Een rol voor Brain Stress Systems in verslaving (2008)

Neuron. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Sep 22, 2009.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC2748830

NIHMSID: NIHMS140623

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door dwang om drugs te zoeken en te nemen en die is gekoppeld aan ontregeling van hersenregio's die beloning en stress bemiddelen. Van de activering van hersenstresssystemen wordt verondersteld dat ze de sleutel zijn tot de negatieve emotionele toestand die wordt veroorzaakt door afhankelijkheid die het zoeken naar drugs stimuleert door middel van negatieve versterkingsmechanismen. Deze review onderzoekt de rol van hersenstresssystemen (corticotropin-releasing factor, norepinephrine, orexin [hypocretine], vasopressine, dynorfine) en hersen-antistress-systemen (neuropeptide Y, nociceptin [orphanine FQ]) in drugsverslaving, met nadruk op de neurofarmacologische functie van extrahypothalamische systemen in de verlengde amygdala. De hersenstress en antistress-systemen kunnen een belangrijke rol spelen in de overgang naar en het in stand houden van drugsverslaving wanneer ze eenmaal zijn geïnitieerd. Het begrijpen van de rol van hersenstress en anti-stress systemen bij verslaving biedt nieuwe doelen voor de behandeling en preventie van verslaving en inzichten in de organisatie en functie van elementaire emotionele circuits van de hersenen.

1. Drugs, verslaving en stress: introductie en definities

1.2. Dynamiek van verslaving

Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door compulsief drugsgebruik en verlies van controle over de inname van geneesmiddelen. Verslaving bestaat uit drie fasen: preoccupatie / anticipatie, binge / intoxicatie en ontwenning / negatief effect, waarin impulsiviteit vaak domineert in de vroege stadia, en dwangmatigheid domineert in terminale stadia. Als een individu overgaat van impulsiviteit naar dwangmatigheid, treedt er een verschuiving op van positieve versterking die het gemotiveerde gedrag stuurt naar negatieve versterking die het gemotiveerde gedrag aandrijft (Koob, 2004). Deze drie stadia worden geconceptualiseerd als elkaar voeden, steeds intenser worden en uiteindelijk leiden tot de pathologische staat die bekendstaat als verslaving (Koob en Le Moal, 1997). De preoccupatie / anticipatie (hunkeren naar) stadium van de verslavingscyclus is al lang verondersteld een belangrijk element van terugval in mensen te zijn en definieert verslaving als een chronische relapsing stoornis (tafels 1 en and22).

Tabel 1 

Definities
Tabel 2 

Fasen van de verslavingscyclus

Verschillende geneesmiddelen produceren verschillende verslavingspatronen die verschillende componenten van de verslavingscyclus omvatten, afhankelijk van de dosis, de gebruiksduur en zelfs culturele factoren. Met opioïden, de klassieke drugsverslaving, ontwikkelt zich een patroon van dwangmatig intraveneus of gerookt drugsgebruik, dat intense intoxicatie, de ontwikkeling van tolerantie, escalatie bij inname, en diepe dysforie, fysiek ongemak en somatische en emotionele terugtrekkingstekens tijdens onthouding omvat. Er ontwikkelt zich een patroon waarin het medicijn moet worden verkregen om de ernstige dysforie en het ongemak tijdens onthouding te voorkomen. Alcoholverslaving of alcoholisme kan een vergelijkbaar traject volgen, maar het patroon van het nemen van orale drugs wordt vaak gekenmerkt door alcoholconsumptie die dagelijkse episoden of langdurige dagen van zwaar drinken kan zijn en wordt gekenmerkt door een ernstig somatisch en emotioneel onthoudingssyndroom. Nicotineverslaving contrasteert met de bovenstaande patronen, met weinig voor de hand liggende tekenen van de binge / intoxicatie stadium en heeft een patroon van inname dat wordt gekenmerkt door een hoge getitreerde inname van het geneesmiddel, behalve tijdens slaapperioden en negatieve emotionele toestanden tijdens onthouding, waaronder dysforie, prikkelbaarheid en intens verlangen. Verslaving met marihuana volgt een patroon dat lijkt op opioïden en tabak, met een aanzienlijk bedwelmingsstadium, maar naarmate chronisch gebruik voortduurt, beginnen onderwerpen een gebruikspatroon te vertonen dat wordt gekenmerkt door chronische intoxicatie tijdens waakuren, gevolgd door een ontwenning die dysforie, prikkelbaarheid en slaap omvat stoornissen. Psychostimulantverslaving (cocaïne en amfetaminen) vertoont een patroon met een saillant binge / intoxicatie stadium. Dergelijke periodes kunnen uren of dagen duren en worden vaak gevolgd door een terugtrekking ("crash") die wordt gekenmerkt door extreme dysforie en inactiviteit. Intense hunkering naar alle geneesmiddelen kan anticiperen op ontwenning (dat wil zeggen met opioïden, alcohol, nicotine) of treedt vaak op na acute terugtrekking wanneer het hunkeren wordt aangedreven door zowel omgevingsfactoren die de beschikbaarheid van het medicijn aangeven als interne toestanden die verband houden met negatieve emotionele toestanden en stress.

Diermodellen van de symptomen van verslaving op specifieke geneesmiddelen zoals stimulerende middelen, opioïden, alcohol, nicotine en Δ9-tetrahydrocannabinol kan worden gedefinieerd door modellen die relevant zijn voor verschillende stadia van de verslavingscyclus (Shippenberg en Koob, 2002) (Tabel 2). Diermodellen voor de binge / intoxicatie stadium van de verslavingscyclus kan worden geconceptualiseerd als het meten van acute drugsbeloning, waarbij beloning kan worden gedefinieerd als een positieve bekrachtiger met een extra emotionele waarde, zoals plezier (Tabel 1). Diermodellen voor beloning en versterking zijn uitgebreid en goed gevalideerd en omvatten intraveneuze drugs zelftoediening, geconditioneerde plaatsvoorkeur en afgenomen hersenbeloningsdrempels. Diermodellen van de ontwenning / negatief effect stadium omvat geconditioneerde plaatsaversie (in plaats van voorkeur) voor neergeslagen ontwenningsverschijnselen of spontane terugtrekking uit chronische toediening van een geneesmiddel, toename van de drempelwaarden voor hersenbeloning en afhankelijkheidsgestuurde toename van het zoeken naar drugs (Tabel 2). Knaagdieren zullen de intraveneuze of orale zelftoediening van geneesmiddelen met uitgebreide toegang tot de geneesmiddelen en tijdens ontwenning uit de afhankelijke toestand verhogen, gemeten zowel door verhoogde medicijntoediening als meer werk om het medicijn te verkrijgen. Een dergelijke verhoogde zelftoediening bij afhankelijke dieren is waargenomen met cocaïne, methamfetamine, nicotine, heroïne en alcohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed en Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell en Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Dit model zal een sleutelelement zijn voor de evaluatie van de rol van hersenstresssystemen bij verslaving zoals hieronder uiteengezet.

Diermodellen van craving (preoccupatie / anticipatie stadium) omvat het herstel van het zoeken naar drugs na het uitsterven van de geneesmiddelen zelf, door signalen die verband houden met het geneesmiddel en door blootstelling aan stressoren (Shaham et al., 2003) (Tabel 1). Door geneesmiddelen geïnduceerde herplaatsing omvat eerst de extinctie en vervolgens een priming-injectie van het medicijn. Latency om het reactievermogen opnieuw in te stellen of de mate van reageren op de eerder uitgedoofde hendel worden verondersteld de motivatie voor drugszoekend gedrag te weerspiegelen. Evenzo kunnen drugs-gekoppelde of geneesmiddel-geassocieerde stimuli het drug-zoekgedrag opnieuw initialiseren (cue-geïnduceerde herplaatsing). Stress-geïnduceerde herstel omvat de toepassing van acute stressoren die het drug-zoekgedrag opnieuw initiëren bij dieren die zijn gedoofd uit het medicijn. Deze stressoren kunnen fysieke stressoren omvatten zoals footshock, psychologische stressoren zoals terughoudendheid, of farmacologische stressoren zoals yohimbine (Shaham et al., 2003). Bij ratten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid kan langdurige onthouding worden gedefinieerd als een periode nadat acute fysieke terugtrekking is verdwenen, waarbij verhogingen van de ethanolinname ten opzichte van de uitgangswaarde en verhoogde stressresponsiviteit aanhouden (bijv. 2-8 weken na opname van chronische ethanol). Langdurige onthouding is in verband gebracht met verhoogde drempels voor hersenbeloning en een toename in gevoeligheid voor angstachtig gedrag waarvan is aangetoond dat het aanhoudt na acute terugtrekking bij dieren met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid. Stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs en stress-geïnduceerde herstel van angst-achtige staten gedurende langdurige onthouding zal worden gebruikt in de huidige review om de rol van de hersenstress-systemen in de preoccupatie-anticipatie (hunkering) stadium van de verslavingscyclus (Tabel 2).

De these van deze review is dat een belangrijk element van het verslavingsproces een diepgaande interactie met hersenstresssystemen en ontregeling van hersenbestrijdingssystemen inhoudt om de negatieve emotionele toestand te produceren die de krachtige motivatie wordt voor het zoeken naar drugs in verband met dwangmatig gebruik in de ontwenning / negatief effect en preoccupatie / anticipatie (hunkeren naar) stadia van de verslavingscyclus. Chronisch misbruik van drugs is al lang in verband gebracht met overdreven reacties op stressoren en deze overdreven reacties dragen bij aan verslaving (Himmelsbach, 1941). Afbakening van de belangrijkste elementen van niet alleen hormonale maar ook hersenstressneurocircuits hebben de basis gelegd voor nieuwe inzichten in de pathofysiologie van verslaving.

1.3. Motivatie, tegenstanderproces en stress

Motivatie is een staat die gedrag begeleidt in relatie tot veranderingen in de omgeving (Hebb, 1949) en deelt belangrijke gemeenschappelijke kenmerken met onze concepten van opwinding (Pfaff, 2006). Motiverende staten winnen energie zowel uit het externe milieu (prikkels) als uit het interne milieu (centrale motieven of aandrijvingen). Als zodanig zijn motivatie of motivationele toestanden niet constant en variëren in de loop van de tijd, maar er wordt al lang van verondersteld dat ze homeostatische beperkingen hebben. In de context van de temporele dynamiek, verbinden Solomon en Corbit het concept van motivatie onlosmakelijk met hedonistische, affectieve of emotionele toestanden in verslaving door de tegenstander procestheorie van motivatie (Solomon en Corbit, 1974) (Tabel 1).

Meer recentelijk is de procestheorie van de tegenstander uitgebreid in de domeinen van het neurocircuit en de neurobiologie van drugsverslaving vanuit een fysiologisch perspectief (Koob en Le Moal, 2008). Contra-adaptieve processen zoals het proces van de tegenstander die deel uitmaken van de normale homeostatische beperking van de beloningsfunctie worden verondersteld om niet terug te keren naar het normale homeostatische bereik en dus de beloningsstoornissen te produceren die prominent zijn in verslaving. Van deze tegenaanpassingsprocessen werd verondersteld dat ze werden gemedieerd door twee processen: neuroadaptaties binnen het systeem en neuroadaptaties tussen systemen onderling (Koob en Bloom, 1988) (Tabel 1).

Voor de huidige evaluatie wordt verondersteld dat de systemen geactiveerd als neuroadaptaties tussen systemen neurocentrische hersenstresssystemen en de hersenbestrijdingssystemen omvatten. Deze circuits kunnen ook worden geconceptualiseerd als een antireward homeostatisch mechanisme (Koob en Le Moal, 2008). In dit kader wordt verslaving geconceptualiseerd als een cyclus van spiraalvormige ontregeling van hersenbeloning / antireward-mechanismen die geleidelijk toeneemt, resulterend in het dwangmatig gebruik van het medicijn. Het doel van deze review is om de neuroadaptationele veranderingen te onderzoeken die optreden in de hersenstress en anti-stress systemen om rekening te houden met de negatieve emotionele toestand die de motivatie voor de compulsiviteit van verslaving biedt.

1.4 Hypothalamische-hypofyse-bijnieras

De hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as wordt gedefinieerd door drie belangrijke structuren: de paraventriculaire kern van de hypothalamus, de voorkwab van de hypofyse, en de bijnier (voor een overzicht, zie Turnbull en Rivier, 1997). Neurosecretoire neuronen in de mediale parvocellulaire subdivisie van de paraventriculaire nucleus synthetiseren en brengen CRF vrij in de portale bloedvaten die de voorkwab van de hypofyse binnenkomen. Binding van CRF aan de CRF1 receptor op hypofyse corticotropen induceert de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de systemische circulatie. ACTH stimuleert op zijn beurt de synthese van glucocorticoïden en de secretie van de bijnierschors. Vasopressine afgegeven door parvocellulaire neuronen van de paraventriculaire nucleus produceert synergistische effecten op ACTH-afgifte die worden gemedieerd door vasopressine V1b receptoren. De HPA-as is nauwkeurig afgesteld via negatieve feedback van circulerende glucorticoïden die inwerken op de glucocorticoïde receptor, een cytosolisch eiwit dat werkt via de kern en transcriptionele mechanismen, in twee belangrijke hersengebieden: de paraventriculaire kern en de hippocampus. De hypofysiotrope neuronen van de paraventriculaire kern van de hypothalamus worden geïnnerveerd door talrijke afferente projecties, waaronder van hersenstam, andere hypothalamische kernen en limbische structuren van de voorhersenen.

1.5. Extended Amygdala: Interface van stress en verslaving

Nieuwe functionele waarnemingen hebben ondersteuning geboden voor de hypothese dat de neuroanatomische substraten voor veel van de motivationele effecten van tegenstanderprocessen die samenhangen met drugsverslaving een gemeenschappelijk neuraal circuit kunnen omvatten dat een afzonderlijke entiteit vormt binnen de basale voorhersenen, de "verlengde amygdala" (Koob en Le Moal, 2001). De uitgebreide amygdala vertegenwoordigt een macrostructuur die is samengesteld uit verschillende basale voorhersenenstructuren: de bedkern van de stria-terminis, de centrale mediale amygdala en een overgangszone in het achterste deel van de mediale nucleus accumbens (dwz posterieure omhulling) (Heimer en Alheid, 1991). Deze structuren hebben overeenkomsten in morfologie, immunohistochemie en connectiviteit, en zij ontvangen afferente verbindingen van limbische cortices, hippocampus, basolaterale amygdala, midbrain en laterale hypothalamus. De efferente verbindingen van dit complex omvatten het posterieure mediale (sublenticulaire) ventrale pallidum, ventrale tegmentale gebied, verschillende hersenstamprojecties en misschien wel het meest intrigerend vanuit een functioneel oogpunt, een aanzienlijke projectie naar de laterale hypothalamus (Heimer en Alheid, 1991). Belangrijke elementen van de verlengde amygdala zijn niet alleen neurotransmitters die geassocieerd zijn met de positieve versterkende effecten van drugsmisbruik, maar ook belangrijke componenten van de hersenstresssystemen die geassocieerd worden met de negatieve versterking van afhankelijkheid (Koob en Le Moal, 2005). De rol van specifieke neurofarmacologische mechanismen geassocieerd met de hersenstresssystemen en de verlengde amygdala zal in de onderstaande secties worden onderzocht.

2. Brain Stress Systems and Addiction: Corticotropin-Releasing Factor, Norepinephrine, Orexin, Vasopressin, Dynorphin

2.1. Corticotropin-releasing factor

Corticotropine-afgevende factor is een 41-aminozuurpolypeptide dat hormonale, sympathische en gedragsmatige reacties op stressoren regelt. Aanzienlijke CRF-achtige immunoreactiviteit is aanwezig in de neocortex, verlengde amygdala, mediale septum, hypothalamus, thalamus, kleine hersenen en autonome middenhersenen en achter-hersenkernen (Swanson et al., 1983) (Figuur 1). De CRF1 receptor heeft overvloedige, wijdverspreide expressie in de hersenen die significant overlapt met de distributie van CRF en urocortine 1. De ontdekking van andere peptiden met structurele homologie, met name de urocortinefamilie (urocortines 1, -2 en -3), suggereerde brede neurotransmitterrollen voor de CRF-systemen bij gedrags- en autonome reacties op stress (Bale and Vale, 2004) (zie aanvullende gegevens online beschikbaar). Urocortine 1 bindt beide aan CRF1 en CRF2 receptoren en heeft een andere neuro-anatomische verdeling dan CRF. Het type 2 urocortins, urocortin 2 (Reyes et al., 2001) en urocortine 3 (Lewis et al., 2001), verschillen van urocortine 1 en CRF in hun neuroanatomische, neurofarmacologische en distributieprofielen en zijn endogene selectieve CRF2 agonisten.

Figuur 1 

Lokalisaties en projecties van Brain Stress Systems-Corticotropin-Releasing Factor

CRF in de paraventriculaire kern van de hypothalamus controleert de hypofyse bijnierrespons op stress (Turnbull en Rivier, 1997). Progressieve veranderingen in de HPA-as worden waargenomen tijdens de overgang van acute toediening naar chronische toediening van drugs van misbruik. Acute toediening van de meeste geneesmiddelen voor misbruik bij dieren activeert de HPA-as en kan eerst de activiteit in de motiverende circuits van de hersenen vergemakkelijken, de beloning van geneesmiddelen vergemakkelijken en als gevolg daarvan de verwerving van drugszoekgedrag vergemakkelijken (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza en Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Bij herhaalde toediening van cocaïne, opiaten, nicotine en alcohol zijn deze acute veranderingen stomp of ontregeld (Kreek en Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob en Kreek, 2007; Sharp en Matta, 1993; Semba et al., 2004). Een vroege hypothese was dat atypische respons op stressoren bijdraagt ​​aan de persistentie en terugval naar cycli van opioïde afhankelijkheid, en vervolgens werd deze hypothese uitgebreid tot andere drugsmisbruiken (Kreek en Koob, 1998).

Belangrijk voor de huidige these is dat hoge circulerende niveaus van glucocorticoïden kunnen worden teruggekoppeld om de HPA-as uit te schakelen, maar kunnen CRF-systemen 'sensibiliseren' in de centrale kern van de amygdala- en norepinephrinesystemen in de basolaterale amygdala waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij gedragsreacties. naar stressoren (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Dus hoewel activering van de HPA-as het initiële drugsgebruik en de binge / intoxicatie stadium van verslaving, kan de HPA-activering ook leiden tot de daaropvolgende activering van extrahypothalamische hersenstresssystemen die de ontwenning / negatief effect stadium van verslaving (Kreek en Koob, 1998; Koob en Le Moal, 2005; Koob en Kreek, 2007) (Figuur 2).

Figuur 2 

Effecten van medicijnontwenning op CRF-niveaus in de Amygdala

Aanzienlijk bewijs suggereert nu dat hersen extrahypothalamische CRF-systemen worden geactiveerd tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid van alcohol, en deze activering heeft een motiverende betekenis. Tijdens ethanolontwenning neemt de CRF-afgifte toe binnen de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Cijfers 1B en and2), 2), en deze ontregeling van CRF-systemen in de hersenen heeft de hypothese dat het ten grondslag ligt aan zowel het verhoogde angstgevoelige gedrag als verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met terugtrekking van ethanol. Ondersteunen van deze hypothese, systemische CRF1 antagonisten (Overstreet et al., 2004) of het subtype niet-selectieve CRF-receptorantagonisten a-helix CRF9-41 en D-Phe CRF12-41 geïnjecteerd intracerebroventricular (Baldwin et al., 1991) of rechtstreeks in de centrale kern van de amygdala (Rassnick et al., 1993) verminderd door ethanolafscheiding geïnduceerd angstachtig gedrag.

Blootstelling aan herhaalde cycli van chronische ethanoldamp om afhankelijkheid te induceren, verhoogde de ethanolinname bij ratten aanzienlijk, zowel tijdens acute ontwenning als gedurende langdurige onthouding (2 weken postacute intrekking) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventriculaire toediening en directe intracerebrale toediening in de centrale kern van de amygdala van een CRF1/ CRF2 peptide-antagonist blokkeerde selectief de door afhankelijkheid geïnduceerde toename van zelftoediening van ethanol tijdens acute ontwenning (Valdez et al., 2004). Systemische injecties van CRF met kleine moleculen1 antagonisten blokkeerden ook de verhoogde ethanolinname geassocieerd met acute ethanolontwenning (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figuur 3). Een CRF2 agonist geïnjecteerd in de centrale kern van de amygdala had een soortgelijk effect bij het verminderen van de toename in zelftoediening van ethanol in verband met acute ontwenning, wat wijst op een rol voor CRF2 receptoren tegengesteld aan die van CRF1 receptoren bij het moduleren van de ethanolinname bij afhankelijke dieren (Funk en Koob, 2007). CRF-antagonisten die intracerebroventriculair of systemisch werden geïnjecteerd, blokkeerden ook de gepotentieerde angstachtige reacties op stressoren die werden waargenomen tijdens langdurige onthouding (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) en de verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met langdurige onthouding (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Geen van de CRF-antagonisten had enig effect op de zelftoediening van ethanol in niet-afhankelijke ratten (Valdez et al., 2004). Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid.

Figuur 3 

Effect van CRF1 Receptorantagonist op alcohol en nicotine zelf-toediening in afhankelijke ratten

Verhoogde expressie van CRF1 receptoren wordt geassocieerd met stress-geïnduceerde inname van ethanol in Marchigian Sardinian (msP) alcohol-prefererende ratten (Hansson et al., 2006) alsmede in niet-genetisch geselecteerde dieren in een postafhankelijke staat (Sommer et al., 2008). In de genetisch geselecteerde MSP rat-lijn was de hoge voorkeur voor ethanol gecorreleerd met een genetisch polymorfisme van de crhr1 promotor en een toename van CRF1 dichtheid in de amygdala en verhoogde gevoeligheid voor stress en verhoogde gevoeligheid voor CRF1 antagonist (Hansson et al., 2006). Bij niet-genetisch geselecteerde ratten blootgesteld aan herhaalde cycli van intoxicatie en afhankelijkheid van ethanol, een CRF1 antagonist blokkeerde de verhoogde ethanolinname geassocieerd met langdurige onthouding, een effect dat samenviel met opregulatie van de CRF1 gen en downregulatie van de CRF2 gen in de amygdala (Sommer et al., 2008). Adolescenten homozygoot voor het C-allel van R1876831 op een intron dat mogelijk de transcriptie van de CRF zou kunnen beïnvloeden1 receptor gen dronk meer alcohol per gelegenheid en had een hogere levensverwachting van zwaar drinken in relatie tot negatieve levensgebeurtenissen dan proefpersonen die het T-allel droegen (Blomeyer et al., 2008). Deze resultaten suggereren de opwindende mogelijkheid dat bepaalde single-nucleotide polymorfismen in de menselijke populatie de kwetsbaarheid voor bepaalde subtypes van overmatig drinken van syndromen kunnen voorspellen en, misschien nog opwindender, de gevoeligheid voor het gebruik van CRF-receptorantagonisten in de behandeling van alcoholisme kan voorspellen.

Vergelijkbare interacties met CRF zijn waargenomen met de afhankelijkheid geassocieerd met cocaïne, heroïne en nicotine. Chronische toediening van cocaïne veroorzaakt een angstachtige respons die wordt geblokkeerd door intracerebroventriculaire toediening van een CRF1/ CRF2 antagonist (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Een CRF1/ CRF2 peptide-antagonist geïnjecteerd in de centrale kern van de amygdala en systemische toediening van CRF1 antagonisten blokkeerden geconditioneerde plaatsaversie geassocieerd met neergeslagen opiatenopname (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioïdenontwenning verhoogde ook de CRF-afgifte in de amygdala, gemeten aan de hand van in vivo microdialyse (Weiss et al., 2001). CRF1 knockout-muizen slaagden er niet in geconditioneerde place-aversie tegen opioïdontwenning te vertonen en vertoonden geen opioïde-geïnduceerde toename van mRNA van dynorfine in de nucleus accumbens (Contarino en Papaleo, 2005). Een CRF-antagonist die intracerebroventriculair werd geïnjecteerd blokkeerde de anxiogeenachtige effecten van terugtrekking uit bolusinjecties van nicotine (Tucci et al., 2003). De anxiogeenachtige effecten van neergeslagen ontwenning van chronische nicotine werden ook geblokkeerd door een CRF1 receptorantagonist (George et al., 2007) (Figuur 2). Een CRF1/ CRF2 peptide-antagonist blokkeerde ook de nicotine-intrekking-geïnduceerde toename van de drempelwaarden voor hersenbeloning (Bruijnzeel et al., 2007). Continue toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne voor 12 uur, geprecipiteerde opioïdeontwenning en geprecipiteerde nicotineontwenning verhoogde de CRF-afgifte in de amygdala tijdens het stoppen, gemeten door in vivo microdialyse (Richter en Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figuur 2). Systemische toediening van CRF1 antagonisten keerden de verhoogde zelftoediening van cocaïne, heroïne en nicotine in verband met uitgebreide toegang (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla en GFK, ongepubliceerde gegevens).

De rol van CRF bij stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen volgt een patroon van resultaten vergelijkbaar met zijn rol in de angst-achtige effecten van acute terugtrekking en afhankelijkheid-geïnduceerde toename van de inname van geneesmiddelen (voor beoordelingen, zie Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figuur 1B). Gemengde CRF1/ CRF2 antagonisten intracerebroventricular en / of CRF geïnjecteerd1 kleine moleculaire antagonisten blokkeerden door stress geïnduceerde herstel van cocaïne, opiaat, alcohol en nicotine-inname (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu en Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Deze effecten zijn gerepliceerd met intracerebrale injecties van een gemengde CRF1/ CRF2 antagonist of CRF met een klein molecuul1 antagonist in de bedkern van de stria-terminis, mediane raphe en ventraal tegmentale gebied, maar niet de amygdala of nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb en Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), wat suggereert dat verschillende locaties, zoals de bedkern van de stria-terminus, mediane raphe en ventrale tegmentale gebieden, belangrijk kunnen zijn voor door stress geïnduceerde terugval, in tegenstelling tot de rol van CRF bij door afhankelijkheid geïnduceerde zelfsturing van geneesmiddelen die is gelokaliseerd in de centrale kern van de amygdala (Funk et al., 2006).

Samengevat spelen de extrahypothalamische CRF-systemen een rol bij het mediëren van de angstachtige effecten van acute terugtrekking, de toename van drugsgebruik geassocieerd met afhankelijkheid en door stress geïnduceerde herstel van alle belangrijke drugsmisbruik, waaronder psychostimulantia, opioïden, ethanol, nicotine en (met beperkte studies) cannabinoïden. Veel van deze effecten zijn gelokaliseerd in de verlengde amygdala en acute terugtrekking van alle belangrijke drugsverslaafden verhoogde de afgifte van CRF in de centrale kern van de amygdala, gemeten aan de hand van in vivo microdialyse (Cijfers 1B en and2) .2). Dit patroon van resultaten suggereert een belangrijke rol voor CRF bij het bemiddelen van de negatieve emotionele toestanden die een motivationele betekenis hebben bij het handhaven van de afhankelijke staat (Koob en Le Moal, 2005; Bruijnzeel en goud, 2005).

2.2. norepinephrine

Norepinephrine is een gevestigde neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel met een wijdverspreide distributie door de hersenen (Figuur 4) en heeft gehypothetiseerde functies in opwinding, aandacht, stress, angst en affectieve stoornissen (zie Aanvullende gegevens). Cellichamen voor de norepinephrinesystemen in de hersenen zijn afkomstig van de dorsale pons en hersenstam. De locus coeruleus in de dorsale pons is de bron van de dorsale noradrenerge route naar de cortex en de hippocampus, en de hersenstamuitsteeksels convergeren in de ventrale noradrenerge bundel om de basale voorhersenen en hypothalamus te zenuwen.

Figuur 4 

Lokalisaties en projecties van Brain Stress Systems-Norepinephrine

Norepinephrine bindt zich aan drie verschillende families van receptoren-α1,2en β-adrenerge-elk met drie receptor subtypes (Rohrer en Kobilka, 1998). De α1 receptor familie omvat α1a,1ben α1d. Elk subtype activeert fosfolipase C en α2 en zijn gekoppeld aan het inositolfosfaat tweede boodschappersysteem via het G-eiwit Gq. Een centraal actieve α1 receptorantagonist die wordt gebruikt in geneesmiddelafhankelijkheidsonderzoek is prazosine. De α2 familie omvat α2a,2ben α2c. Elk subtype remt adenylaatcyclase via koppeling aan het remmende G-eiwit Gi. Twee α2 geneesmiddelen die vaak worden gebruikt in drugsafhankelijkheidsonderzoek zijn de α2 agonist-clonidine en de α2 antagonist yohimbine. Omdat de α2 receptor wordt verondersteld presynaptisch te zijn, deze geneesmiddelen remmen respectievelijk faciliteren de noradrenerge functie. De β-adrenerge receptorfamilie omvat β1, β2en β3. Elk subtype activeert adenylaatcyclase via koppeling aan het G-eiwit Gs. Er zijn weinig β-adrenerge geneesmiddelen onderzocht in onderzoek naar afhankelijkheid van geneesmiddelen, met uitzondering van de β-adrenerge antagonist propranolol, vermoedelijk vanwege de slechte biobeschikbaarheid van de hersenen.

Neergeslagen ontlasting van morfine verhoogt de afgifte van norepinephrine in de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). De noradrenerge α2 agonist clonidine, een functionele norepinefrine-antagonist met presynaptische werkingen, blokkeerde de suppressie bij het reageren op voedsel tijdens opioïdontwenning, een maat voor de motivatiecomponent van opioïdontwenning (Sparber en Meyer, 1978) en de aversieve stimuluseffecten (geconditioneerde plaatsaversie) van opioïdeontwenning (Schulteis et al., 1998). Verhoogd angstachtig gedrag werd waargenomen tijdens het stoppen van cocaïne en morfine in ratten en werd geblokkeerd door de P-adrenerge antagonisten propranolol en atenolol (Harris en Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Vergelijkbare effecten werden waargenomen met directe injecties van een β-adrenerge antagonist direct in de centrale kern van de amygdala (Rudoy en van Bockstaele, 2007). Norepinefrine-functionele antagonisten (β1 antagonist en α2 agonist) geïnjecteerd in de laterale bedkern van de stria-terminus geblokkeerde neergeslagen door opiaat onttrekkingsgeïnduceerde plaatsaversie (Delfs et al., 2000), en β-adrenerge antagonisten veroorzaakten vergelijkbare effecten bij injectie in de centrale kern van de amygdala (Watanabe et al., 2003). Studies die de effecten van norepinephrine bij het opioïdenremedië van de opioïden verder lokaliseerden, toonden aan dat vasculaire noradrenerge bundellaesies verzwakking van opioïden verzwakten (Delfs et al., 2000), maar nagenoeg complete laesies van de dorsale noradrenerge bundel van de locus coeruleus met het neurotoxine 6-hydroxydopamine slaagden er niet in om de place aversion te blokkeren die werd geproduceerd door opioïde-intrekking-geïnduceerde plaatsaversie (Caille et al., 1999). In overeenstemming met de studies naar de aversieve effecten van opioïdontwenning, is de α1 norepinefrine-antagonist prazosine verminderde de zelftoediening door heroïne in afhankelijke ratten met uitgebreide toegang (Greenwell et al., 2008). Prazosin blokkeerde ook selectief de toegenomen motivatie om intraveneus zelf cocaïne toe te dienen volgens een schema met progressieve ratio bij ratten met uitgebreide toegang tot het geneesmiddel (een procedure waarvan wordt verondersteld dat het afhankelijkheid veroorzaakt) (Wee et al., 2008). De ratten met verlengde toegang vertoonden een afgenomen aantal neuronen met a1 adrenerge-achtige immunoreactiviteit in de bedkern van de stria-terminus, wat suggereert dat de α1 Het noradrenerge systeem in de bedkern van de stria-terminus kan ook een rol spelen bij cocaïneverslaving (Wee et al., 2008).

Er is ook substantieel bewijs verzameld dat suggereert dat, bij dieren en mensen, centrale noradrenerge systemen worden geactiveerd tijdens acute ontwenning uit ethanol en mogelijk een motivatiebelang hebben. Alcoholontwenning bij de mens is geassocieerd met de activering van de noradrenerge functie en de tekenen en symptomen van alcoholontwenning bij mensen worden geblokkeerd door postsynaptische β-adrenerge blokkade (Romach en Sellers, 1991). Tekenen van alcoholontwenning worden ook bij dieren geblokkeerd door toediening van α1 antagonisten en β-adrenerge antagonisten en selectieve blokkade van norepinefrinesynthese (Trzaskowska en Kostowski, 1983). In afhankelijke ratten is de α1 antagonist prazosine blokkeerde selectief het verhoogde drinken in verband met acute ontwenning (Walker et al., 2008). Aldus suggereren convergerende gegevens dat verstoring van de noradrenerge functie ethanolversterking blokkeert, dat noradrenerge neurotransmissie wordt verbeterd tijdens ethanolontwenning, en dat noradrenerge functionele antagonisten aspecten van ethanolontwenning kunnen blokkeren.

Chronische nicotine zelftoediening (23 hr-toegang) verhoogt de afgifte van norepinephrine in de paraventriculaire kern van de hypothalamus en de amygdala, gemeten door in vivo microdialyse (Fu et al., 2001, 2003). Tijdens de late onderhoudsfase van 23 hr-toegang tot nicotine was norepinefrine-afgifte echter niet langer verhoogd in de amygdala, wat enige desensitisatie / tolerantie-achtig effect suggereert (Fu et al., 2003).

De rol van norepinephrine bij stress-geïnduceerde hersteldoeleinden volgt ook een patroon van resultaten vergelijkbaar met zijn rol in de angstachtige effecten van acute ontwenning en afhankelijkheid-geïnduceerde toename van de medicijninname (voor reviews, zie Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). De α2 adrenerge agonist clonidine verminderde stress-geïnduceerde herstel van cocaïne, opiaat, alcohol en nicotine zoeken (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). De α2 antagonist yohimbine hersteld drug zoeken (Lee et al., 2004). Beperkte studies met intracerebrale injecties hebben ook de effecten van functionele blokkade van het norepinefrinesysteem op stress-geïnduceerde herstel van door morfine geconditioneerde plaatsvoorkeuren in de bedkern van de stria-terminus gelokaliseerd (Wang et al., 2001). β-adrenerge antagonisten die systemisch werden toegediend, blokkeerden ook het door stress veroorzaakte herstel van het zoeken naar cocaïne (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorfine / K Opioid-systeem

Dynorfinen zijn opioïde peptiden die afkomstig zijn van de prodynorfine-voorloper en de leucine (leu) -enkefaline-sequentie aan het N-terminale gedeelte van het molecuul bevatten en zijn de veronderstelde endogene liganden voor de K opioïde receptor (Chavkin et al., 1982). Dynorfines hebben een wijdverspreide distributie in het centrale zenuwstelsel (Watson et al., 1982) (Figuur 5) en spelen een rol in een breed scala van fysiologische systemen, waaronder neuro-endocriene regulatie, pijnregulatie, motoriek, cardiovasculaire functie, ademhaling, temperatuurregulatie, voedingsgedrag en stressrespons (Fallon en Leslie, 1986) (zie Aanvullende gegevens). Mogelijke producten van de prodynorfine-verwerking zijn onder meer dynorfine A (1-17), dynorfine A (1-8) en dynorfine B (1-29). Immunocytochemische verdeling van dynorfine A en -B vertoont significante cellichamen en terminale gebieden in voor de verslavingsrelevantie relevante hersengebieden, zoals de nucleus accumbens, centrale kern van de amygdala, bedkern van de stria-terminis en hypothalamus (Fallon en Leslie, 1986). Dynorfines binden aan alle drie opioïde receptoren, maar vertonen een voorkeur voor κ-receptoren (Chavkin et al., 1982). Activering van het dynorphin / K receptor-systeem produceert acties vergelijkbaar met andere opioïden, maar vaak acties die tegengesteld zijn aan die van μ-opioïde-receptoren in het motiverende domein, waarin dynorfines aversieve dysfore-achtige effecten produceren bij dieren en mensen (Shippenberg et al., 2007).

Figuur 5 

Lokalisaties en projecties van Brain Stress Systems-Dynorphin

Dynorphin heeft lang de hypothese dat het negatieve emotionele toestanden bemiddelt. K receptor agonisten produceren plaatsafwijkingen (Shippenberg et al., 2007) en depressie en dysforie bij mensen (Pfeiffer et al., 1986). De activatie van dynorfinesystemen in de nucleus accumbens is al lang geassocieerd met activatie van de dopaminesystemen door cocaïne en amfetamine. Activering van dopamine D1 receptoren stimuleert een cascade van gebeurtenissen die uiteindelijk leidt tot cAMP respons-element bindingseiwit (CREB) fosforylatie en daaropvolgende veranderingen in genexpressie, met name de activering van expressie van protachykinine en prodynorfine mRNA. De daaropvolgende activatie van dynorfinesystemen zou kunnen bijdragen aan het dysfore syndroom geassocieerd met cocaïneverslaving en ook feedback om dopamine-afgifte te verminderen (Nestler, 2005). Activering van dynorfinesystemen kan ook een dysfore component van stress veroorzaken (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Het bewijs voor een rol van het dynorfine / K opioïde systeem in de neuroadaptieve werking van andere drugs van misbruik is zowel gebaseerd op biochemische als antagoniststudies. Aanzienlijk bewijs suggereert dat dynorphin peptide en genexpressie worden geactiveerd in het striatum, ventrale striatum en amygdala tijdens acute en chronische toediening van cocaïne en alcohol (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Chronische binge-patronen van cocaïnebestrijding verhogen de μ- en K-opioïde-receptordichtheid in de nucleus accumbens, cingulate cortex en basolaterale amygdala (Unterwald et al., 1994).

Een zeer selectieve K-agonist, indien chronisch toegediend via minipomp, versterkte het alcoholdeprivatie-effect bij ratten met langdurige ethanolervaring, maar acute injectie van een K-antagonist had geen effect, wat de mogelijkheid suggereert dat ethanol drinken een poging kan zijn om de aversieve effecten van K-agonisten (Holter et al., 2000). Directe ondersteuning voor de hypothese dat dynorfine deel uitmaakt van de negatieve emotionele systemen die in afhankelijkheid worden gerekruteerd, is de waarneming dat nor-binaltorphimine, wanneer het intracerebroventriculair of systemisch werd geïnjecteerd, zelftoediening door ethanol blokkeerde bij afhankelijke, maar niet bij niet-afhankelijke dieren (Walker en Koob, 2008; BM Walker en GFK, niet-gepubliceerde gegevens). κ knockout-muizen dronken ook minder ethanol in een tweekolomskeuzetest met escalerende doses ethanol (Kovacs et al., 2005).

Opiaat-uitzetting heeft aangetoond dat het de dynorfineniveaus in de amygdala verhoogt (Rattan et al., 1992) en nucleus accumbens (Turchan et al., 1997). Dieren met een geschiedenis van heroïne zelftoediening vertoonden verhoogde niveaus van dynorfine A en -B in het striatum op een tijdstip vlak voor de volgende geplande zelf-toedieningssessie (Cappendijk et al., 1999). Intracerebroventriculaire behandeling met dynorfine A verminderde door heroïne gestimuleerde dopamine-afgifte en verhoogde de zelftoediening door heroïne in dagelijkse 5 hr-sessies, terwijl een κ-antagonist de tegenovergestelde effecten had (Xi et al., 1998).

Stress verhoogt de dynorphin-activiteit, wat duidt op een mogelijke interactie met CRF-systemen. Blokkade van de dynorfine-activiteit, hetzij via K receptor antagonisme of prodynorfine gendefect, blokkeerde stress-geïnduceerde herstel van door cocaïne geïnduceerde plaatsvoorkeur bij muizen (McLaughlin et al., 2003) en blokkeerde het door stress veroorzaakte herstel van het cocaïnezoekgedrag (Beardsley et al., 2005). Gedwongen zwemstress en onvermijdelijke footshock veroorzaakten plaatsafwijkingen bij muizen die werden geblokkeerd door een κ-antagonist en dynorfine-knock-out, en hier werd van CRF de hypothese verwacht dat het zijn aversieve effect via een CRF produceerde2 receptor-dynorfine interactie (Land et al., 2008). Er is ook bewijs dat aantoont dat herstel van drugszoekend gedrag via activatie van K opioïde receptoren wordt gemedieerd door CRF, en K-agonist-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken werd geblokkeerd door een CRF1 antagonist (Valdez et al., 2007). Dus de dynorphin / κ systeem nabootst stressor toediening bij dieren produceren aversieve effecten induceren en drug-zoekgedrag en het aversieve respons kan reciproke interacties betrokken bij nucleus accumbens dopamine en hersenen extrahypothalamic CRF systeem.

2.4. orexine

Orexin (ook bekend als hypocretine) -bevattende neuronen komen uitsluitend voort uit de laterale hypothalamus en project op grote schaal in de hersenen (Peyron et al., 1998), met een dichte innervatie van anatomische sites die betrokken zijn bij het reguleren van arousal, motivatie en stresstoestanden (Baldo et al., 2003) (Figuur 6) (zie Aanvullende gegevens). Orexine A en orexine B hebben acties die worden gemedieerd door O-eiwit-gekoppelde receptoren, OX1 en OX2 (ook aangeduid als hypocretine 1 en -2, respectievelijk, maar orexin A, orexin B, OX1en OX2 zijn de aanvaarde nomenclatuur van de International Union of Pharmacology). OS1 heeft een hogere affiniteit voor orexine A en OX2 heeft dezelfde affiniteit voor zowel orexin A als -B (Sakurai et al., 1998). De orexine neuropeptiden orexine A en orexine B interactie met noradrenerge, cholinerge, serotonerge, histaminerge en dopaminerge systemen, in aanvulling op de HPA-as, slaap-waakregulatie, energie homeostase en motieven, neuro-endocriene en cardiovasculaire functies mediëren (Sutcliffe en de Lecea, 2002).

Figuur 6 

Lokalisaties en projecties van Brain Stress Systems-Orexin (Hypocretin)

Een rol voor de orexine-systemen in de neuroadaptieve processen gelinkt aan afhankelijkheid is verondersteld op basis van een hersenkrakende stressfunctie. Orexine-neuronen zijn betrokken bij het zoeken naar medicijnen. Orexine-neuronen in de laterale hypothalamus worden geactiveerd door aanwijzingen in verband met beloningen, zoals voedsel of geneesmiddelen, en exogene stimulatie van laterale hypothalamische orexine-neuronen herstelt het gedoofde gedrag van drugs bij knaagdieren (Harris et al., 2005). Injectie van een OX1 antagonist verlaagde de plaatsvoorkeur geproduceerd door morfine (Narita et al., 2006).

Gebruikmakend van een intraveneus cocaïne zelf-toedieningsmodel, heeft toediening van orexine A eerder gedoofd cocaïne-zoekgedrag hersteld, maar in plaats van beloning te potentiëren, veroorzaakte orexine A een langdurig tekort aan hersenkorting (Boutrel et al., 2005). Het herstel van het cocaïne-zoekgedrag door orexine werd ook geblokkeerd door noradrenerge of CRF-receptorantagonisten. Antagonisme van OX1 receptoren voorkwamen het door voetschokken geïnduceerde herstel van het cocaïne-zoekgedrag bij ratten (Boutrel et al., 2005). Bovendien voetschokstress veroorzaakte een selectief effect op de activering van orexin neuronen in de perifornical-dorsomediale hypothalamus, wat leidt tot de hypothese dat neuronen in de laterale hypothalamus orexin mediëren beloning activering / opwinding, terwijl orexin neuronen in de perifornical-dorsomediale hypothalamus mediëren spanning activatie / opwinding / geheugen (Harris en Aston-Jones, 2006). Orexine A, mogelijk afkomstig uit de perifornical-dorsomediale hypothalamus, activeert CRF-expresserende neuronen in de paraventriculaire kern van de hypothalamus en de centrale kern van de amygdala (Sakamoto et al., 2004). CRF-neuronen innerveren orexine neuronen, mogelijk van de verlengde amygdala (Winsky-Sommerer et al., 2004), wat duidt op een nieuw reciproque stress-activeringssysteem. Over het algemeen suggereren deze resultaten een dynamische relatie tussen orexin en belonings- / stresspaden bij het reguleren van het herstel van eerder uitgedoofd gedrag dat op drugs lijkt. Studies naar de rol van specifieke orexine-peptidereceptoren en specifieke hersenplaatsen op de motivationele aspecten van drugsverslaving moeten nog worden onderzocht.

2.5. vasopressine

Het neurohypofysiale peptide vasopressine heeft acties in het centrale zenuwstelsel naast de klassieke rol ervan als een antidiuretisch hormoon dat is afgeleid van de achterste hypofyse (zie Aanvullende gegevens). Vasopressine is wijd verspreid in de hersenen buiten de hypothalamus en de hoogste vasopressineconcentraties bevinden zich in de suprachiasmatische en supraoptische kernen, maar substantiële niveaus zijn ook waargenomen in het septum en de locus coeruleus (Figuur 7). Vasopressine-neuronen die de verlengde amygdala innerveren worden verondersteld te zijn afgeleid van cellichamen in de mediale bedkern van de stria-terminus (de Vries en Miller, 1998). Vasopressine bindt aan drie verschillende G-eiwit-gekoppelde receptorsubtypen: V1a, V1ben V2. De V2 receptor komt bijna uitsluitend tot expressie in de nier, waar het de antidiuretische werking van vasopressine medieert. De V1a en V1b receptoren zijn gelokaliseerd in de hersenen, en de verdeling van vasopressine receptor binding prominent in ratten uitgebreid amygdala, met hoge concentraties in de laterale en supracapsular bed kern van de stria terminalis, de centrale kern van de amygdala en de schaal van de kern accumbens (Veinante en Freund-Mercier, 1997).

Figuur 7 

Lokalisaties en projecties van Brain Stress Systems-Vasopressin

Vasopressine-mRNA-spiegels werden selectief verhoogd in de amygdala tijdens vroege spontane onttrekking aan heroïne en een selectieve V1b receptorantagonist, SSR149415, geblokkeerd footshock-geïnduceerde herstel van heroïnezoekend gedrag, wat suggereert dat vasopressinesystemen in de amygdala mogelijk een belangrijk onderdeel zijn van de aversieve emotionele gevolgen van opioïdenontwenning (Zhou et al., 2008). Langdurige of chronische blootstelling aan ethanol verminderde de vasopressine-achtige immunoreactiviteit in de hypothalamus en de bedkern van de stria-terminis-projectie naar het laterale septum (Gulya et al., 1991). Een selectieve V1b receptorantagonist blokkeerde op dosisafhankelijke wijze de toename in zelftoediening door ethanol tijdens ontwenning in afhankelijke ratten maar had geen effect bij niet-afhankelijke dieren (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstract). Tot op heden hebben weinig studies de motivationele effecten van vasopressine-antagonisten onderzocht in diermodellen van afhankelijkheid of stress-geïnduceerde herplaatsing met andere drugs van misbruik. De literatuur suggereert echter dat V1b antagonisten anxiolyticum-achtige profielen (zie Aanvullende gegevens) en dat vasopressine en zijn receptoren zijn in hoge mate tot expressie gebracht in het verlengde amygdala leent geloof aan de hypothese dat vasopressine-systemen op het verlengde amygdala een rol bij de verhoogde alcoholgebruik geassocieerd met afhankelijkheid kan hebben.

3. Brain Antistress Systems and Addiction: Neuropeptide Y and Nociceptin

3.1. Neuropeptide Y

Neuropeptide Y (NPY) is een 36-aminozuurpolypeptide met krachtige orexigene en anxiolytisch-achtige acties (zie Aanvullende gegevens). NPY wordt op grote schaal door het centrale zenuwstelsel verspreid, maar met hoge concentraties in de verlengde amygdala (Adrian et al., 1983) (Figuur 8). Meerdere NPY-receptorsubtypes zijn geïdentificeerd, met de Y1 en Y2 subtypen die het meest betrokken zijn bij stress en drugsacties. Ze1 receptor heeft een brede verspreiding door de hersenen van de rat, waar het het meest overvloedig wordt aangetroffen in de cortex, olfactorische tuberkel, hippocampus, hypothalamus en thalamus (Parker en Herzog, 1999). De verdeling van Y2 receptoren is vergelijkbaar met die van Y1 receptoren, hoewel Y2 receptor-expressie is minder overvloedig aanwezig in de cortex en thalamus en is overvloediger aanwezig in de hippocampus (Parker en Herzog, 1999). Y1 receptoren worden verondersteld postsynaptisch te zijn en Y2 receptoren presynaptisch (Heilig en Thorsell, 2002).

Figuur 8 

Lokalisaties en projecties van Brain Antistress Systems-Neuropeptide Y

NPY toegediend intracerebroventriculair geblokkeerde ethanolafname (Woldbye et al., 2002). Latere studies met diermodellen van afhankelijkheidsgericht drinken bij knaagdieren toonden aan dat NPY intracerebroventriculair verminderde alcoholinname met een beperkte toegang in Wistar-ratten toediende als ze een voorgeschiedenis hadden van alcoholafhankelijkheid, veroorzaakt door chronische intermitterende blootstelling aan alcoholdampen (Thorsell et al., 2005). Intracerebroventriculair toegediend NPY onderdrukte ook de alcoholinname bij ratten die selectief werden gefokt voor hoge alcoholvoorkeur, maar veranderde de alcoholinname in hun tegenhangers die weinig alcohol prefereerden (Badia-Elder et al., 2001, 2003). De onderdrukkende effecten van intracerebroventriculair toegediende NPY op het drinken van ethanol in P-ratten wordt versterkt en verlengd na perioden van opgehouden alcoholonthouding (Gilpin et al., 2003). Intracerebroventriculaire toediening van NPY had geen invloed op niet-afhankelijke alcoholinname bij beperkte toegang door Wistar-ratten (Badia-Elder et al., 2001).

Gezien het bewijs dat de anti-angst-achtige effecten van NPY worden gemedieerd door het centrale of basolaterale amygdala-complex (Heilig et al., 1994), een logische plaats voor het onderzoeken van de NPY-geïnduceerde afname van overmatige ethanolinname is de centrale kern van de amygdala. Onttrekking van ethanol verminderde het NPY-eiwit in de centrale en mediale kernen van de amygdala (Roy en Pandey, 2002). Infusie van een virale vector die codeert voor prepro-NPY direct in de centrale kern van de amygdala verminderde doorlopend alcoholgebruik door Long-Evans-ratten die angstachtig gedrag vertoonden in het verhoogde plus-doolhof (Primeaux et al., 2006). In Wistar-ratten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid en meerdere onthoudingsperioden, verminderde door virusvector-geïnduceerde overexpressie van amygdala-NPY het op angst lijkende gedrag en produceerde langdurige onderdrukking van alcoholgebruik (Thorsell et al., 2007). In P-ratten met een lange geschiedenis van alcoholgebruik onderdrukten NP-infusies direct in de centrale kern van de amygdala alcohol die alleen in P-ratten dronk die werden onderworpen aan periodes van opgelegde alcoholonthouding (Gilpin et al., 2008). Van P-ratten is aangetoond dat ze lagere basale niveaus van NPY hebben in de centrale kern van de amygdala en een correlatief hoger angstgevoelig gedrag vergeleken met niet-preferente ratten (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Verhogingen van NPY-activiteit in de centrale kern van de amygdala, geproduceerd via veranderingen in de CREB-functie of directe toediening van NPY, verminderde ethanolinname en angstachtig gedrag bij P-ratten met een korte geschiedenis van zelftoediening (Pandey et al. 2005). Exogeen NPY toegediend in de centrale kern van de amygdala verminderde ook significant het drinken van alcohol door alcoholafhankelijke ratten maar niet in niet-afhankelijke controles (Gilpin et al., 2008), ter bevestiging van de waargenomen resultaten met door virale vector geïnduceerde inductie van NPY-activiteit (Thorsell et al., 2007).

Beide Y1 en Y2 receptorsubtypen zijn betrokken bij overmatig drinken geassocieerd met alcoholafhankelijkheid. Y1 receptor knock-out muizen vertonen verhoogd alcoholgebruik (Thiele et al., 2002). In contrast, Y2 receptor knock-out muizen drinken aanzienlijk minder alcohol (Thiele et al., 2004). Farmacologische studies hebben die blokkade van Y bevestigd1 receptoren verhoogt de ethanolinname in C57BL / 6 high-drinking muizen (Sparta et al., 2004) en blokkade van Y2 receptoren vermindert de ethanolinname bij afhankelijke dieren (Rimondini et al., 2005) en bij dieren die reageren op ethanol in een zoete oplossing (Thorsell et al., 2002). Y1 knock-out muizen en Y1 antagonisten vertonen een anxiogeenachtig profiel en Y2 knock-out muizen en Y2 antagonisten vertonen een anxiolytisch-achtig profiel, waardoor ze een belangrijke link leggen tussen het NPY-systeem, angstachtige reacties en alcoholinname bij afhankelijke dieren (Valdez en Koob, 2004). Gecombineerd met het uitgebreide werk in afhankelijke dieren, suggereren deze studies dat het NPY-systeem de invloed op drinken tijdens de overgang van niet-afhankelijk naar afhankelijk drinken kan veranderen.

Deze studies suggereren dat zowel constitutieve als alcohol-geïnduceerde veranderingen in NPY-activiteit in de amygdala niet alleen betrokken kunnen zijn bij het mediëren van angstachtige reacties, maar ook bij de motivationele effecten van ethanolafhankelijkheid. Eén hypothese is dat verminderde activiteit van NPY, parallel aan verhoogde activiteit van CRF, een motivationele basis kan bieden voor verhoogde zelftoediening van alcohol tijdens alcoholontwenning of langdurige onthouding die overmatig alcoholgebruik veroorzaakt (Heilig et al., 1994).

NPY is geïmpliceerd in afhankelijkheid van andere drugs van misbruik, maar de bestaande literatuur is niet zo uitgebreid. Chronische heroïnebehandeling verhoogde NPY-neuronactiviteit gemeten door immunohistochemie in de thalamische paraventriculaire kern en bedkern van de stria-terminis (D'Este et al., 2006). NPY toegediend intracerebroventricular geblokkeerd de somatische tekenen van terugtrekking uit morfine geprecipiteerd door de opioïde antagonist naloxon, en deze gedragsveranderingen gingen gepaard met dalingen in c-fos expressie in de locus coeruleus, laterale septumkern, periaqueductale grijze, cingulaire en frontale cortex en septohippocampale nucleus (Clausen et al., 2001). NPY- en NPY-peptide-analogen die intracerebroventriculair werden toegediend verminderden de naloxon-geprecipiteerde afbraak bij ratten (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptine is het endogene ligand voor de nociceptine / orphanine FQ-peptide (NOP) -receptor (de geaccepteerde International Union on Pharmacology-nomenclatuur; de receptor wordt ook wel de wees-opioïde-receptor of opioïde receptor-achtige-1 of ORL-1-receptor genoemd ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptine is een 17-aminozuurpolypeptide dat structureel verwant is aan het opioïde peptide-dynorfine A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptine bindt niet aan μ-, δ- of κ-receptoren en geen bekende opioïden binden aan de NOP-receptor. Onderzoek naar hersenkartering heeft aangetoond dat de neuroanatomische verdeling van nociceptine en de receptor ervan verschilt van die van andere opioïde peptiden en waarschijnlijk lokale korte projectieschakelingen vertegenwoordigen (Neal et al., 1999) (Figuur 9). De hoogste dichtheid van nociceptine en zijn receptor kan worden gevonden in de cortex, amygdala, bedkern van de stria-terminus, mediale prefrontale cortex, ventrale tegmentale regio, laterale hypothalamus, nucleus accumbens en vele hersenstamgebieden, inclusief de locus coeruleus en raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

Figuur 9 

Lokalisaties en projecties van Brain Antistress Systems-Nociceptin / Orphanin FQ

NOP-receptoragonisten, -antagonisten en knockouts hebben talrijke functionele effecten, waaronder het blokkeren van door spanning geïnduceerde analgesie, anxiolytisch achtige effecten en geneesmiddelbeloning (zie Aanvullende gegevens). In overeenstemming met de rol van nociceptine bij stressgerelateerde reacties, kan het nociceptinesysteem ook afhankelijkheid moduleren via acties op hersenemotionele systemen die betrokken zijn bij de reacties op hersenstress. Intracerebroventriculaire behandeling met nociceptine (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) of peptidische NOP-receptoragonisten (Economidou et al., 2006) verminderde het ethanolgebruik in msP-ratten aanzienlijk. Deze effecten werden geblokkeerd door een nociceptine-antagonist (Ciccocioppo et al., 2003). Echter, NOP knock-out muizen teruggekruist op een C57BL / 6 achtergrond vertoonden ook afnamen in ethanolconsumptie bij een tweefasenkeuzetest (Sakoori en Murphy, 2008) en bepaalde regimes van toediening van NOP-receptoragonisten verhoogden de ethanolinname (Economidou et al., 2006).

Nociceptine verminderde het door stress geïnduceerde herstel van ethanol- (maar niet cocaïne-) zoekgedrag bij Wistar-ratten aanzienlijk (Martin-Fardon et al., 2000) en cue-geïnduceerde herplaatsing in msP-ratten (Ciccocioppo et al., 2003). Bovendien remde activering van de NOP-receptor door geneesmiddelen geïnduceerde herstel van door ethanol en morfine geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur bij muizen (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) en voorkwam relapseachtig gedrag in het alcoholdeprivatiemodel in msP-ratten (Kuzmin et al., 2007).

Aldus verminderde activering van het nociceptinesysteem de acute belonende effecten van drugs van misbruik gemeten door plaatsvoorkeur, geproduceerde anti-stresseffecten, geblokkeerde ethanolconsumptie in een genetisch geselecteerde lijn waarvan bekend is dat deze overgevoelig is voor stressoren, en verminderd herstel van drugzoekgedrag. Onderzoek naar de rol van nociceptine in afhankelijkheid-geïnduceerd alcoholgebruik en de lokalisatie van de plaats van actie voor de effecten ervan op drinkrestanten voor toekomstig werk.

4. Cellulaire mechanismen van de Brain Stress Systems in de Extended Amygdala

Van elementen van de hersenstress en antistress-systemen kan worden verondersteld dat ze in serie of parallel op gemeenschappelijke mechanismen in de verlengde amygdala werken om emotionele toestanden te beïnvloeden. Cellulaire studies met behulp van elektrofysiologische technieken hebben de kracht om de gemeenschappelijke mechanismen te verhelderen. Tot op heden hebben de meeste onderzoeken γ-aminoboterzuur (GABA) of glutamaterge activiteit binnen de verlengde amygdala onderzocht, en sommige parallellen kunnen worden gevonden op cellulair niveau die verschijnen op het gedrag-neurofarmacologische niveau van analyse.

In de amygdala is CRF gelokaliseerd binnen een subpopulatie van GABAergische neuronen in de bedkern van de stria-terminus en centrale kern van de amygdala die verschillen van die gecolokaliseerd met enkefaline (Day et al., 1999). In hersenplakpreparaten verbeterde CRF GABAA remmende postsynaptische potentialen (IPSC's) in hele-cel opnames van de centrale kern van de amygdala, en dit effect werd geblokkeerd door CRF1 antagonisten en in CRF1 knock-out muizen (Nie et al., 2004). Nociceptine had de tegenovergestelde effecten in de centrale kern van de amygdala-afnemende GABAergic IPSC's (Roberto en Siggins, 2006). Vasopressine activeerde ook cellen in het mediale deel van de centrale kern van de amygdala (Huber et al., 2005). Deze resultaten laten zien dat CRF en vasopressine, die anxiogeenachtig zijn, GABAergic-interneuronen activeren in de centrale kern van de amygdala.

De meeste neuronen in de centrale kern van de amygdala zijn GABAergic, ofwel remmende interneuronen met terugkerende of feed-forward verbindingen of remmende projectie-neuronen naar hersenstam- of stroomafwaartse regio's (bijv. Bedkern van de stria-terminalis). De centrale kern van de amygdala kan worden geïdentificeerd als een "poort" die de stroom van informatie door de intra-amygdaloidale circuits regelt, en de fijnafstelling van het GABAergic-remmingsysteem in de centrale kern van de amygdala kan een vereiste zijn voor het beheersen van zowel lokale als outputneuronen naar stroomafwaartse kernen. Omdat GABAergic geneesmiddelen typisch robuuste anxiolytica zijn, zou het feit dat anxiogeenachtige neurotransmitters GABAergische neurotransmissie en anxiolytisch-achtige neurotransmitters zouden activeren GABAergische transmissie in een hersengebied dat bekend staat als betrokken bij stressgerelateerd gedrag mogelijk paradoxaal lijken. Lokale GABAergische activiteit in de centrale kern van de amygdala kan echter de neuronale responsiviteit van de remmende centrale kern van de amygdala-poorting die de informatiestroom reguleert door de lokale intra-amygdaloidale circuits (dwz door de centrale kern van de amygdala te remmen), functioneel beïnvloeden. tot verhoogde remming in stroomafwaartse regio's die de gedragsrespons mediëren.

In de bedkern van de stria-terminale lieten complete celopnamen van plakpreparaten zien dat CRF de GABAergische neurotransmissie verbeterde en dat het CRF-effect via de CRF bleek te zijn1 receptor vergelijkbaar met de effecten in de amygdala, en NPY geremd GABAergic neurotransmissie (Kash en Winder, 2006). De overheersende noradrenerge innervatie van de bedkern van de stria-terminus bevindt zich in het ventrale deel, en hier verlaagt norepinefrine de glutamaatactiviteit gemeten zowel elektrofysiologisch als met in vivo microdialyse (Egli et al., 2005; Forray et al., 1999). Norepinephrine verhoogde ook GABAA IPSC's (Dumont en Williams, 2004). Dus als men de gegevens van de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria-terminalis combineert, evolueren bepaalde consistenties (Tabel 3). CRF, vasopressine en norepinephrine verhogen de GABAergic-activiteit en NPY en nociceptine verlagen de GABAergic-activiteit, acties op cellulair niveau die parallel lopen aan de hierboven beschreven gedragseffecten met neurofarmacologische studies (Tabel 3).

Tabel 3 

Effecten van Brain Stress Neurotransmitters op GABAergic Activity in de Extended Amygdala

Andere onderzoekers hebben betoogd dat een verhoogde prikkelbaarheid in de basolaterale kern van de amygdala bijdraagt ​​tot de anxiogeenachtige effecten van CRF (Rainnie et al., 2004). Het gebruik van whole-cell patch-clamp-opnames van basolaterale amygdala-neuronen van dieren die chronisch worden toegediend met een CRF1/ CRF2 agonist, urocortin, toonde een N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor-gemedieerde afname van zowel spontane als door stimulatie opgewekte IPSP's (Rainnie et al., 2004). Terugtrekking van ethanol, terugtrekking van diazepam en oncontroleerbare stress onderdrukken ook IPSC's van de cellen in de basolaterale amygdala met behulp van een hele-cel patch-clamp-preparaat (Isoardi et al., 2007). Deze NMDA-gemedieerde effecten zijn het tegenovergestelde van de GABA-gemedieerde effecten waargenomen in de centrale kern van de amygdala en suggereren dat een integratie van de rol van de centrale en basolaterale kernen van de amygdala in stress- en afhankelijkheidsreacties vereist zal zijn.

Met uitzondering van recente studies met ethanolafhankelijkheid, is er weinig werk verricht op cellulair niveau in de verlengde amygdala over de veranderingen in neurotransmissie in de hersenstressstelsels met de ontwikkeling van afhankelijkheid. Chronische ethanol-geïnduceerde veranderingen in neuronale activiteit van GABA-interneuronen in de centrale kern van de amygdala zijn in verband gebracht met acties van CRF en nociceptine. Acute toediening van doses alcohol in het bedwelmende bereik verhoogde GABAA receptor-gemedieerde IPSC's in de centrale nucleus van de amygdala-neuronen, en dit effect is verondersteld te zijn toe te schrijven aan een toename van presynaptische GABA-afgifte (Roberto et al., 2003; Nie et al., 2004). Nog opvallender is dat de verhoogde GABA-afgifte nog verder wordt verhoogd in afhankelijke dieren, zowel door elektrofysiologische als in vivo microdialysemetingen (Roberto et al., 2004). De door ethanol geïnduceerde verhoging van GABAergic IPSC's werd geblokkeerd door CRF1 antagonisten (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) en werd niet waargenomen in CRF1 knock-out muizen (Nie et al., 2004). Door nociceptine geïnduceerde remming van IPSC's was verhoogd bij afhankelijke dieren, wat duidt op een verhoogde gevoeligheid voor nociceptine (Roberto en Siggins, 2006). Dus, niet alleen werken de hersenstress / antistress systemen systematisch met de veronderstelde GABAergische interneuronen van de centrale kern van de amygdala, maar ethanolafhankelijkheid sensibiliseert deze neuronen ook voor de werking van de hersenstress / antistress-systemen.

5. Neurocircuitry van de Brain Stress Systems in afhankelijkheid

Vijf mogelijke opwindingsstressneurotransmittersystemen (CRF, norepinephrine, vasopressine, orexin, dynorphin) en twee mogelijke antistressneurotransmittersystemen (NPY, nociceptin) zijn in de huidige review verkend vanuit het perspectief van een rol in de neuroadaptatie geassocieerd met de ontwikkeling van negatieve emotionele toestanden geassocieerd met drugsverslaving en verslaving. De meest overtuigende gegevens bevinden zich in het domein van CRF, waar (voor bijna alle belangrijke drugsmisbruiken) (1) CRF wordt vrijgegeven tijdens acute ontwenning, (2) CRF-antagonisten blokkeren de anxiogeenachtige effecten van acute ontwenning, (3) CRF antagonisten blokkeren de overmatige inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid, en (4) CRF-antagonisten blokkeren door stress geïnduceerde herplaatsing. Het belangrijkste punt voor de meeste van deze effecten is de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria-terminus (zie Figuur 1).

Hoewel minder uitgebreide, vergelijkbare gegevens bestaan ​​voor sommige noradrenerge antagonisten die de anxiogeenachtige effecten van opiaatontwenning blokkeren, blokkeren overmatige inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid van ethanol, cocaïne en opioïden, en blokkeren door stress geïnduceerde herstel van cocaïne, opioïden, ethanol, en nicotine (zie Figuur 4). Nogmaals, het brandpunt voor veel van deze effecten is de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria-terminale.

Er is veel bewijsmateriaal verzameld om aan te tonen dat dynorphin in de nucleus accumbens is toegenomen als reactie op dopaminerge activering en dat op zijn beurt de overactiviteit van de dynorfinesystemen de dopaminerge functie kan verminderen. Van K-antagonisten is aangetoond dat ze de aversieve effecten van terugtrekking van geneesmiddelen en het overmatig drinken geassocieerd met ethanolafhankelijkheid en door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar geneesmiddelen blokkeren (zie rubriek 4.5). Figuur 5). Er zijn aanwijzingen dat K-receptoractivatie CRF-afgifte kan veroorzaken (Nummer en Takemori, 1992), maar recentelijk hebben sommigen betoogd dat de effecten van dynorphin bij de productie van negatieve emotionele toestanden worden gemedieerd via activering van CRF-systemen (Land et al., 2008).

Veel minder bewijs tot nu toe heeft een directe rol aangetoond voor vasopressine en orexine in de negatieve emotionele toestanden die samenhangen met drugsverslaving (zie Cijfers 6 en and7) .7). Een vasopressine-antagonist blokkeerde door stress geïnduceerd herstel van heroïnezoekend gedrag en door stoppen geïnduceerd ethanol drinken, en een orexine-antagonist blokkeerde door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar cocaïne. Er zal veel meer werk nodig zijn om de rol van deze systemen en hun interacties met andere grote spelers, zoals CRF, te onderzoeken.

Significant bewijs suggereert dat activering van NPY in de centrale kern van de amygdala de motivationele aspecten van afhankelijkheid geassocieerd met chronisch ethanolbeheer kan blokkeren. NPY toegediend intracerebroventricularly geblokkeerd de anxiogenic-achtige effecten van terugtrekking uit ethanol en blokkeerde de verhoogde inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid van ethanol (zie Figuur 8). Directe toediening of virale vector-verhoogde expressie van NPY in de centrale kern van de amygdala blokkeerde ook de verhoogde medicijninname geassocieerd met ethanolafhankelijkheid. Weinig of geen studies hebben de effecten van NPY op motivationele aspecten van afhankelijkheid met andere drugs van misbruik onderzocht.

De rol van nociceptine in afhankelijkheid suggereert interacties, zowel met de belonende effecten van drugsmisbruik als met de motivationele aspecten van afhankelijkheid, voornamelijk met ethanol. Nociceptine blokkeert de belonende effecten van de meeste belangrijke drugsmisbruik gemeten op basis van plaatsvoorkeur (zie Aanvullende gegevens). Nociceptine verlaagde de zelftoediening van ethanol bij msP-ratten waarvan bekend is dat ze een constitutieve toename van CRF-activiteit en een stressachtig fenotype hebben. Van msP-ratten is bekend dat ze een hoge basale stressrespons hebben, om een ​​verminderde ethanolinname te laten zien, vergelijkbaar met afhankelijke ratten, met toediening van een CRF1 antagonist, en om een ​​genetisch polymorfisme van de CRF te dragen1 promotor, resulterend in verhoogde CRF1 dichtheid in verschillende hersenregio's (Hansson et al., 2006) (zien Figuur 9). Nociceptine verminderde ook significant de door stress geïnduceerde heropstelling van ethanol. Toekomstige studies moeten de rol van beide anti-stress systemen (NPY, nociceptin) in de negatieve emotionele responsen in verband met afhankelijkheid van andere drugs van misbruik onderzoeken.

Er bestaat een uitgesproken interactie tussen CRF en norepinephrine-systemen van het centrale zenuwstelsel. Het concept is gestructureerd als een feed-forward systeem op meerdere niveaus van de pons en de basale voorhersenen. CRF activeert norepinephrine en norepinephrine activeert op zijn beurt CRF (Koob, 1999; zie aanvullende gegevens).

De gebruikelijke mechanismen van neurocircuits van drugs van misbruik op de hersenstresssystemen en de verandering in plasticiteit van deze circuits (zie hierboven) kunnen betrekking hebben op moleculaire neuroadaptaties die de circuits differentieel sturen of het gevolg zijn van de veranderingen in de activiteit van de circuits of beide. Herhaalde verstoring van intracellulaire signaaltransductieroutes kan veranderingen in neuronale functie en / of veranderingen in nucleaire functie en veranderde snelheden van transcriptie van bepaalde doelgenen veroorzaken. Veranderde expressie van dergelijke genen zou leiden tot vermoedelijk op lange termijn veranderde activiteit van de neuronen waar dergelijke veranderingen optreden en uiteindelijk tot veranderingen in neurale circuits waarin die neuronen werken. Veel verslaving heeft aangetoond dat chronische blootstelling aan opiaten en cocaïne leidt tot activatie van CREB in de nucleus accumbens en centrale kern van de amygdala (Shaw-Lutchman et al., 2002; Edwards et al., 2007). Hoewel acute toediening van misbruikt drugs kan leiden tot een snelle (binnen enkele uren) activering van leden van de Fos-eiwitfamilie, zoals FosB, Fra-1 en Fra-2 in de nucleus accumbens, hebben andere transcriptiefactoren, isovormen van ΔFosB, bleek te accumuleren gedurende langere perioden (dagen) met herhaalde toediening van het geneesmiddel (Nestler, 2005). Dieren met geactiveerd ΔFosB hebben een overdreven gevoeligheid voor de belonende effecten van misbruik door drugs en ΔFosB kan een aanhoudende moleculaire "switch" zijn die helpt bij het initiëren en handhaven van een verslavingstoestand (McClung et al., 2004). Of (en hoe) dergelijke transcriptiefactoren de functie van de hersenstresssystemen beïnvloeden, zoals CRF en die hierboven beschreven, moet nog worden bepaald.

Een focus van deze review was op de verbindingen van de hersenen opwindingsstress-systemen met de uitgebreide amygdala, met name de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria terminalis. Drie van de zeven systemen (norepinephrine, orexin, NPY) zijn wijd verspreid in de hersenen, maar met een zware innervatie van de verlengde amygdala. Vier van de systemen (CRF, vasopressine, nociceptine, dynorfine) zijn meer gelokaliseerd in lokale circuits door de voorhersenen, maar ook met een zware innervatie van de verlengde amygdala (Figuur 10). De convergentie van deze neurotransmittersystemen in het gebied van de verlengde amygdala suggereert echter belangrijke rollen in de verwerking van emotionele stimuli die potentieel worden geactiveerd door neuronen afkomstig van de hersenstam (norepinephrine), hypothalamus (nociceptine, NPY) en binnen de verlengde amygdala zelf ( CRF, vasopressine, nociceptine, dynorfine). De verlengde amygdala ontvangt afferenten van de prefrontale cortex en insula en zendt efferenten naar de laterale hypothalamus, ventrale tegmentale zone en pedunculopontine nucleus (Figuur 10). Welke delen van dit neurocircuit een sleutelrol spelen in de negatieve emotionele toestanden van drugsverslaving en hoe ze interageren met de hersenstresssystemen moeten nog worden opgehelderd. Wat bekend is, is dat de meeste cellen in de laterale deling van de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminis (verlengde amygdala) GABAergic zijn en dat een afzonderlijke subpopulatie colocaliseert met ofwel enkefaline of CRF, maar ze vrijwel nooit colocaliseren samen op dezelfde GABAergic-cel (Day et al., 1999). Alleen enkefaline- en geen CRF-colabeled neuronen werden geactiveerd door interleukine-1β, wat suggereert dat er discrete neurale circuits bestaan ​​binnen de verlengde amygdala (Day et al., 1999). Bovendien suggereren de hierboven geschetste elektrofysiologische anatomische onderzoeken dat deze GABAergische neuronen in de centrale kern van de amygdala reageren op opwindingsstressneurotransmitters met verhoogd vuren en reageren op anti-stress neurotransmitters met verminderd vuren. Deze GABAergic-neuronen die intrinsiek zijn aan de centrale kern van de amygdala, kunnen interneuronen zijn die een andere GABAergische link in de efferente pathway remmen (Day et al., 1999; Davis et al., 1994).

Figuur 10 

De uitgebreide Amygdala en de bijbehorende en belangrijke efferente verbindingen en modulatie via Brain Arousal-Stress Systems

De hypothese dat de centrale kern van de amygdala een brandpunt vormt voor een convergentie van emotionele stimuli om emotionele reacties te produceren, is lang geformuleerd voor geconditioneerde angst en pijn. EEN schorslaterale amygdalacentrale kern van de amygdala circuit is cruciaal gebleken voor de expressie van angstconditionering (Phelps en Le Doux, 2005). Een geconditioneerde akoestische stimulus activeerde de laterale kern van de laterale amygdala via auditieve verwerkingsgebieden in de mediale verdeling van het mediale geniculate lichaam en de auditieve associatiecortex. De laterale amygdala projecteert op zijn beurt naar de centrale amygdala, die de expressie van angstreacties bestuurt door middel van projecties naar de hersenstam (Phelps en Le Doux, 2005).

Aanzienlijk bewijs impliceert de amygdala bij zowel pijnmodulatie als emotionele reacties op pijn. Naast het ontvangen van goed-verwerkte affectieve en cognitieve inputs, wordt pijn-gerelateerde informatie overgebracht naar de laterale, basolaterale en centrale kernen van de amygdala via zowel de spinothalamische en spinohypothalamische pijnpaden, maar ook via projecties van de spino-parabrachial-amygdaloid pijn pathway (ruggenmerg en trigeminuskern naar de parabrachiale kern en vervolgens naar de centrale kern van de amygdala) (Bernard en Besson, 1990). Deze beide routes zijn betrokken bij het bemiddelen in de affectieve dimensie van pijn (Neugebauer et al., 2004). Talloze parallellen kunnen voorkomen in amygdala-bemiddeling van de hierboven beschreven emotionele ontregeling van verslaving en de emotionele component van pijn die wordt gemedieerd door de amygdala. Deze parallellen omvatten interacties tussen stress, depressie en pijn (Neugebauer et al., 2004), de relatie tussen tolerantie en sensibilisatie voor pijn (Celerier et al., 2001) en de glucocorticoïde modulatie van pijn (Greenwood-Van Meerveld et al., 2001). Hoe de hersenspanningsneurotransmitters die hierboven zijn geschetst een rol spelen in beide processen, is een uitdaging voor toekomstig onderzoek.

6. Hedonische homeostatische disregulatie als een conceptueel raamwerk voor het verbinden van stresssystemen en verslaving

6.1. Hypothalamische-hypofyse-bijnieras als een facilitator

Zoals hierboven opgemerkt, grijpen alle misbruik drugs de HPA-as aan tijdens de acquisitie van het nemen van medicijnen en opnieuw tijdens acute terugtrekking uit het medicijn, en zowel CRF als vasopressine in de paraventriculaire kern van de hypothalamus controleren deze responsen. Omdat de cyclus van het nemen en stoppen van geneesmiddelen echter voortduurt, vertoont de HPA-asrespons tolerantie, maar de herhaalde blootstelling van de hersenen aan hoge niveaus van glucorticoïden kan diepgaande effecten blijven hebben op de extrahypothalamische hersenstresssystemen. Sterk bewijs suggereert dat glucocorticoïden het CRF-systeem in de amygdala "sensibiliseren" (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989). Betrokkenheid van de hersenstressstelsels kan dus bijdragen aan de negatieve emotionele toestand die verdwijnt na verloop van tijd na een enkele injectie van een medicijn, maar met herhaalde toediening van het medicijn groeit het groter met de tijd (of faalt om terug te keren naar de normale homeostatische basislijn), daarentegen naar de HPA-as, waarbij een negatief versterkingsmechanisme wordt ingesteld (zie ook "Allostasis en verslaving" hieronder). De HPA-as en glucocorticoïden zijn dus gekoppeld aan hoge responsiviteit op nieuwheid en facilitering van beloning bij het initiële drugsgebruik en kunnen ook betrokken zijn bij potentiërende aanpassingen in vele delen van de neuraxis, in het bijzonder in verlengde amygdala-systemen waar ze bijdragen aan de verschuiving van homeostase tot pathofysiologie geassocieerd met drugsmisbruik. Deze resultaten suggereren dat activering van de HPA-component van stress een belangrijke rol kan spelen bij het faciliteren van zowel beloning- als hersenstressneurochemische systemen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van verslaving.

6.2. Tegenstandsproces / tussensysteem Neuroadaptaties

Zoals hierboven gedefinieerd, verwerken de tegenstanders, tussen systeem neuroadaptaties (Tabel 1) wordt verondersteld dat de activering van de neurotransmittersystemen in deze review samengaat als de hersensstresssystemen van de hersenen. Aldus vindt rekrutering van het CRF-systeem plaats tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid van alle drugs van misbruik die motiverende betekenis hebben (Figuur 1B hierboven), maar additionele neuroadaptaties tussen het systeem geassocieerd met motivationele terugtrekking omvatten activering van het dynorfine / K opioïde systeem, norepinefrine hersen stress systeem, extrahypothalamisch vasopressine systeem en mogelijk het orexin systeem. Bovendien kan activering van de hersenstresssystemen niet alleen bijdragen aan de negatieve motivatietoestand die gepaard gaat met acute onthouding, maar ook bijdragen aan de kwetsbaarheid voor stressoren die wordt waargenomen tijdens langdurige onthouding bij mensen. Echter, hersen-antistress-systemen, zoals NPY en nociceptine, kunnen ook worden aangetast tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid, waardoor een mechanisme wordt verwijderd voor het herstel van de homeostase (Koob en Le Moal, 2008). Deze resultaten suggereren dat de motivatie om het drugsgebruik te blijven gebruiken tijdens afhankelijkheid niet alleen een verandering in de functie van neurotransmitters omvat die geassocieerd zijn met de acute versterkende effecten van drugsmisbruik tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid, zoals dopamine, opioïde peptiden, serotonine en GABA, maar ook rekrutering van de hersenstresssystemen en / of verstoring van de hersenbestrijdingssystemen (Koob en Le Moal, 2005).

De neuro-anatomische entiteit die deze hersenkrakende stress- en anti-stresssystemen integreert, kan de verlengde amygdala zijn. De verlengde amygdala kan dus een neuroanatomisch substraat vertegenwoordigen voor de negatieve effecten op de beloningsfunctie die door stress worden veroorzaakt en die helpen bij het stimuleren van de toediening van compulsieve geneesmiddelen (Koob en Le Moal, 2008) (Figuur 10). De uitgebreide amygdala speelt een rol bij het integreren van emotionele toestanden zoals de expressie van de geconditioneerde angstrespons in de centrale kern van de amygdala (Phelps en Le Doux, 2005) en verwerking van emotionele pijn (Neugebauer et al., 2004) (zie hierboven). De integratie van gegevens uit de verslavingsneurobiologie en uit gedragsneurowetenschappen van angst en pijn wijzen op een rijk substraat voor de integratie van emotionele stimuli gerelateerd aan het opwindingsstresscontinuüm (Pfaff, 2006) en biedt niet alleen inzicht in de mechanismen van emotionele ontregeling bij verslaving, maar ook in de mechanismen van emoties zelf.

De hypothese is dat de ontwikkeling van de aversieve emotionele toestand die de negatieve versterking van verslaving aandrijft, een langdurige, persistente plasticiteit met zich meebrengt in de activiteit van neurale circuits die motiverende systemen bemiddelen die voortkomen uit de werving van antireward-systemen die aversieve toestanden veroorzaken. De ontwenning / negatief effect het hierboven gedefinieerde stadium bestaat uit belangrijke motivatie-elementen, zoals chronische geïrriteerdheid, emotionele pijn, malaise, dysforie, alexithymie en verlies van motivatie voor natuurlijke beloningen, en wordt bij dieren gekenmerkt door een verhoging van de beloningsdrempels tijdens terugtrekking uit alle belangrijke drugsmisbruik. Antireward is een concept gebaseerd op de hypothese dat hersensystemen aanwezig zijn om beloning te beperken (Koob en Le Moal, 1997, 2005, 2008). Naarmate afhankelijkheid en ontwenning zich ontwikkelen, wordt van hypothetische systemen van de hersenen, zoals CRF, norepinephrine, dynorfine, vasopressine en mogelijk orexine verwacht dat ze worden aangeworven om stress-achtige aversieve toestanden te produceren (Koob en Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figuur 10). Het huidige proefschrift betoogt ook dat antistress-systemen, zoals NPY en orexine die vermoedelijk de stressrespons bufferen, ook in gevaar kunnen worden gebracht. Tegelijkertijd treden verlagingen van de beloningsfunctie op binnen de motiverende circuits van de ventrale striatum-extended amygdala (Figuur 10). De combinatie van afname van neurotransmitterfunctie met beloning, werving van antireward-systemen en gecompromitteerde antistress-systemen biedt een krachtige bron van negatieve versterking die bijdraagt ​​tot compulsief gedrag dat drugs zoekt en verslaving.

6.3. Stress-systemen bij terugval

Hoewel ze minder ontwikkeld zijn, behalve in studies met CRF en norepinephrine, kunnen de hersenstresssystemen ook bijdragen aan het kritieke probleem van de drugsverslaving van chronische terugval, waarbij verslaafden lang na acute terugtrekking terugkeren naar het gebruik van compulsieve geneesmiddelen. De preoccupatie / anticipatie (craving) stadium bestaat uit twee processen: langdurige onthouding en door stress geïnduceerde terugval. Bij dieren kan langdurige onthouding een verhoogde gevoeligheid voor een stressfactor of een toegenomen medicijnzoektocht omvatten lang na acute ontwenning, die beide zijn waargenomen in alcoholstudies (Valdez en Koob, 2004). Met behulp van CRF als een voorbeeld in langdurige onthouding, wordt van CRF verondersteld dat het bijdraagt ​​aan een resterende negatieve emotionele toestand die een basis biedt voor het zoeken naar drugs (Valdez et al., 2002; Valdez en Koob, 2004).

Door stress geïnduceerde herstelling is robuust en wordt gemedieerd door verschillende elementen van dezelfde hersenstresssystemen die betrokken zijn bij drugsverslaving, zoals hierboven opgemerkt (zie voor een overzichtsartikel Shaham et al., 2000, 2003). Bij stress-geïnduceerde heropname worden CRF-systemen in de bedkern van de stria-terminale geactiveerd wanneer acute stressoren een terugval induceren (Shaham et al., 2003). CRF-antagonisten blokkeren het door stress veroorzaakte herstel van de zelftoediening van cocaïne, alcohol en opioïden (Erb et al., 1998; Liu en Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Stress-geïnduceerde herstelling gebeurt echter onafhankelijk van stress-geïnduceerde activering van de HPA-as (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Andere hersenstresssystemen die betrokken zijn bij door stress geïnduceerde herstel omvatten norepinefrine, orexine, vasopressine en nociceptine (zie hierboven). Zodoende kunnen de hersenstresssystemen van invloed zijn op zowel de ontwenning / negatief effect fase en preoccupatie / anticipatie stadium van de verslavingscyclus, zij het door verschillende componenten van het uitgebreide amygdala-emotionele systeem (centrale kern van de amygdala versus bedkern van de stria-terminus, zie hierboven) te betrekken, en de ontregelingen die de negatieve emotionele toestand van drugsverslaving omvatten, blijven bestaan ​​tijdens langdurige onthouding om de toon te zetten voor de kwetsbaarheid voor "craving" door activering van de door drugs, cue en stress geïnduceerde herstel-neurocircuits nu aangedreven door een hypofunctionerend en mogelijk gereorganiseerd prefrontaal systeem (Volkow en Fowler, 2000).

6.4. Allostasis en verslaving

Een algeheel conceptueel raamwerk in deze review is dat drugsverslaving een breuk vormt met homeostatische hersenregulerende mechanismen die de emotionele toestand van het dier regelen. Echter, de aard van betrokkenheid van de hersenstress en antistress-systemen geproduceerd door herhaalde zelftoediening van drugs van misbruik stelt dat de opvatting van drugsverslaving die een simpele breuk met homeostase vertegenwoordigt niet voldoende is om een ​​aantal belangrijke elementen van verslaving te verklaren. Drugsverslaving, vergelijkbaar met andere chronische fysiologische aandoeningen, zoals hoge bloeddruk, verslechtert in de loop van de tijd, is onderhevig aan significante milieu-invloeden (bijv. Externe stressoren), en laat een residueel neuraal spoor achter dat snelle "readdiction" toestaat, zelfs maanden en jaren na ontgifting en onthouding. Deze kenmerken van drugsverslaving hebben geleid tot een heroverweging van drugsverslaving als meer dan alleen homeostatische disregulatie van de emotionele functie, maar eerder als een dynamische breuk met homeostase van deze systemen, genaamd allostasis.

Allostasis wordt gedefinieerd als "stabiliteit door verandering" en verschilt van homeostase omdat feed-forward, in plaats van negatieve feedback, mechanismen de hypothese hebben om te worden ingeschakeld (Sterling en Eyer, 1988). Echter, juist dit vermogen om middelen snel te mobiliseren en feed-forward mechanismen te gebruiken, leidt tot een allostatische toestand als de systemen niet voldoende tijd hebben om de homeostase te herstellen. Een allostatische toestand kan worden gedefinieerd als een toestand van chronische afwijking van het regulerende systeem van zijn normale (homeostatische) bedieningsniveau.

De hersenstresssystemen reageren snel op de verwachte uitdagingen voor de homeostase, maar worden traag gewend of stoppen niet gemakkelijk zodra ze zijn ingeschakeld (Koob, 1999). Aldus wordt het fysiologische mechanisme dat een snelle en duurzame reactie op omgevingsuitdaging mogelijk maakt de motor van de pathologie als er onvoldoende tijd of middelen beschikbaar zijn om de respons uit te schakelen. Dus de interactie tussen CRF en norepinephrine in de hersenstam en basale voorhersenen, de interactie tussen orexine en CRF in de hypothalamus en basale voorhersenen, en de interactie tussen CRF en vasopressine en / of orexin kan leiden tot chronisch ontregelde emotionele toestanden (Koob, 1999). Van soortgelijke allostatische mechanismen kan worden verondersteld dat ze betrokken zijn bij het stimuleren van de pathologie die geassocieerd is met de hersenstress en anti-stress systemen bij verslaving (Koob en Le Moal, 2001). Herhaalde uitdagingen (bijv. Met misbruik drugs) leiden tot pogingen van de hersenen via moleculaire, cellulaire en neurocircuit veranderingen om de stabiliteit te behouden, maar tegen een prijs. Voor het hier uitgewerkte kader van drugsverslaving wordt de restafwijking van normale hersenbeloningsdrempelregeling genoemd allostatische toestand. Deze toestand vertegenwoordigt een combinatie van chronische verhoging van het beloningssetpoint, aangewakkerd door talrijke neurobiologische veranderingen, waaronder verminderde functie van beloningscircuits, verlies van uitvoerende controle en facilitering van stimulusresponsverenigingen, maar ook rekrutering van de hersenstresssystemen en compromissen met de hersen-antistress-systemen. Al deze effecten dragen bij aan de dwangmatigheid van drugsgebruik en drugsgebruik, bekend als verslaving (Koob en Le Moal, 2008).

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health-financiering van het National Institute on Drug Abuse, het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, en het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, en private financiering van het Pearson Center for Alcoholism and Addiction. Onderzoek. De auteur wil Michael Arends en Mellany Santos bedanken voor hun hulp bij de voorbereiding van het manuscript, Janet Hightower voor haar onschatbare hulp met de cijfers, Dr. Charles Neal voor zijn werk over de neuroanatomische distributie van nociceptine (Neal et al., 1999) en voor zijn hulp met Figuur 9, en Dr. Michel Le Moal voor discussies en het conceptuele kader. De auteur wil ook de volgende mensen bedanken voor hun kritische opmerkingen en discussies over het manuscript: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr. Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee en Dr. Benjamin Boutrel. Dit is publicatienummer 19397 van The Scripps Research Institute.

voetnoten

AANVULLENDE GEGEVENS

De aanvullende gegevens zijn te vinden met dit artikel online op http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

Referenties

  1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptide Y-verdeling in de menselijke hersenen. Natuur. 1983, 306: 584-586. [PubMed]
  2. Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
  3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 413-421. [PubMed]
  4. American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
  5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohistochemische lokalisatie van ORL-1 in het centrale zenuwstelsel van de rat. J Comp Neurol. 1996, 368: 229-251. [PubMed]
  6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. De bedkern van de stria-terminis: een doelwitplaats voor noradrenerge acties bij opiatenontwenning. In: McGinty JF, redacteur. Op weg van de Ventral Striatum naar de Extended Amygdala: implicaties voor neuropsychiatrie en drugsmisbruik (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, deel 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
  7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Effect van neuropeptide Y (NPY) op orale ethanolinname in Wistar, alcohol prefererende (P) en -nonpreferende (NP) ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2001, 25: 386-390. [PubMed]
  8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Effecten van neuropeptide Y op de inname van sucrose en ethanol en op angstachtig gedrag bij hoog-alcoholische (HAD) en laag-alcoholische (LAD) ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 894-899. [PubMed]
  9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Overlappende verdelingen van orexine / hypocretine- en dopamine-β-hydroxylase immuunreactieve vezels in rattenhersenregio's die opwinding, motivatie en stress mediëren. J Comp Neurol. 2003, 464: 220-237. [PubMed]
  10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten keren de "anxiogene" reactie op terugtrekking van ethanol bij de rat om. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  11. Bale TL, Vale WW. CRF- en CRF-receptoren: rol in stressresponsiviteit en ander gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004, 44: 525-557. [PubMed]
  12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor-antagonist verzwakt het "anxiogeen-achtige" effect in het defensieve begraafsparadigma, maar niet in het verhoogde plus-doolhof na chronische cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differentiële effecten van de nieuwe Kappa opioïde receptorantagonist, JDTic, op herstel van cocaïne-zoeken geïnduceerd door footshock-stressoren versus cocaïneprimes en de antidepressivum-achtige effecten ervan bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
  14. Bernard JF, Besson JM. De spino (trigemino) pontoamygdaloid pathway: elektrofysiologisch bewijs voor betrokkenheid bij pijnprocessen. J Neurophysiol. 1990, 63: 473-490. [PubMed]
  15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interactie tussen CRHR1-gen en stressvolle levensgebeurtenissen voorspelt alcoholgebruik bij adolescenten. Biol Psychiatry. 2008, 63: 146-151. [PubMed]
  16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. De rol voor hypocretine bij het veroorzaken van stress-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 19168-19173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Prior meervoudige ethanolafnames versterken stressgeïnduceerd angstachtig gedrag: remming door CRF1- en benzodiazepine-receptorantagonisten en een 5-HT1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Bruijnzeel AW, Gold MS. De rol van corticotropine-afgevende factor-achtige peptiden in cannabis, nicotine en alcoholverslaving. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
  19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. De effecten van buprenorfine op de fentanylontwenning bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
  20. Burchfield S. De stressreactie: een nieuw perspectief. Psychosom Med. 1979, 41: 661-672. [PubMed]
  21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totale neurochemische laesie van noradrenerge neuronen van de locus coeruleus verandert noch door naloxon geprecipiteerd of spontaan opiaatonttrekking noch beïnvloedt het het vermogen van clonidine om opiaten terug te trekken . J Pharmacol Exp Ther. 1999, 290: 881-892. [PubMed]
  22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Een heroïneachtige, maar geen cocaïne-aanstaande, zelftoedende toestand verandert bij voorkeur endogene hersenpeptiden. Eur J Pharmacol. 1999, 365: 175-182. [PubMed]
  23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progressieve verbetering van vertraagde hyperalgesie veroorzaakt door herhaalde toediening van heroïne: een sensibiliseringsproces. J Neurosci. 2001, 21: 4074-4080. [PubMed]
  24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin is een specifiek endogeen ligand van de K opioïde receptor. Wetenschap. 1982, 215: 413-415. [PubMed]
  25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Effect van nociceptine op alcoholinname bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
  26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Het nociceptine / orphanine FQ / NOP-receptorsysteem als doelwit voor de behandeling van alcoholmisbruik: een overzicht van recent werk bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Physiol Behav. 2003, 79: 121-128. [PubMed]
  27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Verzwakking van ethanol zelf-toediening en van geconditioneerd herstel van alcohol-zoekgedrag door het anti-opioïde peptide nociceptine / orphanine FQ bij ratten die alcohol prefereren. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 170-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Remmend effect van neuropeptide Y op morfineontwenning gaat gepaard met verlaagde c-fos-expressie in specifieke hersengebieden. J Neurosci Res. 2001, 64: 410-417. [PubMed]
  29. Contarino A, Papaleo F. De corticotropine-afgevende factor receptor-1-route bemiddelt de negatieve affectieve toestanden van opiaatontwenning. Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: een rol bij pijn en analgesie, maar nog veel meer. Trends Neurosci. 1998, 21: 215-221. [PubMed]
  31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Cocaïne zelftoediening verhoogt preprodynorfine, maar niet c-fos, mRNA in rattenstriatum. NeuroReport. 1993, 4: 543-546. [PubMed]
  32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmissie in de rattenamygdala gerelateerd aan angst en angst. Trends Neurosci. 1994, 17: 208-214. [PubMed]
  33. Dag HIJ, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Verschillende neurochemische populaties in de centrale kern van de rat van de amygdala- en bedkern van de stria-terminis: bewijs voor hun selectieve activering door interleukine-1β J Comp Neurol. 1999, 413: 113-128. [PubMed]
  34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomie en functie van extrahypothalamische vasopressinesystemen in de hersenen. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, editors. Vooruitgang in Brain Vasopressin (serietitel: Progress in Brain Research, vol 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
  35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
  36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Veranderingen in neuropeptide FF en NPY immunohistochemische patronen in de hersenen van ratten onder behandeling met heroïne. Brain Res. 2006, 1083: 151-158. [PubMed]
  37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenaline triggert GABAA remming van de bedkern van de stria-terminale neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied projecteren. J Neurosci. 2004, 24: 8198-8204. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Effect van nieuwe nociceptine / orphanine FQ-NOP-receptorliganden op ethanol drinken bij alcohol-prefererende msP-ratten. Peptiden. 2006, 27: 3299-3306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Gebiedsspecifieke tolerantie voor door cocaïne gereguleerde cAMP-afhankelijke eiwitfosforylatie na chronische zelftoediening. Eur J Neurosci. 2007, 25: 2201-2213. [PubMed]
  40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinephrine moduleert glutamaterge transmissie in de bedkern van de stria-terminus. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 657-668. [PubMed]
  41. Erb S, Stewart J. Een rol voor de bedkern van de stria-terminus, maar niet de amygdala, voor de effecten van de corticotropine-afgevende factor op stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne. J Neurosci. 1999, 19: RC35. [PubMed]
  42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. De rol van corticotropine-afgevende factor en corticosteron bij stress- en cocaïne-geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken bij ratten. J Neurosci. 1998, 18: 5529-5536. [PubMed]
  43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α2 Adrenerge receptoragonisten blokkeren door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2000, 23: 138-150. [PubMed]
  44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Een rol voor het CRF-bevattende pad van de centrale kern van de amygdala naar de bedkern van de stria-terminus in het door spanning geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
  45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Facilitering van ethanolgebruik door intracerebroventriculaire infusies van corticosteron. Psychopharmacology (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  46. Fallon JH, Leslie FM. Verdeling van dynorfine- en enkefalinepeptiden in de hersenen van de rat. J Comp Neurol. 1986, 249: 293-336. [PubMed]
  47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenaline remt glutamaatafgifte in de rattenbedkern van de stria-terminis: in vivo microdialyseonderzoeken. J Neurosci Res. 1999, 55: 311-320. [PubMed]
  48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinephrinesecretie in de hypothalamische paraventriculaire nucleus van ratten tijdens onbeperkte toegang tot zelf toegediende nicotine: een in vivo microdialyseonderzoek. J Neurosci. 2001, 21: 8979-8989. [PubMed]
  49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinephrine-afgifte in amygdala van ratten tijdens chronische nicotine zelftoediening: een in vivo microdialyseonderzoek. Neurofarmacologie. 2003, 45: 514-523. [PubMed]
  50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Chronische morfinebehandeling en -afscheiding verhogen de extracellulaire niveaus van norepinefrine in de rattenbedkern van de stria-terminus. J Neurochem. 2000, 75: 741-748. [PubMed]
  51. Funk CK, Koob GF. Een CRF2 agonist toegediend in de centrale kern van de amygdala verlaagt de zelftoediening van ethanol in ethanolafhankelijke ratten. Brain Res. 2007, 1155: 172-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor in de centrale kern van de amygdala zorgt voor verhoogde ethanol zelf-toediening in teruggetrokken, ethanol-afhankelijke ratten. J Neurosci. 2006, 26: 11324-11332. [PubMed]
  53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor 1-antagonisten verminderen op selectieve wijze de zelftoediening van ethanol bij ethanolafhankelijke ratten. Biol Psychiatry. 2007, 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Chloor-2-morfolin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: een nieuwe hersendringer, oraal beschikbare corticotropine-releasing factor receptor 1 antagonist met werkzaamheid in diermodellen van alcoholisme. J Neurosci. 2007, 27: 2718-2726. [PubMed]
  55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 systeemactivering bemiddelt door ontwenning geïnduceerde toenames van nicotine zelftoediening bij nicotine-afhankelijke ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptide Y vermindert de orale inname van ethanol in ratten die alcohol prefereren (P) na een periode van opgelegde onthouding van ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 787-794. [PubMed]
  57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y in de centrale kern van de amygdala onderdrukt afhankelijkheid-geïnduceerde afnames van alcoholgebruik. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  58. Goeders NE. Een neuroendocriene rol bij de versterking van cocaïne. Psychoneuroendocrinology. 1997, 22: 237-259. [PubMed]
  59. Goeders NE. Stress en cocaïneverslaving. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 301: 785-789. [PubMed]
  60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidine vermindert opiaatontwenning-gerelateerde angst: mogelijke opiaat-noradrenerge interactie bij angst en paniek. Subst Alcoholacties Misbruik. 1980, 1: 239-246. [PubMed]
  61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaxische afgifte van corticosteron aan de amygdala moduleert gevoeligheid van de dikke darm bij ratten. Brain Res. 2001, 893: 135-142. [PubMed]
  62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. De α1 adrenerge receptorantagonist prazosine vermindert de zelftoediening door heroïne bij ratten met uitgebreide toegang tot de toediening van heroïne. Pharmacol Biochem Behav. 2008 in druk. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Chronische inname van ethanol verlaagt vasopressine-mRNA in hypothalamische en extrahypothalamische kernen van muizenhersenen. Brain Res. 1991, 557: 129-135. [PubMed]
  64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variatie op de Crhr1-locus van de rat en gevoeligheid voor terugval in alcoholgebruik veroorzaakt door omgevingsstress. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 15236-15241. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagonisten verzachten ontwenningsangst bij cocaïne- en morfine-afhankelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  66. Harris GC, Aston-Jones G. Opwinding en beloning: een dichotomie in orexine-functie. Trends Neurosci. 2006, 29: 571-577. [PubMed]
  67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij beloning zoeken. Natuur. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
  68. Hebb DO. Organisatie van gedrag: een neuropsychologische theorie. New York: Wiley; 1949.
  69. Heilig M. Het NPY-systeem bij stress, angst en depressie. Neuropeptiden. 2004, 38: 213-224. [PubMed]
  70. Heilig M, Thorsell A. Hersenneuropeptide Y (NPY) bij stress en alcoholverslaving. Rev Neurosci. 2002, 13: 85-94. [PubMed]
  71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Corticotropine-releasing factor en neuropeptide Y: rol in emotionele integratie. Trends Neurosci. 1994, 17: 80-85. [PubMed]
  72. Heimer L, Alheid G. De puzzel van anatomie van de basale voorhersenen bij elkaar. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redacteuren. The Basal Forebrain: Anatomy to Function (serietitel: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
  73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van corticotropine-afgevende factor in de amygdala verzwakt de aversieve gevolgen van morfineontwenning. Gedrag Pharmacol. 1995, 6: 74-80. [PubMed]
  74. Hennessy JW, Levine S. Stress, opwinding en het hypofysaire bijnierstelsel: een psycho-endocriene hypothese. In: Sprague JM, Epstein AN, editors. Vooruitgang in de psychobiologie en fysiologische psychologie. 8. New York: Academic Press; 1979. pp. 133-178.
  75. Himmelsbach CK. Onderzoek naar de relatie tussen drugsverslaving en het autonome zenuwstelsel: resultaten van koude drukproeven. J Pharmacol Exp Ther. 1941, 73: 91-98.
  76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioïde receptoren en terugval-achtig drinken in ratten die langdurig met ethanol zijn behandeld. Psychopharmacology (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
  77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin en oxytocine excite verschillende neuronale populaties in de centrale amygdala. Wetenschap. 2005, 308: 245-248. [PubMed]
  78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differentiële regulatie van corticotropine-afgevende factor mRNA in rattenhersenregio's door glucocorticoïden en stress. J Neurosci. 1991, 11: 585-599. [PubMed]
  79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Gebrek aan feedback-inhibitie op basolaterale amygdala van de rat na stress of ontwenning van sedativum-hypnotische geneesmiddelen. Eur J Neurosci. 2007, 26: 1036-1044. [PubMed]
  80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factor modelleren in twee richtingen remmende synaptische transmissie in de bedkern van de stria-terminus. Neurofarmacologie. 2006, 51: 1013-1022. [PubMed]
  81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomie van de CNS opioïde systemen. Trends Neurosci. 1985, 8: 111-119.
  82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamine zelftoediening bij ratten: een dosis-effectfunctie. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
  83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil en CRA1000 blokkeren door ethanolafname geïnduceerde angst bij ratten. Alcohol. 2004, 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Koob GF. Corticotropin-releasing factor, norepinephrine en stress. Biol Psychiatry. 1999, 46: 1167-1180. [PubMed]
  85. Koob GF. Allostatische kijk op motivatie: implicaties voor psychopathologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redacteuren. Motiverende factoren in de etiologie van drugsmisbruik (serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
  86. Koob GF, Bloom FE. Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
  87. Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Wetenschap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
  88. Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001, 24: 97-129. [PubMed]
  89. Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nat Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
  90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Londen: Academic Press; 2006.
  91. Koob GF, Kreek MJ. Stress, ontregeling van routes voor geneesmiddelbeloningen en de overgang naar drugsverslaving. Am J Psychiatry. 2007, 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  92. Koob GF, Le Moal M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu Rev Psychol. 2008, 59: 29-53. [PubMed]
  93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Verminderde orale zelftoediening van alcohol in K-opioïdreceptor knock-out muizen. Alcohol Clin Exp Res. 2005, 29: 730-738. [PubMed]
  94. Kreek MJ, Koob GF. Drugsverslaving: Stress en ontregeling van hersenbeloningsroutes. Drug Alcohol Depend. 1998, 51: 23-47. [PubMed]
  95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Acquisitie, expressie en herstel van door ethanol veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeur bij muizen: effecten van opioïde receptorachtige 1-receptoragonisten en naloxon. J Pharmacol Exp Ther. 2003, 304: 310-318. [PubMed]
  96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. De nociceptine / orphanine-FQ-receptoragonist Ro 64-6198 vermindert alcohol-zelftoediening en voorkomt terugval-achtig alcoholgebruik. Neuropsychopharmacology. 2007, 32: 902-910. [PubMed]
  97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. De dysfore component van stress wordt gecodeerd door activering van het dynorfine kappa-opioïde systeem. J Neurosci. 2008, 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. De rol van corticotrofine-afgevende factor in door stress geïnduceerde terugval tot alcohol-zoekgedrag bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. De rol van corticotropine-afgevende factor in de mediane raphe-kern in terugval naar alcohol. J Neurosci. 2002, 22: 7844-7849. [PubMed]
  100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Rol van alfa-2 adrenoceptoren bij door stress teweeggebracht herstel van alcohol en zelf-toediening van alcohol bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
  101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Farmacologische blokkade van α2-adrenoceptoren induceren herstel van cocaïne-zoekgedrag bij eekhoornapen. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 686-693. [PubMed]
  102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van door stress geïnduceerd maar niet door cocaïne geïnduceerd herstel door infusie van noradrenerge antagonisten in de bedkern van de stria-terminus of de centrale kern van de amygdala. J Neurosci. 2002, 22: 5713-5718. [PubMed]
  103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identificatie van urocortin III, een extra lid van de corticotropine-afgevende factor (CRF) -familie met hoge affiniteit voor de CRF2-receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde toediening van ethanol induceert veranderingen op de korte en lange termijn in concentraties van enkefaline en dynorfine in de hersenen van de rat. Alcohol. 2000, 22: 165-171. [PubMed]
  105. Liu X, Weiss F. Additief effect van stress en medicijnstoornissen op herstel van ethanol zoeken: exacerbatie door de geschiedenis van afhankelijkheid en rol van gelijktijdige activering van corticotropine-afgevende factor en opioïde mechanismen. J Neurosci. 2002, 22: 7856-7861. [PubMed]
  106. Lu L, Liu D, Ceng X. Corticotropine-releasing factor receptor type 1 medieert stress-geïnduceerde terugval naar placebevoorkeur van cocaïne-geconditioneerd bij ratten. Eur J Pharmacol. 2001, 415: 203-208. [PubMed]
  107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effect van omgevingsstressoren op versterking van opiaten en psychostimulanten, herstel en discriminatie bij ratten: een evaluatie. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Corticosterone effecten op corticotropine-releasing hormoon mRNA in de centrale kern van de amygdala en het parvocellulaire gebied van de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Brain Res. 1994, 640: 105-112. [PubMed]
  109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptine voorkomt stress-geïnduceerde ethanol, maar niet cocaïne-zoekgedrag bij ratten. NeuroReport. 2000, 11: 1939-1943. [PubMed]
  110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: een moleculaire schakelaar voor langetermijnaanpassing in de hersenen. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
  111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioïde receptorantagonisme en prodynorfine-genverstoring blokkeren stress-geïnduceerde gedragsreacties. J Neurosci. 2003, 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van extracellulaire corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteitsniveaus in de amygdala van wakkere ratten tijdens beperking van de beperking en terugtrekking van ethanol zoals gemeten door microdialyse. J Neurosci. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
  113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Isolatie en structuur van de endogene agonist van opioïde receptor-achtige ORL1-receptor. Natuur. 1995, 377: 532-535. [PubMed]
  114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, een nieuw lid van de opioïde receptorfamilie. Klonen, functionele expressie en lokalisatie. FEBS Lett. 1994, 341: 33-38. [PubMed]
  115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Verdeling van orexine neuronen in de hersenen van volwassen ratten. Brain Res. 1999, 827: 243-260. [PubMed]
  116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Directe betrokkenheid van orexinergische systemen bij de activatie van de mesolimbische dopamineroute en gerelateerd gedrag dat wordt geïnduceerd door morfine. J Neurosci. 2006, 26: 398-405. [PubMed]
  117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Localisatie van orphanin FQ (nociceptin) peptide en boodschapper-RNA in het centrale zenuwstelsel van de rat. J Comp Neurol. 1999, 406: 503-547. [PubMed]
  118. Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
  119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. De amygdala en aanhoudende pijn. Neuroloog. 2004, 10: 221-234. [PubMed]
  120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Ethanol verhoogt de GABAergische transmissie in de centrale amygdala via CRF1-receptoren. Wetenschap. 2004, 303: 1512-1514. [PubMed]
  121. O'Dell LE, Koob GF. 'Nicotine deprivatie effect' bij ratten met intermitterende 23-uur toegang tot intraveneuze nicotine zelftoediening. Pharmacol Biochem Behav. 2007, 86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alcoholische zelftoediening na intermitterende versus continue blootstelling aan alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 1676-1682. [PubMed]
  123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde extracellulaire CRF-spiegels in de bedkern van de stria-terminis tijdens ethanolonttrekking en -vermindering door latere ethanolinname. Pharmacol Biochem Behav. 2002, 72: 213-220. [PubMed]
  124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulatie van meervoudig door ethanolafname geïnduceerd angstachtig gedrag door CRF en CRF1 receptoren. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Tekorten in amygdaloid cAMP-responsieve elementbindende eiwitsignalering spelen een rol bij genetische predispositie voor angst en alcoholisme. J Clin Invest. 2005, 115: 2762-2773. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  126. Parker RM, Herzog H. Regionale verdeling van mRNA's van het Y-receptor-subtype in de hersenen van ratten. Eur J Neurosci. 1999, 11: 1431-1448. [PubMed]
  127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronen die hypocretine (orexine) bevatten, projecteren naar meerdere neuronale systemen. J Neurosci. 1998, 18: 9996-10015. [PubMed]
  128. Pfaff D. Brain Arousal and Information Theory: Neural and Genetic Mechanisms. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
  129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomie wordt gemedieerd door K-opiaatreceptoren. Wetenschap. 1986, 233: 774-776. [PubMed]
  130. Phelps EA, Le Doux JE. Bijdragen van de amygdala aan de verwerking van emoties: van diermodellen tot menselijk gedrag. Neuron. 2005, 48: 175-187. [PubMed]
  131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone in het bereik van stress-geïnduceerde niveaus bezit versterkende eigenschappen: implicaties voor sensatiezoekend gedrag. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 11738-11742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  132. Piazza PV, Le Moal M. Glucocorticoïden als biologisch substraat van beloning: fysiologische en pathofysiologische implicaties. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Overexpressie van neuropeptide Y in de centrale kern van de amygdala verlaagt de zelftoediening van ethanol bij "angstige" ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2006, 30: 791-801. [PubMed]
  134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Corticotropine releasing factor-geïnduceerde synaptische plasticiteit in de amygdala vertaalt stress in emotionele stoornissen. J Neurosci. 2004, 24: 3471-3479. [PubMed]
  135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chronische dagelijkse ethanol en opname: 1. Langetermijnveranderingen in de hypothalamo-hypofyse-bijnieras. Alcohol Clin Exp Res. 2000, 24: 1836-1849. [PubMed]
  136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Micro-injectie van een corticotropine-afgevende factor-antagonist in de centrale kern van de amygdala keert anxiogeen-achtige effecten van terugtrekking van ethanol om. Brain Res. 1993, 605: 25-32. [PubMed]
  137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Het effect van morfinetolerantie afhankelijkheid en onthouding op immunoreactieve dynorfine (1-13) niveaus in afzonderlijke hersengebieden, het ruggenmerg, de hypofyse en perifere weefsels van de rat. Brain Res. 1992, 584: 207-212. [PubMed]
  138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: een neuropeptide dat een opioïde G-eiwit-gekoppelde receptor activeert. Wetenschap. 1995, 270: 792-794. [PubMed]
  139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: een lid van de neuropeptidefamilie van de corticotropine-afgevende factor (CRF) die selectief is gebonden aan type 2 CRF-receptoren. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: een nieuwe kleine molecule corticotropine-afgevende factor type 1-receptor (CRF1) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-afgifte in rattenamygdala is verhoogd tijdens het terugtrekken van cocaïne bij zelf-toedienende ratten. Synapse. 1999, 32: 254-261. [PubMed]
  142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename van vrijwillig ethanolgebruik en transcriptionele regulatie in het brein van de rat na intermitterende blootstelling aan alcohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Suppressie van ethanol zelftoediening door het neuropeptide Y (NPY) Y2-receptorantagonist BIIE0246: bewijs voor sensitisatie bij ratten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid. Neurosci Lett. 2005, 375: 129-133. [PubMed]
  144. Robbins TW, Everitt BJ. Opwekkingssystemen en aandacht. In: Gazzaniga MS, redacteur. De cognitieve neurowetenschappen. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. pp. 703-720.
  145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptine / orphanine FQ verlaagt presynaptisch de GABAergische transmissie en blokkeert de door ethanol veroorzaakte toename van GABA-afgifte in centrale amygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 9715-9720. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Ethanol verhoogt de GABAergische transmissie op zowel pre- als postsynaptische plaatsen in de centrale neuronen van rattenamygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 2053-2058. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Verhoogde GABA-afgifte in de centrale amygdala van ethanol-afhankelijke ratten. J Neurosci. 2004, 24: 10159-10166. [PubMed]
  148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Overmatig alcoholgebruik na een geschiedenis van afhankelijkheid: diermodel van allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 581-594. [PubMed]
  149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activering van corticotropine-afgevende factor in het limbisch systeem tijdens intrekking van cannabinoïden. Wetenschap. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
  150. Rohrer DK, Kobilka BK. Inzichten van in vivo modificatie van adrenerge receptorgenxpressies. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998, 38: 351-373. [PubMed]
  151. Romach MK, Sellers EM. Beheer van het alcohol-ontwenningssyndroom. Annu Rev Med. 1991, 42: 323-340. [PubMed]
  152. Roy A, Pandey SC. De verminderde cellulaire expressie van neuropeptide Y-eiwit in structuren van rattenhersenen tijdens onttrekking van ethanol na chronische blootstelling aan ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2002, 26: 796-803. [PubMed]
  153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, een selectieve bèta (1) -adrenerge receptorantagonist, vermindert angstachtig gedrag tijdens vroege terugtrekking van chronische toediening van cocaïne bij ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1119-1129. [PubMed]
  154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centraal beheerde orexin-A activeert corticotropine-afgevende factorbevattende neuronen in de hypothalamische paraventriculaire kern en centrale amygdaloid kern van ratten: mogelijke betrokkenheid van centrale orexins op stress-geactiveerde centrale CRF neuronen. Regul Pept. 2004, 118: 183-191. [PubMed]
  155. Sakoori K, Murphy NP. Endogene nociceptine (orphanine FQ) onderdrukt de basale hedonische toestand en de acute respons op methamfetamine en ethanol, maar vergemakkelijkt chronische reacties. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 877-891. [PubMed]
  156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel. 1998, 92: 573-585. [PubMed]
  157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. De corticotropine-afgevende factor van de hersenen medieert "angstachtig" gedrag veroorzaakt door het terugtrekken van cocaïne bij ratten. Brain Res. 1995, 675: 89-97. [PubMed]
  158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostasis, amygdala en anticiperende angst. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blokkeert de verwerving, maar niet de expressie van geconditioneerde opiaatontwenning bij ratten. Neuropsychopharmacology. 1998, 19: 406-416. [PubMed]
  160. Selye H. Een syndroom dat wordt geproduceerd door verschillende onhandelbare agenten. Natuur. 1936, 138: 32.
  161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Onttrekking van nicotine induceert de subsensitiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij stress bij ratten: implicaties voor neerslaan van depressie tijdens stoppen met roken. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 215-226. [PubMed]
  162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-releasing factor, maar geen corticosteron, is betrokken bij stress-geïnduceerde terugval naar heroïne zoeken bij ratten. J Neurosci. 1997, 17: 2605-2614. [PubMed]
  163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, een selectieve, niet-peptide-antagonist van de corticotropine-afgevende factor1-receptor verzwakt stress-geïnduceerde terugval tot het zoeken naar geneesmiddelen in met cocaïne en heroïne getrainde ratten. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
  164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-geïnduceerde terugval naar heroïne en cocaïne zoeken bij ratten: een review. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
  165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Een rol voor de corticotropine-afgevende factor, maar niet voor corticosteron, bij het door acute door voedsel deprivatie geïnduceerde herstel van het zoeken naar heroïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
  167. Sharp BM, Matta SG. Detectie door in vivo microdialyse van nicotine-geïnduceerde norepinefrine-afscheiding uit de hypothalamische paraventriculaire kern van vrij bewegende ratten: dosisafhankelijkheid en desensibilisatie. Endocrinology. 1993, 133: 11-19. [PubMed]
  168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionale en cellulaire mapping van door cAMP-responselement gemedieerde transcriptie tijdens naltrex-een-geprecipiteerde morfineontwenning. J Neurosci. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
  169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Corticosteronafgifte aan de amygdala verhoogt het corticotropine-afgevende factor-mRNA in de centrale amygdaloidekern en het angstachtige gedrag. Brain Res. 2000, 861: 288-295. [PubMed]
  170. Shippenberg TS, Koob GF. Recente ontwikkelingen in diermodellen van drugsverslaving en alcoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redacteuren. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott Williams en Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
  171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin en de pathofysiologie van drugsverslaving. Pharmacol Ther. 2007, 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Het effect van een systemisch actieve ORL-1-agonist, Ro 64-6198, op de verwerving, expressie, extinctie en herstel van de morfine-geconditioneerde plaatsvoorkeur. Neurofarmacologie. 2005, 49: 439-446. [PubMed]
  173. Solomon RL, Corbit JD. Een tegenstander-proces theorie van motivatie: 1. Temporele dynamiek van affect. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
  174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulering van vrijwillige alcoholinname, gedragsgevoeligheid voor stress en amygdala crhr1-expressie na een geschiedenis van afhankelijkheid. Biol Psychiatry. 2008, 63: 139-145. [PubMed]
  175. Song ZH, Takemori AE. Stimulatie door corticotropine-afgevende factor van de vrijlating van immunoreactieve dynorphin A uit muis-ruggenmerg in vitro. Eur J Pharmacol. 1992, 222: 27-32. [PubMed]
  176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. "Binge" cocaïneadministratie induceert een aanhoudende toename van het mRNA van prodynorfine in caudate-putamen van de rat. Brain Res Mol Brain Res. 1993, 19: 323-327. [PubMed]
  177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidine antagoniseert door naloxon geïnduceerde suppressie van geconditioneerd gedrag en verlies van lichaamsgewicht bij morfine-afhankelijke ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1978, 9: 319-325. [PubMed]
  178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Perifere en centrale toediening van een selectieve neuropeptide Y Y1-receptorantagonist onderdrukt de ethanolinname door C57BL / 6J-muizen. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 1324-1330. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptorantagonisten verzwakken de zelf-toediening van geëscaleerde cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: een nieuw paradigma om de arousal pathologie te verklaren. In: Fisher S, Reason J, redacteuren. Handbook of Life Stress, Cognition and Health. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
  181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfine en een CRF1 antagonisten blokkeren de verwerving van opiaat-onttrekkingsgeïnduceerde geconditioneerde place-aversie bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 90-98. [PubMed]
  182. Sutcliffe JG, de Lecea L. De hypocretinen: de opwindingsdrempel instellen. Nat Rev Neurosci. 2002, 3: 339-349. [PubMed]
  183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Verminderde neuropeptide Y-mRNA-expressie in de centrale kern van amygdala van alcohol prefererende (P) ratten: de potentiële betrokkenheid bij alcoholvoorkeur en angst. Brain Res. 2004, 1014: 251-254. [PubMed]
  184. Swanson LW, Simmons DM. Differentiële steroïde hormonen en neurale invloeden op peptide-mRNA-niveaus in CRH-cellen van de paraventriculaire nucleus: een histochemisch onderzoek bij de rat. J Comp Neurol. 1989, 285: 413-435. [PubMed]
  185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. De organisatie van schapen-corticotropine-afgevende factor-immuunreactieve cellen en vezels in de hersenen van de rat: een immunohistochemisch onderzoek. Neuro-endocrinologie. 1983, 36: 165-186. [PubMed]
  186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Vrijwillige alcoholconsumptie wordt geregeld via de neuropeptide Y Y1-receptor. J Neurosci. 2002, 22: RC208. [PubMed]
  187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Beoordeling van ethanolgebruik en drinken door NPY Y2 receptor knock-out muizen. Peptiden. 2004, 25: 975-983. [PubMed]
  188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blokkade van centrale neuropeptide Y (NPY) Y2-receptoren vermindert de zelftoediening door ethanol bij ratten. Neurosci Lett. 2002, 332: 1-4. [PubMed]
  189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effecten van neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factor op de ethanolinname bij Wistar-ratten: interactie met chronische ethanolblootstelling. Gedrag Brain Res. 2005, 161: 133-140. [PubMed]
  190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Door virale vector geïnduceerde overexpressie van amygdala NPY keert verhoogde alcoholinname terug, veroorzaakt door herhaalde ontberingen bij Wistar-ratten. Hersenen. 2007, 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  191. Trzaskowska E, Kostowski W. Nader onderzoek naar de rol van noradrenerge mechanismen bij het ethanol-ontwenningssyndroom bij ratten. Pol J Pharmacol Pharm. 1983, 35: 351-358. [PubMed]
  192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, bestand SE. Corticotropine releasing factor antagonist, α-helix CRF9-41, keert nicotine-geïnduceerde geconditioneerde, maar niet ongeconditioneerde, angst om. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effecten van enkele en herhaalde toediening van morfine op de expressie van prodynorfine, proenkephaline en dopamine D2-receptorgenen in de hersenen van de muis. Neuropeptiden. 1997, 31: 24-28. [PubMed]
  194. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) en endocriene reacties op stress: CRF-receptoren, bindend eiwit en verwante peptiden. Proc Soc Exp Biol Med. 1997, 215: 1-10. [PubMed]
  195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Herhaalde toediening van cocaïne reguleert kappa en mu, maar geen delta, opioïde receptoren. NeuroReport. 1994, 5: 1613-1616. [PubMed]
  196. Valdez GR, Koob GF. Allostasis en disregulatie van corticotropine-afgevende factor en neuropeptide Y-systemen: implicaties voor de ontwikkeling van alcoholisme. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 79: 671-689. [PubMed]
  197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Toegenomen ethanol zelf-toediening en angst-achtig gedrag tijdens acute terugtrekking en langdurige onthouding: regulatie door corticotropine-afgevende factor. Alcohol Clin Exp Res. 2002, 26: 1494-1501. [PubMed]
  198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van de corticotropine-afgevende factor verzwakt de verhoogde gevoeligheid voor stress waargenomen tijdens langdurige onthouding van ethanol. Alcohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
  199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogd angstachtig gedrag en zelftoediening door ethanol bij afhankelijke ratten: omkering via activering van corticotropine-afgevende factor-2-receptor. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
  200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. K Agonist geïnduceerd herstel van cocaïne zoeken bij eekhoornapen: een rol voor opioïde en stress-gerelateerde mechanismen. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 323: 525-533. [PubMed]
  201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Verdeling van oxytocine- en vasopressine-bindingsplaatsen in de rat-extended amygdala: een histoautoradiografisch onderzoek. J Comp Neurol. 1997, 383: 305-325. [PubMed]
  202. Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: Betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
  203. Walker BM, Koob GF. Farmacologisch bewijs voor een motiverende rol van K-opioïde systemen in ethanolafhankelijkheid. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α1-Noradrenergic receptorantagonisme blokkeert afhankelijkheid-geïnduceerde verhogingen van het reageren op ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2008, 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline in de bedkern van de stria-terminus is van cruciaal belang voor stress-geïnduceerde reactivering van morfine-geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten. Eur J Pharmacol. 2001, 432: 153-161. [PubMed]
  206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Gebiedspecifieke effecten van hersendecorticotropine-afgevende factorreceptortype 1-blokkade bij door voetschokstress veroorzaakte of door medicijnaanzuigende geïnduceerde herstelling van door morfine geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
  207. Wang B, You ZB, Rice KC, Wise RA. Stress-geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken: rollen voor de CRF (2) receptor en CRF-bindend eiwit in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Betrokkenheid van het noradrenerge systeem in de centrale kern van de amygdala bij naloxon-geprecipiteerde morfine-intrekking-geïnduceerde geconditioneerde place-aversie bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
  209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Vergelijking van de distributie van dynorfinesystemen en enkefalinesystemen in de hersenen. Wetenschap. 1982, 218: 1134-1136. [PubMed]
  210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α1-Noradrenerge systeemrol bij verhoogde motivatie voor cocaïne-inname bij ratten met langdurige toegang. Eur Neuropsychopharmacol. 2008, 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Dwangmatig drugszoekend gedrag en terugval. Neuroadaptatie, stress en conditionerende factoren. In: Quinones-Jenab V, redacteur. The Biological Basis of Cocaine Addiction (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) New York: New York Academy of Sciences; 2001. pp. 1-26. [PubMed]
  212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Wisselwerking tussen het corticotropine-afgevende factorsysteem en hypocretinen (orexins): een nieuw circuit dat stressreacties veroorzaakt . J Neurosci. 2004, 24: 11439-11448. [PubMed]
  213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptide Y verzwakt door naloxon geprecipiteerd morfine-onttrekking via Y5-achtige receptoren. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284: 633-636. [PubMed]
  214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Onttrekking van ethanol aan ratten wordt verzwakt door intracerebroventriculaire toediening van neuropeptide Y. Alcohol Alcohol. 2002, 37: 318-321. [PubMed]
  215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. De afgifte van dopamine in de nucleus accumbens tijdens zelftoediening door heroïne wordt gemoduleerd door kappa-opioïde-receptoren: een in vivo fast-cyclische voltammetrie studie. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284: 151-161. [PubMed]
  216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Betrokkenheid van arginine-vasopressine en V1b-receptor bij het terugdringen van heroïne en heroïne zoeken door stress en door heroïne versneld. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 226-236. [PubMed]
  217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Effecten van de CRF-receptorantagonist D-Phe CRF(12-41) en de α2-adrenerge receptoragonist clonidine op stress-geïnduceerde herstel van nicotine-zoekgedrag bij ratten. Neurofarmacologie. 2007, 53: 958-966. [PMC gratis artikel] [PubMed]