Pharmacopsychiatry. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Sep 8, 2009.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
Pharmacopsychiatry. Mei 2009; 42 (Suppl 1): S32-S41.
Gepubliceerd online Mei 11, 2009. doi: 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID: PMC2739305
NIHMSID: NIHMS140629
George F. Koob, Ph.D.
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Pharmacopsychiatry
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
Drugsverslaving is geconceptualiseerd als chronisch, relapsing compulsief gebruik van geneesmiddelen met significante ontregeling van hersenkrakende systemen. Dwangmatig drugsgebruik gaat gepaard met een verminderde functie van hersensubstraten voor geneesmiddel-positieve versterking en rekrutering van hersensubstraten die de negatieve versterking van motivatieontwenning mediëren. De neurale substraten voor motivationele terugtrekking ("donkere kant" van verslaving) omvatten rekrutering van elementen van de uitgebreide amygdala en de hersenstresssystemen, waaronder corticotropine-afgevende factor en norepinefrine. Deze hypothesen, in combinatie met een verminderde beloningsfunctie, hebben de hypothese dat ze blijven bestaan in de vorm van een allostatische toestand die een krachtige motivationele achtergrond vormt voor een terugval. Terugval houdt ook een sleutelrol in voor de basolaterale amygdala bij het bemiddelen van de motiverende effecten van stimuli die eerder gepaard gingen met het zoeken naar medicijnen en het stoppen met medicijnmotivatie. De basolaterale amygdala speelt een sleutelrol bij het bemiddelen van emotionele herinneringen in het algemeen. De hypothese die hier wordt aangevoerd, is dat hersenstresssystemen die worden geactiveerd door de motivationele gevolgen van terugtrekking van drugs, niet alleen de basis kunnen vormen voor negatieve versterking die het zoeken naar drugs stimuleert, maar ook associatieve mechanismen potentiëren die de emotionele toestand bestendigen en de allostatische verslaving helpen bevorderen.
Conceptueel raamwerk
Drugsverslaving, ook bekend als substantieafhankelijkheid, is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door (1) dwang om het medicijn te zoeken en te nemen, (2) controleverlies bij het beperken van de inname en (3) opkomst van een negatieve emotionele toestand (bijv. dysforie, angstgevoelens, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen (hier gedefinieerd als afhankelijkheid). Hoewel de opkomst van een negatieve gemoedstoestand geen vaststaand criterium is voor de afhankelijkheid van stoffen gedefinieerd door de Diagnostisch en statistisch handboek van psychische stoornis, 4th editie (DSM-IV, [4]), is het een weerspiegeling van wat motiverende terugtrekking is genoemd. Als zodanig is het één criterium in de DSM-IV en een wijdverbreid symptoom van verslaving [78]. Klinisch gezien is het incidentele maar beperkte gebruik van een misbruikbaar medicijn te onderscheiden van dwangmatig drugsgebruik en de opkomst van chronische drugsverslaving. Een belangrijk doel van het huidige neurobiologische onderzoek is het begrijpen van de neurofarmacologische en neuroadaptieve mechanismen binnen specifieke neurocircuits die de overgang van incidenteel, gecontroleerd drugsgebruik bemiddelen en het verlies van gedragscontrole over het zoeken naar en het nemen van medicijnen die chronische verslaving definiëren. Drugsverslaving is geconceptualiseerd als een stoornis die voortschrijdt van impulsiviteit naar compulsiviteit in een samengevouwen cyclus van verslaving die bestaat uit drie fasen: preoccupatie / anticipatie, binge-intoxicatie en ontwenningsverschijnselen / negatieve effecten [41, 44, 45].
Verschillende theoretische perspectieven, variërend van experimentele en sociale psychologie tot neurobiologie, kunnen worden gesuperponeerd op deze drie fasen, die worden geconceptualiseerd als elkaar voeden, intenser worden en van positieve naar negatieve versterking overgaan. Positieve versterking kan worden gedefinieerd als een situatie waarin de presentatie van een stimulus de kans op een respons verhoogt en negatieve versterking kan worden gedefinieerd als een situatie waarin het verwijderen van een stimulus de kans op een respons vergroot. Neurale substraten voor de positieve versterkende eigenschappen van het nemen van medicijnen en het zoeken naar medicijnen hebben het gebied van de neurobiologie van verslaving gedomineerd. Meer recent werk heeft zich echter toegespitst op de negatieve versterkingsmechanismen die gepaard gaan met het verwijderen van een negatieve emotionele toestand die gepaard gaat met onthouding en langdurige onthouding van het stadium van onthouding / negatieve affecten en de preoccupatie / anticipatiestadium van de verslavingscyclus, respectievelijk [34, 37]. Het conceptuele raamwerk is gebaseerd op 'motiverende' aspecten van verslaving en een nadruk op de overgang van drugsgebruik naar verslaving waarin een opkomst van een negatieve emotionele toestand (bijv. Dysforie, angstgevoelens, geïrriteerdheid, de 'donkere kant') naar voren komt wanneer toegang het medicijn wordt voorkomen en biedt een belangrijke motivationele basis voor het vestigen van verslaving en het voortduren ervan.
Twee neurobiologische circuits worden voorgesteld als sleutel tot de hedonistische aspecten van de motivatie om drugs te zoeken: het neurobiologische circuit dat betrokken is bij ontregeling van de positief versterkende eigenschappen van drugs van misbruik (ventrale striatale-pallidale-thalamische lussen) en de neurobiologische circuits geassocieerd met rekrutering van de negatieve versterkende eigenschappen van misbruik drugs (extended amygdala) (Figuur 1). De huidige review zal de neurobiologische mechanismen van verslaving onderzoeken die betrokken zijn in verschillende stadia van de verslavingscyclus, met een focus op de plasticiteit van neurocircuits geassocieerd met de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving, de motivatie-effecten van terugtrekking en langdurige onthouding, en de parallellen met het emotionele geheugen die het verslavingsproces ondersteunen.
Neurocircuit van positieve versterking die wordt gedisreguleerd met drugs van misbruik
Al sinds de ontdekking van elektrische hersenstimulatiebeloning of intracraniële zelfstimulering [een beloningssysteem voor de hersenen] is er een hypothese64] en de ontdekking dat dieren zelfmiddelen zullen toedienen zonder een voorgeschiedenis van afhankelijkheid [81]. Hersenstimulatiebeloning omvat wijdverspreide neurocircuits in de hersenen, maar de meest gevoelige locaties gedefinieerd door de laagste beloningsdrempels omvatten het traject van de mediale voorhersenenbundel die het ventrale tegmentale gebied verbindt met de basale voorhersenen [64]. Hoewel er in eerste instantie veel nadruk werd gelegd op de rol van de oplopende monoamensystemen in de mediale voorhersenenbundel, spelen andere niet-dopaminergische systemen in de mediale voorhersenenbundel duidelijk een sleutelrol [27]. De interactie van drugs van misbruik met het veronderstelde beloningssysteem werd benadrukt door de observatie dat alle drugs van misbruik, indien acuut toegediend, beloningsdrempels voor hersenstimulatie verlagen [47].
De acute versterkende effecten van drugsmisbruik worden gemedieerd door de activering van dopamine, serotonine, opioïde peptiden en y-aminoboterzuur (GABA) -systemen, hetzij door directe acties in de basale voorhersenen (met name de nucleus accumbens en de centrale kern van de amygdala). ) of door acties onder contract in het ventrale tegmentale gebied [32, 35, 42, 61]. Veel bewijs ondersteunt de hypothese dat het mesolimbische dopaminesysteem dramatisch wordt geactiveerd door psychostimulerende geneesmiddelen tijdens zelftoegang voor beperkte toegang. Hoewel injecties van alle drugsmisbruik de extracellulaire dopaminegehaltes in de nucleus accumbens laten toenemen, gemeten met in vivo microdialyse [14], significant minder van een toename optreedt in de nucleus accumbens voor ethanol, nicotine en opioïden tijdens zelftoediening [15, 97]. Bovendien wordt de zelftoediening van opioïden en ethanol niet beïnvloed door selectieve vernietiging van het mesolimbische dopaminesysteem [16, 60, 66, 69]. Serotoninesystemen, in het bijzonder die met serotonine 5-HT1B receptoractivatie in de nucleus accumbens, zijn ook betrokken bij de acute versterkende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen. Van opioïde peptide-receptoren in het ventrale striatum, ventrale tegmentale gebied en amygdala is verondersteld dat zij de acute versterkende effecten van opioïde en ethanol zelf-toediening mediëren, grotendeels gebaseerd op de effecten van opioïde antagonisten. Opioïde antagonisten die in de nucleus accumbens en de centrale kern van de amygdala worden geïnjecteerd, zijn bijzonder effectief bij het blokkeren van opioïde en ethanol zelf-toediening [28, 92]. GABAergic-systemen worden pre- en postsynaptisch geactiveerd in de amygdala door ethanol in bedwelmende doses, en GABA-antagonisten geïnjecteerd in het amygdala-blok ethanol zelf-toediening (voor overzichten, zie [35, 61]).
De neurale substraten en neurofarmacologische mechanismen voor de negatieve motivationele effecten van ontwenning van het geneesmiddel kunnen een verstoring van dezelfde neurochemische systemen en neurocircuits impliceren die betrokken zijn bij de positieve versterkende effecten van drugsmisbruik, een neuroadaptatie binnen het systeem genoemd. Alle drugs van misbruik produceren verhogingen in hersenbeloningsdrempels tijdens acute terugtrekking [43], en in diermodellen van de overgang naar verslaving, stijgen verhogingen van de hersenbeloningsdrempels (dwz verminderde beloning) tijdelijk en correleren sterk met de toename van de inname van geneesmiddelen met uitgebreide toegang [1, 31] (Figuur 2).
Tijdens een dergelijke acute ontwenning treedt verlaagde activiteit van het mesocorticolimbische dopaminesysteem op, evenals verminderde functionele activiteit in opioïde peptide, GABA en glutamaatsystemen in de nucleus accumbens en amygdala. Herhaalde toediening van psychostimulantia zorgt voor een eerste facilitatie van dopamine en glutamaat neurotransmissie in de nucleus accumbens [91, 96]. Echter, chronische toediening leidt tot afname van dopaminerge en glutamaterge neurotransmissie in de nucleus accumbens tijdens acute ontwenning [29, 97], tegenovergestelde reacties van opioïdreceptortransductiemechanismen in de nucleus accumbens tijdens opioïdeontwenning [84], veranderingen in GABAergic neurotransmissie tijdens alcoholafname [25, 71], en differentiële regionale veranderingen in nicotinische acetylcholinereceptorfunctie tijdens nicotinevrijstelling.
Humane beeldvormingsstudies van verslaafden tijdens ontwenning of langdurige onthouding hebben resultaten opgeleverd die consistent zijn met dierstudies. Dopamine D2 receptoren afnemen (hypothese dat het hypodopaminerge functioneren weerspiegelt), en hypoactiviteit van het orbitofrontale-infralimbische cortex-systeem treedt op [95]. Verlagen van de beloning De neurotransmitterfunctie is verondersteld een significante bijdrage te leveren aan de negatieve motivatietoestand geassocieerd met acute medicamenteuze onthouding en kan biochemische veranderingen op lange termijn teweegbrengen die bijdragen aan het klinische syndroom van langdurige onthouding en kwetsbaarheid voor terugval.
Neurocircuit van de negatieve versterking geassocieerd met chronisch gebruik van drugs van misbruik
De donkere kant van verslaving [43] heeft de hypothese dat het langdurige, persistente plasticiteit impliceert in de activiteit van neurale circuits die motiverende systemen bemiddelen die voortkomen uit de werving van antireward-systemen die aversieve toestanden veroorzaken. Het ontwennings / negatieve affectstadium zoals hierboven gedefinieerd, bestaat uit belangrijke motivatie-elementen, zoals chronische geïrriteerdheid, emotionele pijn, malaise, dysforie, alexithymie en verlies van motivatie voor natuurlijke beloningen, en wordt bij dieren gekenmerkt door een verhoging van de beloningsdrempels tijdens terugtrekking uit alle belangrijke drugsmisbruik. Antireward is een concept gebaseerd op de hypothese dat hersensystemen aanwezig zijn om beloning te beperken [41, 45].
De neuroanatomische entiteit die de verlengde amygdala wordt genoemd, kan een neuroanatomisch substraat vertegenwoordigen voor de negatieve effecten op de beloningsfunctie, gedefinieerd als antireward. De verlengde amygdala bestaat uit de bedkern van de stria-terminus, de centrale kern van de amygdala, en een overgangszone in de mediale subregio van de nucleus accumbens (schil van de nucleus accumbens). Elk van deze regio's heeft bepaalde cyto-architecturale en circuitachtige overeenkomsten. De centrale afdeling van de verlengde amygdala ontvangt talrijke afferenten van limbische structuren, zoals de basolaterale amygdala en de hippocampus, en stuurt efferenten naar het mediale deel van het ventrale pallidum en de laterale hypothalamus, waardoor de specifieke hersengebieden die zich verbinden met klassieke limbische ( emotionele) structuren met het extrapyramidale motorische systeem [2].
De neurochemische systemen binnen de verlengde amygdala die de neurochemische basis voor de antireward vormen, kunnen uitgebreid zijn en een complex gebufferd systeem weerspiegelen voor het handhaven van hedonische homeostase [41]. Een neurochemisch brandpunt voor de antironde neurotransmittersystemen zijn echter corticotropine-afgevende factor (CRF), norepinephrine en dynorfine. CRF, norepinephrine en dynorfine worden gerekruteerd tijdens chronische blootstelling aan geneesmiddelen, waarbij ze aversieve of stressachtige toestanden tijdens ontwenning produceren [36, 45].
Verschillende neurochemische systemen die betrokken zijn bij stressmodulatie kunnen ook betrokken zijn binnen het neurocircuit van de hersenstresssystemen in een poging om de chronische aanwezigheid van het verstorende medicijn te overwinnen en om de normale functie te herstellen ondanks de aanwezigheid van door drugs genoemd een tussensysteem neuroadaptatie. De hypothalamus-hypofyse-bijnieras en het hersenstresssysteem, beide gemedieerd door CRF, worden ontregeld door chronische toediening van drugs van misbruik, met een gemeenschappelijke respons van verhoogd adrenocorticotroop hormoon en corticosteron en verlengd amygdala-CRF tijdens acute terugtrekking uit alle belangrijke geneesmiddelen van misbruik [43, 48]. Acute terugtrekking uit drugs van misbruik kan ook de afgifte van norepinefrine in de bedkern van de stria-terminus doen toenemen en functionele niveaus van neuropeptide Y (NPY) in de amygdala [65, 77].
Met alcohol kan CRF bijvoorbeeld een sleutelrol spelen bij het bemiddelen van de neuro-endocriene, autonome en gedragsmatige reacties op stress en angst die excessief drinken tijdens afhankelijkheid drijven [40]. De gebieden van de verlengde amygdala (inclusief de centrale kern van de amygdala) bevatten hoge hoeveelheden CRF-klemmen, cellichamen en receptoren en omvatten een deel van het "extrahypothalamische" CRF-stresssysteem [57]. Talrijke studies hebben de betrokkenheid aangetoond van het uitgebreide amygdala-CRF-systeem bij het mediëren van de gedragsresponsen geassocieerd met angst en angst [40]. Tijdens ethanolontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulair CRF in de centrale kern van de amygdala en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten [19, 58, 65, 99], en deze ontregeling van CRF-systemen in de hersenen heeft de hypothese dat het ten grondslag ligt aan zowel het verhoogde angstgevoelige gedrag als de verbeterde zelftoediening van ethanol in verband met terugtrekking van ethanol. Ondersteunend aan deze hypothese is het subtype niet-selectieve CRF-receptorantagonisten a-helix CRF9-41 en d-Phe CRF12-41 (intracerebroventriculaire toediening) verminderen zowel door ethanolafscheiding geïnduceerd angstachtig gedrag als zelftoediening door ethanol bij afhankelijke dieren [5, 93]. CRF-receptorantagonisten verminderen ook angstachtig gedrag [68] alsmede ethanol zelf-toediening in ethanol-afhankelijke ratten [19]. Systemische toediening van CRF1 antagonisten hebben vergelijkbare acties op angstachtige reacties geassocieerd met acute en langdurige onthouding en op zelftoediening door ethanol tijdens acute ontwenning en langdurige onthouding [36]. Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid. Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen bij de verhoogde intraveneuze zelftoediening geassocieerd met uitgebreide toegang tot heroïne [24], cocaïne [85] en nicotine [21].
Deze resultaten suggereren niet alleen een verandering in de functie van neurotransmitters die geassocieerd zijn met de acute versterkende effecten van drugsmisbruik tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid, zoals verlagingen van dopamine, opioïde peptiden, serotonine en GABA-functie, maar ook rekrutering van het CRF-systeem (Figuur 3). Aanvullende neuroadaptaties tussen het systeem in verband met motivationele terugtrekking omvatten activering van het systeem met dynorfine / K opioïden, activering van het norepinefrine hersenstresssysteem en ontregeling van het NPY-systeem voor hersenregeling [43]. Bovendien kan activering van de hersenstresssystemen niet alleen bijdragen tot de negatieve motivatietoestand die gepaard gaat met acute onthouding, maar ook tot de kwetsbaarheid voor stressoren die wordt waargenomen tijdens langdurige onthouding bij mensen. Alles bij elkaar duiden deze neurochemische studies (van verslaving neurobiologie) en neuroanatomische studies (van gedragsneurowetenschappen) op een rijk substraat voor de integratie van emotionele stimuli gerelateerd aan de 'donkere kant van verslaving', gedefinieerd als de ontwikkeling van de aversieve emotionele toestand die de mensheid drijft. negatieve versterking van verslaving.
Verslaving en Antirewaring: angst en pijn
Een ander overtuigend argument voor de integratie van de uitgebreide amygdala en emotionele toestanden komt uit de uitgebreide gegevens van Le Doux en collega's, die een convergentie van de expressie van de geconditioneerde angstrespons in de centrale kern van de amygdala hebben laten zien [50]. Onderzoek naar het neurocircuit van angstconditionering toont aan dat auditieve stimuli uit de auditieve cortex en pijn van de somatosensorische cortex samenkomen op de laterale amygdala, die vervolgens naar de centrale kern van de amygdala projecteert om de verschillende autonome en gedragsmatige reacties op geconditioneerde angst op te wekken [50]. Misschien zelfs nog intrigerender is de hypothese dat de centrale kern van de amygdala een sleutelcomponent is van het neurocircuit dat betrokken is bij emotionele pijnverwerking [67]. Van de spino (trigemino) -ponto-amygdaloïde route die van de dorsale hoorn naar het mesencefalische parabrachiale gebied naar de centrale kern van de amygdala projecteert, werd verondersteld dat deze betrokken is bij emotionele pijnverwerking [7]. In dit kader betekent pijn een breuk met homeostatische hersenregulerende mechanismen die nociceptie veroorzaken.
De omstandigheden waaronder opioïden pijn blokkeren en de homeostase herstellen, zijn pijnsituaties waarbij het opioïde de pijn verlicht en het subject terugbrengt naar een homeostatische hedonische toestand; dus hoeven tegenstanderprocessen niet verloofd te zijn. Als er echter te veel opioïd wordt toegediend, hetzij vanwege overdosering of farmacokinetische variabelen, reageert het lichaam op die verstoring door het inschakelen van de processen van de tegenstander. Hyperalgesie voor opioïden kan voorkomen bij personen bij wie het opioïde zelf een breuk met de homeostase veroorzaakt. Hyperalgesie komt veel minder vaak voor wanneer het opioïde in feite de homeostase herstelt. Herhaalde inschakeling van de processen van de tegenstander zonder tijd, zodat het systeem de homeostase kan herstellen, zal niet alleen hyperalgesie, maar ook het allostatische proces dat hieronder wordt beschreven, activeren. Dergelijke processen kunnen worden aangeroepen door te behandelen met een te hoge dosis van een opioïde, te behandelen met een opioïde wanneer de dosis voorbijschiet aan de pijnbehoefte vanwege farmacokinetische problemen, en / of een patiënt te behandelen bij wie in feite geen pijn bestaat (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, ongepubliceerde resultaten).
Intrekking, langdurige onthouding en Allostasis
De ontwikkeling van de aversieve emotionele toestand die de negatieve versterking van verslaving aandrijft, is gedefinieerd als de "donkere kant" van verslaving [43, 45] en wordt verondersteld de motivationele onttrekkingscomponent te zijn van de hedonische dynamiek die bekend staat als tegenstanderproces, wanneer het initiële medicijneffect euforie is. De negatieve emotionele toestand die het ontwennings / negatieve affectstadium omvat, zoals hierboven gedefinieerd, bestaat uit belangrijke motivatie-elementen, zoals chronische geïrriteerdheid, emotionele pijn, malaise, dysforie, alexithymie en verlies van motivatie voor natuurlijke beloningen bij mensen, en wordt weerspiegeld in diermodellen. door toename van angstachtig gedrag, dysfore-achtige reacties en beloningsdrempels tijdens terugtrekking uit alle belangrijke drugsmisbruik. Zoals hierboven opgemerkt, worden twee processen verondersteld om de neurobiologische basis voor motivationele intrekking te vormen: verlies van functie in de beloningssystemen (neuroadaptation binnen het systeem) en rekrutering van de hersenstress of antireward-systemen (tussen systeem neuroadaptatie) [38, 41]. Naarmate afhankelijkheid en ontwenning zich ontwikkelen, worden hersenstresssystemen zoals CRF, norepinephrine en dynorfine gerekruteerd, waarbij ze aversieve of stressachtige toestanden produceren [45]. Tegelijkertijd neemt binnen de motiverende circuits van de ventrale striatum-extended amygdala de beloningsfunctie af. De combinatie van afname van neurotransmitterfunctie bij beloning en werving van antireward-systemen biedt een krachtige bron van negatieve versterking die bijdraagt aan compulsief gedrag dat op drugs lijkt en verslaving.
Het algemene conceptuele thema dat hier wordt aangevoerd, is dat drugsverslaving een breuk betekent met homeostatische hersenregulerende mechanismen die de emotionele toestand van het dier regelen. De mening dat drugsverslaving een simpele breuk met homeostase vertegenwoordigt, is echter niet voldoende om een aantal belangrijke elementen van verslaving te verklaren. Drugsverslaving, vergelijkbaar met andere chronische fysiologische stoornissen zoals hoge bloeddruk, verslechtert na verloop van tijd, is onderhevig aan significante milieu-invloeden en laat een resterende neuroadaptieve spoor achter die een snelle "herverslaving" mogelijk maakt, zelfs maanden en jaren na ontgifting en onthouding. Terugval naar drugsmisbruik na perioden van onthouding is een van de belangrijkste kenmerken van alcoholverslaving. Van de ontwikkeling van afhankelijkheid is gesuggereerd dat het een belangrijke rol speelt bij het handhaven van dwangmatig gebruik en terugval na perioden van onthouding.
In menselijke alcoholisten houden talrijke symptomen die kunnen worden gekenmerkt door negatieve emotionele toestanden lang aan na acute fysieke onttrekking aan ethanol. Deze symptomen, post-acute ontwenning, zijn meestal affectief van aard en subacuut en gaan vaak vooraf aan terugval. Negatieve affectieve toestanden, inclusief negatieve emoties zoals elementen van woede, frustratie, verdriet, angst en schuldgevoel, zijn de belangrijkste precipitanten van terugval [53]. Deze toestand wordt "langdurige onthouding" genoemd en is gedefinieerd bij mensen die een Hamilton-depressiviteitsclassificatie ≥8 vertonen met de volgende drie items die consequent door proefpersonen worden opgemerkt: depressieve stemming, angst en schuld [53]. Er is bijvoorbeeld gemeld dat vermoeidheid en spanning tot 5 weken na de intrekking aanhouden [3]. Er is aangetoond dat angst tot 9 maanden standhoudt [73] en er is aangetoond dat angst en depressie tot 20-25% alcoholisten blijven bestaan gedurende maximaal 2 jaar na de opname.
Dierlijk werk met alcoholafhankelijkheid heeft aangetoond dat eerdere afhankelijkheid de "afhankelijkheidsdrempel" zodanig kan verlagen dat eerder afhankelijke dieren die afhankelijk zijn gemaakt, weer meer ernstige fysieke ontwenningsverschijnselen en angstachtige symptomen vertonen dan groepen die voor de eerste keer alcohol drinken [6, 8]. Dit ondersteunt de hypothese dat alcoholervaring en de ontwikkeling van afhankelijkheid in het bijzonder tot relatief permanente veranderingen in de reactie op alcohol kunnen leiden. Een recidief treedt echter vaak op, zelfs nadat de acute ontwenningsverschijnselen zijn verdwenen, wat suggereert dat de neurofarmacologische veranderingen die zich voordoen tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid kunnen aanhouden na de laatste openlijke tekenen van terugtrekking ("langdurig ontwenningsverschijnsyndroom"). Een dergelijke langdurige terugtrekking heeft een motivationele betekenis. Een voorgeschiedenis van afhankelijkheid bij ratten en muizen kan een verlengde verhoging van de zelftoediening van ethanol in dagelijkse 30 min-sessies lang na acute ontwenning en ontgifting veroorzaken [70, 72]. De toename in zelftoediening gaat ook gepaard met verhoogde gedragsresponsiviteit op stressoren en verhoogde respons op CRF-receptorantagonisten [46]. Deze aanhoudende veranderingen in zelftoediening door ethanol en resterende gevoeligheid voor stressfactoren kunnen willekeurig worden gedefinieerd als een toestand van 'langdurige onthouding'. Langdurige onthouding in de rat overspant een periode nadat acute fysieke terugtrekking is verdwenen wanneer verhogingen in ethanolinname ten opzichte van baseline en toegenomen gedrag gevoeligheid voor stress blijft bestaan (2-8 weken na intrekking van chronische ethanol). De aanhoudende toename in zelftoediening van geneesmiddelen gedurende langdurige onthouding heeft de hypothese dat het een allostatisch-achtige aanpassing betreft, zodanig dat het setpoint voor de geneesmiddelbeloning verhoogd is (hedonische tolerantie) [42]. Deze kenmerken van drugsverslaving impliceren meer dan alleen homeostatische disregulatie van de hedonistische functie en uitvoerende functie, maar eerder een dynamische breuk met homeostase van deze systemen die allostasis wordt genoemd.
Allostasis, oorspronkelijk geconceptualiseerd om aanhoudende morbiditeit van opwinding en autonome functie te verklaren, wordt gedefinieerd als "stabiliteit door verandering" [86]. Allostasis heeft betrekking op een feed-forward mechanisme in plaats van op de negatieve feedbackmechanismen van homeostase, met continue herevaluatie van behoefte en continue aanpassing van alle parameters in de richting van nieuwe instelpunten. Het fysiologische mechanisme dat snelle reacties op milieu-uitdagingen mogelijk maakt, wordt dus de motor van de pathologie als er onvoldoende tijd of middelen beschikbaar zijn om de respons uit te schakelen (bijvoorbeeld de interactie tussen CRF, norepinephrine en dynorfine in de basale voorhersenen die kunnen leiden tot pathologische angst en dysforie) [33]. Van allostatische mechanismen is ook verondersteld dat ze betrokken zijn bij het handhaven van een functionerend hersenemotioneel systeem dat relevant is voor de pathologie van verslaving [42]. Twee componenten waarvan wordt verondersteld dat ze rekening houden met de negatieve emotionele toestand die samenhangt met verslaving, zijn een verminderde functie van hersentolerantiezenders en -circuits en rekrutering van de hersenen voor antireward- of stresssystemen (Figuur 3). Herhaalde uitdagingen, zoals het geval is met drugs van misbruik, leiden tot pogingen van de hersenen via moleculaire, cellulaire en neurocircuit-veranderingen om de stabiliteit te handhaven, maar tegen een prijs. De kosten zijn een verslechtering van de negatieve emotionele toestand tijdens acute en langdurige ontwenning en passen bij de definitie van allostatische belasting [54]. Voor het kader voor drugsverslaving dat hier is uitgewerkt, wordt de resterende negatieve emotionele toestand als een beschouwd allostatische toestand [42]. Een intrigerende hypothese die hieronder wordt uitgewerkt, is dat dezelfde emotionele systemen die worden ingezet voor de "vecht- of vluchtrespons" ook kunnen deelnemen aan de consolidatie van verslavingsgerelateerde herinneringen.
Verslaving, Antireward en Emotioneel geheugen
Er zijn veel aanwijzingen dat medicijnen, en meer specifiek psychostimulerende geneesmiddelen, de cognitieve prestaties kunnen verbeteren. Dergelijke effecten kunnen acties omvatten op waarneming, aandacht, opwinding en motivatie, evenals op leren en geheugen. Mogelijk echter belangrijker voor de neurobiologie van verslaving, kunnen misbruikt drugs het geheugen van de positieve en negatieve versterkende effecten van geneesmiddelacties veranderen. Nog intrigerender is of de herinnering aan medicamenteuze handelingen een uniek neuraal substraat heeft dat een bijzondere extra aandacht voor dergelijke herinneringen geeft. De hypothese die hier moet worden overwogen, is dat de neurale substraten voor de donkere kant van verslaving aanzienlijk overlappen met de neurale substraten van het "emotionele" geheugen.
Veel bewijsmateriaal uit zowel menselijke als dierlijke studies ondersteunt de hypothese dat drugs van misbruik geconditioneerde positieve versterkende eigenschappen en geconditioneerde negatieve versterkende eigenschappen kunnen overbrengen. Diermodellen voor het hunkeren naar drugs en terugval worden nog steeds ontwikkeld en verfijnd, maar tot op heden hebben ze grotendeels secundaire bronnen van wapening weerspiegeld, zoals geconditioneerde wapening [52, 87]. Een geconditioneerde versterker kan worden gedefinieerd als elke neutrale stimulus die versterkende eigenschappen verkrijgt door associaties met een primaire bekrachtiging. In een geconditioneerd versterkingsparadigma met zelftoediening door geneesmiddelen worden proefpersonen getraind in een operandoos met twee hefbomen waarin reacties op één hendel resulteren in de presentatie van een korte stimulus gevolgd door een medicijninjectie (actieve hendel) en reacties op de andere hendel geen gevolgen gedurende het hele experiment (inactieve hendel;12, 82]). Vervolgens verschaft het vermogen van de eerder neutrale, geneesmiddel-gepaarde stimulus om te blijven reageren in afwezigheid van geneesmiddelinjecties een maat voor de versterkende waarde van de stimulus. Tweede-orde schema's van wapening kunnen ook worden gebruikt als een maat voor de geconditioneerde versterkende eigenschappen van geneesmiddelen [22]. Werk in primaten en ratten suggereert dat betrouwbare respons voor cocaïne kan worden vastgesteld met een tweede-orde schema [79]. Niet-bestaande medicatietoediening of eerder neutrale stimuli gecombineerd met medicijnafgifte kan ook het zoeken naar geneesmiddelen na een extinctie teweegbrengen (herstel). Geneesmiddelen of aanwijzingen die gepaard zijn gegaan met zelftoediening door geneesmiddelen of het voorspellen van zelftoediening van geneesmiddelen kunnen dienen als discriminerende stimuli wanneer ze noncontingently na extinctie worden toegepast en het herstel van het drugzoekgedrag induceren [13, 82, 88]. Het geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma biedt ook een maat voor geconditioneerde versterking, die conceptueel vergelijkbaar is met de maatregelen die door de operante paradigma's worden verschaft. Er zijn verschillende uitgebreide beoordelingen geschreven over het plaatsvoorkeursparadigma [10, 89, 90, 94].
De neurale substraten voor dergelijke geconditioneerde positieve versterkende effecten van drugsmisbruik, met name de neurale substraten van herstel, omvatten activering van glutamaterge routes van de frontale cortex naar de nucleus accumbens en van de basolaterale amygdala naar de centrale kern van de amygdala en nucleus accumbens ( voor beoordelingen, zie [17, 30, 83].
Geconditioneerde ontwenning van opiaat is klinisch waargenomen. Voormalige opioïdverslaafden rapporteren vaak symptomen die lijken op opioïdenabstinentie bij terugkeer in omgevingen die verband houden met drugservaringen [62]. In een experimenteel onderzoek met voormalige heroïneverslaafden op methadon, werden injecties met opioïde antagonisten herhaaldelijk gepaard met een toon- en pepermuntgeur [63]. Daaropvolgende presentatie van alleen de toon en geur lokte zowel de subjectieve effecten van ongemak als de objectieve fysieke tekenen van ontwenning uit. Vergelijkbare effecten zijn waargenomen bij zowel primaten- als knaagdiermodellen. Primaten en knaagdieren die zelf intraveneus opioïden 23-24 h per dag mochten toedienen, werden uitgedaagd met een opioïde antagonist en een eerder neutrale stimulus. De opioïde antagonist lokte een compensatoire toename uit van het reageren op het opioïde. Na herhaalde combinaties resulteerde de presentatie van de geconditioneerde stimulus alleen in een geconditioneerde toename van de respons op het opioïde, vergelijkbaar met wat werd waargenomen met de opioïde antagonist alleen [23, 31]. De geconditioneerde negatieve versterkende effecten van drugsmisbruik zijn alleen bestudeerd in de context van opioïde geneesmiddelen in diermodellen, maar hebben betrekking op de basolaterale amygdala [80] en mogelijk associatieve mechanismen die lijken op de geconditioneerde positieve versterkende eigenschappen van misbruik drugs. Een emotionele component voor geconditioneerd ontwenningsverschijnsel kan echter ook de hersenstresscircuits werven die betrokken zijn bij de negatieve versterkende eigenschappen van geneesmiddelontwenning en langdurige onthouding. Inderdaad kan dit "emotionele geheugen" bijdragen aan de allostatische toestand waarvan wordt aangenomen dat deze de langdurige terugtrekking bestendigt.
De neurale substraten voor emotioneel geheugen zijn uitgebreid onderzocht en overlappen met sommige van de neurale substraten voor geconditioneerde positieve en negatieve versterking geassocieerd met drugs van misbruik. De neurale substraten voor emotioneel geheugen vormen ook een intrigerende neurofarmacologische parallel met de neurale substraten geassocieerd met de negatieve emotionele toestanden geassocieerd met onthouding in drugsverslaving. Emotionele ervaringen worden vaak geassocieerd met blijvende en levendige herinneringen die ook zijn beschreven als "flashbulb-herinneringen" [11]. Een belangrijke hersenregio die medebepalend is voor de consolidatie van dergelijke emotionele herinneringen is de basolaterale amygdala en de convergentie van stresshormonen en andere neuromodulerende noradrenerge systemen daarin [55, 56]. In een reeks elegante studies van McGaugh, Roosendal en collega's bleek de basolaterale amygdala de geheugenmodulerende effecten van bijnier stresshormonen te mediëren, met een sleutelrol voor noradrenerge activatie. Het basolaterale systeem moduleert de consolidatie van veel verschillende soorten informatie. In studies bij mensen correleert de graad van activering van de amgydala door emotionele opwinding sterk met daaropvolgende recall [9]. Bovendien heeft, zoals hierboven opgemerkt, de basolaterale amygdala een sleutelrol bij het bemiddelen van geconditioneerde positieve en geconditioneerde negatieve versterking geassocieerd met drugs van misbruik.
De rol van noradrenerge mechanismen bij het versterken van geheugenconsolidatie werd vastgesteld in een reeks onderzoeken met injecties van noradrenerge agonisten en antagonisten in de basolaterale amygdala. Norepinephrine of noradrenergische agonisten die direct na de training direct in de basolaterale amygdala werden geïnjecteerd, vergemakkelijkten het geheugen van emotioneel opwindende trainingstaken zoals remmende vermijding [18], contextuele angstconditionering [49], een spatiale taak van het waterlabyrint [26] en een taak voor objectherkenning [74]. Post-training injecties van β-noradrenerge antagonisten hadden het tegenovergestelde effect van het verstoren van de consolidatie van het geheugen van emotioneel opwindende taken [20, 26, 59]. Bijnierhormonen vergemakkelijkten ook de consolidatie van emotioneel opwindende taken via interacties met noradrenerge mechanismen in de basolaterale amygdala [75]. Met name relevant voor de huidige these, activeerde CRF in de basolaterale amygdala via remming van het CRF-bindende eiwit noradrenerge afhankelijke facilitatie van geheugenconsolidatie [76]. Deze resultaten suggereren dat CRF een selectieve rol kan spelen in de consolidatie van langdurige herinneringen aan emotioneel opwindende ervaringen [76].
De integratie van hersenstresssystemen op twee niveaus van de amygdala kan een dwingende basis vormen voor een overweldigende drang om drugs te zoeken bij afhankelijke personen. De basolaterale amygdala heeft een grote projectie naar de centrale kern van de amygala. Klassiek, in angstconditionering, zijn associatieve processen gelokaliseerd in de basolaterale amygdala, en de uitdrukking van angst is gelokaliseerd aan de output van de amygdala: de centrale kern van de amygdala. Aldus kan activering van CRF en norepinefrine systemen in zowel de centrale kern van de amygdala en basolaterale amygdala invloed hebben op twee afzonderlijke domeinen die kunnen combineren om elk domein te versterken: de negatieve emotionele toestand van acute terugtrekking en langdurige onthouding en de consolidatie van herinneringen van emotioneel opwindende ervaringen (Figuur 4). De centrale kern van de amygdala is bijvoorbeeld goed gedocumenteerd voor uitvoer naar hersengebieden die betrokken zijn bij emotionele expressie, zoals de hypothalamus en de hersenstam. Omgekeerd wordt verondersteld dat de basolaterale amygdala de consolidatie van herinneringen aan emotioneel opgewonden ervaringen bemiddelt via de nucleus accumbens, caudate nucleus, hippocampus en entorhinale cortex [56]. In angstconditionering zijn twee concurrerende modellen van informatieverwerking binnen de amygdala verondersteld betrokken te zijn tijdens het leren. In het seriemodel komt informatie over de geconditioneerde stimulus en ongeconditioneerde stimulus binnen en wordt geassocieerd met de BLA, en deze informatie wordt vervolgens doorgegeven aan de centrale kern van de amygdala voor de angstexpressie. Als alternatief stelt een parallel model voor dat de basolaterale amygdala en centrale kern van de amygdala beide associatieve functies [uitvoeren98]. Zodoende kan worden verondersteld dat hormonale, noradrenerge en CRF-systemen worden geactiveerd door de aversieve gevolgen van het terugtrekken van drugs om de basis te vormen voor negatieve versterking die het zoeken naar medicijnen stimuleert en associatieve mechanismen versterkt die de emotionele toestand bestendigen die de allostatische staat van verslaving helpt bevorderen .
Dankwoord
De auteur wil Michael Arends bedanken voor zijn hulp bij de voorbereiding van dit manuscript. Onderzoek werd gesteund door de National Institutes of Health-beurzen AA06420 en AA08459 van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 en DA04398 van het National Institute on Drug Abuse en DK26741 van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Onderzoek werd ook ondersteund door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Dit is publicatienummer 19965 van The Scripps Research Institute.
Referenties
;