PMCID: PMC2214707
Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.
Abstract
Aanhoudende blootstelling aan verschillende psychologische stressoren kan neuropsychiatrische stoornissen verergeren, waaronder drugsverslaving. Verslaving is een chronische hersenziekte waarbij individuen hun behoefte aan drugs niet kunnen beheersen, ondanks negatieve gezondheids- en sociale gevolgen. De hersenen van verslaafde personen zijn veranderd en reageren heel anders op stress dan die van individuen die niet verslaafd zijn. In deze Review belichten we enkele van de gemeenschappelijke effecten van stress en drugsverslaving tijdens de verslavingscyclus. We bespreken ook zowel dierlijke als menselijke studies die suggereren dat de behandeling van de stressgerelateerde aspecten van drugsverslaving waarschijnlijk een belangrijke bijdragende factor is voor een langdurig herstel van deze aandoening.
Introductie
Drugsmisbruik behoort tot de beste 3-gezondheidsproblemen in de Verenigde Staten op het gebied van economische en gezondheidszorgkosten. Het dwangmatig gebruik van drugs ondanks ernstige negatieve gevolgen definieert verslaving als een geestesziekte (1). Tot op heden zijn er echter zeer weinig effectieve medicijnen om deze ziekte te behandelen. Verslaving wordt niet gekarakteriseerd als een enkel incident, maar eerder als een reeks gebeurtenissen die worden geïnitieerd door de acute belonende effecten van geneesmiddelen gevolgd door een overgang naar chronisch drugsgebruik (figuur (Figure1) .1). Veel verslaafden ervaren periodes van onthouding, maar komen vaak terug op chronisch drugsgebruik. De cyclische aard van chronisch drugsgebruik, met perioden van medicijnontwenning en daaropvolgende terugval, benadrukt de aanwezigheid van deze ziekte gedurende de hele levensduur van een individu. Dieronderzoek en menselijke beeldvormingsstudies hebben het hersencircuit geïdentificeerd als middel om de aanvankelijke lonende eigenschappen van geneesmiddelen te bemiddelen (1); de moleculaire en cellulaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en persistentie van de verslaafde toestand blijven echter ongrijpbaar. Hoewel veel factoren kunnen bijdragen aan het eerste en voortgezette gebruik van drugs, lijkt blootstelling aan psychologische of fysiologische stress op elk moment in de verslavingscyclus deze ziekte te verergeren, waardoor alle gedrag ten aanzien van het opzoeken van drugs wordt vergroot, inclusief aanvankelijk drugsgebruik, drugsverslaving en terugval (2, 3). Dit overzicht beschrijft de integratie van stress- en verslavingsschakelingen en bespreekt de moleculaire en cellulaire veranderingen die zowel bij de volgende blootstelling aan stress als bij drugsmisbruik optreden. Daarnaast worden de huidige therapieën besproken die worden gebruikt om verslaving te behandelen, in het bijzonder stress-geïnduceerde terugval.
Hersenkringlopen, stress en verslaving
Mesolimbische dopamine route.
Alle drugs van misbruik oefenen hun belangrijkste belonende effecten uit op de mesolimbische dopamine-beloningsroute, die bestaat uit dopamine-neuronen afkomstig uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) en zich uitstrekt tot de nucleus accumbens (NAc) en de prefrontale cortex (PFC) (figuur (Figure2) 2) (4). Psychomotorische stimulerende middelen, zoals cocaïne, amfetamine, opiaten, nicotine en alcohol, veroorzaken naast natuurlijke beloningen, zoals seks en voedsel, een afgifte van dopamine in het NAc, ongeacht hun werkingsmechanisme (5). Verschillende bewijzen wijzen erop dat de mesolimbische dopamine-beloningsroute ook reageert op stress. Ten eerste, in diermodellen, acute blootstelling aan een stressor, zoals voetschok (6) en staartknijpen (7), produceert een toename in dopamine-afgifte in het NAc. Ten tweede produceert blootstelling aan drugs of misbruik of stress vergelijkbare veranderingen in de elektrofysiologie van neuronen in de mesolimbische dopamine-beloningsroute bij dieren. Verbeterde exciterende synaptische transmissie, zoals blijkt uit een toename in glutamaatreceptoractivatie, komt voor in VTA-dopaminneuronen na blootstelling aan stress of een van de verschillende drugsverslaving, waaronder cocaïne, nicotine en alcohol (8). Ten slotte veroorzaken zowel stress als drugsmisbruik veranderingen in gespecialiseerde uitbreidingen van neuronen die dendrieten worden genoemd (9-11). Ratten onderworpen aan chronische beperkende spanning vertonen afnamen in dendritische vertakking in de mediale PFC (11). Veranderingen in de dendritische vertakking worden ook waargenomen na blootstelling aan verslavende geneesmiddelen, waarbij een toename optreedt na blootstelling aan cocaïne en amfetamine, terwijl verminderingen in de vertakking optreden na blootstelling aan morfine (9, 10). Samen duiden deze bevindingen erop dat stress en drugsmisbruik op dezelfde manier werken als de neurochemie, elektrofysiologie en morfologie van neuronen die betrokken zijn bij beloningsroutes beïnvloeden.
Moleculaire veranderingen in verband met blootstelling aan stress en drugsverslaving zijn ook vergelijkbaar. Vanwege de langdurige aard van verslaving, kunnen veranderingen in genexpressie noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling en persistentie van deze ziekte. Eiwitten die goed gesitueerd zijn om deze langetermijnveranderingen te bewerkstelligen, zijn regulatoren van gentranscriptie. Een grote hoeveelheid bewijs toont aan dat een lid van de leucineritssluitingfamilie van transcriptiefactoren, FosB (in het bijzonder een ingekorte vorm van dit eiwit, AFosB), accumuleert in het NAc na chronische toediening van drugs van misbruik bij knaagdieren (12). Evenzo verhoogt chronische stress ΔFosB-niveaus in de NAc alsook in de frontale cortex en basolaterale amygdala (13). Een ander lid van dezelfde klasse van transcriptiefactoren, cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB), kan ook functioneren op de kruising van geneesmiddelbeloning en stressrespons. CREB wordt gereguleerd door zowel acute als chronische medicamenteuze behandeling in hersenbeloningsgebieden (14, 15). Verschillende stressoren, waaronder shock, herhaalde immobilisatie en geforceerd zwemmen, activeren de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as en zijn geassocieerd met verhoogde fosforylatie van CREB in verschillende hersengebieden (16), inclusief het NAc (17). Bovendien vertoont een CREB-gerelateerde transcriptiefactor, induceerbare cAMP-elementrepressor, parallelle mRNA-veranderingen in het NAc na toediening van amfetamine of blootstelling aan een stressor (18). Aldus kunnen stress en verslavende geneesmiddelen werken via gemeenschappelijke moleculaire mechanismen binnen vergelijkbare hersencircuits om de verslavingscyclus te bestendigen. Er is echter aanvullend onderzoek nodig om te bepalen of geneesmiddelen en stress soortgelijke doelwitgenen stroomafwaarts van deze transcriptionele regulatoren reguleren.
De HPA-as.
De meeste fysiologische stressoren oefenen hun effect uit op de HPA-as, de primaire endocriene stressroute. Corticosteron-releasing factor (CRF) wordt uitgescheiden vanuit een subregio van de hypothalamus, bekend als de paraventriculaire kern van de hypothalamus (PVN) om de output van adrenocorticotropine hormoon (ACTH) te stimuleren. Na het vrijkomen uit de hypofyse-hypofyse stimuleert ACTH vervolgens de secretie van adrenale glucocorticoïden - cortisol bij de mens en corticosteron bij dieren - in de bloedbaan (figuur (Figure2) .2). Disfunctie van dit perifere stresscircuit draagt bij aan verschillende stressgerelateerde neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder verslaving (19).
Net als de mesolimbische dopamineroute wordt de HPA-as geactiveerd bij knaagdieren en niet-humane primaten na acute toediening van veel verslavende middelen - waaronder cocaïne, amfetamine, ethanol, opiaten en nicotine - en veroorzaakt verhoogde ACTH- en corticosteronniveaus in plasma (20). Chronische toediening van drugs van misbruik in dezelfde diermodellen resulteert in ofwel een aanhoudende toename van de HPA-asfunctie, in het geval van cocaïne en amfetamine, of een verminderd effect van de initiële activerende effecten van het medicijn, in het geval van morfine, nicotine en alcohol (21-24). Humane studies laten vergelijkbare verstoringen na gebruik van illegale drugs zien, met kleine verschillen. Zoals in diermodellen, is acute toediening van cocaïne (25), alcohol (26) en nicotine (27) verhoogt de cortisolspiegels, terwijl acute blootstelling aan opiaten de cortisolspiegel verlaagt (28, 29). Activering van de HPA-as wordt gehandhaafd in cocaïneverslaafden (30), terwijl na chronisch opiaatgebruik de HPA-responsen in de loop van de tijd afnemen (31), een meer typische reactie op herhaalde blootstelling aan een stressor (32, 33). Het is echter onduidelijk of de onregelmatigheden waargenomen op de HPA-as na toediening van het geneesmiddel wijzen op een kwetsbaarheid voor verslaving of het gevolg zijn van langdurige blootstelling aan geneesmiddelen.
Extrahypothalamic CRF.
Naast het activeren van de HPA-as, kan CRF neurotransmissie in het CNS mediëren. De plaatsing van CRF en zijn receptoren, CRF-receptor 1 (CRFR1) en CRFR2, in het gehele limbische systeem en neocortex suggereert een cruciale rol voor dit peptide bij affectieve stoornissen, waaronder depressie, angst en, meer recent, verslaving (34). CRF-expressie wordt gemoduleerd door zowel acute als chronische toediening van geneesmiddelen (34) evenals door terugtrekking uit het verslavende middel. Cocaïne, morfine en alcohol hebben de neiging om de expressie van CRF acuut te verhogen; de richting waarin de CRF-expressie chronisch wordt gewijzigd en na het stoppen van deze verschillende geneesmiddelen hangt echter af van zowel het hersengebied als het bestudeerde geneesmiddel (ref. 34 en tabel Table1) .1). Hoewel rokers vaak melding maken van stressverlichting als een motiverende factor voor het voortgezette gebruik van tabak, is er zeer weinig informatie beschikbaar over het effect van nicotine op deze CRF-circuits, met name de effecten van zowel acute als chronische toediening van nicotine. Tijdens nicotineontwenning wordt een verhoogde activering van CRF-bevattende cellen in de PVN waargenomen (35), en verhoogde niveaus van CRF worden gemeld na ontwenning bij ratten die zelf nicotine konden toedienen (36). De verschillen in CRF-expressie tussen geneesmiddelenklassen benadrukken de kenmerkende farmacologische en moleculaire mechanismen in het gehele CZS die elk geneesmiddel gebruikt bij het uitoefenen van de verslavende eigenschappen ervan. Bovendien suggereren de veranderingen in CRF-eiwit en mRNA die zijn waargenomen gedurende de wachttijd, dat geneesmiddeltoediening transcriptionele en translationele modificaties veroorzaakt lang na de laatste blootstelling aan geneesmiddel.
Extra hersencircuits.
Hoewel deze Review is gericht op de rol van stress-circuits in het verslavingsproces, moet worden opgemerkt dat deze paden niet geïsoleerd zijn in hun activiteit. Het centrale CRF-systeem, de perifere HPA-stresscircuits en de mesolimbische beloningsroute worden allemaal continu geactiveerd of onderdrukt door complexe interacties met andere routes, waaronder de endogene opioïde en noradrenerge systemen (37, 38), die beide belangrijk zijn bij het veroorzaken van stress en reacties op medicijnen. Bovendien zijn veel hersengebieden in het hele CZS functioneel veranderd na blootstelling aan drugs of misbruik. Daarom moet de interconnectiviteit in de hersenen vollediger worden aangepakt, terwijl we doorgaan met het bepalen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan verslaving en de rol die stress speelt in dit proces.
Effect van stress op de verslavingscyclus
Personen met stress-gerelateerde psychiatrische aandoeningen, zoals angst en depressie, hebben vaak een bepaalde vorm van drugsgebruik. Verder blootstelling aan chronische stressvolle gebeurtenissen in het leven, zoals lichamelijk of seksueel misbruik (39), hangt samen met een toename van het nicotine-, alcohol- en cocaïnegebruik (40). Onlangs toonde een onderzoek aan dat hoe groter het fysieke misbruik in de kindertijd (dat wil zeggen, hoe langer het duurde), des te groter de kans dat het subject later in het leven drugsverslaving zou ontwikkelen (41). Bovendien kan blootstelling aan stress het huidige drugsgebruik doen toenemen en kan terugval terugvallen op het nemen van drugs (2, 3). Hoewel chronische stress veranderingen in gewichtsverlies en autonome en endocriene resultaten kan veroorzaken, is het belang van deze veranderingen in de kwetsbaarheid voor verslavingsgedrag niet systematisch gekarakteriseerd. De correlatieve waarnemingen bij mensen die blootstelling belemmeren, kunnen echter verschillende stadia van de verslavingscyclus beïnvloeden en worden ondersteund door gegevens uit dierstudies. Bovendien hebben deze dierstudies ons vermogen vergroot om de onderliggende mechanismen en moleculaire doelwitten te onderzoeken die betrokken zijn bij de interactie tussen stress en verslaving.
Overname van drugsgebruik.
Acquisitie wordt gedefinieerd als de eerste, lonende blootstelling aan een misbruikend medicijn met ontwikkeling naar meer chronisch gebruik. Het is al lang de hypothese dat blootstelling aan een stressvolle gebeurtenis of situatie de snelheid van verwerving tot het nemen van drugs zou verhogen. In diermodellen kan blootstelling aan fysiologische en fysieke stressoren, waaronder sociale isolatie, staartknijpen en footshock, de initiële amfetamine- en cocaïne zelftoediening verbeteren (42-44). Bovendien kan herhaalde blootstelling aan gedwongen zwemstress de lonende eigenschappen van cocaïne vergroten (45). Deze studies impliceren stress bij het moduleren van de initiële belonende effecten van verslavende middelen.
Corticosteron afgifte via de HPA-as is essentieel voor de acquisitie van medicijntoediening. Remming van de afgifte van corticosteron door adrenalectomie of farmacologische behandeling blokkeert de zelftoediening door cocaïne bij ratten (46, 47). Bovendien verhoogt de afgifte van corticosteron na toediening van geneesmiddelen bij ratten de neuronale activiteit boven de kritische niveaus die nodig zijn om zelftoediening te laten plaatsvinden (48). Deze extra neuronale activering door de HPA-as is in het bijzonder duidelijk bij lagere doses cocaïne, zodat doses die normaal niet de moeite waard zijn nu gemakkelijk zelf worden toegediend. Deze resultaten komen overeen met een onderzoek naar de corticosteronniveaus bij ratten met verschillende gedrags- en endocriene reacties op een nieuwe omgeving (49). Ratten met verhoogde locomotorische activiteit en hoge corticosteronniveaus na blootstelling aan een nieuwe omgeving werden hoge responders genoemd, terwijl lage responders verminderde locomotorische activiteit en lagere corticosteronniveaus vertoonden. Na deze eerste classificatie werden dieren getraind om cocaïne zelf toe te dienen. Low responders leerden niet om zelf cocaïne toe te dienen, terwijl robuuste zelftoediening werd waargenomen bij ratten die als high responders werden beoordeeld. Interessant is dat de dagelijkse toediening van corticosteron amfetamine-zelftoediening induceerde en in stand hield in ratten met een lage respons, waardoor hun gedrag effectief werd veranderd in dat van high-responders (49).
Het vermogen van corticosteron om de cocaïnebeloning te moduleren kan worden gemedieerd door glucocorticoïdreceptoren (GR's) die zich op neuronen bevinden in de mesolimbische dopamine-beloningsroute (50). Adrenalectomiseerde dieren vertonen een afgestompte dopaminerespons in het NAc na blootstelling aan beide geneesmiddelen (51) of stress (7). Corticosteron-vervanging voorkomt de verzwakking van deze dopamine-respons. Verder verminderen GR-antagonisten de extracellulaire dopaminegehalten in het NAc met 50% (52), vergelijkbaar met de daling waargenomen na een adrenalectomie (51). Bovendien verminderen GR-antagonisten die lokaal in de VTA worden geïnjecteerd, door morfine geïnduceerde verhogingen van de locomotorische activiteit (52), wat aangeeft dat activatie van GRs in de VTA dopamine-afhankelijke gedragsoutput kan veroorzaken. Interessant is dat bij muizen waarbij het gen dat codeert voor de GR specifiek werd verwijderd in het CZS, een dosisafhankelijke afname van de motivatie om zelf cocaïne toe te dienen werd waargenomen (53). Deze resultaten suggereren dat de dopamine toename waargenomen bij knaagdieren na toediening van beide geneesmiddelen (51) of stress (7) is, tenminste gedeeltelijk, afhankelijk van de afgifte van corticosteron uit de HPA-as en de daaropvolgende activering van GR.
De rol van CRF bij de verwerving van geneesmiddelenbeloningen is niet grondig onderzocht. CRF-eiwit en mRNA-niveaus zijn veranderd na acute toediening van veel verslavende middelen (34). Studies met CRFR1-antagonisten demonstreren hun betrokkenheid bij de initiële gedrags- en biochemische effecten van cocaïne. Farmacologische blokkade van CRFR1 remt bijvoorbeeld cocaïne-geïnduceerde dopamine-afgifte (54) alsmede verlagingen van de lonende eigenschappen van cocaïne (54) en locomotorische activeringseffecten (54, 55). Deze studies wijzen op een rol van CRF bij het moduleren van de initiële effecten van verslavende geneesmiddelen, maar er zijn meer studies nodig om de rol van CRF in de ontwikkeling van drugsverslaving volledig te bepalen.
Terugtrekking.
Afwijkingen in stresscircuits blijven na het stoppen met het nemen van medicijnen, zowel bij onmiddellijke als langdurige uittreding. Activatie van de HPA-as, zoals blijkt uit een opmerkelijke toename van corticosteronspiegels, treedt op na acute terugtrekking uit de meeste drugs van misbruik zowel bij mensen als bij dieren (20). Interessant is dat na deze initiële activering de basale corticosteron- en cortisolspiegels weer normaal worden bij mensen en knaagdieren, respectievelijk (20). Tijdens langdurige uittrede van psychostimulantia en opiaten vertoont de HPA-as echter een verhoogde respons na blootstelling aan een stressor. In voormalige cocaïne (56) en opiaatverslaafden (57), werden verhoogde niveaus van ACTH en cortisol gemeten na toediening van de chemische stressor metyrapon. Metyrapone blokkeert de synthese van cortisol, waardoor de normale negatieve feedback van cortisol op de hypothalamus wordt verstoord en waardoor de HPA-stressroute wordt geactiveerd (20). Bovendien wordt bij abstinente cocaïnegebruikers hyperreactiviteit voor emotionele en fysieke stress, evenals een verhoogde hunkering naar drugs waargenomen (58), wat overeenkomt met een gewijzigde HPA-as. Bij ratten, tijdens acute ontwenning, zijn de reacties van corticosteron verhoogd bij blootstelling aan beperkingen van de59). Deze gegevens suggereren dat de stressreactie kan worden gesensibiliseerd door blootstelling aan geneesmiddelen en daaropvolgende intrekking. Recent bewijs heeft daarentegen een verzwakte reactie op stress aangetoond tijdens nicotineontwenning bij dieren. De corticosteronspiegels waren aanzienlijk lager bij ratten die waren blootgesteld aan beperkende stress tijdens nicotineontwenning, hoewel hun basale corticosteronspiegels vergelijkbaar waren (60). Chronische rokers vertonen verhoogde cortisolsecretie (61, 62), en een vermindering van cortisol na stoppen met roken is in verband gebracht met een verhoogde mate van terugtrekking en terugval (63, 64). Samen tonen deze studies veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as op een stressfactor aan tijdens langdurige ontwenning, wat een rol zou kunnen spelen in het vermogen van stressors om het zoeken naar medicijnen te herstellen nadat het medicijn is verwijderd.
Veranderingen in CRF-peptide en mRNA-niveaus in het gehele CZS worden waargenomen na acute terugtrekking uit verschillende drugsverslaafden, waaronder cocaïne en opiaten, en deze veranderingen variëren per hersengebied evenals het toegediende geneesmiddel. Interessant is dat stijgingen in CRF mRNA in de PVN correleert met toename van angstgedrag tijdens ethanol-, cocaïne- en morfineontwenning (65-67). Bovendien vermindert blokkade van het CRF-systeem met antagonisten of antilichamen de angst die wordt waargenomen in deze acute opnamefase (65-67). CRFR1-antagonisten verminderden de fysieke symptomen van morfineontwenning bij afhankelijke ratten (67). Samen suggereren deze gegevens dat het CRF-systeem een rol speelt in zowel de psychologische als de fysieke symptomen van acute terugtrekking uit verslavende middelen. De rol van CRF of stresscircuits bij langdurige ontwenning moet echter nog worden opgehelderd.
Herstel van het zoeken naar drugs.
Veel theorieën over verslaving veronderstellen dat stress een van de belangrijkste oorzaken is van terugval in verslaafden (2, 3). Aan de hand van diermodellen hebben verschillende laboratoria aangetoond dat blootstelling aan een acute stressor het drugsgebruik van verschillende geneesmiddelen, waaronder opiaten, psychostimulantia, alcohol en nicotine, effectief kan herstellen (68-71). Stress vergemakkelijkt terugval door centrale CRF-hersencircuits te activeren. Dieren die zijn getraind om zelf medicatie toe te dienen en vervolgens het medicijn hebben verwijderd na een intracerebroventriculaire CRF-injectie te hebben geïnitialiseerd (72). Een apart circuit met CRF in de uitgebreide amygdala, een belangrijke structuur voor emotioneel en effectief gedrag, is afgebakend in het mediëren van door stress geïnduceerde terugval. Structuren die de verlengde amygdala omvatten, overlappen die van de beloningsroute, inclusief de centrale kern van de amygdala, de bedkern van de stria terminalis (BNST) en delen van het NAc (figuur (Figure2) 2) (73). De betekenis van deze route in de verslavingscyclus is vooral te zien bij terugval of herstel. Inactivatie van de CRF-projectie van de centrale amygdala naar de BNST blokkeert stress-geïnduceerde (bijv. Door footshock) cocaïneherstel (74, 75), en lokale injecties van D-Phe, een niet-specifieke CRF-receptorantagonist, in de BNST, maar niet de amygdala, verzwakt door footshock geïnduceerde herplaatsing (75). Specifiek, CRFR1s gelokaliseerd in de BNST, maar niet de amygdala of NAc, bemiddelen stress-geïnduceerde terugval in het zoeken naar drugs (68). Interessant is dat selectieve CRFR1-antagonisten footshock-geïnduceerde herstel van cocaïne of opiaat zoeken (68, 76) maar hebben geen effect op door geneesmiddelen geïnduceerde herplaatsing (72, 77). Deze gegevens tonen aan dat stressstimulatie van de CRF-bevattende route, afkomstig van de amygdala en zich uitbreidt naar de BNST, en daaropvolgende activering van CRFR1 gelokaliseerd in de BNST, het zoeken naar medicijnen in eerder verslaafde dieren triggert.
Onlangs is CRF gedetecteerd in de VTA, de plaats van oorsprong van de dopamine-neuronen van de beloningsroute (78). In zowel cocaïne-naïeve als cocaïne-ervaren ratten werd CRF vrijgegeven in de VTA na een acute voetschok; de bron van deze CRF is echter niet bekend (78). Bij cocaïne-ervaren dieren komen glutamaat en dopamine vrij in de VTA in combinatie met CRF als reactie op een stressor. Deze afgifte van glutamaat en dopamine is afhankelijk van CRF en daaropvolgende activering van de receptoren, aangezien lokale injecties van CRF-antagonisten in de VTA de afgifte van deze 2-neurotransmitters verzwakten (78, 79). Bovendien blokkeerde de toediening van CRFR2-antagonisten, maar niet CRFR1-antagonisten, lokaal in de VTA het vermogen van footshock om het zoeken naar cocaïne te herstellen in een paradigma van zelftoediening (79). Samengevat suggereren deze studies een rol voor CRF bij het moduleren van dopamine-celactiviteit, specifiek na drugservaring.
Hoewel studies duidelijk een rol hebben aangetoond voor CRF bij het herstel van door stress geïnduceerd zoeken naar medicijnen, hebben maar weinigen onderzocht of andere moleculaire mechanismen belangrijk zijn bij door stress geïnduceerde herplaatsing. De transcriptiefactor CREB, die betrokken is bij zowel stress als verslaving, is onlangs aangetoond betrokken te zijn bij stress-geïnduceerde herplaatsing. CREB-deficiënte muizen vertonen geen stress-geïnduceerde herinstaatstelling van plaatsvoorkeur met cocaïne-geconditioneerde toestand (70). Deze muizen vertonen echter herstel van het zoeken naar een priming-dosis cocaïne (70). Dit tekort aan door stress en niet door drugs geïnduceerde herplaatsing duidt op een specifieke vereiste voor CREB bij stress-geïnduceerde gedragsreacties op misbruik drugs. Interessant was dat een vermeend CREB-doelwitgen, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), gelokaliseerd in de VTA en de NAc van de mesolimbische dopamine-beloningsroute, was toegenomen na terugtrekking uit chronische cocaïne (80). De toename van BDNF in deze hersengebieden correleerde positief met de reactie van de ratten op drugsgerelateerde signalen (80), en recentere studies tonen aan dat BDNF de terugval naar drugszoekgedrag zou kunnen vergemakkelijken (81). Aanvullende experimenten die de moleculaire mechanismen van stress-geïnduceerde herstel beschrijven zijn nodig om dit complexe proces volledig te begrijpen.
therapieën
Zowel bij dieren als bij mensen is tijdens het verslavingsproces duidelijk gebleken dat stress een rol speelt. Verslaafden beschrijven stress als een van de belangrijkste redenen voor het voortzetten van het gebruik van drugs of terugvallen in het nemen van drugs na een periode van onthouding. Daarom is het minimaliseren van het effect van stress tijdens de verslavingscyclus, in het bijzonder gedurende de wachttijd, essentieel voor de behandeling van verslaving. De huidige behandelingen voor verslaving zijn echter ontoereikend, aangezien ongeveer de helft van alle verslaafden terugvalt in het nemen van drugs. Ondanks de hoge niveaus van terugval, laten verschillende klassen van medicamenteuze therapieën een belofte zien in de behandeling van sommige aspecten van verslaving. Hoewel sommige van deze behandelingen gericht zijn op de stress- en verslavingscircuits, zoals de extrahypothalamische CRF-circuits die hierboven zijn besproken, hebben anderen een nieuwe benadering gekozen in hun behandelingsmechanismen, gericht op secundaire systemen die stress- en verslavingsroutes kunnen moduleren.
CRFR1-antagonisten.
Zoals diermodellen duidelijk hebben aangetoond, zijn CRFR1-antagonisten effectief in het verzachten van door stress geïnduceerde terugval tot het nemen van medicijnen (76, 82-84). CP-154,526, een non-peptide antagonist van CRFR1, verzacht stress-geïnduceerde terugval tot het zoeken naar geneesmiddelen bij ratten (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 en R121919, alle non-peptide antagonisten van CRFR1, verminderen de zelftoediening door ethanol bij ethanolafhankelijke ratten, zonder effect op de ethanolinname bij niet-afhankelijke ratten (85). Bovendien is aangetoond dat antalarmine ACTH- en corticosteronniveaus verlaagt in niet-humane primaten, naast de afnemende angstscores voor gedrag (86). Samen suggereren deze gegevens dat CRFR1 een effectief therapeutisch doelwit kan zijn voor medicijnen om drugsverslaving te behandelen. In de menselijke populatie is de voortgang in de richting van het toepassen van verbindingen die deze receptor richten op de behandeling van verslaving echter langzaam. Momenteel bevindt antalarmin zich in fase I en fase II klinische studies voor de behandeling van angst en depressie, hoewel er geen resultaten van deze studies openbaar zijn gemaakt (87). Bovendien is R121919 aangetoond in een open-label klinische studie om effectief te zijn bij het verminderen van depressie en angstachtige symptomen bij mensen (88, 89) en meer recentelijk heeft de CRFR1-antagonist met hoge affiniteit NB1-34041 werkzaamheid getoond bij het verzwakken van een verhoogde stressrespons bij zowel dieren als bij mensen, maar geen studies hebben de therapeutische waarde van deze verbindingen bij de behandeling van de drugsverslaafde populatie geëvalueerd (90).
Varenicline.
Van nicotine wordt aangenomen dat dit de belangrijkste factor is die verantwoordelijk is voor de verslavende eigenschappen van tabaksgebruik. Nicotine werkt op α4β2-receptoren, die betrokken zijn bij de belonende aspecten van dit medicijn, met name door de afgifte van dopamine in het NAc (91). Daarom kan een gedeeltelijke agonist van deze receptor, door de binding van de receptor te blokkeren, ontwenningsverschijnselen verminderen. Varenicline, een α4β2 acetylcholine nicotinereceptor partiële agonist, heeft veelbelovend aangetoond in nicotineverslaving. Zoals gemeld in verschillende klinische onderzoeken, zijn de percentages van continue onthouding door roken hoger bij patiënten die varenicline kregen in vergelijking met placebo (92, 93). Verminderde drang en ontwenningsverschijnselen werden ook waargenomen (92, 94). In dierstudies vermindert varenicline de zelftoediening van nicotine (95) en meer recentelijk vertoonden ratten een verminderde ethanolconsumptie na acute en chronische toediening van varenicline (96). Zoals deze studies aantonen, is varenicline een effectieve behandelingsoptie voor stoppen met roken. Er zijn echter geen studies die dit medicijn specifiek hebben onderzocht tijdens het herstel in diermodellen.
Antidepressiva.
Op basis van de potentiële rol van CRFR1-antagonisten bij de behandeling van depressie, en gezien het feit dat stress zowel depressie als verslaving kan veroorzaken, zijn andere antidepressiva in de loop der jaren geëvalueerd op werkzaamheid bij de behandeling van drugsmisbruik. Bupropion, een atypisch antidepressivum, heeft een significante belofte laten zien in de behandeling van nicotineafhankelijkheid (97). De werkzaamheid van Bupropion bij het stoppen met roken werd anekdotisch waargenomen door een clinicus die patiënten behandelde voor depressie (98). Sinds deze scherpe observatie is aangetoond dat bupropion effectief is in talrijke klinische onderzoeken als een geneesmiddel om te stoppen met roken, in het bijzonder in combinatie met nicotinevervangingstherapie (98). Bupropion werkt op norepinefrine- en dopaminetransporters en remt de heropname van deze neurotransmitters. Bovendien functioneert het als een antagonist bij α4β2 nicotinereceptoren (99). Onlangs toonde een onderzoek met een knaagdiermodel van nicotineverslaving afname van fysieke tekenen geassocieerd met nicotineafscheiding na toediening van bupropion (100).
Van de klassieke antidepressiva is alleen desipramine (DMI), een tricyclisch antidepressivum, beloftevol gebleken bij de behandeling van cocaïneverslaving. Eerdere studies hebben een afname van de cocaïne-inname bij zelf-toedienende ratten gemeld (101) en afname van het verlangen naar cocaïne bij de mens na een chronische DMI-behandeling (102). Een recente studie met crack-cocaïneverslaafden toonde echter weinig of geen doeltreffendheid van de DMI-behandeling aan (103). Momenteel wordt DMI zelden gebruikt om cocaïneverslaving te behandelen, omdat andere medicijnen, zoals modafinil, meer beloftes tonen in klinische onderzoeken (98). Het exacte werkingsmechanisme van modafinil is niet bekend, hoewel is aangetoond dat het de heropname van dopamine en norepinefrine remt, evenals glutamaat activeert en GABA-neurotransmissie remt (104). Van belang zijn andere verbindingen die gericht zijn op het GABA-systeem, in het bijzonder die welke de GABA-activering verhogen, effectief gebleken bij het behandelen van cocaïnekap en terugval (98).
Lofexidine.
Het noradrenerge systeem is betrokken bij het door stress veroorzaakte herstel van het zoeken naar drugs. Lofexidine, een α2-adrenerge receptoragonist, vermindert ontwenningsverschijnselen van opioïden door afnemende noradrenerge uitstroom in het CZS (105). Diermodellen hebben aangetoond dat lofexidine het door voetschokken geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen verzwakt (106), omdat de toediening van α2-adrenerge receptoragonisten of selectief laeserende noradrenerge projecties naar voorhersenen effectief stress-geïnduceerde herplaatsing bij ratten voorkomt (106, 107). Bovendien remden lokale injecties van noradrenerge antagonisten in de BNST en centrale amygdala het vermogen van footshock om het zoeken naar geneesmiddelen te herstellen (108). Bovendien toonde een recente menselijke studie aan dat een combinatie van lofexidine en naltrexon, een μ-opioïde-antagonist, de onthoudingssnelheden in huidige opiaatgebruikers aanzienlijk deed toenemen evenals de door stress veroorzaakte drugshonger in vergelijking met naltrexon alleen (109). Hoewel lofexidine is goedgekeurd voor gebruik bij opiaatontwenning in het Verenigd Koninkrijk, zijn meer studies nodig om de rol van lofexidine in stress-geïnduceerde opiaat-terugval volledig te bepalen.
Aanvullende medicijnen.
Verschillende andere medicijnen zijn goedgekeurd voor alcohol-en drugsmisbruik, met name voor de behandeling van alcoholisme. Naltrexon verlaagt de baselinegehalten en het verlangen naar alcohol en het totale aantal terugvalperioden terug naar alcoholgebruik (110). Naltrexon is echter niet effectief in het blokkeren van stress-geïnduceerde herplaatsing in diermodellen (111), noch is het effectief geweest bij de behandeling van door stress geïnduceerde drugsverslaving bij mensen (112). Acamprosate, een modulator van de N-methyl-D-asparaginezuurreceptor, is ook goedgekeurd om alcoholverslaving te behandelen. Gebruikt om terugval in alcoholisme te voorkomen, is aangetoond dat het zowel de inname van alcohol als het verlangen naar alcohol vermindert (113). Bovendien verlicht acamprosaat de angst in verband met alcoholontwenning en verhoogt het de alcoholonthouding (98). Er is echter weinig bekend over het vermogen van acamprosaat om stress-geïnduceerde terugval te blokkeren.
Conclusie
Zoals is verondersteld bij mensen, en nu overtuigend aangetoond in dierstudies, is stress een van de sleutelfactoren bij het faciliteren van beloning geassocieerd met initiële blootstelling aan geneesmiddelen. Bovendien verhoogt stress de drang naar drugs en terugval in het zoeken naar drugs. Studies hebben een positieve correlatie aangetoond van stress en het verlangen naar drugs bij mensen (114), wat wijst op een activering van beloningsroutes na blootstelling aan een stressor (115). Een significant verschil in ons begrip van verslaving is of veranderingen in hersenchemie die worden waargenomen bij chronische verslaafden wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren, zoals fysiek of seksueel misbruik, waarvan bekend is dat ze leiden tot het gebruik van illegale drugs, of door het langdurig gebruik van drugs zelf . Onlangs werd aangetoond dat mensen met zelfgerapporteerde verhoogde levensstress verhoogde medicijnbeloning tonen voor een acute injectie van amfetamine (116), wat de hypothese ondersteunt dat blootstelling aan een chronische stressomgeving het risico op het ontwikkelen van verslavend gedrag verhoogt. Bovendien vertoonde de groep met hoge stress een daling in dopamine-afgifte bij aanvang van de studie en als reactie op amfetamine (116), wat aangeeft dat deze verminderde dopamine-respons een kwetsbaarheid voor verslaving kan vormen. In een apenmodel van sociale hiërarchie was de hoeveelheid of beschikbaarheid van dopamine D2-receptoren verhoogd bij dominante apen, terwijl er geen verandering werd waargenomen in ondergeschikte kooipartners (117). Interessant is dat cocaïne sterker was in de ondergeschikte dan in de dominante apen (117), wat aangeeft dat veranderingen in de omgeving van het dopamine-systeem de kwetsbaarheid voor verslaving kunnen veranderen. Toekomstige onderzoeken naar de moleculaire doelwitten en signaalroutes die veranderd zijn door chronische ecologische, fysieke en psychologische stress en hun effecten op verslavend gedrag, moeten echter worden voltooid.
Hoewel effectieve behandelingen voor drugsmisbruik zowel gedragstherapie als medicatie omvatten, is de lijst met door de FDA goedgekeurde medicijnen voor de behandeling van verslaving beperkt. Inderdaad, er zijn momenteel geen goedgekeurde medicijnen voor cocaïneverslaving. Bovendien worden veel van de beschikbare behandelingen gegeven wanneer de verslaafde actief de verslavende substantie gebruikt. Huidige behandelingen voor alcohol, nicotine en opiaatverslaving worden gebruikt om de inname van geneesmiddelen te verminderen of stop te zetten. Naltrexon verlaagt bijvoorbeeld de alcoholinname, waardoor een productievere levensstijl mogelijk wordt. Bupropion wordt voorgeschreven in combinatie met nicotinevervangende therapie wanneer patiënten nog steeds roken. Zeer weinig behandelingen worden voorgeschreven tijdens de wachttijd, met name om terugval te voorkomen. In de afgelopen 10-15-jaren heeft onderzoek naar de effecten van stress op de verslavingscyclus zowel perifere als centrale CRF-systemen geïdentificeerd als belangrijke spelers bij het koppelen van stress en verslaving. Hoewel therapeutische geneesmiddelen gericht op dit systeem worden onderzocht op hun behandelingsdoeltreffendheid, is aanvullend onderzoek dat ontwenning en terugval, in het bijzonder door stress geïnduceerde terugval, nodig heeft om verder vermeende therapeutische doelen te bepalen.
Dankwoord
De auteurs willen Charles P. O'Brien bedanken voor het kritisch lezen van dit manuscript. Dit werk werd ondersteund door het National Institute on Drug Abuse Grant DA116-49-01A2 (aan JA Blendy).
voetnoten
Niet-standaard gebruikte afkortingen: ACTH, adrenocorticotropine hormoon; BNST, bedkern van de stria-terminalis; CREB, cAMP responselement-bindend eiwit; CRF, corticosteron-releasing factor; CRFR, CRF-receptor; GR, glucocorticoïde receptor; HPA, hypothalamus-hypofyse-bijnier (as); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontale cortex; PVN, paraventriculaire kern van de hypothalamus; VTA, ventrale tegmentale gebied.
Belangenverstrengeling: De auteurs hebben verklaard dat er geen belangenconflict bestaat.
Citaat voor dit artikel: J. Clin. Investeren. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Referenties