiteenlopend zijn als steroïde hormonen [54], drugs van misbruik [61], of potentiation op lange termijn [1] hebben alle betrekking op de geïllustreerde evenementen. Het is omdat deze routes zo goed worden weergegeven in verschillende voorbeelden van neurale plasticiteit dat het waarschijnlijk lijkt dat wanneer de gaten worden opgevuld hetzelfde geldt voor seksuele gedragseffecten op de nucleus accumbens.

Figuur 6   

Schematisch diagram van enkele signaalroutes die op lange termijn veranderingen in cellulaire plasticiteit kunnen mediëren als een functie van seksuele ervaring. Onze microarray-analyses [7] wees naar verschillende knooppunten hierin ...

De ontdekkingsbenadering, gebruikmakend van gen-microarrays [7], samen met experimentele benaderingen zijn begonnen met het valideren van veranderde activiteit of eiwitexpressie op verschillende punten in deze paden als gevolg van seksuele ervaring. Transcriptiefactoren vertegenwoordigen één reeks moleculaire gebeurtenissen die van invloed kunnen zijn op de dendritische structuur en leiden tot plasticiteit op de lange termijn [5,17,52]. Zowel c-Fos en FosB kleuring werden onderzocht als reactie op seksuele ervaring en paring bij vrouwelijke Syrische hamsters. Na seksuele interacties met een man was de c-Fos-kleuring verhoogd in de kern van de nucleus accumbens, een respons die werd versterkt bij seksueel ervaren vrouwen (Fig 7) [9]. FosB-kleuring was niet merkbaar beïnvloed door een seksuele interactie, hoewel de kleuringniveaus in de kern van de nucleus accumbens bij seksueel ervaren vrouwelijke hamsters hoger waren in vergelijking met naïeve vrouwtjes (Fig 8). Noch c-Fos noch FosB werden beïnvloed door seksueel gedrag of seksuele ervaring in ofwel de schil van de nucleus accumbens of het dorsale striatum bij deze vrouwen. In onze experimenten treden veranderingen in c-Fos en FosB parallel op, zowel regionaal als als een functie van ervaring, hoewel in andere studies veranderingen in deze eiwitten niet altijd covar zijny [bijvoorbeeld 12].

Figuur 7   

Seksueel gedrag testen (Test) verhoogt significant de c-Fos kleuring (ap <0.05 vs. geen test) in de kern van de nucleus accumbens van vrouwelijke hamsters, een effect dat wordt vergroot bij seksueel ervaren ...
Figuur 8   

Vrouwelijke hamsters ontvingen ons standaardparadigma van 6 wekelijks, 10 min-seksueel gedragstests of waren met hormonen gevuld, maar niet getest. Op de 7th week, deze groepen waren onderverdeeld, zodat de helft van de dieren waren ...

Fos-eiwitten kunnen worden geactiveerd via verschillende signaalroutes, inclusief MAP-kinase [18]. ERK is een stroomafwaartse kinase in dit pad en we onderzochten de regulatie van ERK na seksueel gedrag (Fig 9). In Western blots werden de totale ERK 2-niveaus niet beïnvloed door seksueel gedrag of seksuele ervaring. PERK 2 was daarentegen verhoogd in de nucleus accumbens na seksueel gedrag, maar alleen bij vrouwen met eerdere seksuele ervaring.

Figuur 9   

Niveaus van ERK1 / 2 werden gemeten met Western blot uit stoten van de nucleus accumbens en caudate nucleus van vrouwelijke hamsters. Weefselponsen (2 mm diameter) van de nucleus accumbens (zowel kern als schaal) ...

Binnenkomst in de MAP-kinase-route kan afkomstig zijn van verschillende bronnen, waaronder activatie van glutamaatreceptoren [1], Aan G-eiwit gekoppelde receptoren (bijv. Dopaminereceptoren) [83], inositoltrifosfaat routes [66], en via receptoren voor groeifactoren [16]. Seksuele ervaringseffecten op deze paden zijn geïmpliceerd door microarray-analyses [7], maar zijn niet echt rechtstreeks onderzocht. Eén mechanisme dat feitelijk gereguleerd wordt door seksuele ervaring is dopaminereceptorkoppeling met adenylaatcyclase [10]. Homogenaten uit de nucleus accumbens werden genomen van seksueel ervaren of onervaren vrouwelijke hamsters. Deze homogenaten werden gestimuleerd met gemeten dopamine en cAMP-accumulatie (Fig 10). Dopamine stimuleerde de accumulatie van cAMP in alle behandelingsgroepen, met grotere stimulatie in homogenaten van de seksueel ervaren vrouwtjes. TVan deze werkingen van dopamine werd vastgesteld dat ze door de D1-receptor werden gemedieerd. Hoewel één component van plasticiteit na seksuele ervaring presynaptisch is (dwz verhoogde dopamine-efflux tijdens seksuele interacties), is het net zo duidelijk dat er postsynaptische modificaties zijn die niet eenvoudig reflecties zijn van verhoogde synaptische dopaminespiegels.

Fig 10   

Homogenaten uit de nucleus accumbens van vrouwelijke hamsters die een seksuele ervaring of geen ervaring ontvingen, werden gemeten voor cAMP-accumulatie na dopaminestimulatie (gegevens zijn% no-dopamine ...

5. Samenvatting en conclusie

Een hypothese van de mesolimbische dopaminefunctie is dat deze route gevoelig is voor de geconditioneerde eigenschappen die samenhangen met van nature voorkomend gedrag, op een manier die de functionele gevolgen van dat gedrag optimaliseert [80]. Vanuit dit raamwerk kunnen we een gedragspatroon bedenken waarin vaginale stimulatie ontvangen door vrouwen tijdens copulatie de dopamine neurotransmissie stimuleert. Hoewel dit antwoord in eerste instantie ongeconditioneerd is [55], met ervaring leren vrouwen subtiele perineale bewegingen te maken die de kans op vaginale stimulatie van de mannelijke [8]. Op zijn beurt is er een grotere dopamine-activering, die naar voren wordt doorgevoerd om de reactie op gedrag te behouden. Omdat de ontvangst van vaginale stimulatie door intromissies van de monteur (voorafgaande ejaculatie door de man) noodzakelijk is voor de inductie van de progestationele toestand die gepaard gaat met bevruchting (en dus succesvolle zwangerschap) [42], zou deze gedragsregelgeving het indirecte effect hebben van toenemende copulatie-efficiëntie die leidt tot reproductief succes. Het antwoord op de vraag "Waarom doen vrouwen paren?" Is om stimulatie te ontvangen die lonende gevolgen heeft in de vorm van dopamine-activiteit voor de hersenen. Deze 'plezierige' componenten van seksueel gedrag hebben het onverwachte (vanuit het oogpunt van het vrouwelijke), hoewel zeer adaptieve gevolgen van een succesvolle zwangerschap en de geboorte van nakomelingen.

Dankwoord

We willen graag een aantal mensen bedanken die belangrijk hebben bijgedragen aan dit onderzoek, waaronder Dr. Katherine Bradley, Alma Haas, Margaret Joppa, Dr. Jess Kohlert, Richard Rowe en Dr. Val Watts. Speciale dank aan Paul Mermelstein voor zijn advies en zijn voortdurende interesse in ons werk. Deze beoordeling is gebaseerd op een lezing gegeven in de 2006 Workshop over steroïde hormonen en hersenfunctie, Breckenridge, Co. We zijn de National Science Foundation (IBN-9412543 en IBN-9723876) en National Institutes of Health (DA13680) dankbaar voor hun ondersteuning van dit onderzoek.

Referenties

1. Adams JP, Roberson ED, Engels JD, Selcher JC, Sweatt JD. MAPK-regulatie van genexpressie in het centrale zenuwstelsel. Acta Neurobiol Exp (oorlogen) 2000; 60: 377-394. [PubMed]
2. Ågmo A. Seksuele motivatie - een onderzoek naar gebeurtenissen die het voorkomen van seksueel gedrag bepalen. Gedrag Brain Res. 1999; 105: 129-150. [PubMed]
3. Barnett SA. The Rat: A Study in Behavior. Aldine; Chicago: 1963.
4. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. De rol van dopamine in de nucleus accumbens en striatum tijdens seksueel gedrag bij de vrouwelijke rat. J Neurosci. 2001, 21: 3236-3241. [PubMed]
5. Bibb JA. De rol van Cdk5 bij neuronale signalering, plasticiteit en drugsmisbruik. Neuro-signalen. 2003, 12: 191-199. [PubMed]
6. Blaustein JD, Erskine MS. Vrouwelijk seksueel gedrag: cellulaire integratie van hormonale en afferente informatie in de voorhersenen van knaagdieren. In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redacteuren. Hormonen Hersenen en gedrag. Vol. 1. Academische pers; Amsterdam: 2002. pp. 139-214.
7. Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Seksuele ervaring genereert verschillende patronen van genexpressie binnen de nucleus accumbens en het dorsale striatum van vrouwelijke Syrische hamsters. Genen Brain Behav. 2005, 4: 31-44. [PubMed]
8. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine-laesies bij vrouwelijke hamsters (Mesocricetus auratus) heffen de overgevoelige effecten van seksuele ervaring op copulatory interacties met mannen op. Gedrag Neurosci. 2005, 119: 224-232. [PubMed]
9. Bradley KC, Meisel RL. Seksueel gedrag inductie van c-Fos in de nucleus accumbens en door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit worden gesensibiliseerd door eerdere seksuele ervaring bij vrouwelijke Syrische hamsters. J Neurosci. 2001, 21: 2123-2130. [PubMed]
10. Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Seksuele ervaring verandert dopamine D1 receptor-gemedieerde cyclische AMP-productie in de nucleus accumbens van vrouwelijke Syrische hamsters. Synapse. 2004, 53: 20-27. [PubMed]
11. Bramham CR, Messaoudi E. BDNF-functie bij volwassen synaptische plasticiteit: de synaptische consolidatiehypothese. Prog Neurobiol. 2005, 76: 99-125. [PubMed]
12. Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos en ΔFosB-expressie zijn differentieel veranderd in verschillende subregio's van de nucleus accumbens-schaal in cocaïne-gesensibiliseerde ratten. Neuroscience. 2006, 137: 773-780. [PubMed]
13. Brown RW, Kolb B. Nicotinesensitisatie verhoogt de dendritische lengte en de wervelkolomdichtheid in de nucleus accumbens en cingulate cortex. Brain Res. 2001, 899: 94-100. [PubMed]
14. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Geconditioneerde plaatsvoorkeur als maat voor medicijnbeloning. In: Leibman JM, Cooper SJ, redacteuren. De neurofarmacologische basis van beloning. Clarendon Press; Oxford: 1989. pp. 264-319.
15. Carter CS. Postcopulatory seksuele ontvankelijkheid in de vrouwelijke hamster: de rol van de eierstok en de bijnier. Horm Behav. 1972, 3: 261-265. [PubMed]
16. Chao MV. Neurotrophins en hun receptoren: een convergentiepunt voor vele signaleringsroutes. Nat Rev Neurosci. 2003, 4: 299-309. [PubMed]
17. Cheung ZH, Fu AKY, Ip NY. Synaptische rollen van Cdk5; Implicaties in een hogere cognitieve functie en neurodegeneratieve ziekten. Neuron. 2006, 50: 13-18. [PubMed]
18. Davis RJ. Transcriptionele regulatie door MAP-kinasen. Mol Reprod Dev. 1995, 42: 459-467. [PubMed]
19. Erskine MS. Effecten van gestimuleerde coïtale stimulatie op de duur van de oestrus in intacte cyclische ratten en ovariëctomie en ovariëctomie-adrenalectomiseerde met hormonen geprimede ratten. Gedrag Neurosci. 1985, 99: 151-161. [PubMed]
20. Erskine MS. Verzoekgedrag in de oer-vrouwelijke rat: een beoordeling. Horm Behav. 1989, 23: 473-502. [PubMed]
21. Erskine MS, Kornberg E, Cherry JA. Gestimuleerde copulatie bij ratten: Effecten van intmaisatiefrequentie en duur op luteale activering en estruslengte. Physiol Behav. 1989, 45: 33-39. [PubMed]
22. Feder HH. Esterachtige cycliciteit bij zoogdieren. In: Adler NT, editor. Neuroendocrinologie van reproductie. Plenum Press; New York: pp. 279-348.
23. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurale en gedragsmatige plasticiteit geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol Psychiatry. 2005, 58: 751-759. [PubMed]
24. Fiorino DF, Kolb BS. Society for Neuroscience. New Orleans, LA, 2003 Abstract Viewer en routeplanner; Washington, DC: 2003. Seksuele ervaring leidt tot langdurige morfologische veranderingen in prefrontale cortex van de mannelijke rat, pariëtale cortex en nucleus accumbens neuronen.
25. Gans S, Erskine MS. Effecten van neonatale testosteronbehandeling op stimulatiegedrag en ontwikkeling van een geconditioneerde plaatsvoorkeur. Horm Behav. 2003, 44: 354-364. [PubMed]
26. Gattermann R, Fritzsche P, Neumann K, Kayser A, Abiad M, Yaku R. Opmerkingen over de huidige verspreiding en de ecologie van wilde gouden hamsters (Mesocricetus auratus) J Zool Lond. 2001, 254: 359-365.
27. González-Florez O, Camacho FJ, Dominguez-Salazar E, Ramírez-Orduna JM, Beyer C, Paredes RG. Progestins en plaats de voorkeursconditionering na paced paring. Horm Behav. 2004, 46: 151-157. [PubMed]
28. Guarraci FA, Megroz AB, Clark AS. Effecten van ibotenische zuurlaesies van de nucleus accumbens op het tempo van het paringsgedrag bij de vrouwelijke rat. Gedrag Neurosci. 2002, 116: 568-576. [PubMed]
29. Guarraci FA, Megroz AB, Clark AS. Gestimuleerd paringsgedrag bij de vrouwelijke rat na laesies van drie regio's in reactie op vaginocervicale stimulatie. Brain Res. 2004, 999: 40-52. [PubMed]
30. Horsman PG, Paredes RG. Dopamine-antagonisten blokkeren niet de geconditioneerde plaatsvoorkeur die wordt veroorzaakt door gestimuleerd paringgedrag bij vrouwelijke ratten. Gedrag Neurosci. 2004, 118: 356-364. [PubMed]
31. Hyman SE, Malenka RC. Verslaving en de hersenen: de neurobiologie van dwang en de persistentie ervan. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 695-703. [PubMed]
32. Jenkins WJ, Becker JB. De rol van het striatum en de nucleus accumbens in gestimuleerd copulatiegedrag bij de vrouwelijke rat. Gedrag Brain Res. 2001, 121: 119-128. [PubMed]
33. Jenkins WJ, Becker JB. Dynamische toename van dopamine tijdens gestimuleerde copulatie bij de vrouwelijke rat. Eur J Neurosci. 2003, 18: 1997-2001. [PubMed]
34. Jenkins WJ, Becker JB. Vrouwelijke ratten ontwikkelen een geconditioneerde plaatsvoorkeur voor seks op het gewenste interval. Horm Behav. 2003, 43: 503-507. [PubMed]
35. Ji Y, Pang PT, Feng L, Lu B. Cyclisch AMP controleert door BDNF geïnduceerde TrkB-fosforylatie en dendritische wervelkolomvorming in rijpe hippocampale neuronen. Nat Neruosci. 2005, 8: 164-172. [PubMed]
36. Kalivas PW, Toda S, Bowers MS, Baker DA, Ghasemzadeh MB. De temporele opeenvolging van veranderingen in genexpressie door misbruik door drugs. In: Wang JQ, redacteur. Methods in Molecular Medicine: Drugs of Abuse: Neurological Reviews and Protocols. Vol. 79. Humana Press; Totowa, NJ: 2003. pp. 3-11.
37. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Onbehandelbare motivatie bij verslaving: een pathologie in glutamaattransmissie van voor het front. Neuron. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
38. Kohlert JG, Meisel RL. Seksuele ervaring sensibiliseert paring-gerelateerde nucleus accumbens dopamine-reacties van vrouwelijke Syrische hamsters. Gedrag Brain Res. 1999, 99: 45-52. [PubMed]
39. Kohlert JG, Olexa N. De rol van vaginale stimulatie voor de verwerving van geconditioneerde plaatsvoorkeur bij vrouwelijke Syrische hamsters. Physiol Behav. 2005, 84: 135-139. [PubMed]
40. Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissieve stimulatie van de man verhoogt de extracellulaire afgifte van dopamine uit met fluor-goud geïdentificeerde neuronen in de middenhersenen van vrouwelijke hamsters. Horm Behav. 1997, 32: 143-154. [PubMed]
41. Kumar V, Zhang MX, Swank MW, Kunz J, Wu GY. Regulatie van dendritische morfogenese door Ras-PI3K-Akt-mTOR en Ras-MAPK signaleringsroutes. J Neurosci. 2005, 25: 11288-11299. [PubMed]
42. Lanier DL, Estep DQ, Dewsbury DA. Copulerend gedrag van gouden hamsters: effecten op de zwangerschap. Physiol Behav. 1975, 15: 209-212. [PubMed]
43. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. cocaïne-geïnduceerde vorming van dendritische wervelkolom in D1 en D2 dopamine receptor-bevattende middelgrote stekelige neuronen in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 3399-3404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. De inductie van gedragssensibilisatie wordt geassocieerd met door cocaïne geïnduceerde structurele plasticiteit in de kern (maar niet de schil) van de nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2004, 20: 1647-1654. [PubMed]
45. Li Y, Kolb B, Robinson TE. De locatie van aanhoudende amfetamine-geïnduceerde veranderingen in de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de nucleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacol. 2003, 28: 1082-1085. [PubMed]
46. Lisk RD, Ciaccio LA, Catanzaro C. Paringsgedrag van de gouden hamster onder semi-natuurlijke omstandigheden. Anim Behav. 1983, 31: 659-666.
47. Lonze BE, Ginty DD. Functie en regulatie van CREB-familie-transcriptiefactoren in het zenuwstelsel. Neuron. 2002, 35: 605-623. [PubMed]
48. Marinissen MJ, Gutkind JS. G-eiwit-gekoppelde receptoren en signaleringsnetwerken: opkomende paradigma's. Trends Pharmacol Sci. 2001, 22: 368-376. [PubMed]
49. McClintock MK, Adler NT. De rol van het wijfje tijdens copulatie bij wilde en binnenlandse Noorse ratten (Bruine rat) Gedrag. 1978, 67: 67-96.
50. McClintock MK, Anisko JJ. Groeps-paring tussen Noorse ratten I. Geslachtsverschillen in het patroon en neuroendocriene gevolgen van copulatie. Anim Behav. 1982, 30: 398-409.
51. McClintock MK, Anisko JJ, Adler NT. Groepskoppelingen tussen Noorse ratten II. De sociale dynamiek van copulatie: competitie, samenwerking en partnerkeuze. Anim Behav. 1982, 30: 410-425.
52. McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en ΔFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
53. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: een moleculaire schakelaar voor langetermijnaanpassing in de hersenen. Mol Brain Res. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
54. McEwen BS. Oestrogeeneffecten op de hersenen: meerdere locaties en moleculaire mechanismen. J Appl Physiol. 2001, 91: 2785-2801. [PubMed]
55. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Een microdialyseonderzoek naar ventraal striatale dopamine tijdens seksueel gedrag bij vrouwelijke Syrische hamsters. Gedrag Brain Res. 1993, 55: 151-157. [PubMed]
56. Meisel RL, Joppa MA. Geconditioneerde plaatsvoorkeur bij vrouwelijke hamsters na agressieve of seksuele ontmoetingen. Physiol Behav. 1994, 56: 1115-1118. [PubMed]
57. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamine receptorantagonisten verzwakken de geconditioneerde plaatsvoorkeur na seksueel gedrag bij vrouwelijke Syrische hamsters. Eur J Pharmacol. 1996, 309: 21-24. [PubMed]
58. Mermelstein PG, Becker JB. Verhoogd extracellulair dopamine in de nucleus accumbens en striatum van de vrouwelijke rat tijdens gestimuleerd copulatiegedrag. Gedrag Neurosci. 1995, 109: 354-365. [PubMed]
59. Mullins AJ, Sengelaub DR, Meisel RL. Society for Neuroscience. San Diego: 2004 Abstract Viewer en ItineraryPlanner; Washington, DC: 2004. Effecten van seksuele ervaring bij vrouwelijke hamsters op MAP-kinasesignalering en dendritische morfologie.
60. Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 119-128. [PubMed]
61. Nestler EJ. Moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Neuropharmacol. 2004, 47: 24-32. [PubMed]
62. Noble RG. De seksuele reacties van de vrouwelijke hamster: een beschrijvende analyse. Physiol Behav. 1979, 23: 1001-1005. [PubMed]
63. Noble RG. Seksuele reacties van de vrouwelijke hamster: effecten op de mannelijke prestaties. Physiol Behav. 1980, 24: 237-242. [PubMed]
64. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Door cocaïne geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijk kinase-5. Neuroscience. 2003, 116: 19-22. [PubMed]
65. Oldenberger WP, Everitt BJ, De Jonge FH. Geconditioneerde plaatsvoorkeur veroorzaakt door seksuele interactie bij vrouwelijke ratten. Horm Behav. 1992, 26: 214-228. [PubMed]
66. Opazo P, Watabe AM, Grant SGN, Odell TJ. Phosphatidylinositol 3-kinase reguleert de inductie van potentiatie op de lange termijn door extracellulaire signaalgerelateerde kinase-onafhankelijke mechanismen. J Neurosci. 2003, 23: 3679-3688. [PubMed]
67. Paredes RG, Alonso A. Seksueel gedrag gereguleerd (gestimuleerd) door het vrouwtje veroorzaakt geconditioneerde plaatsvoorkeur. Gedrag Neurosci. 1997, 111: 123-128. [PubMed]
68. Paredes RG, Martínez I. Naloxonblokken plaatsen voorkeursconditionering na paced paring bij vrouwelijke ratten. Gedrag Neurosci. 2001, 115: 1363-1367. [PubMed]
69. Paredes RG, Vazquez B. Wat vinden vrouwelijke ratten van seks? Gestimuleerde paring Gedrag Brain Res. 1999, 105: 117-127. [PubMed]
70. Pfaff DW. Oestrogenen en hersenfunctie. Springer-Verlag; New York: 1980.
71. Pfaff D, Ogawa S, Kia K, Vasudevan N, Krebs C, Frolich J, Kow LM. Genetische mechanismen in neurale en hormonale controles van vrouwelijk reproductiegedrag. In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redacteuren. Hormonen Hersenen en gedrag. Vol. 3. Academische pers; Amsterdam: 2002. pp. 441-509.
72. Poo MM. Neurotrophins als synaptische modulators. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 24-32. [PubMed]
73. Radwanska K, Valjent E, Trzaskos J, Caboche J, Kaczmarek L. Regulering van door cocaïne geïnduceerde activatorproteïne 1 tanscriptiefactoren door de extracellulair gereguleerde kinase-route. Neruoscience. 2006, 137: 253-264. [PubMed]
74. Robinson TE, Berridge KC. De psychologie en neurobiologie van verslaving: een stimulans-sensibiliseringsperspectief. Verslaving. 2000; 95 (suppl 2): S91-117. [PubMed]
75. Robinson TE, Berridge KC. Verslaving. Annu Rev Psychol. 2003, 54: 25-53. [PubMed]
76. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaïne zelf-toediening verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse. 2001, 39: 257-266. [PubMed]
77. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Wijdverbreide maar regionaal specifieke effecten van experimentator versus zelf toegediende morfine op dendritische stekels in de nucleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwassen ratten. Synapse. 2002, 46: 271-279. [PubMed]
78. Robinson TE, Kolb B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1598-1604. [PubMed]
79. Roitman MF, Na E, Anderson G, Jones TA, Bernstein IL. Inductie van een zout eetlust verandert de dendritische morfologie in nucleus accumbens en sensibiliseert ratten voor amfetamine. J Neurosci. 2002, 22: RC225. (1-5) [PubMed]
80. Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Voorbij de beloningshypothese: alternatieve functies van nucleus accumbens dopamine. Curr Opin Pharmacol. 2005, 5: 34-41. [PubMed]
81. Steward O, Worley PF. Een cellulair mechanisme voor het richten van nieuw gesynthetiseerde mRNA's naar synaptische sites op dendrieten. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 7062-7068. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Sweatt JD. De neuronale MAP-kinase-cascade: een biochemisch signaalintegratiesysteem dat synaptische plasticiteit en geheugen subopteert. J Neurochem. 2001, 76: 1-10. [PubMed]
83. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairne AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulatie van een eiwitfosfatasecascade maakt convergente dopamine- en glutamaatsignalen mogelijk om ERK in het striatum te activeren. Proc Nat Acad Sci (VS) 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Xiao L, Becker JB. Hormonale activatie van het striatum en de nucleus accumbens moduleren gepaarde paringsgedrag bij de vrouwelijke rat. Horm Behav. 1997, 32: 114-124. [PubMed]