Hersenspanningssystemen in de amygdala en verslaving (2009)

Brain Res. 2009 oktober 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstract

Ontregeling van de hersenemotionele systemen die opwinding en stress veroorzaken, is een belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van drugsverslaving. Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door een dwang om drugs te zoeken en te nemen en de ontwikkeling van afhankelijkheid en manifestatie van een negatieve emotionele toestand wanneer het medicijn wordt verwijderd. Activatie van hersenstresssystemen wordt verondersteld een sleutelelement te zijn van de negatieve emotionele toestand die wordt veroorzaakt door afhankelijkheid die het zoeken naar drugs stimuleert door middel van negatieve versterkingsmechanismen. De focus van dit onderzoek ligt op de rol van twee belangrijke hersenkrakende / stress-systemen bij de ontwikkeling van afhankelijkheid. De nadruk wordt gelegd op de neurofarmacologische werking van corticotropin-releasing factor (CRF) en norepinephrine in extrahypothalamische systemen in de uitgebreide amygdala, inclusief de centrale kern van de amygdala, bedkern van de stria-terminus, en een overgangsgebied in de schil van de kern accumbens. Overtuigend bewijsmateriaal beweert dat deze hersenstresssystemen, een tot nu toe grotendeels verwaarloosde component van afhankelijkheid en verslaving, een sleutelrol spelen bij het aangaan van de overgang naar afhankelijkheid en afhankelijkheid behouden zodra deze is geïnitieerd. Inzicht in de rol van de hersenstress en antistresssystemen bij verslaving geeft niet alleen inzicht in de neurobiologie van de 'donkere kant' van verslaving, maar biedt ook inzicht in de organisatie en functie van basaal hersenemotiescircuit dat gemotiveerd gedrag stuurt.

sleutelwoorden: Verslaving, Neurobiologie, Stress, Corticotropin-releasing factor, Norepinephrine, Uitgebreide amygdala

1. Conceptueel kader: verslaving, stress, motivationele terugtrekking en negatieve versterking

Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door dwang om het medicijn te zoeken en te nemen en het verlies van controle bij het beperken van de inname. Een derde sleutelelement dat door sommigen wordt opgenomen en met name van belang is voor de huidige beoordeling, is de opkomst van een negatieve emotionele toestand (bijv. Dysforie, angstgevoelens, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot het geneesmiddel wordt voorkomen (hier gedefinieerd als afhankelijkheid) (Koob en Le Moal, 1997, 2008). Addiction wordt in de huidige verhandeling door elkaar gebruikt met de term Substantie afhankelijkheid (momenteel gedefinieerd door de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4e editie; American Psychiatric Association, 1994), maar "afhankelijkheid" met een kleine "d" zal worden gebruikt om de manifestatie van een ontwenningssyndroom te definiëren wanneer de toediening van chronisch drugs wordt gestopt (Koob en Le Moal, 2006). Het occasionele maar beperkte gebruik van een medicijn bij de potentieel want misbruik of afhankelijkheid is verschillend van de opkomst van een chronische drugsafhankelijke staat.

Spanning kan worden gedefinieerd als een reactie op eisen (meestal schadelijk) aan het lichaam (Selye, 1936) die historisch zijn gedefinieerd door verschillende fysiologische veranderingen die de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as omvatten. Deze activering wordt gekenmerkt door de afgifte van bijniersteroïden veroorzaakt door de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofyse. Adrenocorticotrope hormoonafgifte wordt op zijn beurt gecontroleerd door de vrijmaking van de hypothalamische corticotropine-afgevende factor (CRF) in het hypofyseportaalsysteem van de mediaaneminentie. Een definitie van stress die beter verenigbaar is met de vele manifestaties ervan in het organisme, is elke verandering in psychologische homeostatische processen (Burchfield, 1979). Het construct van stress is vervolgens in verband gebracht met het construct van opwinding en kan als zodanig het extreme pathologische continuüm vertegenwoordigen van overactivering van de normale activerings- of emotionele systemen van het lichaam (Hennessy en Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Drugsverslaving is geconceptualiseerd als een stoornis die elementen van zowel impulsiviteit als dwangmatigheid omvat (Fig 1). impulsiviteit kan worden gedefinieerd als een individu dat zich bezighoudt met snelle, ongeplande reacties op interne en externe stimuli zonder rekening te houden met de negatieve gevolgen van deze reacties op het individu of anderen. compulsivity kan worden gedefinieerd als doorzettingsvermogen bij het reageren in het gezicht van nadelige gevolgen of doorzettingsvermogen in het gezicht van onjuiste antwoorden in keuzesituaties. Beide elementen weerspiegelen verhoogde motivatie om naar drugs te zoeken en hebben gezichtsvaliditeit met de symptomen van Substance Dependence zoals geschetst door de American Psychiatric Association.

Schema voor de progressie van alcoholafhankelijkheid in de tijd, ter illustratie van de verschuiving in onderliggende motivationele mechanismen. Van aanvankelijke, positief versterkende, plezierige geneesmiddeleffecten, gaat het verslavende proces na verloop van tijd door om te worden gehandhaafd ...

Het inklappen van de cycli van impulsiviteit en compulsiviteit levert een samengestelde verslavingscyclus op die drie fasen omvat:preoccupatie / anticipatie, binge / intoxicatie en ontwenning / negatief effect- waarbij impulsiviteit vaak domineert in de vroege stadia en dwangmatigheid domineert in terminale stadia. Als een individu overgaat van impulsiviteit naar dwangmatigheid, treedt er een verschuiving op van positieve versterking die het gemotiveerde gedrag stuurt naar negatieve versterking die het gemotiveerde gedrag aandrijft (Koob, 2004). Negatieve versterking kan worden gedefinieerd als het proces waarbij verwijdering van een aversieve stimulus (bijv. Negatieve emotionele toestand van ontwenning van het geneesmiddel) de waarschijnlijkheid van een respons vergroot (bijv. Door afhankelijkheid geïnduceerde inname van geneesmiddelen). Deze drie fasen worden geconceptualiseerd als interactief met elkaar, worden intenser en leiden uiteindelijk tot de pathologische toestand die bekend staat als verslaving (Koob en Le Moal, 1997).

De these van deze review is dat een belangrijk element van het verslavingsproces een sterke activering van stresssystemen in de hersenen impliceert die interageert maar onafhankelijk is van hormonale stresssystemen. Dergelijke hersenstresssystemen worden verder verondersteld gelokaliseerd te zijn in de schakeling van de centrale kern van de amygdala en om de negatieve emotionele toestand te produceren die de krachtige motivatie wordt voor het zoeken naar drugs in verband met dwangmatig gebruik. De focus van dit artikel ligt op de rol van CRF en norepinephrine bij verslaving als een centraal element van een complex systeem dat de emotionele homeostase handhaaft.

2. Hormonale stresssystemen: hypothalamus-hypofyse-bijnieras

De HPA-as bestaat uit drie hoofdstructuren: de paraventriculaire kern van de hypothalamus, de voorkwab van de hypofyse en de bijnier (voor een overzicht zie: Smith and Vale, 2006). Neurosecretoire neuronen in de mediale parvocellulaire subdivisie van de paraventriculaire nucleus synthetiseren en brengen CRF vrij in de portale bloedvaten die de voorkwab van de hypofyse binnenkomen. Binding van CRF aan de CRF₁ receptor op hypofyse corticotropen induceert de afgifte van ACTH in de systemische circulatie. Adrenocorticotroop hormoon stimuleert op zijn beurt de synthese van glucocorticoïden en de secretie van de bijnierschors. De HPA-as is nauwkeurig afgesteld via negatieve feedback van circulerende glucocorticoïden die werken op glucocorticoïde-receptoren in twee belangrijke hersengebieden: de paraventriculaire kern en de hippocampus. De hypofysiotrope neuronen van de paraventriculaire kern van de hypothalamus worden geïnnerveerd door talrijke afferente projecties, waaronder van hersenstam, andere hypothalamische kernen en limbische structuren van de voorhersenen.

3. Hersenstresssystemen: corticotropin-releasing factor en norepinephrine

Corticotropine-afgevende factor is een 41-aminozuurpolypeptide dat hormonale, sympathische en gedragsmatige reacties op stressoren regelt. De ontdekking van andere peptiden met structurele homologie, met name de urocortinefamilie (urocortines 1, 2 en 3), suggereerde brede neurotransmitterrollen voor de CRF-systemen in gedrags- en autonome reacties op stress (Bale and Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Aanzienlijke CRF-achtige immunoreactiviteit is aanwezig in de neocortex, verlengde amygdala, mediale septum, hypothalamus, thalamus, cerebellum en autonome middenhersenen en hersenen van de achterhand (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). De verdeling van urocortine 1-projecties overlapt met CRF, maar heeft ook een andere verdeling, waaronder visuele, somatosensorische, auditieve, vestibulaire, motorische, tegmentale, parabrachiale, pontine, mediane raphe- en cerebellaire kernen (Zorrilla en Koob, 2005). De CRF₁ receptor heeft overvloedige, wijdverspreide expressie in de hersenen die significant overlapt met de distributie van CRF en urocortine 1.

Het endogene selectieve CRF₂ agonisten - het type 2 urocortins urocortin 2 (Reyes et al., 2001) en urocortine 3 (Lewis et al., 2001) -Verschillen van urocortine 1 en CRF in hun neurofarmacologische profielen. Urocortins 2 en 3 vertonen een hoge functionele selectiviteit voor de CRF₂ receptor en hebben neuroanatomische verdelingen die anders zijn dan die van CRF en urocortine 1. Urocortines 2 en 3 zijn opmerkelijk in hypothalamische kernen die de CRF tot expressie brengen₂ receptor, inclusief de supraoptische kern, magnocellulaire neuronen van de paraventriculaire kern en voorhersenen, inclusief de ventromediale hypothalamus, laterale septum, bedkern van de stria-terminus en mediale en corticale amygdala (Li et al., 2002). De CRF_{2 (a)} receptor-isovorm is neuronaal gelocaliseerd in hersengebieden die verschillen van die van de CRF / urocortine 1 / CRF₁ receptorsysteem, zoals de ventromediale hypothalamische kern, paraventriculaire nucleus van de hypothalamus, supraoptische nucleus, nucleus tractus solitarius, area postrema, laterale septum en bedkern van de stria-terminus.

Norepinephrine bindt zich aan drie verschillende families van receptoren, α₁,₂en β-adrenerge, die elk drie receptorsubtypen hebben (Rohrer en Kobilka, 1998). De α₁ receptor familie omvat α_1a,_1ben α_1d. Elk subtype activeert fosfolipase C en wordt via het G-proteïne G aan het inositolfosfaat-tweede messenger-systeem gekoppeld_q. Een centraal actieve α₁ receptorantagonist die wordt gebruikt in geneesmiddelafhankelijkheidsonderzoek is prazosine. De α₂ familie omvat α_2a,_2ben α_2c. Elk subtype remt adenylaatcyclase via koppeling aan het remmende G-eiwit G_i. Twee α₂ geneesmiddelen die vaak worden gebruikt in drugsafhankelijkheidsonderzoek zijn de α₂ agonist-clonidine en de α₂ antagonist yohimbine. De β-adrenerge receptorfamilie omvat β₁, β₂en β₃. Elk subtype activeert adenylaatcyclase via koppeling aan het G-proteïne G_s. Er zijn weinig β-adrenerge geneesmiddelen onderzocht in onderzoek naar drugsverslaving, met uitzondering van de β-adrenerge antagonist propranolol, vermoedelijk vanwege de slechte biobeschikbaarheid van de hersenen.

Misschien meer intrigerend is de uitgesproken interactie van CRF-systemen van het centrale zenuwstelsel en noradrenaline-systemen van het centraal zenuwstelsel. Het concept is gestructureerd als een feed-forward systeem op meerdere niveaus van de pons en basale voorhersenen, CRF activeert norepinephrine en norepinephrine activeert op zijn beurt CRF (Koob, 1999). Veel farmacologisch, fysiologisch en anatomisch bewijs ondersteunt een belangrijke rol voor een CRF-norepinefrine-interactie in het gebied van de locus coeruleus als reactie op stressoren (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Noradrenaline stimuleert echter ook de afgifte van CRF in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Alonso et al., 1986), bedkern van de stria-terminalis en centrale kern van de amygdala. Van dergelijke feed-forward systemen werd gehypothetiseerd dat ze een krachtige functionele significantie hebben voor mobilisatie van een organisme voor omgevingsuitdaging, maar een dergelijk mechanisme kan bijzonder kwetsbaar zijn voor pathologie (Koob, 1999).

4. Uitgebreide amygdala: interface van stress en verslaving

Recente neuroanatomische gegevens en nieuwe functionele waarnemingen hebben ondersteuning geboden voor de hypothese dat de neuroanatomische substraten voor veel van de motivationele effecten van drugsverslaving een gemeenschappelijk neuraal circuit kunnen omvatten dat een afzonderlijke entiteit vormt binnen de basale voorhersenen, de "verlengde amygdala" (Alheid en Heimer, 1988). De uitgebreide amygdala vertegenwoordigt een macrostructuur samengesteld uit verschillende basale voorhersenenstructuren: de bedkern van de stria-terminis, centrale mediale amygdala en een overgangszone in het achterste deel van de mediale nucleus accumbens (dwz posterieure omhulling) (Johnston, 1923; Heimer en Alheid, 1991). Deze structuren hebben overeenkomsten in morfologie, immunohistochemie en connectiviteit (Alheid en Heimer, 1988), en zij ontvangen afferente verbindingen van limbische cortices, de hippocampus, basolaterale amygdala, middenhersenen en laterale hypothalamus. De efferente verbindingen van dit complex omvatten het posterieure mediale (sublenticulaire) ventrale pallidum, ventrale tegmentale gebied, verschillende hersenstamprojecties en misschien wel het meest intrigerend vanuit een functioneel oogpunt, een aanzienlijke projectie naar de laterale hypothalamus (Heimer en Alheid, 1991). Belangrijke elementen van de uitgebreide amygdala zijn niet alleen neurotransmitters die geassocieerd zijn met de positieve versterkende effecten van drugsmisbruik, maar ook belangrijke componenten van de hersenstresssystemen die geassocieerd worden met de negatieve versterking van afhankelijkheid (Koob en Le Moal, 2005).

5. Farmacologisch bewijs voor een rol van CRF en norepinephrine in negatieve emotionele toestanden geassocieerd met terugtrekking van geneesmiddelen

Een algemeen antwoord op acute terugtrekking en langdurige onthouding van alle belangrijke drugsmisbruik is de manifestatie van angstachtige of aversiegevoelige reacties. Diermodellen hebben angst-achtige reacties op alle belangrijke drugs van misbruik tijdens acute terugtrekking geopenbaard (Fig 2). De afhankelijke variabele is vaak een passieve reactie op een nieuwe en / of aversieve stimulus, zoals het open veld of verhoogde plus doolhof, of een actieve reactie op een aversieve stimulus, zoals defensieve begraving van een geëlektrificeerde metaalsonde. Ontwenning van herhaalde toediening van cocaïne produceert een anxiogeen-achtige reactie in de verhoogde plus doolhof en defensieve begravingstest, die beide worden omgekeerd door toediening van CRF-antagonisten (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Neergeslagen ontwenning bij opioïde afhankelijkheid veroorzaakt ook angstachtige effecten (Schulteis et al., 1998; Harris en Aston-Jones, 1993). Neergeslagen ontwenningsverschijnselen van opioïden veroorzaken ook plaatsafwijkingen (Stinus et al., 1990). Hier, in tegenstelling tot geconditioneerde plaatsvoorkeur, brengen ratten die zijn blootgesteld aan een bepaalde omgeving terwijl ze een neergeslagen terugtrekking naar opioïden ondergaan, minder tijd door in de omgeving van de teruggetrokken paren wanneer ze vervolgens worden gepresenteerd met een keuze tussen die omgeving en een ongepaarde omgeving. Systemische toediening van een CRF₁ receptorantagonist en directe intracerebrale toediening van een peptide-CRF₁/ CRF₂ antagonist ook verminderde door opioïdenvervanging geïnduceerde plaatsaversingen (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Functionele noradrenerge antagonisten (dwz β₁ antagonist en α₂ agonist) blokkeerde opioïde door onttrekking geïnduceerde plaatsaversie (Delfs et al., 2000).

Effecten van een CRF-antagonist op motiverende onthouding door ethanol, nicotine, cocaïne en opioïden. (A) Effect van intracerebroventriculaire toediening van de CRF-peptide-antagonist a-helix CRF_9-41 bij ratten getest in het verhoogde plus doolhof ...

Onttrekking van ethanol veroorzaakt angstachtig gedrag dat wordt omgekeerd door intracerebroventriculaire toediening van CRF₁/ CRF₂ peptidergische antagonisten (Baldwin et al., 1991), intracerebrale toediening van een peptidergische CRF₁/ CRF₂ antagonist in de amygdala (Rassnick et al., 1993) en systemische injecties van CRF met kleine moleculen₁ antagonisten (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF-antagonisten die intracerebroventriculair of systemisch werden geïnjecteerd, blokkeerden ook de gepotentieerde angstachtige reacties op stressoren die werden waargenomen tijdens langdurige onthouding van chronische ethanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Neergeslagen ontwenning van nicotine produceert angstachtige reacties die ook worden omgekeerd door CRF-antagonisten (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Deze effecten van CRF-antagonisten zijn gelokaliseerd in de centrale kern van de amygdala (Rassnick et al., 1993).

6. Neurochemisch bewijs voor een rol van CRF en norepinefrine in motivationele effecten van acute terugtrekking van geneesmiddelen

Chronische toediening van drugs of misbruik via ofwel zelftoediening of passieve toediening verhoogt extracellulaire CRF van de verlengde amygdala gemeten door in vivo microdialyse (Fig 3). Continue toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne voor 12 h verhoogde extracellulaire CRF in dialysaten van de centrale kern van de amygdala (Richter en Weiss, 1999). Ontwenning van opioïden geïnduceerd na implantatie van chronische morfine pellets bij ratten verhoogde extracellulaire CRF in de centrale kern van de amygdala (Weiss et al., 2001). Acute nicotinetoediening en terugtrekking uit chronische nicotine verhoogde CRF extrahypothalamisch in de basale voorhersenen (Matta et al., 1997). Verhoogde CRF-achtige immunoreactiviteit is waargenomen bij volwassen ratten blootgesteld aan nicotine tijdens de adolescentie en is gekoppeld aan een angstachtig fenotype (Slawecki et al., 2005). Er is aangetoond dat extracellulaire CRF verhoogd is in de centrale kern van de amygdala tijdens neergeslagen ontwenning van chronische nicotine toegediend via minipomp (George et al., 2007). Tijdens ethanolontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulaire CRF in de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten tijdens acute ontwenning (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Neergeslagen ontwenning van blootstelling aan chronische cannabinoïden verhoogde ook CRF in de centrale kern van de amygdala (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Al met al laten deze resultaten zien dat alle belangrijke drugsmisbruiken een dramatische toename van extracellulaire niveaus van CRF veroorzaken, gemeten met in vivo microdialyse tijdens acute ontwenning na chronische toediening van geneesmiddelen.

(A) Effecten van terugtrekking van ethanol op CRF-achtige immunoreactiviteit (CRF-L-IR) in de rattenamygdala bepaald door microdialyse. Dialysaat werd verzameld over vier 2 h-periodes die regelmatig werden afgewisseld met niet-bemonsterde 2 h-perioden. De vier bemonsteringsperioden kwamen overeen ...

Norepinephrine is al lang verondersteld geactiveerd te worden tijdens terugtrekking uit drugs van misbruik. Opioïden verminderden het vuren van noradrenerge neuronen in de locus coeruleus en de locus coeruleus werd geactiveerd tijdens opioïdeontwenning (Nestler et al., 1994). De chronische opioïde effecten op het locus coeruleus noradrenerge systeem zijn aangetoond in een uitgebreide reeks studies die betrekking hebben op opwaartse regulatie van de cyclische adenosine monofosfaat (cAMP) signaalroute en verhoogde expressie van tyrosine hydroxylase (Nestler et al., 1994). Recente studies suggereren dat neurotrofische factoren (bijv. Uit hersenen afkomstige neurotrofe factor en neurotrofine-3 afkomstig van niet-noradrenerge neuronen) essentieel kunnen zijn voor opiaat-geïnduceerde moleculaire neuroadaptaties in de locus coeruleus noradrenerge route (Akbarian et al., 2001, 2002). Aanzienlijk bewijs suggereert ook dat bij dieren en mensen centrale noradrenerge systemen worden geactiveerd tijdens acute ontwenning uit ethanol en mogelijk een motivatiebelang hebben. Alcoholonttrekking bij de mens is geassocieerd met de activering van de noradrenerge functie in het hersenvocht (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Chronische nicotine zelftoediening (23 h-toegang) verhoogde norepinefrine-afgifte in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Sharp en Matta, 1993; Fu et al., 2001) en de amygdala (Fu et al., 2003). Tijdens de late onderhoudsfase van 23 h-toegang tot nicotine waren norepinefrinespiegels echter niet langer verhoogd in de amygdala, wat enige desensitisatie / tolerantie-achtig effect suggereert (Fu et al., 2003).

7. Farmacologisch bewijs van een rol voor CRF en norepinephrine bij verhoogde motivatie voor het zoeken naar drugs bij ontwenning

Het vermogen van neurofarmacologische middelen om de anxiogeen-achtige en aversieve-achtige motivationele effecten van het stoppen van het geneesmiddel te blokkeren, zou motiverende effecten van deze middelen in diermodellen van verlengde toegang tot geneesmiddelen kunnen voorspellen. Diermodellen van uitgebreide toegang houden blootstelling van de dieren in aan verlengde sessies van intraveneuze zelftoediening van geneesmiddelen (cocaïne, 6 h; heroïne, 12 h; nicotine, 23 h) en passieve dampblootstelling (14 h on / 12 h uit) voor ethanol. Dieren worden vervolgens getest op zelftoediening op verschillende tijdstippen tot ontwenning, gaande van 2-6 h voor ethanol tot dagen met nicotine. CRF-antagonisten blokkeerden selectief de verhoogde zelftoediening van geneesmiddelen die verband houden met uitgebreide toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne (Specio et al., 2008), nicotine (George et al., 2007) en heroïne (Greenwell et al., 2009a). CRF-antagonisten blokkeerden ook de verhoogde zelftoediening van ethanol in afhankelijke ratten (Funk et al., 2007) (Tabel 1, Fig 4).

De rol van CRF in afhankelijkheid

Effecten van CRF met kleine moleculen₁ receptorantagonisten op zelf-toediening van geneesmiddelen in afhankelijke ratten (A) Effect van CRF met kleine moleculen₁ receptorantagonist MPZP op operante zelftoediening van alcohol (g / kg) in afhankelijke en niet-afhankelijke ratten. Testen was ...

Bewijs voor specifieke plaatsen in de hersenen die deze CRF-antagonistische acties mediëren, heeft zich geconcentreerd op de centrale kern van de amygdala. Injecties met CRF-antagonisten die rechtstreeks in de centrale kern van de amygdala waren geïnjecteerd blokkeerden de aversieve effecten van neergeslagen opioïdenontwenning (Heinrichs et al., 1995) en blokkeerde de anxiogeenachtige effecten van ethanolontwenning (Rassnick et al., 1993). Intracerebroventriculaire toediening van de CRF₁/ CRF₂ antagonist D-Phe CRF_12-41 blokkeerde de door afhankelijkheid veroorzaakte toename van de zelftoediening van ethanol tijdens zowel acute terugtrekking als langdurige onthouding (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Bij directe toediening in de centrale kern van de amygdala, lagere doses van D-Phe CRF_12-41 geblokkeerde ethanol zelf toediening in ethanol-afhankelijke ratten (Funk et al., 2006). Een CRF₂ agonist, urocortine 3, geïnjecteerd in de centrale kern van de amygdala, blokkeerde ook de zelftoediening van ethanol in ethanolafhankelijke ratten (Funk et al., 2007), wat duidt op een wederzijds CRF₁/ CRF₂ actie in de centrale kern van de amygdala die bijdraagt tot de bemiddeling van door ontwenning veroorzaakt drinken bij de rat (Bale and Vale, 2004).

Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid en suggereren dat CRF in de basale voorhersenen ook een belangrijke rol kan spelen in de ontwikkeling van de aversieve motivationele effecten. die de toegenomen drugsverslaving stimuleren die verband houdt met afhankelijkheid van cocaïne, heroïne en nicotine.

Ondersteuning bestaat ook voor een rol van norepinefrine-systemen bij ethanol zelf-toediening en bij de toegenomen zelf-toediening geassocieerd met afhankelijkheid. Significant bewijsmateriaal ondersteunt een interactie tussen norepinephrine van het centraal zenuwstelsel en versterking en afhankelijkheid van ethanol. In een reeks vroege onderzoeken toonden Amit en zijn collega's aan dat de vrijwillige ethanolconsumptie werd verlaagd door zowel selectieve farmacologische als neurotoxinespecifieke verstoring van de noradrenerge functie (Amit et al., 1977; Brown en Amit, 1977). Toediening van selectieve dopamine-β-hydroxylase-remmers veroorzaakte een duidelijke onderdrukking van de alcoholinname in eerder alcohol-prefererende ratten (Amit et al., 1977). Centrale toediening van het neurotoxine 6-hydroxydopamine in doses die de norepinefrine neuronen sterk verarmden blokkeerde ook de ethanolconsumptie bij ratten (Brown en Amit, 1977; Mason et al., 1979). Intragastrische zelftoediening van ethanol werd ook geblokkeerd door dopamine β-hydroxylase-inhibitie (Davis et al., 1979). Selectieve uitputting van norepinefrine in de mediale prefrontale cortex van hoge ethanolverslindende C57BL / 6J-muizen verminderde het ethanolverbruik (Ventura et al., 2006). Muizen met knock-out van de hersenen norepinephrine via knock-out van het dopamine β-hydroxylase gen hebben een verminderde voorkeur voor ethanol (Weinshenker et al., 2000).

In meer recente studies, de α₁ noradrenerge receptorantagonist prazosine blokkeerde de verhoogde medicijninname geassocieerd met ethanolafhankelijkheid (Walker et al., 2008), uitgebreide toegang tot cocaïne (Wee et al., 2008) en uitgebreide toegang tot opioïden (Greenwell et al., 2009b) (Tabel 2, Fig 5). Convergerende gegevens suggereren dus dat verstoring van de noradrenerge functie ethanolversterking blokkeert, dat noradrenerge neurotransmissie wordt versterkt tijdens het stoppen van het geneesmiddel en dat noradrenerge functionele antagonisten de verhoogde zelf-toediening van het geneesmiddel kunnen blokkeren die geassocieerd is met acute ontwenning.

De rol van norepinephrine in afhankelijkheid

Effecten van de α₁ adrenerge receptorantagonist prazosine op zelf-toediening van geneesmiddelen in afhankelijke ratten. (A) Gemiddelde (± SEM) -reacties voor ethanol tijdens 30 min-sessies in niet-afhankelijke en van ethanol afhankelijke dieren na 0.0 en 1.5 ...

8. Cellulaire basis in de centrale kern van de amygdala voor motivationele effecten van CRF en norepinefrine-interacties in afhankelijkheid

Cellulaire studies met behulp van elektrofysiologische technieken hebben aangetoond dat γ-aminoboterzuur (GABA) -activiteit in interneuronen van de verlengde amygdala de negatieve emotionele toestand van motivationele betekenis voor drugsgebruik in afhankelijkheid kan weerspiegelen (Koob, 2008). CRF verbetert zelf GABA_A remmende postsynaptische potentialen (IPSC's) in whole-cell-opnamen van de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminus in hersendeelpreparaten, en dit effect wordt geblokkeerd door CRF₁ antagonisten en wordt geblokkeerd in CRF₁ knock-out muizen (Nie et al., 2004; Kash en Winder, 2006). In de amygdala is CRF gelokaliseerd binnen een subpopulatie van GABAergische neuronen in de bedkern van de stria-terminus en de centrale kern van de amygdala anders dan die die enkefalin colocaliseren (Day et al., 1999).

Voor norepinefrine suggereert bewijsmateriaal een vergelijkbaar mechanisme in de bedkern van de stria-terminale cellen waarin whole-cell-opnames van plakpreparaten aantoonden dat norepinefrine de GABAergische neurotransmissie versterkte. Het noradrenerge effect leek via de α te zijn₁ receptor (Dumont en Williams, 2004). Als de gegevens van de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria-terminis worden gecombineerd, zijn bepaalde consistenties evident: CRF en norepinephrine verhogen de GABAergic-activiteit, acties op cellulair niveau die parallel lopen aan de hierboven beschreven gedragseffecten met neurofarmacologische studies.

Omdat GABAergic-geneesmiddelen typisch robuuste anxiolytica zijn, zou het feit dat anxiogeenachtige neurotransmitters GABAergische neurotransmissie en anxiolytisch-achtige neurotransmitters zouden activeren GABAergische transmissie in een hersengebied dat bekend staat als zijnde betrokken bij stressgerelateerd gedrag, paradoxaal lijken. Lokale GABAergische activiteit in de centrale kern van de amygdala kan echter de neuronale responsiviteit van de remmende centrale kern van de amygdala-poorting die de informatiestroom reguleert door lokale intra-amygdaloidale circuits (dwz door disinhibitie van de centrale kern van de amygdala), leidend beïnvloeden. tot verhoogde remming in stroomafwaartse regio's die de gedragsrespons bemiddelen (Fig 6).

Neurocircuit in de centrale kern van de amygdala met betrekking tot CRF en norepinephrine bij motivationele onthouding. CRF heeft de hypothese dat het niet alleen GABAergic-interneuronen aanstuurt die hypothalamische en midbrain emotionele systemen inzetten, maar ook direct ...

Veranderingen in neurotransmissie in de hersenstresssystemen met de ontwikkeling van afhankelijkheid kunnen GABAergische neuronovergevoeligheid reflecteren voor de acties van de hersenstress / antistresssystemen. De verhoogde GABA-afgifte geproduceerd door ethanol in de centrale kern van de amygdala nam zelfs verder toe in afhankelijke dieren, aangetoond zowel door elektrofysiologische en in vivo microdialyse maatregelen (Roberto et al., 2004). De door ethanol geïnduceerde verhoging van GABAergic IPSC's werd geblokkeerd door CRF₁ antagonisten (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) en werd niet waargenomen in CRF₁ knock-out muizen (Nie et al., 2004). Zo kunnen chronische ethanol-geïnduceerde veranderingen in neuronale activiteit van GABA-interneuronen in de centrale kern van de amygdala op cellulair niveau worden gekoppeld aan acties van CRF die gedragsresultaten weerspiegelen in diermodellen van overmatig drinken.

Aangezien de meeste neuronen in de centrale kern van de amygdala GABAergic zijn (Sun en Cassell, 1993), kan het mechanisme dat de stroomafwaartse doelen geassocieerd met emotionele toestanden medieert, ofwel remmende neuronen met recurrente of feed-forward verbindingen of remmende projectie-neuronen op hersenstam- of stroomafwaartse gebieden (bijv. bedkern van de stria-terminis) reflecteren. Dus, de centrale kern van de amygdala kan worden verondersteld een 'poort' te zijn die de stroom van informatie reguleert door intra-amygdaloidale circuits. Bovendien kan de fijnafstelling van het GABAergic-remmingsysteem in de centrale kern van de amygdala een voorwaarde zijn voor het beheersen van zowel lokale als outputneuronen naar stroomafwaartse kernen (Fig 6).

9. Hersenspanningssystemen en verslaving

Drugsverslaving, vergelijkbaar met andere chronische fysiologische en psychische stoornissen zoals hoge bloeddruk, verslechtert na verloop van tijd, is onderhevig aan significante milieu-invloeden (bijv. Externe stressfactoren) en laat een residueel neuraal spoor achter dat snelle "herverslaving" mogelijk maakt zelfs maanden en jaren na ontgifting en onthouding. Deze kenmerken van drugsverslaving hebben geleid tot een heroverweging van drugsverslaving als meer dan alleen een homeostatische disregulatie van de emotionele functie, maar eerder als een dynamische breuk met homeostase van deze systemen genaamd allostasis (Koob en Le Moal, 2001; Koob en Le Moal, 2008). De hier geschetste hypothese is dat drugsverslaving een breuk betekent met homeostatische hersenregulerende mechanismen die de emotionele toestand van het dier regelen. Allostasis wordt gedefinieerd als stabiliteit door verandering met een gewijzigd instelpunt (Sterling en Eyer, 1988) en omvat een feed-forward-mechanisme in plaats van de negatieve feedbackmechanismen van homeostase. Een feed-forward mechanisme heeft veel voordelen voor het voldoen aan milieueisen. Bijvoorbeeld, in homeostase, wanneer een verhoogde behoefte een signaal produceert, kan negatieve feedback de behoefte corrigeren, maar de vereiste tijd kan lang zijn en de bronnen mogelijk niet beschikbaar zijn. Voortdurende herevaluatie van behoefte en continue aanpassing van alle parameters in de richting van nieuwe instelpunten wordt verondersteld te gebeuren in allostasis. Dit vermogen om middelen snel te mobiliseren en feed-forward mechanismen te gebruiken kan leiden tot een allostatische toestand als de systemen niet voldoende tijd hebben om de homeostase te herstellen. Een allostatische toestand kan worden gedefinieerd als een toestand van chronische afwijking van het regulerende systeem van zijn normale (homeostatische) bedieningsniveau.

De hier geschetste hypothese is dat hersenstresssystemen snel reageren op verwachte uitdagingen voor homeostase (overmatig innemen van drugs), maar langzaam worden gewend of niet gemakkelijk worden afgesloten als ze eenmaal zijn ingeschakeld (Koob, 1999). Aldus wordt het fysiologische mechanisme dat een snelle en aanhoudende respons op omgevingsuitdaging mogelijk maakt, de motor van de pathologie als er onvoldoende tijd of middelen beschikbaar zijn om de respons uit te schakelen. De interactie tussen CRF en norepinephrine in de hersenstam en basale voorhersenen, met bijdragen van andere hersenstresssystemen, kan leiden tot de chronisch negatieve emotionele toestanden geassocieerd met verslaving (Koob en Le Moal, 2001).

Dergelijke negatieve emotionele toestanden zijn dramatisch bezig tijdens acute terugtrekking uit chronische drugs van misbruik maar zijn ook chronisch "gesensibiliseerd" in twee domeinen geassocieerd met terugval naar het zoeken naar drugs. Het eerste domein is het construct van langdurige onthouding. Talrijke symptomen die worden gekenmerkt door negatieve emotionele toestanden blijven bestaan lang na acute terugtrekking uit drugs van misbruik. Langdurige alcoholonthouding is bijvoorbeeld uitgebreid gekarakteriseerd bij mensen, waarbij vermoeidheid, spanning en angst zijn gemeld voort te duren vanaf 5 weken na intrekking tot maximaal 9 maanden (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Deze symptomen, post-acute ontwenning, zijn meestal affectief van aard en subacute en gaan vaak vooraf aan terugval (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Een leidend precipitant van terugval is een negatief effect (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). In een secundaire analyse van patiënten in een klinische 12-week klinische studie met alcoholafhankelijkheid en die niet voldeden aan de criteria voor een andere DSM-IV stemmingsstoornis, was de associatie met terugval en een subklinische negatieve affectieve toestand bijzonder sterk (Mason et al., 1994). Uit dieronderzoek is gebleken dat eerdere afhankelijkheid de "afhankelijkheidsdrempel" zo verlaagt dat voorheen afhankelijke dieren die afhankelijk zijn gemaakt, weer meer ernstige fysieke ontwenningsverschijnselen vertoonden dan groepen die voor de eerste keer alcohol ontvingen (Branchey et al., 1971; Baker en Cannon, 1979; Becker en Hale, 1989; Becker, 1994). Een voorgeschiedenis van afhankelijkheid bij mannelijke Wistar-ratten kan een langdurige verhoging van de zelftoediening van ethanol na acute ontwenning en ontgifting veroorzaken (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). De toename in zelftoediening gaat ook gepaard met verhoogde gedragsresponsiviteit op stressoren en verhoogde respons op antagonisten van CRF-systemen in de hersenen (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Het tweede domein is de verhoogde gevoeligheid voor herstel van het gedrag van drugsgebruik dat wordt getoond bij door stress geïnduceerde herplaatsing. Een verscheidenheid aan stressoren, zowel bij mensen als bij dieren, zal het zoeken naar drugs herstellen. Bij dieren wordt het zoeken naar geneesmiddelen meestal gedoofd door herhaalde blootstelling aan de drugzoekende omgeving zonder geneesmiddel en in operatiesituaties herhaalde blootstelling aan de operante respons zonder geneesmiddel. Een stressor, zoals voetschok, sociale stress of farmacologische stress (bijv. Yohimbine), herstelt het gedrag van drugsgebruik. Het neurale circuit van stress-geïnduceerde herstel heeft significante overlap met die van acute motivatie terugtrekking hierboven beschreven (Shaham et al., 2003). Een geschiedenis van afhankelijkheid verhoogt stress-geïnduceerde herplaatsing (Liu en Weiss, 2002).

Herhaalde uitdagingen (bijv. Overmatig gebruik van drugs of misbruik) leiden tot pogingen van de hersenen via moleculaire, cellulaire en neurocircuit-veranderingen om de stabiliteit te handhaven, maar tegen een prijs. Voor het kader van de drugsverslaving dat hier is uitgewerkt, is de resterende afwijking van de normale emotionele regulatie van de hersenen (dwz de allostatische toestand) wordt gevoed door talrijke neurobiologische veranderingen, waaronder een verminderde functie van beloningscircuits, verlies van executieve controle, facilitering van stimulus-respons associaties en met name rekrutering van de hierboven beschreven hersenstresssystemen. Van de aangetaste hersenstresssystemen wordt verder verwacht dat ze bijdragen aan de dwangmatigheid van het zoeken naar drugs en het nemen van drugs en terugval naar drugsgebruik en drugsgebruik, bekend als verslaving (Koob, 2009).

10. Samenvatting en conclusies

Acute intrekking van alle belangrijke drugsmisbruik verhoogt de beloningsdrempels, angstachtige reacties en CRF in de amygdala, die elk een motivationele betekenis hebben. Dwangmatig drugsgebruik geassocieerd met afhankelijkheid wordt gemedieerd door niet alleen functieverlies van beloningssystemen, maar ook rekrutering van hersenstresssystemen zoals CRF en norepinephrine in de verlengde amygdala. Hersenen opwinding / stress-systemen in de uitgebreide amygdala kunnen belangrijke componenten zijn van de negatieve emotionele toestanden die afhankelijkheid van drugs van misbruik drijven en kunnen overlappen met de negatieve emotionele componenten van andere psychopathologieën.

Dankwoord

Dit is publicatienummer 19930 van The Scripps Research Institute. Onderzoek werd ondersteund door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research en National Institutes of Health verleent AA06420 en AA08459 van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA04043 en DA04398 van het National Institute on Drug Abuse, en DK26741 van het National Institute of Diabetes en spijsvertering en nierziekten. De auteur wil graag Mike Arends bedanken voor zijn hulp bij de voorbereiding van het manuscript.

Referenties

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 moduleert noradrenerge neuronfunctie en opiatenontwenning. Mol Psychiatry. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Brain-derived neurotrophic factor is essentieel voor opiaat-geïnduceerde plasticiteit van noradrenerge neuronen. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Nieuwe perspectieven in de basale voorhersenenorganisatie van speciale relevantie voor neuropsychiatrische aandoeningen: de striatopallidal, amygdaloid en corticopetal componenten van substantia innominata. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studies naar de duur van een late herstelperiode na chronisch misbruik van ethanol: een cross-sectionele studie van biochemische en psychiatrische indicatoren. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytochemisch bewijs voor stimulerende controle door de ventrale noradrenerge bundel van parvocellulaire neuronen van het paraventriculaire nucleusafscheidende corticotropine-afgevende hormoon en vasopressine bij ratten. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 4th. American Psychiatric Press; Washington DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenerge mediatie van de positieve versterkende eigenschappen van ethanol: I. Onderdrukking van ethanolgebruik bij laboratoriumratten na remming van dopamine-bèta-hydroxylase. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Geslacht in relatie tot terugval van crisissituaties, coping en uitkomst onder behandelde alcoholisten. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Potentiëring van ethanolontwenning door voorafgaande afhankelijkheid. Psychopharmacology. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten keren de "anxiogene" reactie op terugtrekking van ethanol bij de rat om. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. CRF- en CRF-receptoren: rol in stressresponsiviteit en ander gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor-antagonist verzwakt het "anxiogeen-achtige" effect in het defensieve begraafsparadigma, maar niet in het verhoogde plus-doolhof na chronische cocaïne bij ratten. Psychopharmacology. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Positieve relatie tussen het aantal eerdere ethanolontwenningsperiodes en de ernst van daaropvolgende ontwenningsaanvallen. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Ethanol-geïnduceerde locomotorstimulatie bij C57BL / 6-muizen na toediening van RO15-4513. Psychopharmacology. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Centraal norepinefrine metabolisme tijdens alcoholintoxicatie bij verslaafden en gezonde vrijwilligers. Science. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Klinische omstandigheden en concentraties van MOPEG in het hersenvocht van mannelijke alcoholische patiënten tijdens ontwenning. Alcohol Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Wijzigingen in de reactie op alcohol na het vaststellen van fysieke afhankelijkheid. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Prior meervoudige ethanolafnames versterken stressgeïnduceerd angstachtig gedrag: remming door CRF₁- en benzodiazepine-receptorantagonisten en een 5-HT_1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. De effecten van selectieve catecholamine-uitputting door 6-hydroxydopamine op ethanolvoorkeur bij ratten. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. De stressreactie: een nieuw perspectief. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Distributie van corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteit in de menselijke hersenen. Neuropeptiden. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Versterking met intragastrische infusies van ethanol: blokkerende werking van FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Dag HIJ, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Verschillende neurochemische populaties in de centrale kern van de rat van de amygdala en bedkern van de stria-terminis: bewijs voor hun selectieve activering door interleukine-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenaline triggert GABA_A remming van de bedkern van de stria-terminis-neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied projecteren. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinephrinesecretie in de hypothalamische paraventriculaire nucleus van ratten tijdens onbeperkte toegang tot zelf toegediende nicotine: een in vivo microdialyseonderzoek. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinephrine-afgifte in amygdala van ratten tijdens chronische nicotine zelftoediening: een in vivo microdialyse-onderzoek. Neurofarmacologie. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinale vloeistof monoamine metabolieten tijdens alcoholonttrekkingssyndroom en herstelde toestand. Biol Psychiatry. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor in de centrale kern van de amygdala zorgt voor verhoogde ethanol zelf-toediening in teruggetrokken, ethanol-afhankelijke ratten. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor 1-antagonisten verminderen op selectieve wijze de zelftoediening van ethanol bij ethanolafhankelijke ratten. Biol Psychiatry. 2007;61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Lied M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfoline-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: een nieuwe hersendringerige, oraal beschikbare corticotropine-afgevende factorreceptor 1-antagonist met werkzaamheid in diermodellen van alcoholisme. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ systeemactivering bemiddelt door ontwenning geïnduceerde toenames van nicotine zelftoediening bij nicotine-afhankelijke ratten. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor-1-receptorantagonisten verminderen de zelftoediening door heroïne bij lange, maar niet bij een kortere toegang tot ratten. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. De α1 adrenerge receptorantagonist prazosine vermindert de zelftoediening door heroïne bij ratten met uitgebreide toegang tot de toediening van heroïne. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. P-adrenerge antagonisten verzachten ontwenningsangst bij cocaïne- en morfine-afhankelijke ratten. Psychopharmacology. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Internationale Unie van Farmacologie: XXXVI. Huidige status van de nomenclatuur voor receptoren voor corticotropine-afgevende factor en hun liganden. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Een sleutelrol voor de corticotropine-afgevende factor bij alcoholafhankelijkheid. Trends Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. De puzzel van anatomie van de basale voorhersenen bij elkaar. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redacteuren. The Basal Forebrain: Anatomy to Function. Vooruitgang in experimentele geneeskunde en biologie. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van corticotropine-afgevende factor in de amygdala verzwakt de aversieve gevolgen van morfineontwenning. Gedrag Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stress, opwinding en het hypofysaire bijnierstelsel: een psycho-endocriene hypothese. In: Sprague JM, Epstein AN, editors. Vooruitgang in de psychobiologie en fysiologische psychologie. 8th. Academische pers; New York: 1979. pp. 133-178.
Hershon HI. Alcoholontwenningssymptomen en drinkgedrag. J Stud Alcohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Verdere bijdragen aan de studie van de evolutie van de voorhersenen. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y en c orticotropine-afgevende factor in twee richtingen moduleren remmende synaptische transmissie in de bedkern van de stria-terminus. Neurofarmacologie. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil en CRA1000 blokkeren door ethanolafname geïnduceerde angst bij ratten. Alcohol. 2004;32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Corticotropin-releasing factor, norepinephrine en stress. Biol Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Allostatische kijk op motivatie: implicaties voor psychopathologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redacteuren. Motiverende factoren in de etiologie van drugsmisbruik. Nebraska Symposium over motivatie. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18.
Koob GF. Een rol voor hersenstresssystemen bij verslaving. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologische substraten voor de duistere kant van compulsiviteit bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie van verslaving. Academische pers; Londen: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identificatie van urocortin III, een extra lid van de corticotropine-afgevende factor (CRF) -familie met hoge affiniteit voor de CRF2-receptor. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortine III-immuunreactieve projecties in de hersenen van de rat: gedeeltelijke overlap met plaatsen van type 2-expressie van corticotrofine-releasing-factor-receptor. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Additief effect van stress en medicijnstoornissen op herstel van ethanol zoeken: exacerbatie door de geschiedenis van afhankelijkheid en rol van gelijktijdige activering van corticotropine-afgevende factor en opioïde mechanismen. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Replicatie en uitbreiding van Marlatt's taxonomie van terugval versnellers: overzicht van procedures en resultaten. De Relapse Research Group. Verslaving. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenaline en ethanol inname bij de rat. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilotstudie om de werkzaamheid en veiligheid van oraal nalmefeen HCl voor alcoholafhankelijkheid te evalueren. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nicotinische activering van CRH-neuronen in extrahypothalamische gebieden van het brein van de rat. Endocriene. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van extracellulaire corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteitsniveaus in de amygdala van wakkere ratten tijdens beperking van de beperking en terugtrekking van ethanol zoals gemeten door microdialyse. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Moleculaire en cellulaire mechanismen van opiaat-werking: studies in de locus coeruleus van de rat. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Ethanol verhoogt de GABAergische transmissie in de centrale amygdala via CRF₁ receptoren. Science. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde extracellulaire CRF-spiegels in de bedkern van de stria-terminis tijdens ethanolonttrekking en -vermindering door latere ethanolinname. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulatie van meervoudig door ethanolafname geïnduceerd angstachtig gedrag door CRF en CRF₁ receptoren. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pfaff D. Brain Arousal and Information Theory: Neural and Genetic Mechanisms. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Micro-injectie van een corticotropine-afgevende factor-antagonist in de centrale kern van de amygdala keert anxiogeen-achtige effecten van terugtrekking van ethanol om. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: een lid van de neuropeptidefamilie van de corticotropine-afgevende factor (CRF) die selectief is gebonden aan type 2 CRF-receptoren. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: een nieuwe kleine molecule corticotropine-afgevende factor type 1-receptor (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-afgifte in rattenamygdala is verhoogd tijdens het terugtrekken van cocaïne bij zelf-toedienende ratten. Synapse. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename van vrijwillig ethanolgebruik en transcriptionele regulatie in het brein van de rat na intermitterende blootstelling aan alcohol. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M.Langdurige tolerantie voor alcohol na een geschiedenis van afhankelijkheid. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Verhoogde GABA-afgifte in de centrale amygdala van ethanol-afhankelijke ratten. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Overmatig alcoholgebruik na een geschiedenis van afhankelijkheid: diermodel van allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activering van corticotropine-afgevende factor in het limbisch systeem tijdens intrekking van cannabinoïden. Science. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hyperventilatie, angst, verlangen naar alcohol: een subacute alcoholontwenningssyndroom. Alcohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Inzichten van in vivo modificatie van adrenerge receptorgenxpressies. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hersencorticotropine-afgevende factor bemiddelt "angstachtig" gedrag veroorzaakt door het terugtrekken van cocaïne bij ratten. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blokkeert de verwerving, maar niet de expressie van geconditioneerde opiaatontwenning bij ratten. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. Een syndroom dat wordt geproduceerd door diverse nocze agenten. Natuur. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Detectie door in vivo microdialyse van door nicotine geïnduceerde norepinefrine-afscheiding uit de hypothalamische paraventriculaire kern van vrij bewegende ratten: dosisafhankelijkheid en desensibilisatie. Endocrinology. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Verhoogde CRF-achtige en NPY-achtige immunoreactiviteit bij volwassen ratten blootgesteld aan nicotine tijdens de adolescentie: relatie tot angstachtig en depressief gedrag. Neuropeptiden. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. De rol van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras in neuroendocriene reacties op stress. Dialogen Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulering van vrijwillige alcoholinname, gedragsgevoeligheid voor stress en amygdala crhr1 uitdrukking na een geschiedenis van afhankelijkheid. Biol Psychiatry. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorantagonisten verzwakken de zelf-toediening van geëscaleerde cocaïne bij ratten. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: een nieuw paradigma om de arousal pathologie te verklaren. In: Fisher S, Reason J, redacteuren. Handbook of Life Stress, Cognition and Health. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens en amygdala zijn mogelijke substraten voor de aversieve stimuluseffecten van opiaatontwenning. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfine en een CRF1-antagonist blokkeren de verwerving van opiaatontwenningsgeïnduceerde geconditioneerde place-aversie bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Intrinsieke GABAergische neuronen in de centrale gecentreerde amygdala. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. De organisatie van schapen-corticotropine-afgevende factor-immuunreactieve cellen en vezels in de hersenen van de rat: een immunohistochemisch onderzoek. Neuro-endocrinologie. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, bestand SE. Corticotropine releasing factor antagonist, α-helix CRF_9-41, keert nicotine-geïnduceerde geconditioneerde, maar niet ongeconditioneerde, angst om. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van de corticotropine-afgevende factor verzwakt de verhoogde gevoeligheid voor stress die wordt waargenomen tijdens langdurige ethanolonthouding. Alcohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogd angstachtig gedrag en zelftoediening door ethanol bij afhankelijke ratten: omkering via activering van corticotropine-afgevende factor-2-receptor. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, pagina ME, Curtis AL. Activatie van noradrenerge locus coeruleus neuronen door hemodynamische stress is te wijten aan lokale afgifte van corticotropine-afgevende factor. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, pagina ME. De locus coeruleus als een plaats voor het integreren van corticotropine-afgevende factor en noradrenerge mediatie van stressreacties. In: Tache Y, Rivier C, editors. Corticotropine-releasing factor en cytokines: rol in de stressrespons. Annalen van de New York Academy of Sciences. Vol. 697. New York Academy of Sciences; New York: 1993. pp. 173-188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin-releasing factor richt zich op locus coeruleus dendrieten: substraat voor de coördinatie van emotionele en cognitieve ledematen van de stressrespons. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Consumptie en beloning van ethanol hangen af van norepinefrine in de prefrontale cortex. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergic receptorantagonisme blokkeert afhankelijkheid-geïnduceerde verhogingen van het reageren op ethanol. Alcohol. 2008;42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge systeemrol bij verhoogde motivatie voor cocaïne-inname bij ratten met langdurige toegang. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Ethanol-geassocieerd gedrag van muizen zonder norepinefrine. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. De biologische basis van cocaïneverslaving. Annalen van de New York Academy of Sciences. Vol. 937. New York Academy of Sciences; New York: 2001. Dwangmatig drugszoekend gedrag en terugval: neuroadaptatie, stress en conditionerende factoren; pp. 1-26.
Zorrilla EP, Koob GF. Handboek van stress en de hersenen. Technieken in de gedrags- en neurale wetenschappen. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. De rollen van urocortins 1, 2 en 3 in de hersenen; pp. 179-203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Terugvalonderzoek en de Redenen om te drinken Vragenlijst: een factoranalyse van Marlatt's terugval-taxonomie. Verslaving. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]