Stress in het vroege leven produceert een dwangmatig, maar niet-impulsief, gedrag bij vrouwen (2015)

Nadelige ervaringen tijdens de kinderjaren worden op latere leeftijd geassocieerd met de ontwikkeling van psychiatrische stoornissen. Vooral misbruik en verwaarlozing van kinderen zijn risicofactoren voor verslavende aandoeningen, zoals misbruik van stoffen en pathologisch gokken. Impulsiviteit en compulsiviteit zijn belangrijke kenmerken van deze aandoeningen. Daarom onderzochten we of uiting van kindertijd de kwetsbaarheid voor verslavende aandoeningen zou kunnen vergroten door het bevorderen van dwangmatig en impulsief gedrag. Ratten werden blootgesteld aan een kort, variabel jeugd- of prepuberaal stressprotocol (Postnatale Dagen 25-27) en hun gedrag in een taak voor het verdisconteren van disconcord werd vergeleken met dat van controledieren op volwassen leeftijd. Prepuberale stress produceerde dwangmatig gedrag bij vrouwen. Specifiek, benadrukte vrouwen toonden ongepaste reacties tijdens een keuzefase van de taak, volhardend met een nosepoke die reageerde in plaats van te kiezen tussen 2-hendels. Gestresseerde vrouwen vertoonden ook leerstoornissen tijdens taaktraining. Echter, prepuberale stress was niet geassocieerd met de ontwikkeling van impulsief gedrag, omdat de tarieven voor uitgestelde discontering niet beïnvloed werden bij beide geslachten. De tegenspoed van kinderen kan bijdragen aan de vestiging en instandhouding van verslavende aandoeningen door de volharding bij vrouwen te vergroten. Perseverend gedrag kan daarom een ​​levensvatbaar therapeutisch doelwit vormen voor het voorkomen van de ontwikkeling van verslavende stoornissen bij personen die worden blootgesteld aan tegenspoed in de jeugd. Deze effecten werden niet gezien bij mannen, wat sekseverschillen benadrukte als reactie op stress in het vroege leven.

Dieren

Negentien vrouwelijke en 33 mannelijke Lister-ratten met een kap werden uit eigen 11-paren (Charles River, Tranent, VK) gefokt. Na spenen (Postnatal Day [PND] 21) werden de dieren wekelijks gewogen en gehuisvest in groepen van twee en drie voor de duur van het experiment in standaard kooien van hetzelfde geslacht, hetzelfde nest (61 cm × 43.5 cm × 21.5 cm hoog ) bekleed met houtspaanders (Lillico UK), op een 12: 12 uur-licht-donkercyclus met voedsel (standaard rattenvoer, RM1, Special Services Diet; Lillico, Surrey, VK) en water ad libitum. Temperatuur en vochtigheid werden gehandhaafd tussen respectievelijk 19 ° C en 21 ° C en 45% en 60%. Zes nesten werden willekeurig toegewezen aan de prepuberaal gestreste (PPS) groep, de resterende vijf nesten werden gebruikt als controles (controlegroep). In totaal hebben 9-vrouwen en 19-mannetjes de PPS-groep samengesteld; 10-vrouwen en 14-mannetjes, de controlegroep. Ratten werden geïdentificeerd door ringen van permanente marker rond de staart en gedood door een stijgende CO-concentratie₂ aan het einde van het experiment. Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de wet op het Home Office Animals (Scientific Procedures) (1986) en de lokale ethische richtlijnen.

Prepuberale stress

Dieren werden onderworpen aan een kort, variabel PPS-protocol, dat eerder werd beschreven (Brydges, Seckl, et al., 2014; Brydges, Wood, Holmes en Hall, 2014). Kort gezegd, op PND 25 ondervonden dieren een 10-min-zwemspanning in een ondoorzichtige zwemtank (25 cm hoog, 34 cm diameter, 12-L-capaciteit) gevuld met 6 L van 25 ± 1 ° C water. Op PND 26 werden dieren geplaatst in plastic vasthoudbuizen (15 cm-lengte, 5 cm-diameter) gedurende drie sessies van 30 min., Gescheiden door 30-min. Pauzes in de huiskooi. Op PND27 kregen dieren 6 × 0.5mA, 0.5s voetschokken boven 3 min (één elke 30 s) in een operant box van ratten (30 cm × 25 cm, 32 cm hoog, 16 schokstaven, Coulbourn Instruments, Lehigh, PA).

Delay Discounting Task

Nadat de dieren volwassen waren (PND 60), werden ze dagelijks behandeld voor 5 min. Ze begonnen geleidelijk aan voedselbeperking gedurende een week. Dieren werden gedurende de duur van het experiment tussen 85% en 90% van hun vrije gewicht gehouden. Experimenten vonden plaats tussen 0800 en 1500 uur, en individuele proefpersonen werden getest op een consistent tijdstip in dezelfde operant kamer. Dieren kregen dagelijks na het testen voor 2 uur vrije toegang tot voedsel.

Apparaat

Vier identieke operante conditioneringskamers werden gebruikt (modulaire ratkamer, Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, VK). In elke kamer bevond zich een bovenwoninglicht, twee intrekbare hendels (links en rechts) en een voedsellade tussen de hendels waarin 45 mg sucrosebeloningspellets (Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, VK) konden worden geleverd. Het dienblad had zijn eigen licht, en een infrarode straal die hoofdinvoer in het voedseldienblad (neuspokken) toestond om te worden geregistreerd. De kamers waren ingesloten in geluidverzwakkende dozen. Het Whisker-regelsysteem (Kardinaal en Aitken, 2010) werd gebruikt om een ​​standaard voorbereid schema voor training en de belangrijkste taak voor het verdisconteren van uitbetalingen (taakfase) uit te voeren. De training en taakfase waren gebaseerd op eerdere rapporten (Kardinaal & Howes, 2005), en zijn als volgt geschetst.

Delay Discounting-trainingsfase

Ratten werden initieel getraind om hendels in te drukken (hefboomtraining). Tijdens een 30-min sessie konden dieren de linker hendel zonder beperking indrukken, waarbij elke druk op de onmiddellijke levering van een enkele beloningstablet resulteerde. De hefboom werd nooit ingetrokken tijdens deze fase en dieren gingen door met dagelijkse sessies totdat ze een cumulatief totaal van 50-pellets hadden verkregen. Dit werd vervolgens herhaald voor de juiste hendel. Ratten werden vervolgens verplaatst naar nosepoke training - hier werden ze getraind om te nosepoke om de presentatie van een hendel te starten. Elke proef begon met hefbomen ingetrokken en de kamer in duisternis. Elke 40s, het huislampje en de lichtstraten werden verlicht, wat het begin van een proef aangeeft. De proefpersoon had een maximum van 10 s om een ​​nosepoke-reactie te maken, of de proef werd afgebroken en de kamer keerde terug naar de duisternis. Als het onderwerp in 10 s werd aangepuit, werd het dakraam gedoofd en een enkele hendel gepresenteerd. De rat had 10 s om op de hendel te reageren, anders werd de hendel teruggetrokken en de kamer donkerder. Als de rat reageerde, werd er onmiddellijk een enkele pellet afgeleverd en verlichtte het rolluik totdat de pellet was verzameld (of 10 was verstreken en de kamer was toen verduisterd). In elk paar onderzoeken werd elke hendel één keer gepresenteerd (links en rechts), met de volgorde van presentatie willekeurig binnen elk paar. Ratten werden getraind in een criterium van succesvolle 60-proeven in 1 uur (maximaal mogelijke, succesvolle 90-proeven), in één trainingssessie per dag. Ze werden vervolgens verplaatst naar de taakfase.

Delay Discounting-Task Phase

Dieren werden dagelijks sessies gegeven bestaande uit vijf vertragingsblokken, waarbij elk vertragingsblok 12-proeven bevatte. Sessies werden gedurende 19-dagen voortgezet om te zorgen voor stabiel basislijngedrag. Elke dagelijkse sessie duurde 100 min. Elke proef duurde 100 s, ongeacht de keuze per onderwerp. Proeven begonnen met hefbomen ingetrokken en verlicht (intertriële toestand). De aanvang van het huislicht betekende het begin van de proef, de rat had vervolgens 10 s om met een neuspok in de voedselbak te prikken om de presentatie van een hendel of hendels op gang te brengen. De eerste twee proeven van elk vertragingsblok waren proefnemingen met gedwongen keuze - er werd slechts één hendel gepresenteerd (één proef voor elke hendel). Als een rat niet reageerde binnen 10 s met een neuspijp op de voedsellade of op een hendel binnen 10 s van presentatie (keuzefase), werd een weglating genoteerd en werd de doos teruggezet naar de intertriële toestand tot de volgende proef was gepland om beginnen. De overige 10-onderzoeken binnen elke vertraging waren proefnemingen met vrije keuze en beide hefbomen werden gepresenteerd. Reageren op één hendel (aangeduid met hendel A) resulteerde altijd in de levering van 1-pellets onmiddellijk; de andere hendel (aangeduid met hendel B), de afgifte van 4-pellets na een variërende vertraging (vertragingsfase). Aanduiding van de linker en rechter hendels als A en B werd gecompenseerd tussen groepen en geslachten. Naarmate de vertragingsblokken vorderden, werd de vertraging naar de grotere (4 pellets-Lever B) beloning verhoogd van 0 s in het eerste vertragingsblok naar 10 s in het tweede vertragingsblok, 20 s in het derde vertragingsblok, 40 s in de vierde vertragingsblok en 60 s in het vijfde vertragingsblok. Vertraging tot de kleinere (1 pellet-Lever A) beloning was altijd 0 s. Na de juiste vertraging signaleerde het begin van het bewegingslicht de aflevering van het voedsel, waarna de doos terugkeerde naar de intertriële toestand (tussenintervalinterval).

Data-analyse

Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van gegeneraliseerde lineaire modellen (JMP statistische software, SAS Institute, Cary, NC) en gecontroleerd op normaliteit van distributie en homogeniteit van variantie. Waar niet aan deze veronderstellingen werd voldaan, werden transformaties toegepast om de dichtstbijzijnde benaderingen te produceren en worden ze genoteerd in de resultaten. Verschillende transformaties werden uitgeprobeerd voor elke niet-normale dataset vóór verdere analyse, en de beste transformatie voor elke dataset werd geselecteerd (de transformatie die de beste fit produceerde naar normaliteit en homogeniteit van variantie). Dieridentiteit werd genest binnen nest en groep en nest genest binnen groep en deze voorwaarden werden toegevoegd als willekeurige factoren in alle modellen om rekening te houden met meerdere metingen op hetzelfde dier en het gebruik van meerdere dieren per worp (Myers, Well, & Lorch, 2010). Interacties tussen alle termen in elk model werden ook aangebracht. Post hoc Tukey's eerlijk significante verschilproeven werden gebruikt om significante resultaten verder te onderzoeken en de belangrijkste en significante resultaten worden in de tekst gepresenteerd. De methode van voedselrestrictie was bedoeld om vergelijkbare gewichtsverminderingen in beide geslachten te produceren, maar het feitelijke gemiddelde gewichtsverlies was 15% bij mannen en 10% bij vrouwen. Daarom was het percentage gewichtsverlies ook opgenomen in alle analyses, maar voorspelde het gedrag niet (boven seks). Om de taakacquisitie in de trainingsfase te beoordelen, werden de effecten van groep en geslacht op het aantal sessies dat werd uitgevoerd om 50 links en 50 rechter hendelpersen te verkrijgen en om de correcte 60-proeven in één sessie tijdens neuspokken te voltooien, geanalyseerd. Om het leren tijdens de taakfase te beoordelen, werd het effect van sessie, groep, geslacht en vertragingsblok op het aantal antwoorden voor de grote beloning (hendel B) en het totale aantal keuzes geanalyseerd. Het antwoord was stabiel geworden (dat wil zeggen, "dag" was niet langer een significante factor en stabiel baseline gedrag werd bereikt voor zowel groepen als geslachten door Session 11, daarom werden in de volgende analyses gegevens van alleen Sessions 12 naar 19 gebruikt. Om motivatie en deelname aan de taakfase te beoordelen, hebben we modellen opgezet om het effect van groeps-, geslachts- en vertragingsblokkeringen op het totale aantal gestarte onderzoeken te analyseren (neuspijp in voedsellade om proef en presentatie van hefbomen te initiëren) en totaal aantal onderzoeken gereageerd (kiezen van een eenmaal gepresenteerde hendel). Om responslatenties te beoordelen, blokkeerden de effecten van groep, geslacht en vertraging op latentie om onderzoeken te starten, reageerden op hefbomen die eenmaal waren gepresenteerd en het verzamelen van de beloning werd geanalyseerd. Persevering werd beoordeeld aan de hand van modellen die het effect van groeps-, sekse- en vertragingsblokkering op tijd besteed aan het neuspoken in de voedsellade tijdens de keuzefase, vertragingsfase (gedeeld door vertraagde ervaring), tussenintervalinterval (gedeeld door ervaren intertria-interval) en beloning verzamelfase. Omdat de aantallen geteste reacties nogal laag waren voor sommige groepen in latere vertragingsblokken, werden paarsgewijze correlaties gebruikt om de relatie te onderzoeken tussen het totale aantal responsen en het percentage reacties voor de grote beloning (hendel B). Bij responspercentages van 0% -40% was er een positieve correlatie tussen het aantal antwoorden en het aandeel van die antwoorden voor de grote beloning. Daarom werden alleen vertragingsblokken met 40% -respons en hoger gebruikt in de volgende analyse: Om de keuze-impulsiviteit (uitgestelde discontering) te beoordelen, werden de effecten van geslacht, vertragingsblok en groep op proportie van responsen voor de grote beloning beoordeeld. Het is echter vermeldenswaard dat het opnemen van trials met minder dan 40% niet de significantie van de resultaten heeft veranderd. Een laatste model onderzocht de effecten van groep, geslacht en leeftijd op het lichaamsgewicht voordat het testen op volwassen leeftijd begon.

Trainingsfase

Hef training-leren op

Cijfers 1a en and1b1b toon het aantal sessies voor dieren om links en rechts hendeltraining te krijgen. Noch PPS noch geslacht beïnvloedde het leren om de eerste (linker) hendel in te drukken voor een beloning (Box-Cox getransformeerd; Box & Cox, 1964); groep, F(1, 5.65) = 0.0001, p = .99; seks, F(1, 35.26) = 0.005, p = .95; Groep × Sex, F(1, 35.26) = 2.28, p = .14. Controle-vrouwen namen echter minder sessies dan controlemannen om te leren dat ze de tweede (rechter) hendel 50 keer indrukken; log getransformeerd, Groep × seks, F(1, 47.15) = 6.51, p = .01, hoewel er geen hoofdeffecten van de groep waren, F(1, 6.43) = 0.28, p = .61, of seks, F(1, 47.15) = 0.45, p = .51.

  

Figuur 1

Aantal sessies voor controle (Con) en prepuberaal gestreste (PPS) mannelijke en vrouwelijke ratten om (a) te leren om de eerste (linker) hendel in te drukken voor een beloning, (b) leer om de tweede (rechter) hendel in te drukken voor een beloning en (c) het criterium bereiken bij het oefenen van neuspokken. ...

Taakfase

Aantal gestarte onderzoeken

Figuur 2a illustreert dat dieren minder proeven hebben geïnitieerd (door met een neus in het voedselbakje te prikken) toen de vertragingsblokken vorderden; arcsine getransformeerd, vertragingsblok, F(4, 2012) = 119.23, p <.0001. Hoewel het exacte patroon van afnemende initiaties tussen groepen verschilde, werd het niet veranderd door PPS; groep, F (1, 7.33) = 1.28, p = .29; seks, F(1, 46.91) = 0.003, p = .96; of Groep × Sex interactie, F (1, 38.04) = 0.04, p = .85.

  

Figuur 2

Gemiddeld aantal proeven (a) geïnitieerd en (b) gereageerd door controle (Con) en prepuberaal gestreste (PPS) mannelijke en vrouwelijke ratten. Ruwe gegevens worden gepresenteerd. Foutbalken vertegenwoordigen een standaardfout.

latencies

Alle dieren startten de proeven (begin van de proef door met de neus in de voedsellade te prikken) langzamer in de finale (60) vergeleken met het eerste (0) vertragingsblok; log getransformeerd, vertragingsblok, F(4, 3,674) = 29.44, p <.0001, maar dit werd niet beïnvloed door PPS; groep, F(1, 0.28) = 0.18, p = .83; seks, F(1, 7.17) = 0.67, p = .44; of Groep × Sex interactie, F(1, 9.9) = 1.01, p = .34).

Figuur 3a illustreert de reactatielatentie zodra hefbomen werden gepresenteerd (nadat de proef was gestart). Responslatentie toegenomen voor alle dieren naarmate vertragingsblokken vorderden, hoewel het exacte patroon verschilde tussen groepen en geslachten; log getransformeerd, vertragingsblok, F(4, 1,892) = 88.33, p <.0001. PPS-vrouwtjes hadden een langere responslatentie dan PPS-mannetjes in Delay Blocks 20 en 40, en dan controlevrouwen en alle mannetjes in het laatste vertragingsblok (60); log getransformeerd, Groep × Vertragingsblok × Geslacht, F(4, 1,892) = 2.44, p = .045. Over het algemeen hadden vrouwtjes langere reactietijden dan mannen; seks, F (1, 41.69) = 4.59, p = .04.

  

Figuur 3

(a) Responslatentie en (b) tijd besteed aan nosepoking tijdens de keuzefase voor controle (Con) en prepuberaal gestreste (PPS) mannelijke en vrouwelijke ratten. Ruwe gegevens worden gepresenteerd. Foutbalken vertegenwoordigen een standaardfout.

Vrouwtjes hadden een langere latency om beloningen te verzamelen dan mannen in Delay Block 60 en vrouwen hadden een langere collectie-latentie in Delay Block 60 dan Delay Block 0; vermogen getransformeerd, Vertragingsblok × Geslacht, F(4, 3,194) = 242, p = .046.

Vertraag discontering - impulsief gedrag

Figuur 4 laat procentkeuze van grote beloning zien naarmate de vertraging naar de grote beloning toenam. Mannetjes selecteerden de grote beloning minder naarmate de vertragingen stegen, terwijl vrouwen de grote beloning minder selecteerden omdat de vertragingen stegen tot 40 seconden, maar geen verschil lieten zien tussen de vertragingen van 40 en 60 seconden; Geslacht × Vertragingsblok, F(4, 1,615) = 3.18, p = .004; zien Figuur 4. Er waren geen hoofdeffecten van PPS; groep, F(1, 8.42) = 0.02, p = .88; seks, F(1, 42.18) = 3.68, p = .06; of Groep × Sex interactie, F(1, 44.83) = 0.12, p = .73, op percentage keuze van grote beloning.

  

Figuur 4

Percentagekeuze van grote beloningen als vertragingen voor grote beloningstoename voor mannelijke en vrouwelijke ratten met controle (Con) en prepuberaal gestreste (PPS) man. Ruwe gegevens worden gepresenteerd. Foutbalken vertegenwoordigen een standaardfout.

Lichaamsgewicht PND 21-56

Lichaamsgewicht (Box-Cox getransformeerd) verschilde niet in de groepen de week voordat PPS werd toegediend (PND 21); PPS resulteerde echter in een verlaagd lichaamsgewicht bij mannelijke en vrouwelijke dieren door PND 28, en dit duurde tot PND 56 bij vrouwen en PND 42 bij mannen; Geslacht × Week × Groepsinteractie, F(5, 228.1) = 2.59, p = .03; zien Figuur 5. Mannen waren zwaarder dan vrouwen van PND 49; Geslacht × Week × Groepsinteractie, F(5, 228.1) = 259, p = .03; zien Figuur 5.

  

Figuur 5

Gewichten van controle (Con) en prepubertally stressed (PPS) (a) vrouwelijke en (b) mannelijke ratten. Ruwe gegevens worden gepresenteerd. Foutbalken vertegenwoordigen een standaardfout.

Learning

Vrouwen die PPS doormaken, vertoonden leerstoornissen tijdens taaktraining, waarbij ze significant langer dan welke andere groep dan ook namen om criterium te bereiken tijdens nosepoke training. Dit tekort werd niet waargenomen bij mannen met PPS of in de voorafgaande trainingsfase van de hendel. Dit geeft aan dat PPS-vrouwen alleen verzwakt waren toen de associaties tussen stimuli complexer werden: hendeltraining vereiste dat het dier eenvoudigweg op een hendel moest drukken om een ​​beloningspellet te verkrijgen, terwijl nosepoke-training een reactie op neuspokken noodzakelijk maakte (in reactie op verlichting van huis en baklicht) gevolgd door een hendel te drukken. PPS-vrouwen namen ook langer dan enige andere groep het recht om hun aandeel in de beloningen (groot versus klein) in de hoofdtaak te stabiliseren, wat opnieuw wijst op beperkingen bij het leren van complexere associaties. Neurale processen die eenvoudige of complexere componenten van appetitief operante conditionering mediëren, zijn genetisch dissocieerbaar, hoewel neuro-anatomische substraten die aan elke fase ten grondslag liggen, niet goed worden gekarakteriseerd (Malkki et al., 2010). Er zijn echter aanwijzingen dat het striatum ten grondslag ligt aan operante conditionering in het algemeen (Liljeholm en O'Doherty, 2012; Yin, Ostlund, Knowlton en Balleine, 2005). Eerdere studies hebben aangetoond dat PPS het leren onder stress in tweerichtings-shuttle-vermijding schaadt, een taak die ook afhankelijk is van het striatum (Tsoory en Richter-Levin, 2006; Wietzikoski et al., 2012). In combinatie met de huidige studie suggereert dit dat blootstelling aan PPS de striatale functie kan verstoren, wat leidt tot verminderd leren. Er zijn echter verdere experimenten nodig om deze hypothese verder te onderzoeken. Van relevantie voor verslavingsstoornissen, is het dorsale striatum betrokken bij de ontwikkeling van compulsief drugszoekgedrag, vanwege zijn rol bij het leren van stimulusrespons gewoonten (Everitt en Robbins, 2013). We hebben eerder vastgesteld dat zowel mannelijke als vrouwelijke ratten die PPS ervaren een verhoogd angsttype vertonen (Brydges et al., 2012); we denken echter niet dat verhoogde angst verantwoordelijk was voor de leerstoornissen die we zagen bij gestreste vrouwen: PPS-vrouwen konden de initiële trainingstaak en andere groepen leren (eenvoudige hendelpers om een ​​voedselbeloning uit het beloningspakket te krijgen), en deze verslechtering werd niet gezien bij mannen. Dieren werden alleen verplaatst op de hoofdtaak wanneer ze het vereiste criterium in de leerfase hadden bereikt, dus eventuele aanvankelijke vertragingen in het leren zouden de prestaties niet in latere stadia van de taak moeten beïnvloeden.

Compulsief gedrag

Blootstelling aan PPS leidde tot gedrag van het dwangmatige type bij vrouwen: ze reageerden minder op hendels en besteedden in plaats daarvan meer tijd aan het in de voedselbak steken tijdens Delay Blocks 40 en 60. Hier lijken PPS-vrouwen vol te houden met een gedrag dat niet langer geschikt is voor de situatie (neus in de voedselbak steken in plaats van een hendel te kiezen) als vertraging bij een grote beloningstoename. Persevering heeft de neiging toe te nemen als de vraag naar werkgeheugen toeneemt, wat kan verklaren waarom dit effect alleen zichtbaar is in Vertragingsblokken 40 en 60 (Stedron, Sahni en Munakata, 2005). Gedwongen gedrag (inclusief doorzettingsvermogen) en impulsief gedrag worden waargenomen bij een aantal psychiatrische aandoeningen, waaronder middelenmisbruik en kansspelproblemen (Álvarez-Moya et al., 2009; Andersen & Teicher, 2009; de Ruiter et al., 2009; Lovallo, 2013). Of dwangmatig en impulsief gedrag een oorzaak of gevolg is van deze aandoeningen, is een kwestie van discussie. Een recente studie vond een positieve correlatie tussen het aantal tegenspoed in de jeugd en persistente fouten op de Wisconsin Card Sorting Test in een gezonde populatie (gemedieerd door catechol-O-methyltransferase genotype; Goldberg et al., 2013). In combinatie met de huidige studie suggereert dit dat tegenspoed in de jeugd kan bijdragen aan de ontwikkeling van verslavende aandoeningen door later op latere leeftijd dwangmatig gedrag te vergroten. Het is interessant dat maternale scheidingsstress (bij PND 9) resulteert in perseverend gedrag bij zowel mannelijke als vrouwelijke knaagdieren, terwijl prenatale stress niet (Fabricius, Wörtwein en Pakkenberg, 2008; Wilson, Schade en Terry, 2012), wat suggereert dat de timing en de aard van tegenslagen cruciaal zijn voor het bepalen van de resultaten voor volwassenen.

Alle dieren zijn minder geïnitieerd en hebben langzamer gereageerd op minder onderzoeken omdat de vertragingsblokken vorderden, wat waarschijnlijk een toename van de verzadiging weerspiegelt naarmate er meer beloningen worden verdiend. Er waren echter geen verschillen tussen groepen en geslachten in het gemiddelde aantal gestarte onderzoeken, wat suggereert dat alle groepen even gemotiveerd waren om aan de taak deel te nemen naarmate vertragingsblokken vorderden. Het zou interessant zijn om de vertragingen in dit experiment om te keren en te bepalen of dezelfde patronen van reageren en doorzetten worden waargenomen, vooral omdat recente onderzoeken hebben aangetoond dat de manier waarop vertragingen worden gevarieerd, het gedrag van uitgestelde kortingen kan veranderen (met name de keuze voor de grote versterken; Maguire, Henson en Frankrijk, 2014; Tanno, Maguire, Henson en Frankrijk, 2014).

Impulsief gedrag

We vinden geen bewijs dat PPS de keuze-impulsiviteit verhoogt, zoals gemeten in een taak voor het verdisconteren van vertragingen. Daarentegen resulteerde maternale separatiespanning tijdens PND 2-21 bij knaagdieren in verminderde keuzepulsiviteit (Lovic, Keen, Fletcher en Fleming, 2011), wat opnieuw een belangrijke rol suggereert voor de timing en het soort blootstelling aan tegenslagen. Studies bij mensen hebben gemengde resultaten opgeleverd, waarbij sommigen een verhoogde mate van uitstel van discontering hebben gevonden, terwijl anderen geen verandering hebben gevonden na blootstelling aan jeugdreclames (Acheson, Vincent, Sorocco en Lovallo, 2011; Lovallo et al., 2013). Een mogelijke verklaring voor deze discrepantie is dat er geen rekening wordt gehouden met de exacte timing van de tegenspoed van een kind (bijvoorbeeld vroege of late kindertijd). Er zijn ook aanwijzingen dat genotypes (bijv. D4-dopaminereceptervarianten) een wisselwerking kunnen hebben met de tegenspoed in de jeugd bij het bepalen van de keuze-impulsiviteit (Sweitzer et al., 2013). Impulsiviteit is een veelzijdig construct, en blootstelling aan prenatale stress en PPS bij knaagdieren, en tegenspoed bij kinderen, is gecorreleerd aan verhoogde motorische impulsiviteit, die het risico op het starten en behouden van verslavende aandoeningen kan verhogen (Brydges et al., 2012; Lovic et al., 2011; Steiger et al., 2012). Omdat impulsiviteit zo'n veelzijdig construct is, is een andere mogelijke verklaring voor verschillen in de literatuur de manier waarop impulsiviteit wordt gemeten, bijvoorbeeld, keuzevrijheid versus motorische impulsiviteit. Gemiddeld selecteren dieren de grote beloning 80% van de tijd in Vertragingsblok 0 (geen vertraging bij de grote of kleine beloning). Dit niveau van selectie wordt vaak gezien in het eerste blok in studies naar de verdiscontering van ratten (Winstanley, Dalley, Theobald en Robbins, 2003). We raden aan dat dieren deze hendel 100% van de tijd niet selecteren, omdat ze waarschijnlijk de andere hendel proberen te nemen.

Geslachtsverschillen

Blootstelling aan PPS resulteerde in volhardende respons bij vrouwelijke maar niet bij mannelijke dieren, en ondersteunde de hypothese dat er geslachtsverschillen zijn in de ontwikkeling van neuropsychiatrische stoornissen na blootstelling aan stress in het begin van het leven. Dit benadrukt verder de noodzaak om mannen en vrouwen afzonderlijk te beschouwen in preklinische modellen van neuropsychiatrische aandoeningen (Cahill, 2006; Simpson, Ryan, Curley, Mulcaire en Kelly, 2012).

Controle-vrouwen leerde sneller dan controle-mannetjes tijdens hendeltraining, terwijl mannen een stabiel aantal persen kregen voor de grote beloning die sneller was dan vrouwen. Eerdere studies hebben soms een vrouwelijk, soms een mannelijk, voordeel gevonden in verschillende taken van leren en geheugen, en de onderliggende mechanismen worden verondersteld om verschillen in geslachts- en stresshormonen, aan neurogenese gerelateerde processen, neurotrofe factoren (bijv. Van de hersenen afgeleide neurotrofe factor) te omvatten ) en verschillen in de dichtheid van verschillende receptoren in de hersenen, waaronder dopamine en zenuwgroeifactorreceptoren (Simpson en Kelly, 2012; Simpson et al., 2012). Het is echter niet duidelijk waarom deze verschillen bestaan ​​in de huidige studie.

• Acheson A., Vincent AS, Sorocco KH en Lovallo WR (2011). Meer korting op vertraagde beloningen bij jongvolwassenen met een familiegeschiedenis van stoornissen in alcohol- en drugsgebruik: studies van het Oklahoma Family Health Patterns-project. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek, 35, 1607-1613. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Álvarez-Moya EM, Jiménez-Murcia S., Moragas L., Gómez-Peña M., Aymamí MN, Ochoa C., et al. Fernández-Aranda F. (2009). Uitvoerend functioneren bij pathologisch gokken bij vrouwen en patiënten met boulimia nervosa: voorlopige bevindingen. Journal of the International Neuropsychological Society, 15, 302-306. 10.1017 / S1355617709090377 [PubMed] [Kruis Ref]
• Andersen SL en Teicher MH (2009). Wanhopig gereden en geen remmen: blootstelling aan ontwikkelingsstress en daaropvolgend risico op middelenmisbruik. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 33, 516-524. 10.1016 / j.neubiorev.2008.09.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, McCarthy MM, et al. Nestler EJ (2010). Vroege levensprogrammering en neurologische ontwikkelingsstoornissen. Biologische psychiatrie, 68, 314-319. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Bao A.-M., en Swaab DF (2010). Geslachtsverschillen in de hersenen, gedrag en neuropsychiatrische stoornissen. The Neuroscientist, 16, 550-565. 10.1177 / 1073858410377005 [PubMed] [Kruis Ref]
• Box GEP, en Cox DR (1964). Een analyse van transformaties. Tijdschrift van de Royal Statistical Society: Series B. Statistical Methodology, 26, 211–252.
• Braun T., Challis JR, Newnham JP en Sloboda DM (2013). Blootstelling aan glucocorticoïden op jonge leeftijd: de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, de placenta-functie en het risico op langdurige ziekte. Endocrine Reviews, 34, 885-916. [PubMed]
• Brenhouse HC en Andersen SL (2011). Ontwikkelingstrajecten tijdens de adolescentie bij mannen en vrouwen: een soortgelijk begrip van onderliggende hersenveranderingen. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 1687-1703. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Brydges NM, Hall L., Nicolson R., Holmes MC en Hall J. (2012). De effecten van juveniele stress op angst, cognitieve bias en besluitvorming op volwassen leeftijd: een ratmodel. PLoS ONE, 7, 10.1371 / journal.pone.0048143 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Brydges NM, Seckl J., Torrance HS, Holmes MC, Evans KL en Hall J. (2014). Jeugdstress veroorzaakt langdurige veranderingen in de expressie van DISC1, GSK3β en NRG1 in de hippocampus. Molecular Psychiatry, 19, 854-855. 10.1038 / mp.2013.193 [PubMed] [Kruis Ref]
• Brydges NM, Wood ER, Holmes MC en Hall J. (2014). Prepuberale stress en hippocampusfunctie: geslachtsspecifieke effecten. Hippocampus, 24, 684-692. 10.1002 / hipo.22259 [PubMed] [Kruis Ref]
• Cahill L. (2006). Waarom seks belangrijk is voor neurowetenschappen. Nature Reviews Neuroscience, 7, 477-484. 10.1038 / nrn1909 [PubMed] [Kruis Ref]
• Kardinaal RN, en Aitken MRF (2010). Whisker: een client-server krachtig multimedia-onderzoekscontrolesysteem. Behaviour Research Methods, 42, 1059-1071. 10.3758 / BRM.42.4.1059 [PubMed] [Kruis Ref]
• Kardinaal RN, & Howes NJ (2005). Effecten van laesies van de nucleus accumbens-kern op de keuze tussen kleine bepaalde beloningen en grote onzekere beloningen bij ratten. BMC Neuroscience, 6, 37 10.1186 / 1471-2202-6-37 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ en Robbins TW (2011). Impulsiviteit, compulsiviteit en cognitieve controle van bovenaf. Neuron, 69, 680-694. 10.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Kruis Ref]
• de Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J., Sjoerds Z., & van den Brink W. (2009). Doorzettingsvermogen en ventrale prefrontale gevoeligheid voor beloning en straf bij mannelijke probleemgokkers en rokers. Neuropsychopharmacology, 34, 1027-1038. 10.1038 / npp.2008.175 [PubMed] [Kruis Ref]
• Dick DM, Smith G., Olausson P., Mitchell SH, Leeman RF, O'Malley SS en Sher K. (2010). Het concept van impulsiviteit en de relatie ervan met stoornissen in alcoholgebruik begrijpen. Addiction Biology, 15, 217-226. 10.1111 / j.1369-1600.2009.00190.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Eiland L., & Romeo RD (2013). Stress en het zich ontwikkelende puberbrein. Neuroscience, 249, 162–171. 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Ersche KD, Roiser JP, Abbott S., Craig KJ, Müller U., Suckling J., et al. Bullmore ET (2011). Respons-persistentie bij stimulantafhankelijkheid is geassocieerd met striatale disfunctie en kan worden verbeterd door een D (2 / 3) -receptoragonist. Biologische psychiatrie, 70, 754-762. 10.1016 / j.biopsych.2011.06.033 [PubMed] [Kruis Ref]
• Everitt BJ en Robbins TW (2013). Van het ventrale tot het dorsale striatum: veranderende opvattingen over hun rol bij drugsverslaving. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37 (9, Pt. A), 1946-1954. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.010 [PubMed] [Kruis Ref]
• Fabricius K., Wörtwein G., en Pakkenberg B. (2008). De impact van maternale scheiding op het gedrag van volwassen muizen en op het totale aantal neuronen in de hippocampus van de muis. Hersenstructuur en -functie, 212, 403-416. 10.1007 / s00429-007-0169-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Goel N., en Bale TL (2009). Onderzoek naar de kruising van seks en stress bij het modelleren van neuropsychiatrische stoornissen. Journal of Neuroendocrinology, 21, 415-420. 10.1111 / j.1365-2826.2009.01843.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Gogtay N., Giedd JN, Lusk L., Hayashi KM, Greenstein D., Vaituzis AC, et al. Thompson PM (2004). Dynamische mapping van menselijke corticale ontwikkeling tijdens de kindertijd tot de vroege volwassenheid. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika, 101, 8174-8179. 10.1073 / pnas.0402680101 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Goldberg X., Fatjó-Vilas M., Alemany S., Nenadic I., Gastó C., & Fañanás L. (2013). Gen-omgevingsinteractie op cognitie: een tweelingonderzoek naar kindermishandeling en COMT-variabiliteit. Journal of Psychiatric Research, 47, 989-994. 10.1016 / j.jpsychires.2013.02.002 [PubMed] [Kruis Ref]
• Green JG, McLaughlin KA, Berglund PA, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM en Kessler RC (2010). Tegenslagen bij kinderen en psychiatrische stoornissen bij volwassenen in de nationale comorbiditeitsenquête replicatie I: Associaties met het eerste optreden van DSM-IV aandoeningen. Archives of General Psychiatry, 67, 113-123. 10.1001 / archgenpsychiatry.2009.186 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Hosking J., en Winstanley CA (2011). Impulsiviteit als een bemiddelend mechanisme tussen tegenslag in het vroege leven en verslaving: theoretische opmerking over Lovic et al. (2011). Behavioral Neuroscience, 125, 681-686, 2011 10.1037 / a0024612 [PubMed] [Kruis Ref]
• Kessler RC, McLaughlin KA, Green JG, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM, et al. Williams DR (2010). Problemen met kindertijd en psychopathologie bij volwassenen in de WHO World Mental Health Surveys. The British Journal of Psychiatry, 197, 378-385. 10.1192 / bjp.bp.110.080499 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Koob GF, en Volkow ND (2010). Neurocircuit van verslaving. Neuropsychopharmacology, 35, 217-238. 10.1038 / npp.2009.110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Leeman RF en Potenza MN (2012). Overeenkomsten en verschillen tussen pathologisch gokken en stoornissen in het gebruik van middelen: een focus op impulsiviteit en compulsiviteit. Psychopharmacology, 219, 469-490. 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Liljeholm M., en O'Doherty JP (2012). Bijdragen van het striatum aan leren, motivatie en prestaties: een associatieve rekening. Trends in Cognitive Sciences, 16, 467-475. 10.1016 / j.tics.2012.07.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Lovallo WR (2013). Vroege levensverslechtering vermindert reactiviteit van stress en verbetert impulsief gedrag: implicaties voor gezondheidsgedrag. International Journal of Psychophysiology, 90, 8-16. 10.1016 / j.ijpsycho.2012.10.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Lovallo WR, Farag NH, Sorocco KH, Acheson A., Cohoon AJ en Vincent AS (2013). Tegenslagen in het vroege leven dragen bij aan verminderde cognitie en impulsief gedrag: onderzoeken van het Oklahoma Family Health Patterns Project. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek, 37, 616-623. 10.1111 / acer.12016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Lovic V., Keen D., Fletcher PJ en Fleming AS (2011). Vroegtijdige scheiding van moeders en sociaal isolement leiden tot een toename van impulsieve actie, maar geen impulsieve keuze. Behavioral Neuroscience, 125, 481-491. 10.1037 / a0024367 [PubMed] [Kruis Ref]
• Maguire DR, Henson C. en Frankrijk CP (2014). Effecten van amfetamine op het verdisconteren van vertragingen bij ratten zijn afhankelijk van de manier waarop vertraging wordt gevarieerd. Neuropharmacology, 87, 173-179. 10.1016 / j.neuropharm.2014.04.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Malkki HAI, Donga LAB, de Groot SE, Battaglia FP, Pennartz CMA, Neuro BMPC en The NeuroBSIK Mouse Phenomics Consortium (2010). Appetitive operante conditionering bij muizen: erfelijkheid en dissocieerbaarheid van trainingsfasen. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 4, 171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Morton JB en Munakata Y. (2002). Actieve versus latente representaties: een neuraal netwerkmodel van volharding, dissociatie en decalage. Ontwikkelingspsychobiologie, 40, 255-265. 10.1002 / dev.10033 [PubMed] [Kruis Ref]
• Myers JL, Well AD en Lorch RF (2010). Geneste en gecompenseerde variabelen in ontwerpen met herhaalde metingen In Riegert D., redacteur. (Ed.), Onderzoeksontwerp en statistische analyse (pp. 397-414). New York, NY: Routledge.
• Odum AL (2011). Vertraging verdisconteren: ik ben ak, je bent een k. Journal of the Experimental Analysis of Behavior, 96, 427-439. 10.1901 / jeab.2011.96-423 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Patchev AV, Rodrigues AJ, Sousa N., Spengler D., en Almeida OFX (2014). De toekomst is nu: gebeurtenissen in het vroege leven bepalen het gedrag van volwassenen. Acta Physiologica, 210, 46-57. 10.1111 / apha.12140 [PubMed] [Kruis Ref]
• Pechtel P., en Pizzagalli DA (2011). Effecten van stress in het vroege leven op cognitieve en affectieve functies: een geïntegreerd overzicht van menselijke literatuur. Psychopharmacology, 214, 55-70. 10.1007 / s00213-010-2009-2 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Perry JL, Nelson SE en Carroll ME (2008). Impulsieve keuze als een voorspeller van het verwerven van IV-cocaïne-zelftoediening en herstel van cocaïne-zoekgedrag bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Experimentele en klinische psychofarmacologie, 16, 165-177. 10.1037 / 1064-1297.16.2.165 [PubMed] [Kruis Ref]
• Pfefferbaum A., Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB en Lim KO (1994). Een kwantitatieve magnetische resonantie beeldvormingsstudie van veranderingen in de hersenmorfologie van de kindertijd tot de late volwassenheid. Archives of Neurology, 51, 874-887. 10.1001 / archneur.1994.00540210046012 [PubMed] [Kruis Ref]
• Schuurmans C., & Kurrasch DM (2013). Neurologische gevolgen van moederlijke stress: wat weten we echt? Clinical Genetics, 83, 108-117. 10.1111 / cge.12049 [PubMed] [Kruis Ref]
• Simpson J., en Kelly JP (2012). Een onderzoek of er geslachtsverschillen zijn in bepaalde gedrags- en neurochemische parameters bij de rat. Behavioral Brain Research, 229, 289-300. 10.1016 / j.bbr.2011.12.036 [PubMed] [Kruis Ref]
• Simpson J., Ryan C., Curley A., Mulcaire J., en Kelly JP (2012). Geslachtsverschillen in basislijn en door drugs geïnduceerde gedragsreacties in klassieke gedragstests. Vooruitgang in neuro-psychofarmacologie en biologische psychiatrie, 37, 227-236. 10.1016 / j.pnpbp.2012.02.004 [PubMed] [Kruis Ref]
• Sinha R. (2008). Chronische stress, drugsgebruik en kwetsbaarheid voor verslaving. Annalen van de New York Academy of Science, 1141, 105-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Stedron JM, Sahni SD en Munakata Y. (2005). Gemeenschappelijke mechanismen voor werkgeheugen en aandacht: het geval van doorzettingsvermogen met zichtbare oplossingen. Journal of Cognitive Neuroscience, 17, 623-631. 10.1162 / 0898929053467622 [PubMed] [Kruis Ref]
• Steiger H., Gauvin L., Joober R., Israel M., Badawi G., Groleau P., et al. Ouelette AS (2012). Interactie van het BcII glucocorticoïd receptor polymorfisme en kindermishandeling in boulimia nervosa (BN): relatie tot BN en geassocieerde kenmerk manifestaties. Journal of Psychiatric Research, 46, 152-158. 10.1016 / j.jpsychires.2011.10.005 [PubMed] [Kruis Ref]
• Sweitzer MM, Halder I., Flory JD, Craig AE, Gianaros PJ, Ferrell RE en Manuck SB (2013). Polymorfe variatie in de dopamine D4-receptor voorspelt uitgestelde discontering als een functie van de sociaaleconomische status van de kindertijd: bewijs voor differentiële gevoeligheid. Social Cognitive and Affective Neuroscience, 8, 499-508. 10.1093 / scan / nss020 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Tanno T., Maguire DR, Henson C., & Frankrijk CP (2014). Effecten van amfetamine en methylfenidaat op vertraagde discontering bij ratten: interacties met volgorde van vertragingspresentatie. Psychopharmacology, 231, 85-95. 10.1007 / s00213-013-3209-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Tsoory M., en Richter-Levin G. (2006). Leren onder stress bij volwassen ratten wordt differentieel beïnvloed door "juveniele" of "adolescente" stress. International Journal of Neuropsychopharmacology, 9, 713-728. 10.1017 / S1461145705006255 [PubMed] [Kruis Ref]
• Turecki G., Ernst C., Jollant F., Labonté B., en Mechawar N. (2012). De neurologische oorsprong van suïcidaal gedrag. Trends in Neurosciences, 35, 14–23. 10.1016 / j.tins.2011.11.008 [PubMed] [Kruis Ref]
• Volkow ND, & Baler RD (2014). Verslavingswetenschap: neurobiologische complexiteit blootleggen. Neuropharmacology, 76, 235–249. 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Wietzikoski EC, Boschen SL, Miyoshi E., Bortolanza M., Dos Santos LM, Frank M., et al. Da Cunha C. (2012). Rollen van D1-achtige dopaminereceptoren in de nucleus accumbens en dorsolaterale striatum in geconditioneerde vermijdingsreacties. Psychopharmacology, 219, 159-169. 10.1007 / s00213-011-2384-3 [PubMed] [Kruis Ref]
• Wilson CA, Schade R., en Terry AV Jr. (2012). Variabele prenatale stress resulteert in stoornissen van aanhoudende aandacht en remmende responscontrole in een 5-keuze seriële reactietijdtaak bij ratten. Neuroscience, 218, 126–137. 10.1016 / j.neuroscience.2012.05.040 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DEH en Robbins TW (2003). Globale 5-HT-uitputting verzwakt het vermogen van amfetamine om impulsieve keuze bij een taak om vertraging te verdisconteren bij ratten te verminderen. Psychopharmacology, 170, 320-331. 10.1007 / s00213-003-1546-3 [PubMed] [Kruis Ref]
• Wojcik W., Lee W., Colman I., Hardy R. en Hotopf M. (2013). Foetale oorsprong van depressie? Een systematische review en meta-analyse van een laag geboortegewicht en latere depressie. Psychologische geneeskunde, 43, 1-12. 10.1017 / S0033291712000682 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
• Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ en Balleine BW (2005). De rol van het dorsomediale striatum bij instrumentele conditionering. European Journal of Neuroscience, 22, 513-523. 10.1111 / j.1460-9568.2005.04218.x [PubMed] [Kruis Ref]