The Journal of Neuroscience, 1 september 1999, 19(17): 7648-7652;
+ Auteur Affiliations
Abstract
Dopamine (DA) komt vrij in verschillende hersengebieden, inclusief de nucleus accumbens (NAcc), vóór en tijdens copulatie bij mannelijke ratten. DA-agonisten die in dit gebied worden toegediend vergemakkelijken en DA-antagonisten remmen tal van gemotiveerd gedrag, waaronder mannelijk seksueel gedrag. Serotonine (5-HT) is over het algemeen remmend voor mannelijk seksueel gedrag. We hebben eerder gemeld dat 5-HT wordt vrijgegeven in het anterieure laterale hypothalamische gebied (LHAA) en dat een selectieve serotonineheropnameremmer micro-geïnjecteerd in dat gebied de copulatie vertraagde en vertraagde. Onze huidige resultaten, met behulp van hoge temporele resolutie microdialyse, (1) bevestigen eerder elektrochemisch bewijs dat extracellulaire niveaus van DA toename in de NAcc tijdens copulatie en afname tijdens het postejaculatie-interval (PEI) en (2) onthullen dat LHAA 5-HT kan zowel basale als door vrouwen opgewekte DA-afgifte in de NAcc remmen. Deze bevindingen suggereren dat het neurale circuit dat seksuele rust tijdens de PEI bevordert, serotonerge input voor de LHA omvatA, wat op zijn beurt de DA-release remt in de NAcc. Deze bevindingen kunnen ook inzicht verschaffen over de remmende controle van ander gemotiveerd gedrag geactiveerd door de NAcc en kunnen van belang zijn voor het begrijpen van de seksuele bijwerkingen van antidepressiva.
- serotonine
- lateraal hypothalamisch gebied
- dopamine
- nucleus accumbens
- copulatie
- postejaculatie-interval
- microdialyse
- mannelijke ratten
Mannelijk seksueel gedrag bij mensen, niet-menselijke primaten en knaagdieren wordt beïnvloed door dopamine (DA) en serotonine (5-HT) neurotransmissie (Bitran en Hull, 1987; Gorzalka et al., 1990; Zajecka et al., 1991; Meston en Gorzalka, 1992; Wilson, 1994; Melis en Argiolas, 1995). Over het algemeen verbetert DA, terwijl 5-HT remt, seksuele motivatie en prestaties en dus kan bijdragen aan respectievelijk initiatie en verzadiging.
In aanwezigheid van seksueel relevante stimuli neemt extracellulair DA toe in de nucleus accumbens (NAcc) (Mas et al., 1990; Pfaus et al., 1990; Damsma et al., 1992; Fiorino et al., 1997) en het mediale preoptische gebied (MPOA) (Hull et al., 1995) van mannelijke ratten; DA-niveaus nemen verder toe tijdens copulatie. DA blijft verhoogd tot het mannetje ejaculeert, waarna de DA-niveaus afnemen (Blackburn et al., 1992). Na een postejaculatie-interval (PEI) van seksuele refractoriness wordt de copulatie hervat en wordt er een parallel gemaakt door de verbeterde DA-afgifte. Dit patroon heeft bijgedragen aan het definiëren van een rol voor DA bij het faciliteren van mannelijk seksueel gedrag. Echter, factoren die DA-afgifte na ejaculatie remmen (en dus kunnen bijdragen aan de PEI) hebben weinig aandacht gekregen.
Serotonine remt in het algemeen de copulatie. Seksueel gedrag wordt aangetast door veel 5-HT-agonisten en -middelen die de beschikbaarheid van 5-HT verhogen en wordt vergemakkelijkt door serotonerge laesies en vele receptorantagonisten (Bitran en Hull, 1987; Gorzalka et al., 1990; Wilson, 1994). Deze experimenten bevorderen de hypothese dat endogeen 5-HT kan worden vrijgegeven bij ejaculatie en de PEI kan reguleren. Ex vivo preoptische weefselniveaus van 5-HT (Mas et al., 1987) en in vivopreoptische microdialysaatmetingen van 5-hydroxyindoleacetic acid [de belangrijkste metaboliet van 5-HT (Fumero et al., 1994)] pas significant verhoogd na ejaculatie. Zo kan 5-HT worden vrijgemaakt in serotonerge terminale velden, inclusief het preoptische gebied, en seksuele refractoriteit tijdens de PEI bevorderen. We hebben recent extracellulair 5-HT in de MPOA gemeten maar vonden geen veranderingen tijdens copulatie of na ejaculatie (Lorrain et al., 1997). Extracellulair 5-HT nam echter toe in het nabije voorste laterale hypothalamische gebied (LHAA) onmiddellijk na de ejaculatie. 5-HT in de LHAA vervolgens gedaald tot bijna het basisniveau voordat de copulatie werd hervat. Verder micro-injectie van een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) in het LHAA vertraagde het begin van copulatie (vergelijkbaar met de PEI) en vertraagde ejaculatie nadat de mannelijke hervatte copulatie (Lorrain et al., 1997). Het is duidelijk dat 5-HT wordt vrijgegeven in de LHAA is remmend voor copulatie en kan bijdragen aan de PEI.
5-HT-projecties afkomstig van de raphe kunnen voorhersenen catecholaminerge systemen onderdrukken (Yamamoto en Ueki, 1978). De LHAA ontvangt 5-HT-invoer van de raphe (Veening et al., 1982; Vertes, 1991) en draagt efferente vezels bij die opstijgen of afdalen door de mediale voorhersenenbundel (Saper et al., 1979;Hakan et al., 1992). We hebben getest of 5-HT is vrijgegeven in het LHAA kan seksuele activiteit onderdrukken door het mesoaccumbens DA-systeem te remmen. In experiment 1 gebruikten we microdialyse om eerdere elektrochemische gegevens te bevestigen die een verhoogde NAcc DA-afgifte tijdens copulatie en verminderde afgifte na ejaculatie toonden. In experiment 2 hebben we 5-HT aan de LHA toegediendAvia omgekeerde dialyse en simultaan het effect ervan op basale en door vrouwen opgewekte NAcc DA-afgifte.
MATERIALEN EN METHODES
Onderwerpen. Negentien seksueel ervaren mannelijke ratten werden afzonderlijk in plastic kooien gehuisvest en op een omgekeerde licht / donkercyclus gehouden met lichten uit bij 11: 00 AM en aan bij 10: 00 PM Voedsel en water waren beschikbaar ad libitum. Voor 1-experiment ontvingen 7-proefpersonen een eenzijdige geleidecanule die gericht was op het schaalgebied van de NAcc [anteroposterior, + 3.0; mediolateral, + 1.0; en dorsoventral, -5.2 (Pellegrino et al., 1979)]; de overige 12-onderwerpen, gebruikt in experiment 2, kregen daarnaast een ipsilaterale geleidecanule gericht op de LHAA[anteroposterior, + 1.3; mediolateral, + 1.5; en dorsoventral, -7.2 (Pellegrino et al., 1979)]. Na een herstelperiode van 1-weken begonnen de microdialysesessies. Alle procedures volgden de richtlijnen van en werden goedgekeurd door het lokale Institutional Animal Care and Use Committee.
Microdialyse. Concentrische microdialysesondes werden in het laboratorium geconstrueerd. Kort gezegd, een 27 ga dunwandige roestvrijstalen buis was uitgerust met een dialysemembraan [12,000 kDa cutoff; 210 μm buitendiameter (od); 1 mm actief dialyzing oppervlak; Spectra Por, Houston, TX] aan het ene uiteinde en een 3 cm stuk polyethyleen 20-buis aan het andere uiteinde om te dienen als de inlaat voor het perfusiemedium. Een 20 cm stuk silica capillaire buis [125 μm od; 50 μm binnendiameter (id); Polymicro Technologies, Phoenix, AZ], ingepast in de dialysebuis, diende als uitlaat. Voor experiment 1 was de stroomsnelheid van het dialysaat 1 μl / min; monsters werden elke 3 min verzameld in microcentrifugebuisjes (250 pl), op droog ijs geplaatst en geïnjecteerd in 1 uur op een capillaire kolom voor analyse van DA-concentratie met HPLC met elektrochemische detectie (HPLC-EC). Voor experiment 2 was de stroomsnelheid van het dialysaat 0.5 μl / min en werden monsters verzameld elke 10 min. Voor beide experimenten was het dialyse-perfusiemedium een gemodificeerde Ringer-oplossing bestaande uit 138 mm NaCl, 2.7 mm KCl en 1.2 mm CaCl2, pH 7.0. De stroming werd geregeld door een Harvard-spuitinfusiepomp (model 22; Cambridge, MA). Op de ochtend van elke microdialysesessie werden proefpersonen kort verdoofd met ether om insertie van de microdialyseprobe (n) mogelijk te maken. Stroom van dialysaat begon onmiddellijk en een 5 hr-stabilisatieperiode was toegestaan voordat de monstername begon. Alle microdialysegegevens worden weergegeven als percentage van de basislijn [die werd vastgesteld door het gemiddelde te nemen van drie opeenvolgende prefemale (experiment 1) of proefdieren (experiment 2) monsters].
HPLC. Detectie van DA werd uitgevoerd met behulp van capillaire HPLC-EC. Elk monster werd met de hand geladen in een VALCO zelfactiverende injectieklep, die 500 nl afleverde aan een C18 omgekeerde fase capillaire kolom (0.3 mm id x XUMUM cm; 5.0 μm bollen; LC Verpakkingen, San Francisco, CA). De mobiele fase bestond uit 3 mm citroenzuur, 50 mm natriumacetaat, 0.027 mmNa2EDTA en 0.25 mm octylnatriumsulfaat, met 2.5% acetonitril en 0.2% tetrahydrofuran (v / v), pH 3.6, en werd afgeleverd met behulp van een Gilson, Inc. (Middleton, WI) model 307 pomp die werkt bij 0.5 ml / min en uitgerust met een Acurate-stroom splitter (LC-verpakkingen). De stroomsplitser verschafte 6 μl / min van pulsatievrije mobiele fase aan de analytische kolom. Dopamine-oxidatie werd gedetecteerd via een Antec DECADE-controller (Leiden, Nederland) met behulp van een microstroomcel (11 nl-volume) met een glasachtige koolstofwerkelektrode gehandhaafd op een potentiaal van + 0.7 V ten opzichte van een Ag / AgCl-referentie-elektrode. Het systeem werd dagelijks gekalibreerd met een vers bereide DA-standaard in een concentratie van 1 pg / μl (0.5 pg op de kolom).
Procedures. In experiment 1 werd na de 5 hr-stabilisatieperiode en na verzameling van basislijndialysaatmonsters een oer-vrouwtje in de testruimte van de man geïntroduceerd en begon de copulatie. Het mannetje mocht copuleren voor maximaal drie ejaculaties. Gedurende deze tijd werden monsters verzameld in 3 min-bakken en gelabeld als die verzameld tijdens copulatie (COP) en die verzameld tijdens seksuele rust na een ejaculatie (PEI). Drie groepen monsters (gebaseerd op het gedrag van de man tijdens verzameling) werden aldus vastgesteld voor daaropvolgende HPLC-analyse van DA-gehalte: basislijn (BL), COP en PEI.
In experiment 2 werd, na de 5 hr-stabilisatieperiode en na verzameling van basislijnmonsters via de microdialyseprobe in de NAcc, de stroom in de sonde in de ipsilaterale LHA geïnitieerd.A, die hetzij 5-HT [1 mg / ml (5.6 mm); Sigma, St. Louis, MO] of voertuig (Ringer's oplossing). Dialysaatmonsters werden nog steeds verzameld uit de NAcc in 10 min-bakken gedurende 40 min van LHAA perfusie. Om te testen op 5-HT-onderdrukking van copulatie-opgewekte NAcc DA-afgifte, hebben we een oestroom in de testarena van de man geplaatst tijdens verzameling van het uiteindelijke monster, gelijktijdig met LHAA 5-HT perfusie (dwz tijd, 30-40 min. Na baseline). Alle mannen vertoonden enig seksueel gedrag; hun prestaties werden echter niet gescoord.
Histologie. Na de microdialysesessie werden de dieren diep geanesthetiseerd met natriumpentobarbital en werd cresylvioletkleurstof geperfundeerd door hun microdialyseprobe (n). Onderwerpen werden vervolgens onthoofd en hun hersenen werden verwijderd voor histologische verificatie van de plaatsing van de probe. Alleen die dieren met blauwe kleurstof in de regio van de NAcc (experiment 1) en LHAA(experiment 2) werden gebruikt voor statistische analyse.
Gegevensanalyse. Voor experiment 1, zoals hierboven vermeld, werd dialysaat verzameld uit de NAcc gegroepeerd in drie gedragscategorieën: BL, COP en PEI (uitgedrukt als percentages). Een éénrichtings-ANOVA werd uitgevoerd op de gemiddelde DA-percentages voor deze drie groepen. Omdat de test voor normaliteit faalde (p <0.001), werd een Kruskal-Wallis eenrichtings-ANOVA op rangen uitgevoerd, gevolgd doorpost hoc vergelijkingen met behulp van de Dunn-methode. Voor experiment 2 werd een tweeweg herhaalde ANOVA-metingen gebruikt, met perfusaat (5-HT versus vehikel) als tussen factor en tijd (6 of 10 min dialysebakken) als de binnenfactor, om de effecten van 5-HT te testen perfusie in de LHAA op NAcc DA-niveaus.Post hoc Scheffé-vergelijkingen werden gemaakt volgensKirk (1968).
RESULTATEN
Experiment 1: DA-afgifte in de NAcc tijdens copulatie en na ejaculatie
DA-afgifte in de NAcc volgde een voorspelbaar patroon dat een activerende rol reflecteert voor deze neurotransmitter bij copulatie. Een typisch patroon voor een individueel dier is te zien in de figuur1 A; DA-afgifte was hoog tijdens copulatie maar nam af na elke ejaculatie (dwz tijdens de PEI). De ANOVA in de gelederen van de gegroepeerde gegevens liet een significant verschil zien in gemiddelde dialysaat-DA-niveaus in gedragscategorieën [H(2) = 14.794; p <0.001; Figuur 1 B]. Post hoc vergelijkingen toonden aan dat DA significant hoger was in monsters verzameld tijdens copulatie, vergeleken met die verzameld tijdens BL of de PEI (p <0.05).
In vivo microdialyse van DA-afgifte uit de NAcc van mannelijke ratten tijdens seksuele gedragssessies.A, Representatief voorbeeld van temporele veranderingen in een enkele rat. B, Gemiddelde verandering in DA-afgifte (± SEM) voor een groep van zes ratten. Monsters werden verzameld met 3 min-intervallen gedurende drie ejaculatieseries en zijn aangeduid als vooropsluitend BL (gevulde cirkels), COP (open cirkels), of PEI (gearceerde cirkels). Het dopaminegehalte was significant groter in monsters verzameld tijdens copulatie, vergeleken met monsters verzameld onder BL- en PEI-omstandigheden (**p <0.05).
Experiment 2: effecten van 5-HT in de LHAA op DA in de NAcc
Reverse dialyse van 5-HT in de LHAAverminderde de basale afgifte van NAcc DA en verhinderde ook de verhoogde afgifte die normaal gezien optreedt tijdens copulatie (Fig.2). De ANOVA uitgevoerd op deze gegevens detecteerde een significant effect van groepen [F (1,10) = 46.324; p<0.001] en tijd [F (5,50) = 11.232; p <0.001] en een interactie van groep × tijd [F (5,50) = 22.876;p <0.001]. Post hoc vergelijkingen toonden aan dat DA significant lager was in elk van de vier dialysaatmonsters verzameld tijdens 5-HT perfusie, vergeleken met basislijnwaarden (p <0.05). Dieren ontvangen voertuig in de LHAA vertoonde een significante toename in NAcc DA ten opzichte van baseline (p <0.05) tijdens copulatie; een dergelijke toename werd echter niet waargenomen bij de dieren die 5-HT in de LHA ontvingenA.
Temporele verandering in de DA-concentratie van het dialysaat verzameld uit de NAcc vóór en tijdens 40 min van 5-HT perfusie in de LHAA van zes mannelijke ratten. Monsters werden verzameld met intervallen van 10 min. Een estrous vrouw werd geïntroduceerd bij de man en copulatie werd toegestaan tijdens verzameling van het uiteindelijke monster tijdens 5-HT perfusie. Een significante afname van DA vond plaats gedurende de gehele 5-HT perfusieperiode. Deze behandeling blokkeerde de toename van de afgifte van NAcc DA in controledieren [*p <0.05, perfusietijden vs tijd 0 (basislijn)]. VEH, voertuig.
DISCUSSIE
Deze bevindingen demonstreren een neurochemische link tussen de hypothalamische en mesolimbische systemen van de hersenen die seksuele rust tijdens de PEI kunnen bevorderen. In experiment 1 hebben we vastgesteld dat extracellulaire DA-waarden toenemen in de NAcc van mannelijke ratten tijdens copulatie, maar daarna afnemen na ejaculatie, tijdens de PEI. Vergelijkbare resultaten zijn gerapporteerd, gebaseerd op in vivochronoamperometrische technieken (Phillips et al., 1991). Hoewel dergelijke technieken een hoge temporele resolutie hebben, kunnen ze de bijdragen van DOPAC en ascorbinezuur niet volledig dissociëren van die van DA naar het signaal (Dayton et al., 1981; Gonon et al., 1984). Onlangs, met behulp van in vivo microdialyse, die een uitstekende neurochemische resolutie heeft, Fiorino et al. (1997) geconcludeerd dat seksuele verzadiging gerelateerd kan zijn aan het onvermogen van een oestrus-vrouw om een verhoging van NAcc DA-niveaus te veroorzaken. In dat experiment werd een 15 min-bemonsteringsperiode gebruikt, waardoor een beschrijving van individuele ejaculatoire sequenties werd voorkomen. Het huidige experiment gebruikte een 3 min-bemonsteringsinterval, waardoor voor het eerst zowel hoge temporale resolutie als neurochemische resolutie werd verkregen in een fijnkorrelige analyse van DA-afgifte tijdens specifieke gedragsafleveringen. De verbetering van de afgifte van NAcc DA tijdens copulatie werd niet gehandhaafd gedurende de PEI. Dit suggereert dat de DA-verhogende eigenschappen van de oestrische vrouw op de een of andere manier worden gefilterd of geremd onmiddellijk na een ejaculatie.
Laterale hypothalame 5-HT-spiegels, die toenemen na de ejaculatie, kunnen bijdragen aan de seksuele rust van de PEI. Beheer 5-HT in de LHAA via reverse dialyse in experiment 2, zoals ejaculatie, produceerde een onmiddellijke daling van de extracellulaire niveaus van DA in de NAcc. Dopamine bleef gestaag dalen tijdens 5-HT-toediening. Deze behandeling verhinderde ook de door vrouwen veroorzaakte DA-toename die normaal wordt geassocieerd met copulatie.
We hebben onlangs gemeld dat extracellulair 5-HT in de LHA is toegenomenA na ejaculatie; micro-injectie van een SSRI in dit gebied vertraagde het begin van de seksuele activiteit (vergelijkbaar met de PEI) en vertraagde ook de ejaculatie nadat de copulatie begon maar niet interfereerde met de algemene motoriek (Lorrain et al., 1997). Deze gegevens, samen met de huidige bevindingen, suggereren dat de abrupte stopzetting in copulatie na een ejaculatie gedeeltelijk kan worden gereguleerd door de afgifte van 5-HT in de LHAA en de daaruit volgende remming van mesoaccumbens DA. Onder normale omstandigheden wordt DA vrijgelaten in de NAcc van mannelijke ratten wanneer oestrische aanwijzingen aanwezig zijn (Louilot et al., 1991; Damsma et al., 1992). Deze DA kan het mannetje activeren om te copuleren met het vrouwtje. DA-uitputtende laesies van de NAcc verminderden het aantal erecties van de penis als reactie op prikkels op afstand van een oestrus en vertraagden het begin van copulatie (Liu et al., 1998). Tijdens de PEI nemen de NAcc DA-niveaus af (experiment 1), evenals de weergave van seksuele avances naar een vrouw. De opkomst van 5-HT in de LHAA kan een belangrijke factor zijn die neuronale processen remt die normaal mesoaccumbens DA en eetlustgevoelig gedrag activeren.
Inhibitoire controle over copulatie tijdens de PEI is een belangrijke factor in reproductief succes. Te vroege hervatting van copulatie zou de spermaplug die het transport van sperma naar de baarmoeder van de vrouw bevordert (Adler en Zoloth, 1970; Sachs, 1982); bovendien zou een tweede ejaculaat dat kort na de eerste optreedt minder zaadcellen hebben dan de vorige. De seksuele rust van de PEI is niet het gevolg van erectiestoornissen; reflexieve erecties worden onderhouden, of eigenlijk versterkt, door een voorafgaande ejaculatie (O'Hanlon en Sachs, 1980). Daarom is het belangrijk dat het mannelijke (en vrouwelijke) tijdens de PEI gemotiveerd geremd worden om een succesvolle zwangerschap te bevorderen. De gelijktijdige afname van LHAA 5-HT (Lorrain et al., 1997) en toename in NAcc DA aan het einde van de PEI suggereren een manier om deze periode van seksuele rust te timen. De waarneming van twee gelijktijdige processen stelt niet de richting van de oorzaak vast. Echter, de bevinding dat omgekeerde dialyse van 5-HT in de LHAA vermindert extracellulaire niveaus van DA in de NAcc suggereert dat de postejaculatoire stijging in 5-HT in de LHAA veroorzaakt normaal de afname van NAcc DA.
De LHAA kan goed geschikt zijn voor het moduleren van seksueel relevante informatie van de hypothalamus naar de rest van de hersenen. De laterale zone van de hypothalamus is beschreven als het beheersen van opwinding en gemotiveerd gedrag (Benarroch, 1993). Talrijke neuronen in de laterale hypothalamus (LH) veranderden snel hun schietcijfers als reactie op jugulaire injecties van testosteron of oestrogeen (Orsini, 1982) en ook op de directe toepassing van deze hormonen (Orsini, 1985). Bovendien onthulde semiquantitatieve 2-deoxyglucose-analyse van neurale activering een toename van neurale activiteit in de LH als reactie op vrouwelijke geuren (Orsini et al., 1985). Daarom kunnen LH-neuronen mannelijke seksuele interesse en / of activiteit bevorderen. Bovendien snijdt parasagittal het MPOA af van het LHAA/ mediale voorhersenen bundel verminderde copulatie bij mannelijke ratten (Szechtman et al., 1978; Brackett en Edwards, 1984).
Er zijn ten minste twee potentiële routes die LHA kunnen mediërenA 5-HT beïnvloedt de NAcc DA-afgifte (fig.3). De LHA is opgenomen in een groep structuren die het subpallidal gebied omvat, waarvan is aangetoond dat het reciproke verbindingen heeft met de NAcc (Hakan et al., 1992; Wu et al., 1996). Er is ook anatomisch bewijs van een dalende route van de linker- tot de rechterwand (VTA) (Wolf en Sutin, 1966; Saper et al., 1979). DA-afgifte in de NAcc kon dus rechtstreeks worden beïnvloed via de opgaande route van de LHA naar de NAcc of indirect gemoduleerd via de dalende route van de LHA naar de VTA.
Schematische weergave van mogelijke neurale circuits die betrokken zijn bij LHAA 5-HT-remming van NAcc DA-afgifte. DA-afgifte kan worden beïnvloed door 5-HT op rechtstreekse projecties van de LHAA naar de NAcc (A) of indirecte projectie-neuronen die de VTA bereiken (B). Aangepast van Paxinos en Watson (1982). MFB, mediale voorhersenenbundel.
Het NAcc-aansluitingsveld bestaat uit twee hoofdsubregio's, de schaal en de kern (voor een overzicht, zie Deutch et al., 1993). In de huidige studie waren plaatsing van microdialyseprobes beperkt tot de schaal en weerspiegelen daarom LHAA 5-HT controle over deze subregio. Het is onduidelijk of de kern op dezelfde manier wordt beïnvloed. Dergelijke informatie kan inzicht verschaffen in de verschillen tussen deze twee subregio's bij de beheersing van gemotiveerd gedrag.
Hoewel copulatie geen DA-reactie opwekte in de NAcc ipsilateral van de 5-HT omgekeerde dialyse (experiment 2), konden alle mannetjes copuleren, mogelijk vanwege normale DA-activiteit in het niet-aangetaste contralaterale halfrond. Gedragsparameters werden niet geregistreerd, dus het is onmogelijk om te weten of 5-HT-dieren verschillend waren van controles. Echter, bilaterale micro-injecties van een SSRI in het LHAA vertraagde en vertraagde copulatie in een eerder experiment (Lorrain et al., 1997). DA-uitputtende laesies van de NAcc vertraagden ook het begin van de copulatie (Liu et al., 1998) en afnemende vertraagde copulatie met NAcc DA-release (Hull et al., 1991), wat suggereert dat de NAcc DA niet noodzakelijk is voor copulatie maar het begin ervan bevordert.
Deze bevindingen kunnen relevant zijn voor serotonerge controle over ander gedrag. Mesoaccumbens DA-activiteit draagt bij aan de activerende impuls voor vele vormen van gemotiveerd gedrag (Koob, 1996; Salamone et al., 1997). Het feit dat verhoogde extracellulaire 5-HT in de LHAA kan NAcc DA-afgifte remmen suggereert dat verhoogde LHAA 5-HT kan vele gedragingen beïnvloeden. Extracellulaire DA in de NAcc is bijvoorbeeld verhoogd vóór en tijdens consumptie van een maaltijd en valt ergens daarna (Wilson et al., 1995). Bovendien neemt de afgifte van LHA 5-HT tijdens de maaltijdconsumptie toe en is voorgesteld als een factor die verzadiging bevordert (Schwartz et al., 1989; Aoyagi et al., 1992). DA, evenals 5-HT, in de LHA kunnen NAcc DA-afgifte en gedragsversterking remmen (Parada et al., 1995). Daarom worden zowel 5-HT als DA vrijgegeven in de LHAA kan deel uitmaken van het neurale circuit dat verantwoordelijk is voor het beëindigen van appetijtgedrag, misschien door remming van stimulusgebonden NAcc DA-activering.
De huidige gegevens kunnen ook inzicht verschaffen in de effecten van veranderde 5-HT-activiteit op elektrische zelfstimulering van de hersenen en zelftoediening door intraveneuze geneesmiddelen. Deze gedragingen staan onder controle van de DA-activiteit van mesoaccumbens (zie voor een overzicht Di Chiara, 1995) en kan worden versterkt of geremd door respectievelijk 5-HT neurotransmissie [elektrische hersenstimulatie] te verminderen of te verhogen (Poschel en Ninteman, 1971; Katz en Carroll, 1977; Montgomery et al., 1991; Olds en Yuwiler, 1992; Fletcher et al., 1995) en intraveneuze toediening van zelfhulpmiddelen (Carroll et al., 1990a,b; Loh en Roberts, 1990; Richardson en Roberts, 1991)]. Er is echter een recent rapport dat laat zien dat stimulatie van de 5-HT1Breceptor subtype kan feitelijk cocaïnewapening en dus cocaïne zelftoedieningsgedrag versterken (Parsons et al., 1998). Desalniettemin suggereren de huidige bevindingen een centrale site die de onderdrukkende effecten van 5-HT op zelfstimulatie en -administratiegedrag kan mediëren. Dus LHAA 5-HT kan een belangrijke factor zijn bij het ontwikkelen van strategieën voor de behandeling van drugsmisbruik.
Concluderend nam extracellulair DA in de NAcc tijdens copulatie toe maar nam na ejaculatie af. LHA verhogenA 5-HT via reverse dialyse verminderde extracellulaire DA tijdens zowel basale aandoeningen als copulatie. Deze gegevens, samen met eerdere bevindingen (Lorrain et al., 1997), suggereren dat LHAA 5-HT oefent een remmende controle uit over de copulatie, gedeeltelijk door de afgifte van NAcc DA na een ejaculatie te remmen. Dit onderzoek heeft belangrijke klinische implicaties voor degenen die SSRI-antidepressiva gebruiken, waarvan de belangrijkste bijwerkingen een verminderde ejaculatie en orgastisch vermogen en een verminderd libido zijn. Het suggereert ook een centrale site waarin 5-HT remmende controle kan uitoefenen over andere gemotiveerde gedragingen.
voetnoten
- Ontvangen April 9, 1999.
- Aanvaard Juni 11, 1999.
Dit onderzoek werd ondersteund door het National Institute of Mental Health Grant MH40826 aan EMH
Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Elaine M. Hull, Afdeling Psychologie, State University of New York te Buffalo, Buffalo, NY 14260.
Dr. Lorrain's huidige adres: Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Chicago, MC 3077, 5841 South Maryland Avenue, Chicago, IL 60637.
Dr. Matuszewich's huidige adres: Afdeling Psychiatrie, Case Western Reserve University, 11100 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44106-5000.
- Copyright © 1999 Society for Neuroscience
;
