Cortisol-uitscheidingspatronen bij verslavings- en verslavingsrisico (2006)

Int J Psychophysiol. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 maart; 59 (3): 195-202.
Gepubliceerd online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Int J Psychophysiol

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Abstract

Verslaving aan alcohol of nicotine omvat een veranderde werking van de motivatiesystemen van de hersenen. Veranderde werking van de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale (HPA) -as kan aanwijzingen bevatten voor de aard van de motiverende veranderingen die gepaard gaan met verslaving en kwetsbaarheid voor verslaving. Alcohol en nicotine vertonen ten minste drie vormen van interactie met het functioneren van HPA. Acute inname van beide stoffen veroorzaakt stress-achtige cortisolreacties. Het aanhoudende gebruik ervan kan de HPA ontregelen. Ten slotte kan het risico op afhankelijkheid en op terugval na het stoppen geassocieerd zijn met een gebrekkige cortisolreactiviteit op verschillende stressoren. De HPA wordt in de hypothalamus gereguleerd door dagelijkse en metabolische signalen, maar tijdens acute emotionele toestanden wordt de regulatie ervan vervangen door signalen van het limbische systeem en de prefrontale cortex. Deze top-down organisatie zorgt ervoor dat de HPA reageert op input die motiverende processen weerspiegelt. De HPA is daarom een nuttig systeem voor het bestuderen van psychofysiologische reactiviteit bij personen die kunnen variëren in cognitieve, emotionele en gedragsmatige neigingen die verband houden met verslaving en het risico op verslaving. Chronische, zware inname van alcohol en nicotine kan veranderingen in deze frontaal-limbische interacties veroorzaken en kan verantwoordelijk zijn voor verschillen in HPA-respons bij alcoholisten en rokers. Bovendien kunnen reeds bestaande veranderingen in frontaal-limbische interacties met de HPA duiden op verslavingsgevoeligheid, zoals aangetoond in studies van nakomelingen van ouders die alcohol en drugs misbruiken. Voortdurend onderzoek naar de relatie tussen HPA-functie, stressgevoeligheid en de verslavingen kan inzichten opleveren in hoe de motivatiesystemen van de hersenen verslavingen en risico op verslavingen ondersteunen.

sleutelwoorden: Hypothalamische-hypofyse-bijnieras, Verslavingen, Nicotine, Alcohol, Cortisol, Stress

1. Inleiding

De hypothalamus regelt de secretie van cortisol; een hormoon noodzakelijk voor het leven dat de werking van alle cellen in het lichaam regelt. De uitscheiding van cortisol is acuut gevoelig voor inputs van het limbisch systeem en de prefrontale cortex in tijden van stress. Deze motivationeel relevante communicatie tussen het limbisch systeem en de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale as (HPA) interageert op minstens drie manieren met alcoholgebruik en -misbruik. Inslikken van alcohol veroorzaakt een acute cortisolrespons. Langdurig alcoholmisbruik verstoort de basale en stress-reactieve secretie van cortisol. Genetische neiging tot alcohol- en drugsmisbruik kan gepaard gaan met een verminderde HPA-respons op stress. Dit artikel bespreekt de basale en stress-reactieve controle van de HPA in relatie tot alcoholisme met verwijzing naar nicotine en andere verslavingen.

1.1. Dagelijkse en stressgerelateerde regulatie van de HPA

Cortisolsecretie weerspiegelt de activiteit van de HPA. Deze activiteit wordt aangedreven door dagelijkse en metabole inputs en door stressreacties (De Kloet en Reul, 1987; Linkowski et al., 1993). Cortisol's basale of dagelijkse afscheiding, weergegeven in Fig 1, piekt 's morgens over de tijd van ontwaken en daalt geleidelijk tijdens de wakkere uren om een dagelijks minimum te bereiken gedurende de eerste helft van de slaapcyclus (Czeisler et al., 1976). Cortisol's ochtenduitbarsting wordt aangedreven door de werking van klokgenen in de suprachiasmatische kern van de hypothalamus die neuronale signalen initiëren naar de paraventriculaire kern (PVN) (Linkowski et al., 1993). Gespecialiseerde PVN-neuronen reageren op deze signalen. Hun axonen eindigen in de mediaanuitstraling van de hypothalamus, waar ze CRF vrijgeven in de portale circulatie, waardoor de hypofyse aan de voorkant het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de systemische circulatie afscheidt. ACTH wordt naar de bijnier getransporteerd, waar het de bijnierschors doet toenemen om de synthese en afgifte van cortisol in de bloedsomloop te verhogen. Dit dagpatroon wordt de hele dag door gemoduleerd door metabolische inputs die ontstaan in relatie tot bloedglucosewaarden (Van Cauter et al., 1992). Ten slotte helpt cortisol om zijn eigen secretie te reguleren door negatieve feedback uit te oefenen op de hypofyse, hypothalamus en hippocampus (Bradbury et al., 1994). Om deze redenen verwijzen we naar dit basale patroon van HPA-regulatie als diurnaal en metabool van aard. Chronische stoornissen van dit diurnale secretiepatroon kunnen stoornissen op een of meer niveaus in dit systeem weerspiegelen.

De 24-h plasma cortisol-uitscheidingscurve bij mensen. De piek van de afscheiding treedt op nabij de tijd van het ontwaken en heeft een dieptepunt tijdens de eerste helft van de slaapcyclus. Kleine stijgingen kunnen worden gezien met betrekking tot maaltijden in de middag en vroege avond.

Sinds het werk van Hans Selye weten we dat de HPA uiterst reactief is tegen stressfactoren die het welzijn van het organisme in twijfel trekken (Selye, 1936). Stressoren vormen twee hoofdklassen, die voortkomen uit lichamelijke verstoringen, zoals bloedingen, en die voortkomen uit externe bedreigingen, zoals confrontaties door een roofdier. De eerste kunnen worden beschouwd als bottom-up stressoren omdat hun inputs opstijgen van het lichaam naar de hersenen. Daarentegen kunnen externe bedreigingen en psychische problemen worden beschouwd als van bovenaf in de natuur; ze activeren de stress-as vanwege hoe ze worden waargenomen en geïnterpreteerd (Lazarus en Folkman, 1984; Lovallo en Gerin, 2003). Psychologische stressfactoren krijgen hun invloed door de manier waarop we ze interpreteren in relatie tot onze langetermijnplannen en verwachtingen over de wereld (Lazarus en Folkman, 1984). Het is opmerkelijk dat cortisol vrij goed reageert op acuut psychisch leed, wat suggereert dat de bron van HPA-activering in dergelijke gevallen verbindingen van het limbisch systeem en de prefrontale cortex naar de hypothalamus moet omvatten.

Ons begrip van cortisolreacties op psychologische stress werd verhoogd door de ontdekking dat cortisol een wijd verspreid systeem van receptoren boven de hypothalamus heeft. Deze worden gevonden in de hippocampus, het limbisch systeem en de prefrontale cortex (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). De verdeling van deze receptoren stelt sterk dat hogere hersencentra een rol spelen tijdens de psychologische stressreactie en reacties van de HPA veroorzaken. In feite wordt tijdens perioden van psychische nood het dagelijkse patroon van cortisol onderdrukt door signalen naar de hypothalamus die hun oorsprong vinden in het limbisch systeem. De signalen ontstaan in de amygdala en de bedkernen van de stria terminalis, structuren die worden geactiveerd door geconditioneerde en ongeconditioneerde stimuli en die informatie overbrengen met overlevingswaarde (Amaral et al., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). De amygdala staat daarom in het centrum van een neuraal netwerk dat benaderings- en vermijdingsreacties genereert op aangeboren en aangeleerde stimuli (Rolls en Stringer, 2001). Uitgangen van de amygdala en bedkernen reageren op nabijgelegen structuren, zoals de nucleus accumbens, die op hun beurt op grote schaal communiceren met de prefrontale cortex (Carboni et al., 2000; Figueiredo et al., 2003; Herman et al., 2003). De bedkernen leveren ook de primaire inputs aan de PVN die een HPA-reactie op psychologische stress genereren. Deze frontale limbische processen vormen daarom het neurofysiologische mechanisme waardoor psychologische gebeurtenissen cortisolresponsen kunnen genereren (Lovallo en Thomas, 2000). Deze invloeden worden versterkt tijdens perioden van psychologische stress door input van norepinefrine die opstijgen van de locus ceruleus in de hersenstam om de cerebrale cortex en limbisch systeem te activeren (Harris en Aston-Jones, 1994; Pacak et al., 1995). De stressrespons wordt verder geïntegreerd in het centrale zenuwstelsel door een uitgebreid systeem van CRF-secreterende neuronen gevonden in de hersenschors en het limbisch systeem (Petrusz en Merchenthaler, 1992). Vanwege de frontale en limbische oorsprong van psychologische stressreacties, kunnen variaties in de acute cortisolrespons op stress verschillen vertonen tussen individuen in hun limbisch-systeemreactiviteit en psychologische controles op hun gedrag.

Het voorgaande geeft aan dat de HPA reageert op de meest fundamentele motivatieprocessen, zoals zoeken naar voedsel, inname van voedingsstoffen, metabolische regulering en bedreigingen voor het welzijn. Verslavingen aan alcohol, nicotine en andere drugs houden noodzakelijkerwijs een herwerking van deze relaties in. We kunnen daarom het gewijzigde HPA-functioneren bij stoornissen in middelengebruik van groot belang achten om de onderliggende hersenmechanismen te begrijpen.

2. Kenmerken van de verslavingen

Alcoholisme is een sociaal gedefinieerd construct dat het progressieve verlies van gedragscontrole over het gebruik van een sociaal gesanctioneerde drug weerspiegelt (American_Psychiatric_Association, 1994). Gebruik van alcohol en illegale drugs, en in mindere mate nicotineverslaving, kan inhouden: (1) gebruik dat verder gaat dan aanvaarde normen of niet-gesanctioneerd gebruik; (2) afzien van gebruikelijke activiteiten; (3) verstoring van gezinsleven, werk en juridische problemen; (4) onvermogen om de activiteit ondanks herhaalde pogingen in te korten of stop te zetten; en (5) ontwenningsverschijnselen bij stopzetting van gebruik. De waarschijnlijkheid dat gemeenschappelijke kwetsbaarheden ten grondslag liggen aan verschillende verslavingen wordt ondersteund door het hoge percentage comorbide misbruiken (Burns en Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Het veelvuldig voorkomen van meerdere verslavingen suggereert ook dat gemeenschappelijke kwetsbaarheden ten grondslag kunnen liggen aan elke verslaving.

3. Verslaving en de motivatiesystemen van de hersenen

De opkomende visie op de overeenkomsten tussen verslavingen wordt bevorderd door onderzoek dat aantoont dat verslavingen genetische en verworven veranderingen in motiverende systemen in de hersenen met zich meebrengen. In een reeks invloedrijke artikelen lieten George Koob en zijn collega's zien dat beloningsmechanismen verstoord zijn bij rattenstammen die vatbaar zijn voor zelftoediening van alcohol en andere drugs. Deze ontregeling wordt verergerd door langdurige blootstelling aan drugsgebruik door een laag niveau (Ahmed en Koob, 1998; Koob, 2003; Koob en Bloom, 1988; Koob et al., 1994). In de woorden van Koob: het emotionele en motiverende apparaat van de hersenen is 'gekaapt' bij personen die afhankelijk zijn geworden van misbruikende drugs (Koob en Le Moal, 1997).

Andere studies laten doordringende veranderingen zien in de HPA-respons op stress in relatie tot blootstelling aan drugs en verslaving (Valdez et al., 2003). Deze veranderingen houden veranderingen in dopaminerge en opiodergische regulatie van de CZS-functie in (Oswald en Wand, 2004). Verschillende bevindingen illustreren deze punten. Eerst en vooral veroorzaakt een acute toediening van misbruikt drugs vaak een HPA-respons, die leidt tot een verhoogde secretie van cortisol (Broadbear et al., 2004; Mendelson et al., 1971). Zowel gedragsstress als ontwenning van het geneesmiddel zijn uitwisselbaar in hun effecten, zoals geïndexeerd door hun wederzijdse vermogen om angstachtig gedrag bij ratten op te wekken (Breese et al., 2004). Bovendien veroorzaakt snel stoppen met medicatie de afgifte van CRF in wijd verspreide hersenregio's, waardoor een systemische stressreactie optreedt (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Stress op zichzelf verhoogt het verlangen naar cocaïne bij menselijke misbruikers (Sinha et al., 2000), en het verhoogt de zelftoediening van geneesmiddelen in diermodellen (Piazza en Le Moal, 1998). Op zijn beurt lijkt zelftoediening afhankelijk te zijn van de neurale signalen die worden gegenereerd door cortisol-feedback naar het centrale zenuwstelsel (CZS), omdat het verlagen van de productie van CNS-glucocorticoïde-receptoren ook een vermindering van de zelftoediening van cocaïne veroorzaakt (Deroche-Gamonet et al., 2003). Acute cortisol toediening precipiteert craving bij cocaïne-afhankelijke mensen (Elman et al., 2003), wat opnieuw een actieve rol voor de HPA suggereert bij een verhoogde inname van geneesmiddelen. Op dit moment is niet definitief vastgesteld of zelftoediening en hunkering naar drugs de weerspiegeling zijn van: (1) de CRF-activering die gepaard gaat met het genereren van een stressrespons, of (2) als ze meer afhankelijk zijn van cortisol negatieve feedback naar het centraal zenuwstelsel die verantwoordelijk is voor het reguleren van de duur en intensiteit van stressreacties, of (3) als het karakter van deze feedback wordt veranderd als gevolg van glucocorticoïdreceptorvariaties.

De interactie tussen stress en zelf-toediening van geneesmiddelen hangt af van dezelfde dopamineroute die reageert tijdens het zoeken naar en innemen van geneesmiddelen. Zowel stress als de acute toediening van verschillende misbruikte geneesmiddelen verhogen de prikkelbaarheid van dopamine-neuronen afkomstig uit het ventrale tegmentale gebied van de hersenstam (Saal et al., 2003). Glucocorticoïde receptorblokkade voorkomt de stressverhoging van dopamine-neuron-exciteerbaarheid, hoewel het het door drugs geïnduceerde effect op deze prikkelbaarheid niet voorkomt. Dit suggereert dat stress en drugsmisbruik hun effecten op verschillende manieren kunnen initiëren, maar dat ze beide werken op dopaminesystemen van de hersenen als een gemeenschappelijk pad naar zelftoediening (Saal et al., 2003).

Het bovenstaande bewijs geeft aan dat de reactie van het limbische systeem op emotionele stimuli en HPA-responsen op stress beide van belang zijn met betrekking tot de inname van geneesmiddelen, kwetsbaarheid voor verslaving en potentieel voor terugval bij de mens. In overeenstemming met dit op de hersenen gebaseerde model, is er een neiging tot verslavingstoornis in families, wat suggereert dat de genen die dit verhoogde risico veroorzaken, dezelfde hersensystemen beïnvloeden die veranderd zijn als gevolg van verslaving (Cloninger, 1987; Cloninger et al., 1981). Hieronder besproken studies wijzen op de mogelijkheid dat personen met een familiegeschiedenis van alcoholisme een andere centrale opioïdfunctie hebben die zowel de frontale limbische processen beïnvloed die nodig zijn voor het evalueren van gebeurtenissen als dopaminerge activiteit die zelftoediening door geneesmiddelen beïnvloedt.

4. Cortisolregulatie bij personen met een hoog risico op verslaving

Er zijn verschillende onderzoekslijnen die duiden op veranderingen in de reactiviteit van de HPA-as in relatie tot huidige en eerdere verslavingen en risico op verslaving op grond van een positieve familiegeschiedenis. Bewijs voor interactie tussen HPA-functie en gebruik van alcohol, nicotine en illegale drugs begint met het feit dat alle dergelijke stoffen acute HPA-responsen veroorzaken als gevolg van farmacologische activering (Rivier, 1996). Het tweede punt van interactie is dat de HPA waarschijnlijk ontregeld kan worden door aanhoudend gebruik op hoog niveau van deze stoffen (Adinoff en Risher-Flowers, 1991). Gemodificeerde reactiviteit van de HPA bij ex-misbruikers of personen die risico lopen op misbruik op grond van een familiegeschiedenis kan voortkomen uit onderliggende psychobiologische kenmerken, en lijkt daarom te verschijnen in afwezigheid van huidig misbruik (Adinoff et al., 2005b; King et al., 2002).

Deze gedachte begint met de bevindingen dat een acute toediening van alcohol de HPA-functie bij ratten verhoogt (Rivier et al., 1984) en mensen (Mendelson et al., 1971, 1966). Personen die afhankelijk zijn van alcohol, nicotine en andere drugs kunnen een chronische activering van de HPA vertonen tijdens perioden van zware inname (Steptoe en Ussher, 2006; Wand en Dobs, 1991) en tijdens ontwenning, met verlies van een normaal dagimmuunpatroon gedurende dagen tot weken daarna (Adinoff en Risher-Flowers, 1991). Het gebruikelijke diurnale patroon wordt hersteld als de onthouding wordt gehandhaafd. Alcoholisten herwinnen een relatief normaal patroon van diurnale cortisolsecretie na ongeveer een tot vier weken abstinentie (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh et al., 1989). HPA-regulering is echter mogelijk niet helemaal normaal, zelfs niet nadat het dagpatroon is hersteld. Adinoff rapporteerde dat abstinente alcoholisten een deficiënte cortisolrespons hebben op HPA-stimulatie door CRF (Adinoff et al., 2005a,b).

In overeenstemming met deze bevinding hebben abstinente alcoholisten een afgestompt cortisol-effect op fysieke en psychologische stressoren gedurende ten minste 4 weken na de opname (Bernardy et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). In deze onderzoeken rapporteerden de controlegroep en de patiënten gelijkwaardige hoeveelheden psychisch leed als reactie op de blootstelling van stressor, waardoor differentiële interpretaties of stemmingsreacties als oorzaken van de afgestompte responsiviteit werden uitgesloten. Andere studies van dit type zijn ook in overeenstemming dat cortisolresponsen worden verminderd tot publieke spreekstress bij abstinente gebruikers van 3,4-methyleendioxymethamfetamine ('ecstasy') (Gerra et al., 2003b) en negatieve emoties veroorzaakt door foto's in abstinente heroïneverslaafden (Gerra et al., 2003a). Abstinente heroïneverslaafden hadden ook een verminderde cortisolrespons tijdens een vijandigheid-inducerend spel (Gerra et al., 2004). Het lijkt erop dat abstinente alcoholisten, heroïneverslaafden en gebruikers van ecstasy allemaal een aanhoudende hyporesponsiviteit vertonen tegen gedragsstress en gerelateerde affectinductie. Deze bevindingen wijzen gezamenlijk op een aanhoudende verstoring van de gebruikelijke limbische systeeminputs van de hypothalamus bij personen met een verhoogd misbruikpotentieel. Omdat deze patiënten een lange geschiedenis van alcohol- of drugsinname hadden, is het onduidelijk of hun cortisolresponstekorten een gevolg waren van alcoholverslaving of drugsverslaving, als HPA-responsen na verloop van tijd zouden herstellen, of als het responsdeficit wijst op reeds bestaande veranderingen van limbisch systeem controle over de HPA.

Een recente studie van abstinente alcoholisten biedt een alternatief perspectief (Munro et al., 2005). Vergelijkbare ACTH- en cortisolresponsen werden waargenomen bij gezonde controles en alcoholisten die gedurende gemiddeld 3.5-jaren onthouden en die oplopen tot 17-jaren. Het is misschien opmerkelijk dat deze alcoholisten in remissie niet verschillen van controles in hun gemelde symptomen van depressie, een kenmerk dat verschilt van de meeste studies van alcoholisten. Het is niet meteen duidelijk of de alcoholisten een normaal niveau van HPA-respons hadden bereikt met langdurige onthouding, als ze al die tijd normaal waren geweest, of als hun gebrek aan psychologische comorbiditeit erop wees dat ze minder last hadden van secundaire kenmerken met betrekking tot een hyporesponsieve HPA-as . De nulresultaten roepen echter nuttige vragen op over mogelijke bronnen van heterogeniteit binnen de alcoholpopulatie. Variatie in HPA-respons op stress en op opioïdenuitdaging kan te maken hebben met comorbide depressie of externaliserende neigingen, zoals nieuwheid zoeken (Oswald et al., 2004) en lage sociabiliteit (Sorocco et al., 2006). Dit suggereert nuttige wegen voor toekomstig werk aan de oorzaken van HPA-hyporeactiviteit in relatie tot verslaving.

5. Blunted cortisol reactiviteit en ernst van verslaving

De onderzoeken met een afgestompte HPA-reactiviteit bij stoornissen in het gebruik van stoffen doen de vraag rijzen of het reactiviteitsverschil een gevolg is van verslaving of een kenmerk van de personen in kwestie. Beperkt maar suggestief bewijs wijst erop dat een hyporesponsieve HPA de ernst van het onderliggende verslavende proces aangeeft. Alcoholisten in behandeling neigen sneller terug te vallen als ze kleinere cortisolresponsen hebben op spreekspreuken in het openbaar (Junghanns et al., 2003) of als reactie op alcoholische signalen in een cue-blootstellingsprocedure (Junghanns et al., 2005). Studies over abstinente rokers, die in dit nummer worden beschreven, laten zien dat reacties op cortisol van kleine stress ook een groter terugvalpotentieel signaleren (al'Absi, 2006). Relapse was ook gerelateerd aan de grootte van de cortisolreductie na stoppen met roken, wat wijst op relatief lagere tonic cortisolspiegels bij personen met een groter terugvalpotentieel (Steptoe en Ussher, 2006).

6. Opioïde blokkade, cortisolrespons en een positieve familiegeschiedenis van alcoholisme

Onderzoeken met de opioïde blokkers, naloxon en naltrexon, bieden inzicht in de aard van de afgestompte HPA-respons die wordt waargenomen bij alcoholisten, en ze ondersteunen het idee dat dergelijke tekorten vóór overmatig alcoholgebruik zijn. Wand en collega's toegediend intraveneus naloxon aan niet-jong volwassenen met (FH +) en zonder (FH-) een familiegeschiedenis van alcoholisme en vonden dat de FH + een grote en snelle cortisolrespons had gedurende de volgende 120 min, vergeleken met de FH- (Wand et al., 1998). Andere tests uitgesloten perifere responsverschillen als een bron van deze bevindingen (Oswald en Wand, 2004). King heeft ook gemeld dat oraal naltrexon grotere en meer verlengde cortisolrespons in FH + veroorzaakt dan in FH- (King et al., 2002). Haar FH + -personen rapporteerden een grotere daling van het gevoel van vitaliteit, wederom wijzend op effecten van het centraal zenuwstelsel van de opioïde blokkade. Deze resultaten tonen een gewijzigde centrale regulatie van de HPA in FH + die geen persoonlijke geschiedenis van zwaar drinken hebben.

De bovenstaande onderzoeken suggereren dat verzwakte HPA-responsen bij alcoholisten een verschil kunnen weerspiegelen dat dateert van vóór hun zware alcoholgebruik. Fig 2 is gebaseerd op een model ontwikkeld door Wand dat suggereert hoe opioïde-producerende neuronen kunnen werken op de hypothalamus, de prefrontale cortex en de hersenstam om HPA-responsiviteit te beïnvloeden in relatie tot genetisch risico voor alcoholisme. (1) Opioïde neuronen uit de boogvormige kern van de hypothalamus remmen normaal gesproken CRF-neuronen van de PVN, waardoor CRF-afgifte aan de hypofyse wordt beperkt, waardoor ACTH en cortisolafgifte worden verminderd en mogelijk de stressresponsiviteit wordt verminderd. Opioïde blokkade maakt dus de PVN vrij van deze tonische beperking, waardoor de cortisolproductie kan stijgen. (2) Opioïde neuronen in de hersenstam remmen normaal gesproken de NE-producerende cellen van de locus ceruleus. Opioïde blokkade maakt de locus ceruleus vrij van deze remmende invloed, waardoor NE-afgifte de CRF-neuronen van de PVN kan activeren, waardoor de cortisolproductie weer kan toenemen. (3) Een secundair effect van opioïde blokkade treedt op in de prefrontale cortex. Opioïde neuronen activeren normaal gesproken DA-afgifte in de nucleus accumbens. Opioïde blokkade vermindert deze DA-release, waardoor stemmingen en verwerking van beloningsinformatie mogelijk veranderen. Volgens het model van Wand zou opioïde blokkade de HPA-reactiviteit versterken, de effectiviteit van beloningen verminderen en negatieve effecten hebben op de stemming (King et al., 2002).

Effecten van opioïde blokkade op cortisolsecretie. Opioïde blokkade werkt in de hersenen om de secretie van cortisol te verhogen en de stemming te veranderen. (1) Opioïde neuronen van de boogvormige nucleus van de hypothalamus remmen normaal de CRF-output van neuronen van de PVN, waardoor ...

Wand stelt voor dat opioïde blokkade grotere cortisoleffecten in FH + kan veroorzaken vanwege een variatie in het μ-opioïdreceptorgen dat codeert voor de productie van een opioïde receptor met hoge affiniteit op CNS-neuronen (Oswald en Wand, 2004). In een test van deze hypothese hadden mannen met één of twee kopieën van het allel met hoge affiniteit een tweevoudig grotere cortisolrespons op opioïde blokkade dan de proefpersonen met het allel met lage affiniteit. Dit biedt een plausibel mechanisme voor de grotere respons op opioïde blokkade die wordt gezien bij FH +, en het is consistent met de afgestompte stressreactie die wordt gezien bij het terugwinnen van alcoholisten. Hoewel dit model een mechanistisch raamwerk biedt voor de resultaten van de opiaatblokkeerstudies, is een differentiële prevalentie van het hoogaffinistische allel nog niet vastgesteld bij FH + -personen. Het opioïde model is aantrekkelijk omdat het te testen is bij mens en dier, en het geeft inzicht in variaties in menselijke HPA-respons, dopaminemechanismen en genetische vatbaarheid voor verslaving.

7. Veranderde HPA-stressreactiviteit bij personen die risico lopen op verslaving

De bevinding dat jonge volwassenen met alcoholische vaders overdreven HPA-reacties op opioïde blokkade hebben, doet de vraag rijzen of ze differentieel reageren op niet-farmacologische stimuli. Verschillende onderzoeken tonen aan dat psychologische stressresponsen afgestompt zijn bij adolescenten en jongvolwassenen van wie de ouders een voorgeschiedenis hebben van alcoholisme. Moss, Vanyukov en collega's hebben cortisolresponsen op stress getest bij 10- tot 12-jarige jongens van wie de vader alcoholist was of verslaafd aan drugs (Moss et al., 1995, 1999). In deze studies zijn de proefpersonen het ziekenhuis binnengegaan om een event-related-potential studie te ondergaan die pleitte voor de toepassing van hoofdhuidelektroden en gehechtheid aan complexe apparatuur. De auteurs beschouwden dit dan ook als een licht angststoornis. Ze bemonsterde cortisol van speeksel verzameld vóór en na de procedure. De auteurs interpreteren een verhoging van cortisol voordat de procedure een op angst gebaseerde anticiperende stressreactie is. De afname van cortisol na de procedure werd genomen als een terugkeer naar een onbeklede basislijn, gebruikt om de omvang van de stressrespons aan te geven. De FH + -jongens vertoonden vóór de procedure een lager cortisolgehalte en daarna een verzwakte achteruitgang in cortisol ten opzichte van de FH-groep. Follow-upwerk met de jongens toonde aan dat verzwakte cortisolresponsen verband hielden met meer experimenten met sigaretten en marihuana toen de jongens 15 tot 16 waren, ongeacht de FH-categorie (Moss et al., 1999).

Dit bewijsmateriaal impliceert een familiegeschiedenis van middelenmisbruik als een factor die predisponeert voor veranderde reacties van het centrale zenuwstelsel op potentiële bedreigingen van de omgeving, met als gevolg verlagingen van de cortisolrespons. Deze auteurs impliceren ook antisociaal gedrag bij de vader en de zoon als verdere voorspellers van een stress-hyporeactiviteit. Jongens met meer symptomen van gedragsstoornissen en wier vaders meer symptomen van antisociale persoonlijkheidsstoornis vertoonden hadden overeenkomstig cortisolspiegels en responsiviteit verlaagd (Vanyukov et al., 1993), en zij hadden een hoger niveau van voorspeld risico op toekomstige stoornissen in het gebruik van stoffen (Dawes et al., 1999). Deze studies duiden op een tekortkoming in de respons op potentiële bedreigingen, en ze impliceren de aanwezigheid van antisociale neigingen als een bijdragende eigenschap. Antisociale neigingen duiden op een verminderde emotionele respons op normaal evocatieve gebeurtenissen, ze vergezellen frequent stoornissen in het gebruik van middelen en ze hebben een bekende erfelijke basis (Langbehn et al., 2003).

Een recente studie vergeleek direct de respons van HPA op opioïde blokkade versus reactie op de psychische problemen van spreken in het openbaar (Oswald et al., 2004). Twee bevindingen springen eruit. Ten eerste waren personen vergelijkbaar meer of minder reactief op beide uitdagingen en vertoonden een correlatie van r= .57 in ACTH-respons, wat wijst op sterke individuele verschillen tendensen ondanks de verschillende uitdagingen. Ten tweede voorspelde het kenmerk van het zoeken naar nieuwheden dit stabiele verschil tussen proefpersonen. Het zoeken naar nieuwe vormen maakt deel uit van een dimensie van ontremming die in sommige onderzoeken verband hield met het risico op alcohol- en drugsmisbruik (Cloninger, 1987). In dit geval waren personen die hoger op zoek waren naar nieuwheid echter meer, niet minder, reactief dan degenen met een lage score. Bovendien verschilden de risicogroepen niet in cortisolrespons. Dit geeft aan dat zowel ACTH als cortisol moeten worden bemonsterd wanneer dit haalbaar is in dergelijke studies en dat externaliserende tendensen een gewijzigde respons op zowel biologische als psychologische uitdagingen kunnen voorspellen. Deze bevinding moet verder worden getest bij personen met familiaal risico op de stoornis.

In het werk dat in dit speciale nummer wordt vermeld, hebben we jongvolwassen nakomelingen van alcoholische ouders onderzocht en ze onderworpen aan psychologische stressoren in het laboratorium (Sorocco et al., 2006). Deze proefpersonen waren ouder dan de proefpersonen getest door Moss en collega's, en ze werden getest op zowel een dag stress als een rustdag om een goed gedefinieerd basaal cortisol-uitscheidingspatroon te verkrijgen. De proefpersonen werden geclassificeerd als asociale tendensen met behulp van de Sociability Schaal van de California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson et al., 1994). De subgroep die FH + was en weinig sociabiliteit had een significant verzwakte stress cortisolrespons. De resultaten komen in grote lijnen overeen met het werk bij adolescenten. Twee punten verdienen vermelding. (1) Een groot deel van de vermindering van de cortisol-respons in beide onderzoeken lijkt te zijn geassocieerd met de antisociale kenmerken van de FH + -groepen. (2) Uit de vervolgstudie bleek dat cortisol zelf de sterkste voorspeller was van nicotine- en marihuanagebruik (Moss et al., 1999).

8. Overzicht

Cortisol gemeten in speeksel is ideaal voor humane studies omdat het niet-invasief kan worden bemonsterd binnen en buiten het laboratorium en in relatie tot veel gedragstoestanden (Kirschbaum en Hellhammer, 1989). De HPA is een belangrijk systeem om te onderzoeken in relatie tot familiaal risico of bestaande verslaving. Zoals Wand opmerkt: "Onderzoek naar de afgifte van hormonen van de HPA-as biedt een venster op de CZS-functie en kan verschillen in neurotransmittersystemen zichtbaar maken als een functie van zowel alcoholisme als familiegeschiedenis van alcoholisme" (Oswald en Wand, 2004).

Het risico op alcoholisme en andere vormen van middelenmisbruik lijkt groter te zijn bij personen met een verondersteld genetisch risico op een verslavingsstoornis, zoals blijkt uit een familiegeschiedenis van dergelijke problemen. Het overgeërfde risico kan verband houden met veranderingen in hersensystemen die emotionele reacties vormen op motiverend relevante situaties. In het bijzonder personen met een verminderde cortisolrespons op normale dreigingsaanwijzingen kunnen degenen met het grootste risico lopen op toekomstige riskante experimenten met drugs en alcohol. Het feit dat een afgestompte stress-cortisolrespons waarschijnlijker lijkt op te treden bij personen met antisociale kenmerken, impliceert verder dat hersenmotivatiesystemen een belangrijke link zijn naar een erfelijk risico. Cortisolproductie is zowel een maatstaf voor de respons als een krachtige bron van feedback naar relevante hersensystemen. Deze feedback zelf kan de responsiviteit op lange termijn van de prefrontale cortex en het limbisch systeem wijzigen. De relatieve bijdragen van de feedforward- en feedbackrollen van cortisol in de verslavingen zijn nog niet bepaald.

Dankwoord

Ondersteund door het Amerikaanse Department of Veterans Affairs en Grant Nos. AA12207 en M01 RR14467 van de US Public Health Service, National Institutes of Health, het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, en National Center for Research Resources, Bethesda, MD, VS.

Referenties

Adinoff B, Risher-Flowers D. Verstoringen van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras die functioneerde tijdens ethanolontwenning bij zes mannen. Am J Psychiatry. 1991, 148: 1023-1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Dissectie van hypothalamus-hypofyse-bijnieraspathologie in 1-maand-abstinente alcohol-afhankelijke mannen: Deel 1. Adrenocorticale en hypofyse glucocorticoïdenreactiviteit. Alcohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517-527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Dissectie van hypothalamus-hypofyse-bijnieraspathologie in 1-maand-abstinente alcohol-afhankelijke mannen: Deel 2. Respons op de corticotropine-afgevende factor van schapen en naloxon. Alcohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
al'Absi M. Veranderde psycho-endocriene reacties op psychologische stress en het risico op terugval van roken. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomische organisatie van het amygdaloid complex van primaten. In: Aggleton JP, redacteur. The Amygdala: Neurobiological Aspects of Emotion, Memory and Mental Disfunctie, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. pp. 1-66.
American_Psychiatric_Association. Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, Ed. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
Bernardy NC, King AC, Parsons OA, Lovallo WR. Veranderde cortisolrespons bij nuchtere alcoholisten: onderzoek van bijdragende factoren. Alcohol. 1996, 13: 493-498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Rollen van type I en II corticosteroïdreceptoren in regulatie van basale activiteit in de hypothalamo-hypofyse-bijnieras tijdens de dagtrog en de piek: bewijs voor een niet -additief effect van gecombineerde receptorbezetting. Endocrinology. 1994, 134: 1286-1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stresssensibilisatie van door ethanolonttrekking geïnduceerde vermindering van sociale interactie: remming door CRF-1 en benzodiazepine receptorantagonisten en een 5-HT1A-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 470-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Zelftoediening van fentanyl, cocaïne en ketamine: effecten op de hypofyse-bijnieras bij rhesusapen. Psychopharmacology (Berlijn) 2004; 176: 398-406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Stoornissen voor alcoholgebruik comorbide met stoornissen van angst, depressie en drugsgebruik. Bevindingen van de Australische nationale enquête naar geestelijke gezondheid en welzijn. Drug Alcohol Depend. 2002, 68: 299-307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimulatie van in vivo dopaminetransmissie in de bedkern van stria-terminis door geneesmiddelen te versterken. J Neurosci. 2000, 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Neurogenetische adaptieve mechanismen bij alcoholisme. Wetenschap. 1987, 236: 410-416. [PubMed]
Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Overerving van alcoholmisbruik: cross-fosteringsanalyse van geadopteerde mannen. Arch Gen Psychiatry. 1981, 38: 861-868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Episodische 24-uur cortisolsecretiepatronen bij patiënten in afwachting van electieve hartchirurgie. J Clin Endocrinol Metab. 1976, 42: 273-283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Familie- en peer-correlaten van gedragsmatige zelfregulering bij jongens met risico op middelenmisbruik. Am J Drug Alcohol Abuse. 1999, 25: 219-237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Feedbackactie en tonische invloed van corticosteroïden op de hersenfunctie: een concept dat voortkomt uit de heterogeniteit van hersenreceptorsystemen. Psychoneuroendocrinology. 1987, 12: 83-105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. De glucocorticoïde receptor als een potentieel doelwit om cocaïne misbruik te verminderen. J Neurosci. 2003, 23: 4785-4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Acute cortisol toediening triggert hunkeren naar mensen met cocaïneverslaving. Psychopharmacol Bull. 2003, 37: 84-89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Verzwakte cortisolrespons op biobehavelijke stressoren bij nuchtere alcoholisten. J Stud Alcohol. 1993, 54: 393-398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. De mediale prefrontale cortex reguleert op differentiële wijze stress-geïnduceerde c-fos expressie in de voorhersenen, afhankelijk van het type stressor. Eur J Neurosci. 2003, 18: 2357-2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendocriene reacties op experimenteel geïnduceerde emoties bij onthouding van opioïde-afhankelijke personen. Drug Alcohol Depend. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hypothalamische-hypofyse-bijnierasreacties op stress bij proefpersonen met 3,4-methyleendioxy-metamfetamine ('ecstasy') gebruiksgeschiedenis: correlatie met gevoeligheid voor dopaminereceptoren. Psychiatry Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agressief reageren in abstinente heroïneverslaafden: correlaties tussen neuroendocrien en persoonlijkheid. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004, 28: 129-139. [PubMed]
Gough H. Theorie, ontwikkeling en interpretatie van de CPI-socialisatieschaal. Psychol Rep. 1994; 75: 651-700. [PubMed]
Halgren E. Emotionele neurofysiologie van de amygdala binnen de context van menselijke cognitie. In: Aggleton JP, redacteur. The Amygdala: Neurobiological Aspects of Emotion, Memory and Mental Disfunctie, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. pp. 191-228.
Harris GC, Aston-Jones G. Betrokkenheid van D2-dopaminereceptoren in de nucleus accumbens bij het opiaat-onthoudingssyndroom. Natuur. 1994, 371: 155-157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Centrale mechanismen van stressintegratie: hiërarchisch circuit dat de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale reactiviteit controleert. Front Neuroendocrinol. 2003, 24: 151-180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-uur pulsatiele en circadiane patronen van cortisolafscheiding bij alcoholische mannen. J Androl. 1989, 10: 54-63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Verminderde serumcortisolspanningsrespons is een voorspeller van vroege terugval. Alcohol Alcohol. 2003, 38: 189-193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Verzwakte speeksel cortisolsecretie onder cueblootstelling wordt geassocieerd met vroege terugval. Alcohol Alcohol. 2005, 40: 80-85. [PubMed]
King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hypothalamische-hypofyse-adrenocorticale (HPA) asrespons en biotransformatie van oraal naltrexon: vooronderzoek over de relatie tot de familiegeschiedenis van alcoholisme. Neuropsychopharmacology. 2002, 26: 778-788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Speeksel cortisol in psychobiologisch onderzoek: een overzicht. Neuropsychobiology. 1989, 22: 150-169. [PubMed]
Koob GF. Alcoholisme: allostasis en nog veel meer. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 232-243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Wetenschap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alcohol, het beloningssysteem en de afhankelijkheid. EXS. 1994, 71: 103-114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. De relatie tussen socialisatie en antisociaal gedrag, middelengebruik en familieconflict bij studenten. J Pers beoordelen. 1994, 63: 473-488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetische en omgevingsrisicofactoren voor het begin van drugsgebruik en problemen bij geadopteerden. Drug Alcohol Depend. 2003, 69: 151-167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, beoordeling en coping, Ed. Springer; New York: 1984.
LeDoux JE. Emotionele geheugensystemen in de hersenen. Gedrag Brain Res. 1993, 58: 69-79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Tweelingstudie van het 24-h cortisolprofiel: bewijs voor genetische controle van de menselijke circadiane klok. Am J Physiol. 1993, 264: E173-E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Psychofysiologische reactiviteit: mechanismen en routes naar hart- en vaatziekten. Psychosom Med. 2003, 65: 36-45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Stresshormonen in psychofysiologisch onderzoek: emotionele, gedrags- en cognitieve implicaties. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, editors. Handbook of Psychophysiology. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. pp. 342-367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Gecomprimeerde stress-cortisolrespons bij abstinente alcohol- en polysubstantie die mannen mishandelen. Alcohol Clin Exp Res. 2000, 24: 651-658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenocorticale functie bij alcoholisten. J Surg Res. 1967, 7: 55-62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selectieve retentie van corticosteron door limbische structuren in de hersenen van de rat. Natuur. 1968, 220: 911-912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Vergelijkende psychofysiologische studies van alcoholische en niet-alcoholische proefpersonen die experimenteel geïnduceerde ethanolintoxicatie ondergingen. Psychosom Med. 1966, 28: 1-12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Bijnierfunctie en alcoholisme: I. Serum cortisol. Psychosom Med. 1971, 33: 145-157. [PubMed]
Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Speeksel-cortisolreacties en het risico op middelenmisbruik bij prepuberale jongens. Biol Psychiatry. 1995, 38: 547-555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, GP Kirillova. Speeksel-cortisolresponsen bij prepuberale jongens: de effecten van drugmisbruik door ouders en associatie met drugsgebruik tijdens de adolescentie. Biol Psychiatry. 1999, 45: 1293-1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormoonresponsen op sociale stress bij abstinente alcoholafhankelijke onderwerpen en sociale drinkers zonder voorgeschiedenis van alcoholverslaving. Alcohol Clin Exp Res. 2005, 29: 1133-1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioïden en alcoholisme. Physiol Behav. 2004, 81: 339-358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Vergelijking van de hormonale responsen van de HPA-as op naloxon versus psychologisch geïnduceerde stress. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 371-388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Door stress geïnduceerde afgifte van norepinefrine in de hypothalamische paraventriculaire nucleus en hypofyse-adrenocorticale en sympathoadrenale activiteit: in vivo microdialyse-onderzoeken. Front Neuroendocrinol. 1995, 16: 89-150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Het corticotropine-afgevende factorsysteem. In: Nemeroff CB, redacteur. Neuro-endocrinologie. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. pp. 129-183.
Piazza PV, Le Moal M. De rol van stress bij de zelftoediening van geneesmiddelen. Trends Pharmacol Sci. 1998, 19: 67-74. [PubMed]
Rivier C. Alcohol stimuleert de ACTH-secretie bij de rat: werkingsmechanismen en interacties met andere stimuli. Alcohol Clin Exp Res. 1996, 20: 240-254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effect van ethanol op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij de rat: rol van corticotropine-afgevende factor (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activering van corticotropine-afgevende factor in het limbisch systeem tijdens intrekking van cannabinoïden. Wetenschap. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Een model van de interactie tussen stemming en herinnering. Netwerk. 2001, 12: 89-109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron. 2003, 37: 577-582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Verdeling van corticosteroïd-receptoren in het rhesusbrein: relatieve afwezigheid van glucocorticoïde-receptoren in de hippocampusformatie. J Neurosci. 2000, 20: 4657-4668. [PubMed]
Selye H. Thymus en bijnieren in de reactie van het organisme op verwondingen en intoxicaties. Br J Exp Pathol. 1936, 17: 234-248.
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychologische stress, drugsgerelateerde signalen en verlangen naar cocaïne. Psychopharmacology (Berlijn) 2000; 152: 140-148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Afbraak van hypothalamische-hypofyse-adrenocorticale asresponsiviteit op stress bij personen met een familiegeschiedenis van alcoholisme. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PMC gratis artikel] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Roken, cortisol en nicotine. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Aandachtsstoornis voorspelt de betrokkenheid van stoffen bij gemeenschapsjongeren. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2002, 41: 680-686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van de corticotropine-afgevende factor verzwakt de verhoogde gevoeligheid voor stress waargenomen tijdens langdurige onthouding van ethanol. Alcohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Circadiane modulatie van glucose en insulinereacties op maaltijden: verband met cortisolritme. Am J Physiol. 1992, 262: E467-E475. [PubMed]
Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisociale symptomen bij preadolescente jongens en bij hun ouders: associaties met cortisol. Psychiatry Res. 1993, 46: 9-17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij actief alcoholgebruik. J Clin Endocrinol Metab. 1991, 72: 1290-1295. [PubMed]
Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Familiegeschiedenis van alcoholisme en hypothalamische opioïdergische activiteit. Arch Gen Psychiatry. 1998, 55: 1114-1119. [PubMed]