1/09/2009 - Belonende en stressvolle signalen lijken niet veel gemeen te hebben. Maar onderzoekers die ziekten bestuderen, variërend van drugsverslaving tot angststoornissen, ontdekken dat de belonings- en stresssignalerende circuits van de hersenen op complexe manieren met elkaar verweven zijn.
Onderzoekers van het Vanderbilt Medical Center hebben nu een functioneel verband ontdekt tussen beloning en stress. Ze ontdekten dat dopamine - het belangrijkste beloningssignaal van de hersenen - werkt via de corticotrofine-releasing factor (CRF) - het belangrijkste stresssignaal van de hersenen - om de activiteit te verhogen van een hersengebied dat betrokken is bij terugval van verslaving.
De bevindingen, gerapporteerd in The Journal of Neuroscience, wijzen op nieuwe potentiële doelen voor de behandeling van alcohol- en drugsmisbruik, met name het probleem van de terugval.
Het is algemeen aanvaard dat stress een belangrijk signaal is bij het terugdringen van alcohol- en drugsmisbruik.
"Zelfs na lange periodes van onthouding, loopt een persoon het risico op terugval, en stress wordt het vaakst genoemd als het begin van die terugval", zegt Danny Winder, Ph.D., universitair hoofddocent Moleculaire Fysiologie & Biofysica en een onderzoeker in de Centrum voor Moleculaire Neurowetenschappen en het Vanderbilt Kennedy Center.
Studies in diermodellen hadden gesuggereerd dat een hersengebied dat de verlengde amygdala wordt genoemd - een gebied dat zich anatomisch uitstrekt tussen belonings- en stresscentra - en CRF binnen deze regio betrokken waren bij door stress geïnduceerd herstel (terugval).
Het was ook bekend dat alcohol en drugsmisbruik dopamine niveaus verhogen, niet alleen in het "klassieke" beloningscircuit in de hersenen, maar ook in de verlengde amygdala. Het was echter niet duidelijk wat dopamine in deze regio deed.
Thomas Kash, Ph.D., een onderzoeksinstructeur in het laboratorium van Winder, besloten om de acties van dopamine in de uitgebreide amygdala te onderzoeken. Met behulp van een in vitro hersenplaksysteem ontdekte hij dat dopamine de prikkelende glutamaatsignalering in dit hersengebied verhoogde. Verrassend genoeg ontdekte hij dat dopamine CRF-signalering nodig had om de glutamaatsignalering te verhogen.
De onderzoekers keken vervolgens naar dit mechanisme bij dieren. William Nobis, een MD / Ph.D. student, injecteerde muizen met cocaïne en bestudeerde signalering in hersenplakjes. Zijn studies bevestigden dat in vivo toediening van cocaïne de dopamine-CRF-signalisatiecascade activeerde die het team in vitro had ontdekt.
"We denken dat wanneer een persoon een drug of alcohol neemt, dit een stijging van de dopaminegehalten in de uitgebreide amygdala veroorzaakt, en dat is waarschijnlijk de oorzaak van deze CRF-signaalcascade in deze regio", zei Winder. “Dat activeert nu delen van deze hersenstructuur, die vervolgens communiceren met de belangrijkste beloningscircuits voor verslaving. Wij geloven dat de dopamine-CRF-signalering een belangrijke eerste stap kan zijn bij het bevorderen van herstelgedrag. "
De bevindingen suggereren een nieuw doelwit om te overwegen voor therapeutische middelen die door stress geïnduceerde herstel kunnen aanpakken, aldus Winder.
"Als we de mechanismen van deze dopamine-CRF-interactie kunnen aanscherpen, als we de sleutelpopulatie van CRF-cellen kunnen identificeren, dan zouden we kunnen nadenken over benaderingen om die cellen de mond te snoeren."
Een dergelijke therapie zou zeer waardevol zijn, merkte Winder op.
"In wezen helpen alle farmacotherapieën voor verslaving tot nu toe mensen door de ontwenningsfase heen", zei hij. "Er is echt niets beschikbaar om de kans op terugval te verkleinen."
De studies dragen bij aan een groeiend aantal onderzoeksresultaten die wijzen op de verweven aard van het belonings- en stresscircuit van de hersenen. Onderzoekers moeten verder kijken dan dopamine en het klassieke beloningscircuit - lang beschouwd als het "gemeenschappelijke doelwit" van drugsmisbruik - om de mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan verslavingsgerelateerd gedrag, zei Winder.
"De rekrutering van CRF-signalering kan een ander veel voorkomend kenmerk zijn van drugsmisbruik."
Robert Matthews, Ph.D., universitair hoofddocent bij de afdeling Moleculaire Fysiologie en Biofysica, heeft ook bijgedragen aan de onderzoeken. De National Institutes of Health ondersteunden het onderzoek.
Kash ontving onlangs een Pathway to Independence Award van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ter ondersteuning van zijn voortdurende inspanningen om de werking van dopamine in de uitgebreide amygdala te karakteriseren. Hij zal zich concentreren op de rol van dopamine bij het mediëren van de acute acties van alcohol.
;
