Opiaat-geïnduceerde moleculaire en cellulaire plasticiteit van Ventral Tegmental Area en Locus Coeruleus Catecholamine Neurons (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Auteur Affiliations

  1. Fishberg Afdeling Neurowetenschappen en Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029
  2. Correspondentie: [e-mail beveiligd]

Abstract

De studie van neuronale aanpassingen geïnduceerd door opiaatmedicijnen is met name relevant gezien hun wijdverspreide recept en niet-voorgeschreven gebruik. Hoewel er veel bekend is over de acute acties van dergelijke medicijnen op het zenuwstelsel, rest er nog veel werk om hun chronische effecten volledig te begrijpen. Hier richten we ons op langduriger aanpassingen die voorkomen in twee catecholaminerge hersenregio's die afzonderlijke gedragsacties van opiaten veroorzaken: ventrale tegmentale gebieden (VTA), dopaminerge neuronen, belangrijk voor medicijnbeloning, en locus coeruleus (LC) noradrenerge neuronen, belangrijk voor fysieke afhankelijkheid en terugtrekking. We concentreren ons op veranderingen in cellulaire, synaptische en structurele plasticiteit in deze hersengebieden die bijdragen aan verslaving en verslaving aan opiaten. Het begrijpen van de moleculaire determinanten van deze opiaatgeïnduceerde plasticiteit zal cruciaal zijn voor de ontwikkeling van betere behandelingen voor opiaatverslaving en mogelijk veiliger opiaatmedicijnen voor medicinaal gebruik.

Vanwege hun krachtige analgetische eigenschappen worden opiaatmiddelen al eeuwen gebruikt. Opiaten omvatten verbindingen afgeleid van de papaver, zoals morfine en codeïne, evenals vele synthetische derivaten zoals heroïne, oxycodon en hydrocodon. Voor deze herziening richten we ons op de acties van morfine en heroïne, omdat deze het meest bestudeerd zijn in modelsystemen. Ondanks de effectiviteit bij de behandeling van acute pijn, zijn er ernstige complicaties met langdurig opiaatgebruik, waaronder tolerantie, fysieke afhankelijkheid en verslaving (Ballantyne en LaForge 2007). Misbruik van geneesmiddelen op recept, en met name pijnstillende opiaten, is de afgelopen jaren sterk toegenomen in zowel de volwassen als de volwassen Amerikaanse bevolking (Compton en Volkow 2006; Manchikanti et al. 2010). Het medische gebruik van opiaten is ook gestaag gestegen, omdat de behandeling van chronische pijnstoornissen agressiever is geworden (Kuehn 2007). Hoewel de ethiek van chronische pijnbehandeling en het potentieel over of onder gebruik van opiaatmedicijnen besproken kunnen worden (Fields 2011), het lijdt geen twijfel dat chronisch opiaatgebruik neuroadaptaties veroorzaakt die tot ongewenste effecten leiden.

Fysieke afhankelijkheid en verslaving aan opiaten werden ooit als nauw met elkaar verbonden beschouwd; er wordt echter aangenomen dat deze processen worden gemedieerd door verschillende mechanismen en circuits in de hersenen (Koob en Le Moal 2001). Lichamelijke afhankelijkheid manifesteert zich als negatieve fysieke symptomen (bijv. Zweten, buikpijn, diarree) wanneer het medicijn wordt teruggetrokken. Verslaving, oftewel "afhankelijkheid van middelen" zoals gedefinieerd door het diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, heeft een diepgaand effect op de gezondheid en de productiviteit op lange termijn en wordt gekenmerkt door de dwang om drugs te zoeken en te nemen ondanks negatieve gevolgen. Een deel, maar niet alles, van dit additiefenotype weerspiegelt waarschijnlijk 'psychologische afhankelijkheid', dat wil zeggen negatieve emotionele symptomen die optreden tijdens het stoppen van het medicijn.

In deze review bespreken we wat bekend is over de neuroadaptaties, of opiaatgeïnduceerde plasticiteit, die voorkomen in twee hersenregio's rijk aan catecholamine neuronen, die een kritische rol spelen bij respectievelijk opiaatverslaving en fysieke afhankelijkheid: dopaminerge neuronen in de veneuze ventraal tegmental gebied (VTA) en noradrenergische neuronen binnen de pontine locus coeruleus (LC). Deze discussie richt zich op drie soorten opiaatgeïnduceerde plasticiteit in deze regio's: synaptische plasticiteit-persistente veranderingen in glutamaterge en GABAergische synaptische transmissie (Dacher en Nugent 2011b; Luscher en Malenka 2011); cellulaire plasticiteit-homeostatische veranderingen in intracellulaire signalisatiecascades (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); en structurele plasticiteit-langdurige veranderingen in neuronale morfologie (Russo et al. 2010). Het identificeren van de moleculaire determinanten van deze drie soorten plasticiteit in de catecholaminerge neuronen van de hersenen dient als een model voor de plasticiteit die wordt geïnduceerd in andere belangrijke neurale substraten van verslaving en zal de sleutel zijn tot het ontwikkelen van betere therapieën voor opiaatverslaving en mogelijk veiliger opiaatmedicijnen voor analgesie.

VENTRALE TEGMENTALE RUIMTE

Achtergrond

De VTA is wijd bestudeerd in drugsmisbruik, gezien zijn fundamentele rol in beloning. Dopamine (DA) -neuronen in het VTA-project naar meerdere hersenregio's, waaronder de nucleus accumbens (NAc), waar een verhoogde DA-afgifte is geconstateerd als reactie op elke klasse van misbruikt drugs (Di Chiara en Imperato 1988). Hoewel DA-neuronen een prominent deel (~60% -65%) van deze kern van de middenhersenen zijn, is er aanzienlijke cellulaire diversiteit, met een aanzienlijk deel GABA-neuronen (30% -35%) en beschrijvingen van glutamaterge neuronen ( 2% -3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack en Grace 2010). De DA- en GABA-neuronen in de ventrale middenhersenen, in het algemeen, topografisch projecteren (mediaal naar lateraal) met de belangrijkste outputstructuren bestaande uit NAc, prefrontale cortex (PFC) en amygdala (AMY) (uitgebreid besproken in Sesack en Grace 2010) (Fig 1). De belangrijkste afferenten voor VTA zijn exciterende inputs van PFC, pedunculopontine en laterodorsal tegmentum (PPTg en LDT), evenals vele andere recent gedefinieerde structuren (Geisler et al. 2007). De remmende input voor de VTA is minder goed gedefinieerd, maar inputs van NAc, ventrale pallidum en mesopontine rostromediale tegmentale nucleus (RMTg) zijn gemeld (Sesack en Grace 2010). Onderzoek tot nu toe heeft zich onevenredig gericht op DA-neuronen in VTA, en specifiek op die die naar NAc projecteren, vanwege de kritische rol van deze projectie bij beloning (Nestler 2004).

Figuur 1.  

Cartoon van een sagittale sectie van knaagdierhersenen die de VTA en LC en hun belangrijkste afferente en efferente projecties illustreren. DAergic (rood) en GABAergic (blauw) neuronen in VTA project naar limbische en corticale structuren en ontvangen glutamaterge (black-dash, PFC) en GABAergische input (blue-dash, NAc, VP). Noradrenerge neuronen (groen) in LC innerveren meerdere regio's, waaronder HIPP en PFC, en ontvangen glutamaterge input van PGi. Afkortingen: AMY, amygdala; HIPP, hippocampus; LC, locus coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontale cortex; PGi, nucleus paragigantocellularis; VP, ventrale pallidum; VTA, ventrale tegmentale ruimte.

Acute opiaat-geïnduceerde veranderingen in neuronale activiteit

Gezien het vermogen van acute morfine in de VTA om verhoogde DA-afgifte in het NAc te veroorzaken (Leone et al. 1991), heeft een aanzienlijke hoeveelheid werk de acute effecten van opiaten in de VTA onderzocht. Acute morfine verhoogt de activeringssnelheid van DA-neuronen in VTA (Gysling en Wang 1983). Dit effect wordt ten minste gedeeltelijk gemedieerd door de binding van morfine aan de Gio-gekoppelde μ-opioïde receptor (MOR) op lokale GABA-neuronen, waardoor hun activiteit en daaropvolgende GABA-afgifte op DA-neuronen wordt verminderd en resulteert in disinhibitie van DA-neuronen (Johnson en North 1992). De interpretatie van veel van het vroege elektrofysiologische werk wordt echter gecompliceerd door bewijs dat de bijna ononderscheidbare aard van VTA DA- en GABA-neuronen benadrukt (door grootte, morfologie en elektrofysiologische eigenschappen) (Margolis et al. 2006), verduidelijking van de noodzaak om VTA-neuronen die definitief bestudeerd zijn te identificeren (bijv. door immunohistochemie, gebruik van GFP-reportermuizen, enz.), een punt dat later in deze review in detail zal worden besproken. Hier richten we ons vooral op opiaten die optreden als agonisten op de MOR in VTA, zoals morfine, omdat deze geneesmiddelen de meestbelovende effecten produceren die het vaakst worden bestudeerd op het gebied van drugsmisbruik. Het is echter bekend dat K-opioïde receptoren (KOR) ook tot expressie worden gebracht op VTA DA-neuronen en dat activering van deze receptoren direct de snelheid van DA-neuronen kan remmen (Margolis et al. 2003), wat waarschijnlijk bijdraagt ​​aan de aversieve effecten van kappa-agonisten. Het vermogen van opiaten om zowel VTA DA-neuronactivering en -remming als belonende en aversieve effecten te produceren, is intrigerend, en deze "yin-yang" -modulatie en de rol van endogene opioïde peptiden bij beloning verdient het om een ​​focus te zijn voor toekomstig onderzoek.

Acute opiaat-geïnduceerde synaptische plasticiteit

Naast veranderingen in neuronale activiteit zijn er veel meldingen van synaptische plasticiteit geïnduceerd door acute opiaten. Net als bij cocaïne en andere misbruikte geneesmiddelen bleek een enkele injectie met morfine de verhouding van α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionzuur (AMPA) tot N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA) exciterende postsynaptische stromen (EPSC's) 24 uur na toediening, consistent met langdurige potentiatie (LTP) van glutamaterge synapsen op DA-neuronen (Saal et al. 2003). Onlangs is ook gemeld dat acute morfine AMPAR-receptor (AMPAR) herverdeling induceert in VTA op een wijze die vergelijkbaar is met cocaïne, in het bijzonder een insertie van GluA2-ontbrekende AMPAR's (Brown et al. 2010). Brown et al. waargenomen een verhoogde rectificatie-index en verhoogde cytoplasmatische GluA2 AMPAR in reactie op acute morfine, een effect dat wordt gerecapituleerd door directe stimulatie van DA-neuronen in VTA met behulp van selectieve kanaalrhodposine 2-expressie (Brown et al. 2010), wat direct DA-activiteit / signalering binnen VTA aan glutamaterge regulatie impliceert. Deze gegevens komen overeen met eerder werk dat GluA1, maar niet GluA2, overexpressie in VTA dieren gevoelig maakt voor het locomotorisch activerende en belonende gedrag van morfine (Carlezon et al. 1997).

Acute opiaten beïnvloeden ook de plasticiteit bij GABAergic-synapsen in VTA. Er is gevonden dat hoogfrequente stimulatie LTP opwekt bij GABA-terminals (LTPGABA) op VTA DA-neuronen, een effect dat afhankelijk is van activering van postsynaptische NMDA-receptoren (NMDAR) en afgifte van stikstofoxide (NO) als een retrograde boodschapper van DA-neuronen (Nugent et al. 2007). NO verhoogt dan de guanylylcyclase (GC) -activiteit in het GABA-neuron, wat leidt tot verhoogde GABA-afgifte en LTPGABA. Een enkele dosis morfine remt LTPGABA door de signaalcascade van NO-GC-proteïnekinase G (PKG) te onderbreken, waardoor er een verlies van normale remmende controle optreedt (2- en 24-uren na injectie maar niet 5-dagen) (Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Dus verstoring van LTPGABA verschaft een ander mechanisme voor het vermogen van acute opiaten om de VTA DA neuronale activiteit te vergroten.

Meer recentelijk is een andere vorm van VTA GABAergic-plasticiteit beschreven: langdurige depressie van GABAergische synapsen op DA-neuronen (LTDGABA) (Dacher en Nugent 2011a). Met behulp van laagfrequente stimulatie (LFS), een stabiele LTDGABA in DA-cellen werd geïnduceerd dat, in tegenstelling tot LTPGABA, werd postsynaptisch tot expressie gebracht en was niet afhankelijk van NMDAR. Dit effect was ook niet afhankelijk van endocannabinoïde signalering, maar werd geblokkeerd door de dopamine D2-receptor (D2R) antagonist sulpiride. Interessant genoeg was een enkele morfine-injectie voldoende om door LFS geïnduceerde LTD te voorkomenGABA 24 uur na toediening, wat suggereert dat morfine bidirectioneel GABA-plasticiteit in VTA kan reguleren (Dacher en Nugent 2011a).

Chronische opiaat-geïnduceerde synaptische plasticiteit

Hoewel de synaptische veranderingen die optreden bij acute opiaten relatief goed zijn gekarakteriseerd, hebben de chronische veranderingen dat niet. Tot op heden hebben weinig of geen studies veranderingen in ofwel gluatamaterge of GABAergic plasticiteit onderzocht als reactie op chronische toediening van opiaten. Dit omvat een gebrek aan kennis over de vraag of er verschillen zijn in passieve vs. actieve toediening van geneesmiddelen, een belangrijke overweging gezien de recente werkzaamheden die aantonen dat de persistentie van LTP in de VTA van dieren die onthouden van cocaïne zelftoediening (tot 3 maanden) optreedt alleen met voorwaardelijke cocaïneblootstelling (Chen et al. 2008).

Het is echter bekend dat chronische morfine, zoals acute morfine, de DA-neuronale activiteit verhoogt. In vivo opnames na chronische morfine laten een stijging zien van zowel de basale verbrandingssnelheid als de burst-activiteit die terugkeert naar de uitgangswaarde tijdens ontwenning (Georges et al. 2006). Dit in tegenstelling tot eerder werk dat een aanhoudende daling van de DA-activiteit bij morfine-teruggetrokken ratten waarnam (Diana et al. 1995, 1999). Een mogelijke reden voor deze verschillen is de gebruikte administratiemethode. Bijvoorbeeld, de Georges et al. studie gebruikte een subcutaan (sc) pelletparameter met vertraagde afgifte, waarvan is aangetoond dat het een veel ander farmacodynamisch profiel heeft dan het chronisch escalerende dosisparadigma dat werd gebruikt in de eerdere Diana et al. studies. Zoals eerder gemeld (Fischer et al. 2008), 24 uur na de laatste morfinepellet, zijn de bloedmorfinespiegels niet verlaagd en blijven relatief stabiel met de piek (~3000 ng / ml), terwijl het chronische injectiemodel een veel hogere piek (~10,000 ng / ml) produceert bij 1 uur, met bloedniveaus lager dan 100 ng / ml na 4 uur en te verwaarlozen met 12 uur. De verandering in de DA-aanslagsnelheid die wordt geïnduceerd door terugtrekking uit chronische morfine, ongeacht of deze terugkeert naar de basislijn of daalt tot onder de basislijn, lijkt afhankelijk te zijn van veranderingen in de GABA-afgifte. Ontwenning van chronische morfine verhoogt GABA-remmende postsynaptische stromen (IPSC's) en GABA-afgifte op VTA DA-neuronen (Bonci en Williams 1997), een effect waarvan recent is vastgesteld dat het afhankelijk is van recycling van de MOR en van cyclische adenosine-5'-monofosfaat (cAMP) signalering (Madhavan et al. 2010).

Een andere potentiële bijdrage aan verschillen tussen studies is de heterogeniteit van VTA in vergelijking met LC (zoals hieronder beschreven). Niet alleen is er de complexiteit van meerdere celtypen (voornamelijk GABA versus DA), maar de verdeling van celtypen varieert ook langs de rostraal-caudale VTA-as (Fig 2). Specifiek is de verhouding van DA tot GABA-neuronen veel hoger in rostrale VTA-subregio's (IFN, RL) in vergelijking met caudale subregio's (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). Dit verschil is functioneel relevant voor door morfine geïnduceerde gedragsveranderingen. HSV-GluA1 overexpressie verhoogde het beloningsgedrag van morfine met injectie in rostraal VTA, terwijl het aversief gedrag induceerde in caudale VTA, een effect dat ook werd waargenomen bij virale overexpressie van cAMP-responselement bindend eiwit (CREB) of fosfolipase C-gamma (PLCγ) (Carlezon et al. 2000; Bolanos et al. 2003; Olson et al. 2005). Dit verschil kan ook op moleculair niveau worden waargenomen, zoals door chronische morfine geïnduceerde cAMP-responselement (CRE) -gemedieerde transcriptie in DA-neuronen in rostraal en caudaal VTA, maar werd alleen waargenomen in niet-DA-neuronen in rostraal VTA (Olson et al. 2005). Ultrastructurele onderzoeken bevestigen dergelijke rostraal-caudale verschillen en suggereren de extra complexiteit van behandelingsregime en projectie-uitvoer. GluA1 was verhoogd in zowel tyrosine hydroxylase (TH) -positieve (DAergic) en TH-negatieve (waarschijnlijk GABAergic) dendrieten in de parabrachiale (PBP) VTA met een enkele morfine-injectie. In tegenstelling tot chronische morfine was er een toename in GluA1 in de paranigrale (PN) VTA naast de PBP-regio (Lane et al. 2008).

Figuur 2. 

Cellulaire en projectiecomplexiteit binnen VTA. De verhouding van DA (rood) tot GABA (blauw) neuronen varieert tussen VTA-subnuclei met hogere DA: GABA-verhoudingen waargenomen in meer rostrale subregio's zoals rostrale lineaire nucleus (RL) in vergelijking met meer caudale subnuclei zoals paranigraal (PN) en parainterfascicular ( PIF) regio's. Bovendien verschillen DA-neuronale projecties overal met VTA met meer laterale gebieden zoals parabrachiale nucleus (PBP) die naar NAc laterale schaal (Lat Sh) projecteren, terwijl mediale regio's zoals PN verschillende projecties hebben waaronder amygdala (AMY), prefrontale cortex (PFC) , NAc-kern en NAc-mediale schaal (Med Sh). Beperkt werk heeft de neuronale projecties van GABA onderzocht; er is enig bewijs dat GABA-neuronen in rostral PBP een sterke projectie hebben op PFC, terwijl er weinig rostrale PBP DA-neuronen zijn die naar PFC projecteren, maar een grote caudale DA PBP-projectie; dit suggereert dat de PBP-PFC-projectie niet alleen regionaal is gedefinieerd, maar ook neuronaal-subtype-specifiek is (Lammel et al. 2008). (Gebruikte celtellingen zijn afkomstig van Nair-Roberts et al. 2008 en projecties zijn van retrograde labelingstudies door Lammel et al. 2008.)

Verschillen tussen VTA DA-neuronen, op basis van hun outputregio, zijn recent van groot belang geweest, omdat nu duidelijk is dat de elektrofysiologische eigenschappen van DA-neuronen variëren door projectie. VTA DA-neuronen die naar NAc projecteren, hebben een veel kleinere Ih stroom dan neuronen die naar basolaterale amygdala (BLA) projecteren (Ford et al. 2006), en er zijn verschillen in projecties binnen NAc zelf, waarbij DA-neuronen die naar NAc-laterale schaal projecteren veel I hoger weergevenh stroom dan DA-neuronen die naar NAc mediale schaal projecteren (Lammel et al. 2011). De actiepotentiaal (AP) duur van DA-neuronen varieert ook per projectie, aangezien NAc-projecterende DA-neuronen de langste AP-duur hebben, terwijl de PFC-projecterende neuron AP-duur korter is en AMY-projecterende DA-neuronen de kortste duur hebben (Margolis et al. 2008). Belangrijk is dat de responsiviteit op opiaten ook verschilt binnen de VTA, afhankelijk van het projectietype: DA-neuronen die projecteren op NAc reageerden meer op KOR-agonisten dan BLA-projecterende neuronen, terwijl het tegenovergestelde effect werd opgemerkt voor de respons op een MOR / delta (DOR) -agonist , dat een groter effect had op BLA-projecterende neuronen (Ford et al. 2006). Dit vertaalde zich ook naar presynaptisch gemedieerde opiaateffecten, aangezien een KOR-agonist een grotere remming van GABA veroorzaakte.A IPSC's van DA-neuronen die naar BLA projecteren, terwijl er een grotere door KOR-agonist gemedieerde remming van GABA wasB IPSC's in neuronen die naar NAc projecteren (Ford et al. 2006). Bovendien is onlangs waargenomen dat modulatie van exciterende synapsen op DA-neuronen verschilt afhankelijk van de projectie (Lammel et al. 2011). Lammel en collega's (2011) ontdekte dat de AMPA / NMDA-ratio verhoogd was door cocaïne in DA-neuronen die naar NAc projecteerden, maar niet in DA-neuronen die naar PFC projecteerden. De AMPA / NMDA-verhouding was echter verhoogd in DA-cellen die naar PFC projecteerden in reactie op een aversieve stimulus (hindpaw-formaline-injectie), een effect dat ook werd waargenomen in DA-neuronen die naar NAc-laterale schaal projecteren, maar afwezig in DA-neuronen die naar NAc projecteren. mediale shell-tonen heterogeniteit in reactie binnen subregio's van dit projectiedoel (Lammel et al. 2011). Het is duidelijk dat deze studies aangeven dat een grondiger kennis van de synaptische aanpassingen die optreden bij zowel acute als chronische opiaten, informatie zal moeten integreren over de output van de DA-neuronen die zijn bestudeerd. De ontwikkeling van neuron- en projectiespecifieke technieken zal dienen om deze kwesties te verduidelijken, door specifieke modulatie toe te staan ​​in deze heterogene regio.

Opiaat-geïnduceerde structurele en cellulaire plasticiteit

De relevantie van door drugs geïnduceerde structurele plasticiteit voor synaptische en gedragsveranderingen is onlangs herzien (Russo et al. 2010). De meeste studies naar structurele plasticiteit tot nu toe hebben veranderingen in de wervelkolom-morfologie of dendritische vertakking van neuronen in VTA-doelregio's onderzocht, maar ons laboratorium heeft een andere structurele aanpassing onderzocht in reactie op chronische toediening van opiaat, een verandering van de grootte van VTA DA-neuronen. We hebben eerst waargenomen dat het VTA DA neuronoppervlak van ratten ~25% afneemt als reactie op chronische, maar niet acute toediening van morfine (Sklair-Tavron et al. 1996). Dit effect was specifiek voor DA-neuronen in VTA, aangezien TH-negatieve cellen (waarschijnlijk GABAergic) niet waren veranderd. Bovendien kon deze verandering worden geblokkeerd door systemisch naltrexon, wat suggereert dat MOR-signalering was vereist, en lokale hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF) -infusie in VTA voorkwam ook de daling, wat suggereert dat verminderde neurotrofische signalering ten grondslag kan liggen aan de morfologische verandering. Belangrijk is dat deze vermindering in VTA DA neuron soma-grootte wordt waargenomen bij chronische toediening van heroïne en morfine (Russo et al. 2007), in passieve en zelftoedieningsprotocollen (Spiga et al. 2003; Chu et al. 2007; Russo et al. 2007), en over verschillende soorten, zoals we dit effect onlangs hebben gekarakteriseerd in muizen en in postmortaal weefsel van menselijke heroïneverslaafden (Mazei-Robison et al. 2011). Follow-upstudies vonden geen bewijs van neuronale dood of letsel van VTA DA (Sklair-Tavron et al. 1996; Russo et al. 2007) en dat de afname in celgrootte blijft bestaan ​​gedurende 14-dagen na toediening van chronische morfine, maar terugkeert naar basislijn met 30-dagen. Deze tijdslijn weerspiegelt beloningstolerantie (Russo et al. 2007), waarbij herhaald gebruik van drugs het belonende effect van het medicijn vermindert en leidt tot een escalatie van de inname van geneesmiddelen, zoals bij mensen (O'Brien 2001).

Gegeven dat BDNF de chronische morfine-geïnduceerde structurele verandering kon redden, wilden we onderzoeken of stroomafwaartse neurotrofische signaleringsroutes deze structurele plasticiteit bemiddelden. Hoewel er enige controverse bestaat over de vraag of BDNF-niveaus zelf zijn veranderd in VTA als reactie op chronische toediening van opiaten (Numan et al. 1998; Chu et al. 2007; Koo et al. 2010), is regulatie gerapporteerd in de drie belangrijkste signaalroutes stroomafwaarts van BDNF: PLCγ, fosfatidylinositol 3'-kinase (PI3K) en mitogeen-geactiveerd eiwitkinase (MAPK) (Russo et al. 2009). Chronische morfine verhoogt de activiteit van de PLCγ-route (Wolf et al. 1999, 2007), verlaagt de activiteit van de PI3K-route, gemeten aan de hand van verlaagde insuline receptor substraat-2 (IRS2) en fosfo-AKT niveaus (Wolf et al. 1999; Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011) en verhoogt MAPK-signalering, zoals gemeten door verhoogde fosforylering en katalytische activiteit van extracellulair-gerelateerd eiwitkinase (ERK) (Ortiz et al. 1995; Berhow et al. 1996; Liu et al. 2007). Met behulp van virale gemedieerde overexpressie, vonden we dat het de chronische morfine-geïnduceerde verandering in PI3K-signalering was die bijdraagt ​​aan de morfologische verandering: overexpressie van een dominant-negatieve IRS2 (IRS2dn) of AKTdn was voldoende om de VTA DA soma-afmeting te verminderen, terwijl overexpressie van wildtype IRS2 de morfine-geïnduceerde afname en overexpressie van een constitutief actieve AKT (AKTca) verhoogde soma-grootte voorkwam (Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). Daarentegen was overexpressie van PLCγ of ERK niet voldoende om de grootte van de VTA DA-soma te veranderen (Russo et al. 2007). Belangrijk is dat overexpressie van IRS2 ook morfine-beloningstolerantie kon voorkomen, wat een rol betekent voor structurele plasticiteit in gedragsreacties.

Ons recente werk suggereert dat deze structurele verandering nauw verbonden kan zijn met de activiteitsveranderingen veroorzaakt door chronische opiaten. Vergelijkbaar met de in vivo studie van Georges et al. hierboven besproken, vonden we dat de VTA DA-afvuursnelheid verhoogd was op hetzelfde tijdstip waarop de soma-grootte afnam bij muizen die werden blootgesteld aan chronische morfine. (Mazei-Robison et al. 2011).

We vonden echter dat DA-uitvoer naar het NAc, zoals gemeten door in vivo cyclische voltametrie, in feite is verlaagd, hetgeen een breuk in de normale activering en uitvoer in het mesolimbische beloningscircuit suggereert.

We hebben dit resultaat verder gekarakteriseerd en gevonden dat IRS2dn overexpressie in VTA, wat voldoende is om DA soma-grootte te verminderen, DA-uitvoer naar NAc verminderde en ook de expressie van verschillende K verlaagde+ kanaalsubeenheden, op een manier vergelijkbaar met chronische morfine.

In onze pogingen om de signaalroutes stroomafwaarts van IRS2 / AKT te identificeren die de chronische morfine-geïnduceerde neuroadaptaties mediëren, hebben we de verrassende waarneming gedaan dat zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) complex 1 (mTORC1) signalering, een goed gevestigde route in cellulaire groei , was eigenlijk verhoogd door chronische morfine. In tegenstelling hiermee zagen we een afname in mTOR-complex 2 (mTORC2) -signalering, waarvan we aangaven dat ze zowel noodzakelijk als voldoende zijn voor morfine-geïnduceerde veranderingen in soma-grootte en neuronale activiteit. Specifiek vonden we dat overexpressie van rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR (Rictor), een essentieel componenteiwit van mTORC2, voldoende was om de afname in soma-grootte te voorkomen en ook de toename in DA-neuronafvuursnelheid op een cel-autonome manier verhinderde: alleen DA-cellen in VTA die Rictor tot overexpressie brachten hadden een verzwakte afvuursnelheid, terwijl nabije DA-cellen nog steeds de toename vertoonden. Dit suggereert dat signaalveranderingen die intrinsiek zijn aan DA-neuronen opwindingsstoornissen kunnen mediëren die worden geïnduceerd door chronische opiaten, mogelijk door AKT-modulatie van GABA te wijzigen.A stromingen (Krishnan et al. 2008) of de uitdrukking van K+ kanalen (Mazei-Robison et al. 2011) (Fig 3). Net als bij IRS2-overexpressie, vonden we dat verandering van mTORC2-activiteit correleerde met morfine-beloningsgedrag, omdat afnemende mTORC2-activiteit morfine-geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) verlaagde, terwijl verhoging van mTORC2-activiteit voldoende was om CPP te induceren tot een lage dosis morfine die niet induceert plaats conditionering in controledieren.

Figuur 3. 

Chronische morfine vermindert de grootte van VTA DA, maar verhoogt toch de neuronale prikkelbaarheid, terwijl de DA-transmissie naar NAc afneemt. Het netto-effect van morfine is een minder responsieve beloningsroute, dwz beloningstolerantie. Neerregulering van IRS2-AKT-signalering (blauw) in VTA medieert de effecten van chronische morfine op een bepaalde grootte en elektrische exciteerbaarheid; het effect op de prikkelbaarheid wordt gemedieerd via afgenomen GABAA stromen en onderdrukking van K+ kanaaluitdrukking. Door morfine geïnduceerde neerwaartse regulatie van mTORC2-activiteit in VTA is cruciaal voor deze morfine-geïnduceerde morfologische en fysiologische aanpassingen en voor beloningstolerantie. In tegenstelling tot mTORC2 verhoogt chronische morfine de mTORC1-activiteit (rood), die deze morfine-geïnduceerde aanpassingen niet direct lijkt te beïnvloeden. Chronische morfine verlaagt ook de DA-output naar NAc, evenals de afnemende dendritische vertakking en het aantal dendritische spines op middelgrote spiny GABA-neuronen in NAc, waardoor de normale DA-signalering in de mesolimbische kring verder wordt onderdrukt.

Het is onwaarschijnlijk dat soma-grootteverandering de enige structurele aanpassing is die wordt veroorzaakt door chronische opiaten in de VTA. Gezien het verminderde dendritische aantal wervelkolom en de dendritische complexiteit van de vertakking van NAc medium stekelige neuronen van ratten die eerder waren blootgesteld aan chronische morfine (Robinson en Kolb 1999; Robinson et al. 2002), verwachten we dat dendritische veranderingen ook voorkomen in VTA DA-neuronen. Er zijn lopende onderzoeken gaande om morfologische veranderingen in de wervelkolom te karakteriseren, een enorme kloof in het veld, omdat tot nu toe slechts één studie geneesmiddelgeïnduceerde veranderingen in VTA dendritische architectuur onderzocht heeft. Deze studie vond een toename van de dichtheid van de dendritische wervelkolom in één subtype van VTA-neuron als reactie op een acute cocaïne-injectie, waarvan hetzelfde subtype een verhoogde NMDA / AMPA-ratio vertoonde (Sarti et al. 2007). Gegevens uit ons vorige werk, die lengte van VTA DA-processen is verlaagd (~30%) bij ratten die behandeld werden met chronische morfine (Sklair-Tavron et al. 1996), is consistent met de algemene veranderingen in de VTA DA-architectuur. Deze verandering kan ook helpen om de afname van de DA-output naar het NAc na chronische morfine te verklaren, omdat we eerder een afgenomen axonaal transport en niveaus van neurofilamentproteïnen in VTA hebben gemeld (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), wat suggereert dat chronische morfine ook de axonale structuur en functie beïnvloedt. Gezien de regionale en projectiecomplexiteit in VTA DA-neuronen die hierboven zijn opgemerkt, onderzoeken we momenteel of deze structurele veranderingen worden geïnduceerd in een bepaalde subset van VTA DA-neuronen met behulp van fluorescerende retrograde tracers. Deze gegevens zullen van cruciaal belang zijn voor het begrijpen van de structurele en elektrofysiologische veranderingen die worden veroorzaakt door chronische opiaten en de betrokken uitgangscircuits.

Zoals al eerder is vermeld, hebben verschillende studies, zowel moleculair als elektrofysiologisch, aangetoond dat chronische toediening van opiaten de cAMP-CREB-route in de VTA activeert (Bonci en Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan et al. 2010). Ook definieerde een microarraystudie de globale veranderingen in genexpressie die voorkomen in VTA als reactie op chronische morfine (McClung et al. 2005). Er is nu werk nodig om de cellulaire specificiteit van deze neuroadaptaties beter te definiëren en om hun functionele gevolgen af ​​te bakenen. Bovendien, terwijl de meeste werkzaamheden aan VTA gericht zijn op door opiaat geïnduceerde neuroadaptaties waarvan wordt verondersteld dat ze voorkomen in DA-neuronen, is het essentieel om de door drugs geïnduceerde plasticiteit te onderzoeken die voorkomt in de GABAergic-neuronen van de VTA, die een van de belangrijkste initiële doelen zijn van opiaat-actie in dit hersengebied.

LOCUS COERULEUS

Achtergrond

De LC is de belangrijkste plaats van norepinefrine (NE) -bevattende neuronen in de hersenen (Dahlstrom en FX 1965). Zoals eerder beoordeeld (Aston-Jones en Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge en Waterhouse 2003; Van Bockstaele et al. 2010), Is LC een discrete, compacte, homogene kern, bestaande uit vrijwel uitsluitend NE-neuronen. De belangrijkste inputs voor LC zijn afkomstig van de medullaire nucleus paragigantocellularis (PGi) en nucleus prepositus hypoglossus, en LC-outputs zijn wijdverspreid, waaronder voorhersenen, kleine hersenen, hersenstam en ruggenmerg (Fig 1) (Berridge en Waterhouse 2003). LC neuronale activiteit is sterk synchroon, zowel basaal als in reactie op stimuli (Foote et al. 1980; Aston-Jones en Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu en Williams 1996). LC neuronen zijn spontaan actief (Williams et al. 1991) en hun activatie veroorzaakt NE-afgifte in verschillende voorhersenen, inclusief cortex en hippocampus. De LC dient grotendeels als een relaiskern, met tot nu toe beperkte synaptische plasticiteit, hoewel glutamaatafferenten LC-activiteit reguleren, met name van PGi (Ennis et al. 1992). LC-neuronen brengen de drie hoofdklassen van opioïde-receptoren tot expressie: MOR, DOR en KOR met een verschillende verdeling, hoewel, net als bij de VTA, onze discussie beperkt is tot de MOR, die het meest direct betrokken is bij opiaatverslaving en verslaving.

Opiaat-geïnduceerde cellulaire plasticiteit

Hoewel er geen bewijs is voor traditionele synaptische plasticiteit (dwz LTP en LTD) in LC, is er goed beschreven cellulaire plasticiteit. Een uniek kenmerk van LC is dat veel van zijn in vivo-reacties op chronische opiaten kunnen worden gerecapituleerd en bestudeerd op het niveau van één cel (Nestler et al. 1994; Nestler en Aghajanian 1997; Nestler 2004). Binding van opiaten (bijv. Morfine) aan de MOR leidt tot verminderde adenylylcyclase (AC) -activiteit en cAMP-signalering (Duman et al. 1988). Acute binding van opiaten aan de MOR verlaagt ook de pacemakeractiviteit van LC-neuronen, grotendeels door activering van met G-proteïne gereguleerd naar binnen gericht rectificerend K+ (GIRK) kanalen (Williams et al. 1982; Torrecilla et al. 2002). Bij chronische toediening van opiaten echter keren zowel de brandsnelheid als cAMP-signalering terug naar de basislijn vanwege een opwaartse regulatie van de cAMP-route, wat de tolerantie illustreert (Aghajanian 1978; Duman et al. 1988; Nestler en Tallman 1988; Guitart en Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov en Aston-Jones 2001). Deze plasticiteit geïnduceerd door chronische opiaat-toediening (dat wil zeggen, cAMP pathway up-regulation) wordt functioneel duidelijk bij het stoppen van het opiaat, wanneer de snelheid van het vuren van LC-neuronen significant verhoogd is, samen met een grote toename in cAMP-activiteit, ter illustratie van afhankelijkheid en terugtrekking (Fig 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

Figuur 4.  

Opwaartse regulatie van de cAMP-route in LC als een mechanisme van opiaattolerantie en -afhankelijkheid. Top panel, remmen Opiaten acuut de functionele activiteit van de cAMP-route (aangegeven door cellulaire niveaus van cAMP en cAMP-afhankelijke eiwitfosforylatie). Bij aanhoudende opiaatblootstelling herstelt de functionele activiteit van de cAMP-route zich geleidelijk en stijgt ver boven controleniveaus na verwijdering van het opiaat (bijv. Door toediening van de opioïde receptorantagonist naloxon). Deze veranderingen in de functionele toestand van de cAMP-route worden gemedieerd via inductie van adenylylcyclasen (AC) en proteïnekinase A (PKA) als reactie op chronische toediening van opiaten. Inductie van deze enzymen is verantwoordelijk voor het geleidelijke herstel van de functionele activiteit van de cAMP-route die optreedt tijdens chronische opiaatblootstelling (tolerantie en afhankelijkheid) en activering van de cAMP-route waargenomen bij verwijdering van opiaat (ontwenning). Onder panel, Opiaten remmen acuut LC-neuronen door de geleiding van een naar binnen gerichte rectificerende K te vergroten+ kanaal via koppeling met subtypes van Gio en, mogelijk, door een Na te verlagen+-afhankelijke binnenwaartse stroom via koppeling met Gio en de daaruit volgende remming van AC, verlaagde niveaus van PKA-activiteit en verminderde fosforylering van het kanaal of de verantwoordelijke pomp. Remming van de cAMP-route vermindert ook de fosforylering van vele andere eiwitten en beïnvloedt daardoor talrijke andere neuronale processen. Het vermindert bijvoorbeeld de fosforyleringstoestand van cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB), dat enkele van de veranderingen op langere termijn in de LC-functie initieert. Chronische toediening van morfine verhoogt de niveaus van ACI, ACVIII, PKA katalytische (cat.) En regulerende subeenheden en verschillende fosfoproteïnen, waaronder CREB en tyrosine hydroxylase (TH) (aangegeven met rode pijlen). Deze veranderingen dragen bij aan het veranderde fenotype van de drugsverslaafde toestand. De intrinsieke prikkelbaarheid van LC-neuronen wordt bijvoorbeeld verhoogd door verhoogde activiteit van de cAMP-route en Na+-afhankelijke binnenwaartse stroom, die bijdraagt ​​aan de tolerantie, afhankelijkheid en terugtrekking getoond door deze neuronen. Up-regulatie van ACVIII en TH wordt gemedieerd via CREB, terwijl up-regulatie van ACI en van de PKA-subeenheden lijkt plaats te vinden via een niet-geïdentificeerd, CREB-onafhankelijk mechanisme.

Deze aanpassingen worden gemedieerd via de opwaartse regulatie van verschillende signaaleiwitten in de cAMP-route inclusief AC1 / 8 (Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariou et al. 2008), cAMP-afhankelijk proteïnekinase (PKA) (Nestler en Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman et al. 2002; Han et al. 2006), en TH en BDNF-beide stroomafwaartse CREB-doelen (Guitart et al. 1989; Akbarian et al. 2002). Chronische opiaten induceren ook GIRK2 / 3-expressie in LC (Cruz et al. 2008) evenals talrijke andere genen zoals geopenbaard door microarray-analyse (McClung et al. 2005). Verder is onlangs aangetoond, met behulp van een LC-slice-kweekmodel, dat de verhoogde intrinsieke elektrische activiteit van LC-neuronen geïnduceerd door chronische opiaten wordt veroorzaakt door de directe activering van MOR op LC NE-neuronen, wat een intrinsieke homeostatische aanpassing impliceert (Cao et al. 2010). Deze aanpak identificeerde een cruciale rol voor CREB in zowel de pacemakeractiviteit als de morfine-geïnduceerde toename van de LC-actieratio (Han et al. 2006; Cao et al. 2010), een effect dat ook werd waargenomen bij muizen met een vroege knock-out bij de ontwikkeling van CREB specifiek voor NE-neuronen (Parlato et al. 2010). Ten slotte is aangetoond dat deze activering van LC-neuronale stook en de opwaarts gereguleerde cAMP-CREB-route, die het verhoogde afvuren medieert, zowel noodzakelijk als voldoende zijn om verschillende symptomen van fysieke opiatenontwenning te mediëren (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

Hoewel de meeste opiaatgeïnduceerde plasticiteit hier beschreven wordt verondersteld intrinsiek te zijn voor LC NE neuronen, is er enig bewijs dat chronische morfine ook exciterende input naar LC kan beïnvloeden, omdat er een toename is in de spontane EPSC-frequentie in plakjes van morfine-behandelde muizen (Torrecilla et al. 2008). Bovendien is er een toename in glutamaat- en aspartaatafgifte in LC in vivo in morfine-onttrokken ratten en lokale toepassing van exciterende aminozuurantagonisten in LC blokkeert gedeeltelijk de door onttrekking geïnduceerde toename in LC-activiteit (Akaoka en Aston-Jones 1991; Aghajanian et al. 1994).

Er blijft enige controverse bestaan ​​over de vraag of de veranderingen in cAMP-CREB-signalering in LC-neuronen en in LC-neuronale activiteit het gedrag van opiaatontwenning bemoeilijken. Bijvoorbeeld, laesies van LC, of ​​ontwikkelingsstoornissen van CREB-activiteit in LC NE-neuronen, slagen er niet in de symptomen van ontwenningsverschijnselen detecteerbaar te veranderen (Christie et al. 1997; Parlato et al. 2010). In tegenstelling hiermee hebben we aangetoond dat modulatie van de activiteit van de cAMP-route of van CREB in LC van volwassen dieren consequent verschillende opnamegedragingen blokkeert (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Wij zijn van mening dat verschillende belangrijke overwegingen deze verschillende bevindingen verklaren. Ten eerste is LC slechts een van de vele hersengebieden die belangrijk zijn voor fysieke opiaatverslaving en terugtrekking (Koob en Le Moal 2001). Het is niet verrassend dat dieren met beschadigde LC's nog steeds een diepe fysieke afhankelijkheid ontwikkelen die wordt gemedieerd door een toegenomen afhankelijkheid van deze andere neurale substraten. Ten tweede is het zeer aannemelijk dat sommige van de instrumenten die worden gebruikt om de activiteit van cAMP-routes in LC te manipuleren (bijv. Lokale infusie van PKA-activatoren of remmers) glutamaterge afferenten in dit gebied beïnvloeden, die ook plastische veranderingen lijken te vertonen (inclusief cAMP-route omhoog). regulatie) na chronische morfine (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Ten derde is er, ondanks een waarschijnlijke rol voor deze glutamaterge afferenten, geen twijfel dat plasticiteit die intrinsiek is voor LC NE-neuronen ook betrokken is, omdat lokale knockout van CREB uit de volwassen LC (die geen afferente zenuwuiteinden kan beïnvloeden) de morfine-geïnduceerde verhoogde prikkelbaarheid blokkeert van LC NE neuronen en verzwakt onthouding (Cao et al. 2010; V Zachariou en EJ Nestler, unpubl.). Het gebrek aan effect van CREB knock-out van deze neuronen in voorwaardelijke knock-out muizen (Parlato et al. 2010) benadrukt de ontwikkelingscompensaties die het gebruik van vroege knockout-modellen bemoeilijken en benadrukt het belang van het gebruik van genmanipulaties in het volledig gedifferentieerde volwassen brein bij het bestuderen van de plasticiteit van volwassenen.

Dus, een schat aan experimenteel bewijs vestigt up-regulatie van de cAMP-CREB pathway als een mechanisme van intrinsieke homeostatische plasticiteit in LC NE neuronen in de ontwikkeling van fysieke opiaatafhankelijkheid. Het is ook belangrijk om het historische belang van dit werk voor LC te benadrukken, aangezien het diende als een modelsysteem voor de langetermijnacties van opiaten in de hersenen: gebaseerd op deze eerdere onderzoeken van LC, opregulatie van de cAMP-CREB sindsdien is aangetoond dat een pad een algemeen mechanisme is voor opiaattolerantie, afhankelijkheid en terugtrekking in talrijke regio's van het centrale en perifere zenuwstelsel en is het inderdaad een van de best gevestigde modellen van de moleculaire basis van drugsverslaving (Nestler 2001, 2004).

OPTIAAT-GEÏNULEERDE STRUCTURELE KUNSTSTOF

Tot op heden is er geen beschrijving van structurele plasticiteit in LC-neuronen in reactie op chronische toediening van opiaat. We zijn momenteel aan het beoordelen of er enige veranderingen in de omvang optreden in deze neuronen analoog aan de veranderingen die worden waargenomen in DA-neuronen in VTA. Er zijn echter twee bewijslijnen die suggereren dat dit type verandering mogelijk niet relevant is in LC. Ten eerste werden normaal axonaal transport en niveaus van neurofilament eiwitten waargenomen in LC na chronische morfine in tegenstelling tot VTA (Beitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson en Nestler 1993), wat suggereert dat trofische ondersteuning van de neuronale structuur mogelijk niet wordt beïnvloed. Ten tweede, gezien onze bevinding dat een hogere balsnelheid een belangrijke bijdrage levert aan veranderingen in soma-grootte, kunnen de verschillen tussen opiatenregulering van schietfrequenties in LC en VTA belangrijk zijn. Namelijk, in VTA, verhogen opiaten acuut en chronisch de afvuursnelheid in plakjes en in vivo, en we zien een afgenomen celgrootte die samenvalt met en als een consequentie van deze toename in afvuursnelheid. Deze verhoogde snelheid normaliseert dan of neemt zelfs af onder de basislijn bij dieren die uit het opiaat worden teruggetrokken. Omdat er bewijs is uit ons eigen werk (Russo et al. 2007), en anderen (Spiga et al. 2003), dat de soma-afmeting ook op deze latere tijdstippen afneemt, wanneer de afvuursnelheid is afgenomen, kan dit de initiële aanhoudende toename van de afvuursnelheid zijn die van vitaal belang is voor inductie of onderhoud van de morfologische verandering. Daarentegen wordt de LC-neuronale activiteit acuut verminderd door toediening van morfine, keert terug naar basislijnniveaus in vivo met chronische toediening, en neemt alleen maar toe boven de normale niveaus van opiatenontwenning. (Deze in vivo waarnemingen verschillen van wat er gebeurt in hersenplakculturen, waarbij de verhoogde brandsnelheid en cAMP-CREB-route omhoog-regeling optreden in de chronische morfine-behandelde [afhankelijke] toestand, zonder terugtrekking [Cao et al. 2010].) Deze overwegingen suggereren dat, terwijl chronische morfine in vivo geen verandering in de structurele plasticiteit in LC-neuronen kan opwekken, terugtrekking uit morfine zou kunnen. Ter ondersteuning van dit idee, vonden de resultaten van onze microarraystudie van LC dat verschillende genen die betrokken zijn bij celgroei en -structuur, verminderd of onveranderd zijn met chronische morfine, maar zijn verhoogd met terugtrekking (McClung et al. 2005). Het is bekend dat langdurige afname van de basale afvuursnelheid van LC-neuronen niet voldoende is om soma-grootte te veranderen, aangezien vroege CREB-knock-out van LC NE-neuronen de neuronale grootte niet veranderde, maar de basale activiteit verlaagde (Parlato et al. 2010). We hebben echter ook geen verschil in VTA DA Soma-grootte gedetecteerd wanneer we een K tot overexpressie brachten+ kanaal om de activeringssnelheid te verlagen (Mazei-Robison et al. 2011), dus de Parlato et al. waarnemingen sluiten de mogelijkheid van een door morfine-onthouding geïnduceerde verandering niet uit. Toch moet worden opgemerkt dat het mechanisme dat de veranderingen in de brandsnelheid tussen de twee hersengebieden medieert, zeer verschillend is, met veranderingen in AKT-signalering, GABAA stromingen en K+ kanaalexpressie betrokken bij VTA en cAMP-CREB-signalering geïmpliceerd in LC.

SLOTOPMERKINGEN

Samen illustreren gegevens van VTA en LC de complexe en belangrijke veranderingen in synaptische, cellulaire en structurele plasticiteit die de blijvende effecten van opiaatmedicijnen op de catecholamineneuronen en andere neuronale typen in deze gebieden mediëren, die op hun beurt de beloning en afhankelijkheid van geneesmiddelen beïnvloeden. . Hoewel de plasticiteit die ten grondslag ligt aan acute opiaat-werking in beide regio's, en chronische opiaat-werking in LC, redelijk goed is gekarakteriseerd, zijn toekomstige studies nodig om de plasticiteit te bepalen die optreedt bij chronische opiaattoediening in VTA met betrekking tot verschillen die worden gezien tussen meerdere celtypen en over meerdere invoer-uitvoerpatronen, zelfs voor een enkel celtype. Dergelijke ontwikkelingen zullen bijdragen aan een beter begrip van de manier waarop opiaten dit hersengebied beïnvloeden om de beloning en uiteindelijk de verslaving onder controle te houden. Een dergelijk begrip van de langdurige aanpassingen geïnduceerd door opiaten in VTA en LC zal niet alleen onze kennis van de etiologie van opiaatverslaving en verslaving verbeteren, maar zal ons ook helpen nieuwe therapeutische interventies op te helderen.

ACKNOWLEDGMENTS

We willen graag AJ Robison en Jessica Ables bedanken voor artistieke hulp.

voetnoten

Vorige   

 

REFERENTIES

  1. Aghajanian GK. 1978. Tolerantie van locus coeruleus neuronen tegen morfine en onderdrukking van ontwenningsrespons door clonidine. NATUUR 276: 186-188.
  2. Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Opiatenontwenning verhoogt de glutamaat- en aspartaatefflux in de locus coeruleus: een in vivo microdialyseonderzoek. Brain Res 636: 126-130.
  3. Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Door opiaat onttrekkende geïnduceerde hyperactiviteit van locus coeruleus neuronen wordt in hoofdzaak gemedieerd door verhoogde excitatoire aminozuurinvoer. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, et al. 2002. Van de hersenen afgeleide neurotrofe factor is essentieel voor opiaatgeïnduceerde plasticiteit van noradrenerge neuronen. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Activiteit van norepinefrine-bevattende locus coeruleus neuronen in gedragende ratten anticipeert op fluctuaties in de slaap-wakker cyclus. J Neurosci 1: 876-886.
  6. Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinephrine-bevattende locus coeruleus-neuronen in gedragende ratten vertonen uitgesproken responsen op niet-schadelijke stimuli voor de omgeving. J Neurosci 1: 887-900.
  7. Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Het afvoeren van noradrenerge locus coeruleus-neuronen bij gedragende ratten en apen suggereert een rol bij waakzaamheid. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B, et al. 1991b. Afferente regulatie van locus coeruleus neuronen: anatomie, fysiologie en farmacologie. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Opioïde afhankelijkheid en verslaving tijdens behandeling met opioïden van chronische pijn. Pijn 129: 235-255.
  10. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Chronische morfine verslechtert axoplasmatisch transport in het mesolimbische dopaminesysteem van de rat. Neuroreport 5: 57-60.
  11. Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofilament-eiwitten en het mesolimbische dopaminesysteem: gemeenschappelijke regulatie door chronische morfine en chronische cocaïne in het ventrale tegmentale gebied van de rat. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Regulatie van ERK (extracellulair signaal gereguleerd kinase), deel van de neurotrofinesignaaltransductiecascade, in het mesolimbische dopaminesysteem van de rat door chronische blootstelling aan morfine of cocaïne. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Het locus coeruleus-noradrenerge systeem: modulatie van gedragstoestand en toestandsafhankelijke cognitieve processen. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Fosfolipase Cgamma in verschillende regio's van het ventrale tegmentale gebied moduleert differentieelgerelateerd gedrag differentieel. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. Bonci A, Williams JT. 1997. Verhoogde kans op afgifte van GABA tijdens ontwenning van morfine. J Neurosci 17: 796-803.
  16. Bruin MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Geneesmiddelgedreven AMPA-receptorherverdeling nagebootst door selectieve dopamine-neuronstimulatie. PLoS ONE 5: e15870.
  17. Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Essentiële rol van de cAMP-cAMP respons-element bindende eiwitroute bij door opiaat geïnduceerde homeostatische aanpassingen van locus coeruleus-neuronen. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Overgevoeligheid voor morfine geïnduceerd door virale gemedieerde genoverdracht. Wetenschap 277: 812-814.
  19. Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Verschillende locaties van opiaatbeloning en aversie binnen de middenhersenen geïdentificeerd met behulp van een herpes-simplexvirusvector die GluR1 tot expressie brengt. J Neurosci 20: RC62.
  20. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Cocaïne, maar geen natuurlijke beloning, zelftoediening noch passieve cocaïne-infusie produceert persistente LTP in de VTA. Neuron 59: 288-297.
  21. Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Waar is de locus in Opioid-opname? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Perifere elektrische stimulatie keerde de afname van de celgrootte en verhoogd BDNF-niveau in het ventrale tegmentale gebied om in chronische morfine-behandelde ratten. Brain Res 1182C: 90-98.
  23. Compton WM, Volkow ND. 2006. Grote toename van misbruik van opioïde analgetica in de Verenigde Staten: bezorgdheid en strategieën. Drug Alcohol Depend 81: 103-107.
  24. Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Afwezigheid en redding van morfineontwenning in GIRK / Kir3 knock-out muizen. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. Dacher M, Nugent FS. 2011a. Door morfine geïnduceerde modulatie van LTD bij GABAergische synapsen in het ventrale tegmentale gebied. Neurofarmacologie 61: 1166-1171.
  26. Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiaten en plasticiteit. Neurofarmacologie 61: 1088-1096.
  27. Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Bewijs voor het bestaan ​​van een uitstroom van noradrenaline zenuwvezels in de ventrale wortels van het ruggenmerg van de rat. Experientia 21: 409-410.
  28. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Ernstige afname van mesolimbische dopaminerge neuronale activiteit in morfine-teruggetrokken ratten. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Blijvende vermindering in mesolimbische dopamine-neuronale activiteit na morfineontwenning. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. Di Chiara G, Imperato A. 1988. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Acute en chronische opiatenregulatie van adenylaatcyclase in de hersenen: specifieke effecten bij locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Activering van locus coeruleus neuronen door nucleus paragigantocellularis of schadelijke sensorische stimulatie wordt gemedieerd door intraco-leriële excitatoire aminozuur neurotransmissie. Brain Res 598: 185-195.
  33. Velden HL. 2011. Het dilemma van de arts: opiaat pijnstillers en chronische pijn. Neuron 69: 591-594.
  34. Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Morfine bloedspiegels, afhankelijkheid en regulatie van hippocampus subgranulaire zone proliferatie zijn afhankelijk van het toedieningsparadigma. Neurowetenschap leerprogramma 151: 1217-1224.
  35. Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Impulsactiviteit van locus coeruleus neuronen bij wakker ratten en apen is een functie van sensorische stimulatie en opwinding. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Eigenschappen en opioïde remming van mesolimbische dopamine-neuronen variëren afhankelijk van de doellocatie. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Glutamaterge afferenten van het ventrale tegmentale gebied bij de rat. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Geen effect van morfine op ventrale tegmentale dopamine-neuronen tijdens ontwenning. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. Guitart X, Nestler EJ. 1989. Identificatie van morfine- en cyclische AMP-gereguleerde fosfoproteïnen (MARPP's) in de locus coeruleus en andere regio's van het brein van de rat: regulatie door acute en chronische morfine. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Regulatie van cyclische AMP-responselementbindende eiwit (CREB) fosforylatie door acute en chronische morfine in de locus coeruleus van de rat. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. Gysling K, Wang RY. 1983. Door morfine geïnduceerde activering van A10 dopamine-neuronen bij de rat. Brain Res 277: 119-127.
  42. Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. De rol van cAMP-responselement-bindend eiwit in de locus ceruleus van de rat: regulatie van neuronale activiteit en gedrag van opiaatontwenning. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Synchrone activiteit in locus coeruleus is het resultaat van dendritische interacties in pericoerulaire gebieden. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Lokale opiaatontwenning in locus coeruleus-neuronen in vitro. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. Johnson SW, North RA. 1992. Opioïden exciteren dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J Neurosci 12: 483-488.
  46. Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Verhoogde basale afvuurtarieven van locus coeruleus-neuronen in hersenplakjes van opiaat-afhankelijke ratten: associatie met versterkte responsen op 8-Br-cAMP. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, et al. 2010. De rol van BDNF in de VTA bij het reguleren van moleculaire en gedragsreacties op morfine. In 40th Annual Meeting, Neuroscience 2010, #368.5, Society for Neuroscience, Washington, DC
  48. Koob GF, Le Moal M. 2001. Drugsverslaving, ontregeling van beloning en allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, et al. 2008. AKT-signalering binnen het ventrale tegmentale gebied reguleert de cellulaire en gedragsmatige reacties op stressvolle stimuli. Biol Psychiatry 64: 691-700.
  50. Kuehn BM. 2007. Opioïde voorschriften stijgen: toename van legitiem gebruik en misbruik. JAMA 297: 249-251.
  51. Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Unieke eigenschappen van mesoprefrontale neuronen binnen een tweevoudig mesocorticolimbisch dopaminesysteem. Neuron 57: 760-773.
  52. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Projectiespecifieke modulatie van dopamine neuron synapsen door aversieve en belonende stimuli. Neuron 70: 855-862.
  53. Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Gebiedsspecifieke veranderingen in de subcellulaire verdeling van AMPA-receptor GluR1-subeenheid in het ventrale tegmentale gebied van de rat na toediening van acute of chronische morfine. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (cAMP responselement-bindend eiwit) in de locus coeruleus: biochemisch, fysiologisch en gedragsmatig bewijs voor een rol bij opiaatverslaving. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfine-dopamine-interactie: Ventraal tegmentale morfine verhoogt nucleus accumbens dopamine-afgifte. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. De extracellulaire signaalgereguleerde kinase-signaleringsroute is betrokken bij de modulatie van morfine-geïnduceerde beloning door mPer1. Neurowetenschap leerprogramma 146: 265-271.
  57. Luscher C, Malenka RC. 2011. Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit bij verslaving: van moleculaire veranderingen tot herindeling van circuits. Neuron 69: 650-663.
  58. Madhavan A, hij L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. micro-opioïde receptor-endocytose voorkomt aanpassingen in het ventrale tegmentale gebied GABA-transmissie geïnduceerd tijdens de naloxon-geprecipiteerde morfineontwenning. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Therapeutisch gebruik, misbruik en niet-medicinaal gebruik van opioïden: een perspectief van tien jaar. Pijnarts 13: 401-435.
  60. Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Kappa-opioïde agonisten remmen rechtstreeks de dopaminerge neuronen van de hersenen. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Het ventrale tegmentale gebied opnieuw bezocht: is er een elektrofysiologische marker voor dopaminerge neuronen? J Physiol 577: 907-924.
  62. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Midburn-dopamineneuronen: projectiedoelen bepalen actiepotentieduur en dopamine D (2) -receptorinhibitie. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Chronische toediening van morfine veroorzaakt een regiospecifieke toename van hersen-type VIII-adenylylcyclase-mRNA. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, et al. 2011. Rol voor mTOR-signalering en neuronale activiteit bij morfine-geïnduceerde aanpassingen in dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Neuron 72: 977-990.
  65. McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Regulatie van genexpressie door chronische morfine en morfineontwenning in het locus ceruleus en ventrale tegmentale gebied. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Stereologische schattingen van dopaminerge, GABAergische en glutamaterge neuronen in het ventrale tegmentale gebied, substantia nigra en retrorubral veld bij de rat. Neurowetenschap leerprogramma 152: 1024-1031.
  67. Nestler EJ. 1992. Moleculaire mechanismen van drugsverslaving. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. Nestler EJ. 2001. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. Nestler EJ. 2004. Historisch overzicht: Moleculaire en cellulaire mechanismen van opiaat- en cocaïneverslaving. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. Moleculaire en cellulaire basis van verslaving. Wetenschap 278: 58-63.
  71. Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Chronische morfinebehandeling verhoogt de cyclische AMP-afhankelijke proteïnekinase-activiteit in de locus coeruleus van de rat. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Moleculaire en cellulaire mechanismen van opiaat-werking: studies in de locus coeruleus van de rat. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Geneesmiddelen van misbruik en stress verslechteren LTP bij remmende synapsen in het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioïden blokkeren de langetermijnpotentiatie van remmende synapsen. NATUUR 446: 1086-1090.
  75. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG- en PKA-signalering in LTP bij GABAergic-synapsen. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Differentiële regulatie van mRNA's van neurotrofine en trk-receptor in catecholaminergische kernen tijdens chronische opiaatbehandeling en -ontwenning. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. O'Brien CP. 2001. Drugsverslaving en drugsmisbruik. In Goodman en Gilman's De farmacologische basis van therapeutica (ed. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), pp. 621-642. McGraw-Hill, New York.
  78. Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Regulering van geneesmiddelbeloning door cAMP-reactie-element-bindend eiwit: bewijs voor twee functioneel onderscheiden subregio's van het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Extracellulaire signaalgecontroleerde eiwitkinasen (ERK's) en ERK-kinase (MEK) in de hersenen: regionale distributie en regulatie door chronische morfine. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R, et al. 2010. Effecten van de celtypespecifieke ablatie van de op cAMP reagerende transcriptiefactor in noradrenerge neuronen op locus coeruleus afvuur- en onttrekkingsgedrag na chronische blootstelling aan morfine. J Neurochem 115: 563-573.
  81. Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Tegenover modulatie van opiaat-onthoudingsgedrag na micro-infusie van een proteïnekinase-A-remmer versus activator in de locus coeruleus of periaqueductaal grijs. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Opiatenontwenning en de locus coeruleus van de rat: gedrags-, elektrofysiologische en biochemische correlaten. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfine verandert de structuur van neuronen in de nucleus accumbens en neocortex van ratten. Synaps 33: 160-162.
  84. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Wijdverspreide maar regionaal specifieke effecten van experimentator versus zelf toegediende morfine op dendritische stekels in de nucleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwassen ratten. Synaps 46: 271-279.
  85. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, et al. 2007. IRS2-Akt-pad in de hersenen van dopamine-neuronen reguleert de gedrags- en cellulaire respons op opiaten. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Neurotrofe factoren en structurele plasticiteit bij verslaving. Neurofarmacologie 56 (Suppl 1): 73-82.
  87. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. De verslaafde synaps: mechanismen van synaptische en structurele plasticiteit in nucleus accumbens. Trends Neurosci 33: 267-276.
  88. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron 37: 577-582.
  89. Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Acute blootstelling aan cocaïne verandert de dichtheid van wervelkolom en langetermijnpotentiatie in het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico-Basal Ganglia beloningsnetwerk: Microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. Regionale en cellulaire mapping van door cAMP-responselement gemedieerde transcriptie tijdens naltrexon-geprecipiteerde morfineontwenning. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Chronische morfine induceert zichtbare veranderingen in de morfologie van mesolimbische dopamine-neuronen. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Morfine-intrekking-geïnduceerde afwijkingen in de VTA: Confocal laser scanning microscopy. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. Swanson LW. 1982. De projecties van het ventrale tegmentale gebied en aangrenzende regio's: een gecombineerde fluorescente retrograde tracer en immunofluorescentie-onderzoek bij de rat. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. G-eiwit-gepoorte kaliumkanalen die Kir3.2- en Kir3.3-subeenheden bevatten, bemiddelen de acute remmende effecten van opioïden op locus ceruleus-neuronen. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Pre- en postsynaptische regulatie van locus coeruleus neuronen na behandeling met chronische morfine: een studie van GIRK-knock-out muizen. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. De locus coeruleus: een belangrijke kern waar stress en opioïden elkaar kruisen om kwetsbaarheid voor opiaatmisbruik te bemiddelen. Brain Res 1314: 162-174.
  98. Williams JT, Egan TM, North RA. 1982. Enkephalin opent kaliumkanalen op centrale zoogdierneuronen. NATUUR 299: 74-77.
  99. Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Synaptische potentialen in locus coeruleus-neuronen in hersenplakjes. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Cellulaire en synaptische aanpassingen die opioïde afhankelijkheid mediëren. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Regulatie van fosfolipase Cgamma in het mesolimbische dopaminesysteem door toediening van chronische morfine. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Regulatie van neuronale PLCgamma door chronische morfine. Brain Res 1156: 9-20.
  103. Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Verschillende rollen van adenylylcyclasen 1 en 8 bij opiaatverslaving: gedrags-, elektrofysiologische en moleculaire studies. Biol Psychiatry 63: 1013-1021.