Neurale paden van stressintegratie: relevantie voor alcoholmisbruik, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., is een professor in de afdelingen Psychiatry and Behavioral Neuroscience, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stress is een kritieke component in de ontwikkeling, het onderhoud en het herstel van verslavend gedrag, inclusief alcoholgebruik. Dit artikel bespreekt de huidige stand van de literatuur over de stressrespons in de hersenen, met de nadruk op de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as. Stressreacties kunnen optreden als reactie op een fysiologische (of systemische) uitdaging of bedreiging; signalen van meerdere delen van de hersenen sturen input naar de paraventriculaire kern (PVN) binnen de hypothalamus. Er zijn echter ook reacties op stressoren die mogelijke bedreigingen voorspellen (psychogene stressoren). Psychogene responsen worden gemedieerd door een reeks zenuwcelverbindingen in de limbisch-PVN-route, met amygdalaire en infralimbische cortexcircuits die excitatie signaleren en prelimbische cortex en hippocampale neuronen die stressremming signaleren. Limbisch-PVN-verbindingen worden gerelayeerd door overwegend GABAergische neuronen in gebieden zoals de bedkern van de stria-terminale en het preoptische gebied. Chronische stress beïnvloedt de structuur en functie van limbische stresscircuits en resulteert in een verhoogde PVN-exciteerbaarheid, hoewel het exacte mechanisme onbekend is. Van belang is dat bekend is dat acute en chronische alcoholblootstelling zowel systemische als psychogene stressroutes beïnvloedt en kan worden gekoppeld aan stress-ontregeling door het neerslaan van chronische stress-achtige veranderingen in amygdalaire en prefrontale componenten van het limbische stressbeheersingsnetwerk.

Steekwoorden: verslaving; alcohol en andere drugszoekende gedrag; alcoholgebruik en misbruik; spanning; stressor; chronische stressreactie; stress integratie; fysiologische reactie op stress; psychogene stressreacties; hersenen; neurale paden; limbisch-paraventriculair pad; limbisch stress controlenetwerk; hypothalamus-hypofyse-bijnieras; boekbeoordeling

Aanpassing in het gezicht van fysieke of psychologische tegenspoed is vereist voor de overleving, de gezondheid en het welzijn van alle organismen. Bijwerkingen, vaak aangeduid als "stressoren", initiëren een diverse fysiologische respons van meerdere bronnen, waaronder de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as.¹ De HPA-as is verantwoordelijk voor de glucocorticoïdcomponent van de stressrespons (dwz steroïdhormoonrespons, cortisol bij de mens, corticosteron bij muizen en ratten). Glucocorticoïde secretie wordt verondersteld bij te dragen aan stress-aanpassing door het veroorzaken van lange-termijn veranderingen in genexpressie via verwante adrenocorticosteroïde receptoren (dat wil zeggen, mineralocorticoid receptor [MR] en glucocorticoid receptor [GR]). De adrenocorticosteroïde receptoren werken als ligand-gated transcriptiefactoren (De Kloet et al. 1998) maar kunnen ook transcriptie moduleren door te interfereren met andere transcriptionele regulatoren, zoals nucleaire factor-kB (NF-kB) en activator-eiwit-1 (AP-1 ) (Webster en Cidlowski 1999). Glucocorticoïden kunnen ook snelle effecten hebben op de chemie en het gedrag van de hersenen via niet-genomische membraansignaleringsmechanismen (De Kloet et al. 2008). Glucocorticoïden worden geacht bij te dragen aan de beëindiging van de initiële stressrespons (Keller-Wood en Dallman 1984) en om deel te nemen aan langdurig herstel van de homeostase veroorzaakt door de initiële respons (Munck et al. 1984).

¹ Zie de Woordenlijst, pp. 522-524 voor de definitie van deze en andere technische termen.

Glucocorticoïde stressreacties kunnen worden geïnitieerd door fysiologische verstoringen (die reflexieve reacties vertegenwoordigen) of door hersenprocessen die omgevingsfragmenten koppelen aan waarschijnlijke negatieve uitkomsten. De laatste zogenaamde "psychogene" respons is anticiperend van aard en omvat hersenroutes die verantwoordelijk zijn voor aangeboren verdedigingsprogramma's of het geheugen van aversieve gebeurtenissen (Herman et al. 2003). De psychogene respons is dus gerelateerd aan eerdere ervaringen en is ontworpen om het organisme energetisch voor te bereiden om ofwel een nadelige uitkomst te vermijden of deel te nemen aan gedrag dat het overlevingspotentieel kan maximaliseren.

Aanzienlijk bewijs toont aan dat stresssystemen een grote rol spelen in verslavende processen, waaronder alcoholverslaving. Blootstelling aan stress kan bijvoorbeeld een terugval veroorzaken of het alcoholgebruik doen toenemen (Sinha 2007). Acties van stress / glucocorticoïden bij alcoholinname kunnen worden gekoppeld aan modulatie van belonings- / stresscircuits, waaronder bijvoorbeeld verbetering van dopamine-afgifte in de nucleus accumbens (Sutoo en Akiyama 2002; Yavich en Tiihonen 2000) en activering van centrale corticotropine-afgevende geneesmiddelen. factor (CRF) -routes (Heilig en Koob 2007). Met name het verband tussen alcoholgebruik en stress wordt gecompliceerd door het feit dat blootstelling aan alcohol, net als veel drugsmisbruik, de afgifte van glucocorticoïden na blootstelling veroorzaakt en dus kan worden geclassificeerd als een acute "stressor" van soorten (zie Allen et al.) .2011).

Dit artikel bespreekt de organisatie van neurocircuits die stressreacties reguleren, met de nadruk op de HPA-as, die van bijzonder belang is voor verslavende processen (zie Marinelli en Piazza 2002). Het bespreekt ook kruispunten tussen stress- en beloningsroutes, omdat deze waarschijnlijk belangrijk zijn om de schadelijke effecten van stress op drugsmisbruik en verslaving te bemiddelen.

Circuitry die de reflexieve stressreactie medieert

De HPA-as wordt bestuurd door neuronen binnen de paraventriculaire kern (PVN) in de hypothalamus (zie figuur 1). Deze neuronen scheiden CRF en het hormoon vasopressine af in de portale circulatie, die vervolgens de afgifte van adrenocorticotropine hormoon (ACTH) uit de voorkwab van de hypofyse triggert. ACTH reist via de systemische circulatie naar de bijnierschors, waarin glucocorticoïden worden gesynthetiseerd en vrijgegeven (zie Herman et al. 2003).

Reflexieve stressreacties treden op tijdens noodsituaties (bijv. Infectie, uithongering, uitdroging of shock), wanneer de hersenen moeten reageren op een substantiële uitdaging voor homeostase door de HPA-as te mobiliseren. Sensorische informatie wordt gecommuniceerd naar de PVN door eerste of tweede orde neuronen, die een directe activering van CRF-afgifte genereren (zie Herman et al. 2003). Bijvoorbeeld, lage bloeddruk geassocieerd met bloedverlies wordt via sensorische zenuwen doorgegeven aan hersenstamneuronen in de A2 catecholaminergische celgroep (Palkovits en Zaborszky 1977), die dan rechtstreeks naar de PVN (Cunningham en Sawchenko 1988) projecteren en snel noradrenerge activatie van CRF-neuronen (Plotsky et al. 1989).

Naast neurale paden, kan informatie over veranderingen in fysiologische toestand ook worden doorgegeven via circulerende factoren die zich binden aan gebieden buiten de bloed-hersenbarrière. Bijvoorbeeld, perifere verhogingen van het hormoon angiotensine II (signalerende dehydratie) worden waargenomen door receptoren in het subfornische orgaan (dat zich buiten de bloed-hersenbarrière bevindt en de vochtbalans regelt), dat directe angiotensine II-projecties naar de PVN CRF-neuronen stuurt, het faciliteren van HPA-activering (Plotsky et al. 1988). Sommige perifere stimuli, zoals ontstekingen, produceren factoren die kunnen signaleren door meerdere mechanismen; het pro-inflammatoire cytokine interleukine 1-b lijkt bijvoorbeeld de HPA-as te activeren via sensorische zenuwvezels in de nervus vagus; het postrema van het gebied, dat zich buiten de bloed-hersenbarrière bevindt; en perivasculaire cellen in het gebied van de A2-celgroep (Ericsson et al. 1997; Lee et al. 1998; Wieczorek en Dunn 2006).

Drugsmisbruik kan ook een initiële corticosteronrespons produceren via hersenstam-PVN-projecterende paden. Bijvoorbeeld, initiële blootstelling aan alcohol veroorzaakt ACTH en afgifte van corticosteron, consistent met alcohol die werkt als een ongeconditioneerde stimulus (Allen et al. 2011). Acute activering van de HPA-as door alcohol wordt gemedieerd door hersenstam-noradrenerge systemen (Allen et al. 2011). Door chronische blootstelling aan alcohol wordt de activering van de HPA-as echter aanzienlijk minder bij acute alcoholblootstelling (Rivier 1995), wat suggereert dat, in zekere mate, directe HPA-prikkelende effecten van alcoholgebruik in de loop van de tijd gewenning veroorzaken.

Circuitry Subserving Anticiperende stressreacties: het Limbic Stress-Control-netwerk

Omdat echte fysiologische "noodsituaties" relatief zeldzaam zijn, is het overgrote deel van de stressreacties anticiperend van aard, waarbij het dreigingspotentieel van omgevingsstimuli met betrekking tot eerdere ervaringen of aangeboren programma's wordt geïnterpreteerd. Anticiperende stressreacties worden grotendeels beheerst door limbische voorhersenenstructuren, zoals de hippocampus, mediale prefrontale cortex (mPFC) en amygdala (zie Ulrich-Lai en Herman 2009). Deze structuren ontvangen allemaal verwerkte sensorische informatie en zijn betrokken bij de regulatie van emotie, beloning en gemoedstoestand.

Hersenlaesie en stimuleringsstudies geven aan dat de hippocampus de HPA-as remt. Elektrische stimulatie van de hippocampus vermindert de afgifte van glucocorticoïden bij ratten en mensen. Schade aan de hippocampus, of de zenuwen die er impulsen vanaf dragen (dwz laterale fornix), veroorzaken overdreven reacties op psychogene stressfactoren (bijv. Terughoudendheid) en manifesteren zich als een langdurige terugkeer naar basislijn glucocorticoïde niveaus (voor primaire verwijzingen, zie Herman et al. 2003; Jacobson en Sapolsky 1991). Sommige gegevens suggereren dat de hippocampus ook de basale activiteit van de HPA-as remt, maar dit wordt niet algemeen waargenomen (Herman et al. 2003; Jacobson en Sapolsky 1991). De effecten van hippocampusschade op psychogene HPA-as stressresponsen kunnen gelokaliseerd zijn in het ventrale subiculum (vSUB), de belangrijkste subcorticale output van de ventrale hippocampus (Herman et al. 2003). Discrete laesies van de vSUB in ratten versterken PVN CRF-peptide en mRNA-expressie en verhogen afgifte van corticosteron en PVN-activering (zoals bepaald door inductie van FOS-mRNA-expressie) als reactie op beperking (Herman et al. 1998).

Het effect van de vSUB op stressregulatie is stressspecifiek. Laesies van de vSUB verlengen de HPA-asreacties op nieuwheid, maar hebben geen invloed op reflexieve reacties (bijvoorbeeld op etherinhalatie) (Herman et al. 1998). Er zijn aanwijzingen dat glucocorticoïden een rol spelen bij de hippocampale inhibitie van anticiperende responsen, omdat laesies feedbackremming van de HPA-as kunnen blokkeren door het synthetische steroïde dexamethason (Magarinos et al. 1987). Bovendien hebben muizen met deleties van de voorhers GR, inclusief de hippocampus, overdreven reacties op beperking en nieuwheid (maar geen hypoxie) en verminderde dexamethason-onderdrukking van afgifte van corticosteron (Boyle et al. 2005; Furay et al. 2008). Samen geven de gegevens aan dat de hippocampus specifiek bezig is met het reguleren van reacties op psychogene stressoren, in overeenstemming met zijn rol in cognitieve verwerking en emotie.

In tegenstelling tot de hippocampus, wordt de amygdala geassocieerd met excitatie van de HPA-as. Amygdalar-stimulatie bevordert de afgifte van glucocorticoïd, terwijl grote laesies van het amygdaloid-complex de HPA-asactiviteit verminderen (zie Herman et al. 2003). Er is echter een duidelijke subregionale specialisatie van stress-integratieve functies binnen de amygdala. De centrale kern van de amygdala (CeA) reageert zeer goed op homeostatische stressoren, zoals ontsteking en bloedverlies (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). Laesies van de CeA verzwakken de HPA-asreacties op dit soort stimuli maar niet op beperking (Dayas et al. 1999; Prewitt en Herman 1997; Xu et al. 1999). Daarentegen vertoont de mediale kern van de amygdala (MeA) preferentiële FOS-responsen op stimuli, zoals terughoudendheid (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). Laesies van de MeA verminderen HPA-asreacties op beperking en licht- en geluidsstimuli, maar niet op systemische injectie van het eiwit interleukine 1-b of etherinhalatie (Dayas et al. 1999; Feldman et al. 1994). Het lijkt er dus op dat reflexieve en anticiperende reacties gedeeltelijk kunnen worden geregeld door discrete amygdaloid circuits.

De mPFC lijkt een complexe rol te spelen in stressregulatie. Alle delen van de knaagdier-PFC worden krachtig geactiveerd door acute stress. De fysiologische gevolgen van activering van stress lijken echter per regio te variëren. De prelimbische verdeling van de mPFC (PL) is belangrijk bij stress-inhibitie, omdat talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat schade aan dit gebied de HPA-asresponsen verlengt met acute psychogene (maar niet homeostatische) stressoren (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al. 2003; Radley et al. 2006), terwijl stimulatie stressreacties remt (Jones et al. 2011). De mPFC lijkt een plaats te zijn voor glucocorticoïde feedback van HPA-responsen omdat lokale glucocorticoïde implantaten anticiperende (maar niet reflexieve) reacties op stressoren remmen (Akana et al. 2001; Diorio et al. 1993). Daarentegen hebben laesies die zijn gericht op de meer ventrale infralimbische PFC (IL) een duidelijk verschillend fysiologisch effect. Schade aan de IL verlaagt de autonome respons op psychogene stressoren (Tavares et al. 2009) en verzwakt ook de activering van PVN Fos als reactie op beperking (Radley et al. 2006). De PL en IL lijken dus tegengestelde effecten te hebben op stressintegratie.

De relay uitvoeren: Limbic-PVN-netwerken

Stimulatie van de PVN door de hippocampus, prefrontale cortex en amygdala is vrij beperkt. Daarom vereisen de regulatie van de HPA-asuitvoer door deze structuren tussenliggende synapsen (zie afbeelding 2). Studies die projecties van het ene deel van de hersenen naar het andere volgen (dwz traceringstracingsstudies) onthullen het potentieel voor bisynaptische limbisch-PVN-verbindingen die een aantal subcorticale gebieden doorkruisen, waaronder de bedkern van de stria-terminale (BNST), dorsomediale hypothalamus , mediaal preoptisch gebied en peri-PVN-regio (inclusief de subparaventriculaire kern) (Cullinan et al. 1993; Prewitt en Herman 1998; Vertes 2004). Studies met dubbele tracering geven aan dat zenuwen die impulsen vanaf de vSUB, MeA en CeA (dwz efferente zenuwen) dragen, rechtstreeks in contact komen met PVN-projecterende neuronen in deze regio's, consistent met functionele interconnecties (Cullinan et al. 1993; Prewitt en Herman 1998) .

De differentiële effecten van PL en IL op stress-effectorsystemen kunnen hun uitgesproken divergentie in subcorticale doelen weerspiegelen. De PL heeft substantiële projecties op beloningsrelevante routes, waaronder de nucleus accumbens en basolaterale amygdala, evenals de posterieure BNST, die is gekoppeld aan remming van de HPA-as. Daarentegen heeft het IL rijke interconnecties met regio's die betrokken zijn bij autonome regulatie, waaronder de CeA, de kern van het solitaire kanaal (NTS), anteroventral BNST en dorsomediale hypothalamus (Vertes 2004). Het is dus waarschijnlijk dat het netto-effect van PFC-spanningsactivering subcorticale integratie van PL- en IL-uitstroom vereist.

Van belang is dat mPFC, hippocampus en amygdalaire efferenten zich meestal concentreren in regio's die γ-aminoboterzuur (GABA) -dragende projecties naar de PVN sturen (zie afbeelding 2). Inderdaad, het enorme aantal sub-geïnnerveerde PVN-projecterende neuronen zijn GABAergic in fenotype. Projectie-neuronen van de vSUB (evenals de mPFC) zijn glutamatergisch van aard, wat suggereert dat deze cellen betrokken zijn bij transsynaptische remming van de PVN na activering door stress. Daarentegen zijn de projectie-neuronen van de MeA en CeA overwegend GABAergic, wat suggereert dat amygdalaire excitatie van de PVN wordt gemedieerd door disinhibitie, met sequentiële GABA-synapsen (Herman et al. 2003).

De BNST is van bijzonder belang, in die zin dat het inputs ontvangt van alle van de major limbische stress-integratieve structuren (CeA, MeA, vSUB, IL en PL) (Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004) . Van belang is dat verschillende BNST-subregio's verantwoordelijk zijn voor remming versus excitatie van HPA-asstressresponsen. Bijvoorbeeld, laesies van het posterieure mediale gebied van de BNST verhogen de omvang van ACTH- en corticosteron-afgifte en activatie van PVN Fos (Choi et al. 2007), hetgeen een rol impliceert in de centrale integratie van stress-inhibitie. Laesies van de anteroventrale component van de BNST verhogen ook stressreacties (Radley et al. 2009). Daarentegen verminderen grotere laesies van het voorste BNST de stressresponsen van de HPA-as (Choi et al. 2007), consistent met een rol voor dit gebied bij stressexcitatie. De rol van de BNST in stress-inhibitie versus activering is dus gecompartimenteerd en kan worden geassocieerd met verschillen in limbische targeting van individuele subregio's van de BNST. Het posterieure mediale BNST ontvangt bijvoorbeeld zware innervatie van de vSUB en MeA, terwijl het anteroventrale gebied invoer ontvangt van de CeA en de meeste van de IL-efferenten (Canteras en Swanson 1992; Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004).

Het mediale preoptische gebied en peri-PVN regio's zijn zwaar bevolkt met GABAergische neuronen en lijken

primair moduleren van stress-inhibitie (Herman et al. 2003). Neuronen in deze gebieden worden verondersteld tonische remming te verschaffen aan de PVN, die kan worden aangepast in overeenstemming met glutamaatinvoeren van de vSUB (versterkte remming) of GABAergische inputs primair van de MeA (disinhibitie). Laesies van de mediale preoptische nucleus verhogen HPA-as stressresponsen en blokkeren HPA-asresponsen opgewekt door mediale amygdalaire stimulering, hetgeen een primaire rol suggereert in stress-inhibitie (voor primaire referenties, zie Herman et al. 2003). Lokale remming van glutamaatsignalering in het peri-PVN-gebied verhoogt ook de stressresponsen van de HPA-as (Ziegler en Herman 2000), wat suggereert dat limbische axonen die in dit gebied eindigen, PVN-activatie kunnen moduleren.

Het is moeilijker om de rol te bepalen van andere hypothalamische regio's die limbische efferenten met de PVN verbinden, zoals de dorsomediale kern (Herman et al. 2003). Tegenstrijdige resultaten worden bijvoorbeeld waargenomen na laesie, activering of inactivatie van deze dorsomediale hypothalamus, mogelijk als gevolg van zware menging van glutamaat- en GABA-neuronale populaties (Herman et al. 2003).

Er zijn nog andere potentiële relais om volledig te worden onderzocht. De raphe-kernen en NTS innerveren bijvoorbeeld de PVN, worden het doelwit van limbische structuren (zoals de PL) (zie Vertes 2004) en zijn betrokken bij stress-excitatie door serotonine en norepinefrine (respectievelijk Herman et al. 2003). Vooralsnog zijn er echter geen anatomische onderzoeken die bisynaptische limbische-PVN-relais door deze regio's beschrijven.

Circuitry Subserving Chronic Stress Responses

Langdurige of langdurige blootstelling aan stress veroorzaakt op lange termijn opwaartse regulatie van de HPA-as, gekenmerkt door verminderd thymusgewicht (toegeschreven aan cumulatieve verhogingen in GC's); verhoogde bijniergrootte (toegeschreven aan verhoogde ACTH-afgifte); verhoogde bijniergevoeligheid voor ACTH; gefaciliteerde HPA-asreacties op nieuwe stressoren; en in sommige (maar

niet alle) paradigma's / condities, verhoogde basale GC-secretie (zie Herman et al. 1995; Ulrich-Lai et al. 2006). Veranderingen in perifere hormoonafgifte gaan gepaard met verhoogd PVN CRF en vasopressine mRNA (Herman et al. 1995), wat suggereert dat HPA upregulatie centraal wordt gemedieerd. Bovendien verhoogt chronische stress glutamaterge en noradrenerge terminale grens aanliggend PVN CRF neuronale somata en dendrieten, consistent met verbeterde excitatory synaptische aandrijving (Flak et al. 2009).

Centrale mechanismen van chronische HPA-asactivering moeten nog worden bepaald. De rol van de limbische voorhersenen bij stressbeheersing suggereert dat een verschillende betrokkenheid van de PFC, hippocampus en amygdala verantwoordelijk kan zijn voor langdurig rijden. Van belang is dat alle regio's significante chronische stress-geïnduceerde neuroplastische veranderingen vertonen: Dendritische retractie is evident in hippocampale en mPFC pyramidale neuronen, terwijl dendritische extensie wordt waargenomen in de amygdala (zie voor primaire referenties Ulrich-Lai en Herman 2009). Deze studies komen overeen met herverdeling van limbische input naar HPA-excitatorische circuits, waardoor excitatie ten opzichte van remming wordt bevorderd.

Verbeterde amygdalaire aandrijving wordt voorgesteld om een ​​belangrijke rol te spelen in chronische stresspathologie. Chronische stress activeert bijvoorbeeld het CeA CRF-systeem, dat is voorgesteld als een chronische stress-aangeworven route (Dallman et al. 2003). De CeA lijkt echter niet vereist te zijn voor de ontwikkeling of instandhouding van chronische stresssymptomen (Solomon et al. 2010). Bovendien slagen laesies van de MeA er ook niet in chronische stressaandrijving van de HPA-as te voorkomen (Solomon et al. 2010). Dus de algehele link tussen amygdalaire hyperactiviteit en chronische stress-geïnduceerde disfunctie van de HPA-as moet nog worden vastgesteld.

De paraventriculaire kern van de hypothalamus (PVT) lijkt een component van de chronische-stressroute te omvatten. Laesies van de PVT blokkeren chronische stresssensibilisatie van HPA-asreacties op nieuwe stressoren (Bhatnagar en Dallman 1998), wat een primaire rol in het facilitatieproces suggereert.

Bovendien verstoren PVT-laesies het proces van gewenning van de HPA-as aan herhaalde stressoren (Bhatnagar et al. 2002). Alles bij elkaar genomen, suggereren de gegevens dat de PVT een belangrijke rol speelt bij het besturen van de HPA-asaandrijving in de context van langdurige blootstelling aan stress. Merk op dat de locaties van PVT en limbische voorhersenen die acute stressreacties controleren, met elkaar zijn verbonden (zie Vertes en Hoover 2008), waardoor een mogelijke coördinatie van corticolimbische stressoutputs in dit gebied mogelijk is. De PVT is ook gepositioneerd om informatie te verwerken met betrekking tot de doorlopende fysiologische status, ontvangen van input van orexinergische neuronen (die de afgifte van acetylcholine, serotonine en noradrenaline reguleren) van de dorsolaterale hypothalamus (die een integrale rol speelt in de controle van opwindingsprocessen) en oplopende hersenstam. systemen die betrokken zijn bij autonome controle.

De BNST is ook gepositioneerd om informatie over chronische stress te integreren. Laesies van het anteroventrale BNST verzwakken reacties op acute stress, maar versterken de facilitatie van de HPA-as door chronische stress (Choi et al. 2008). Deze gegevens suggereren dat deze regio van de rollen afhankelijk is in de HPA-as, met vermoedelijk verschillende neurale populaties die worden gerekruteerd in een poging om te reageren op langdurige blootstelling aan stress. Gezien de intieme interconnectiviteit tussen het voorste BNST en mPFC, hippocampus en amygdala, is het mogelijk dat BNST-neuronen "opnieuw geprogrammeerd" kunnen worden door chronische stress-geïnduceerde veranderingen in limbische activiteit of innervatiepatronen.

Stresscircuit en alcohol

Lezers die bekend zijn met de alcoholliteratuur zullen ongetwijfeld een aanzienlijke overlap vinden tussen de stresscircuits die hierboven zijn beschreven en de hersencircuits gekoppeld aan alcoholinname. Bijvoorbeeld, aanzienlijke gegevens ondersteunen een rol voor de CeA-, BNST- en noradrenergische systemen bij het in stand houden van alcoholafhankelijkheid (zie Koob 2009), wat suggereert dat het verslavingsproces gekoppeld is aan activering van stress- (en HPA-as) prikkelende routes. Inderdaad, verbeterde CeA / BNST CRF-expressie lijkt op wat zou worden verwacht na chronische stress, wat leidt tot de hypothese dat negatieve verslavende toestanden (bijv. Ontwijken van ontwenning) zijn gekoppeld aan alcohol-geïnduceerde recrutering van chronische stresscircuits (Koob 2009). Omgekeerd is bekend dat activering van beloningsroutes de stressreactiviteit via het amygdaloid-complex significant buffert, wat een mechanisme suggereert waarbij de lonende effecten van alcohol waargenomen stress kunnen verminderen (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alcohol heeft ook diepgaande effecten op mediale prefrontale corticale neurale activiteit en chronisch gebruik is geassocieerd met prefrontale hypofunctie (slechte impulscontrole) bij mensen (zie Abernathy et al. 2010). De mPFC projecteert zowel de CeA als de BNST en speelt, althans in het geval van de prelimbische regio, een prominente rol bij HPA-remming. In combinatie met de winst van de functie die wordt waargenomen in amygdalar-BNST-circuits, suggereren deze waarnemingen dat chronisch alcoholgebruik opmerkelijke veranderingen veroorzaakt in het limbische stresscontrolenetwerk, waardoor het organisme wordt gestimuleerd voor stresshyperreactiviteit.

Over het algemeen is adequate controle van de HPA-as een vereiste voor zowel overleving op korte als op lange termijn. Aangezien de belangrijkste controleknooppunten van HPA-asactiviteit het doelwit zijn van alcohol, en dat alcohol zelf een bedreiging vormt, is het niet verrassend dat corticosteroïden, het "zakelijke uiteinde" van de as, een diepgaande wisselwerking hebben met zowel gedrags- als fysiologische regulatie van inname. De overlap tussen HPA-regulatie- en verslavingscircuits identificeert kernpunten die doelen kunnen zijn voor zowel de nadelige effecten op de lange termijn van alcoholmisbruik als afhankelijkheid zelf. Het belang van circuitoverlap wordt verder onderstreept door de krachtige wederkerige relatie tussen stress en drinken in het leven, wat de inspanningen om onthouding vast te stellen en te handhaven, bemoeilijkt.

Danksagung

Dit werk werd ondersteund door de beurzen MH-049698, MH-069680 en MH-069725.

Financiële openbaarmaking

De auteur verklaart dat hij geen concurrerende financiële belangen heeft.

Referenties

Abernathy, K .; Chandler, LJ; en Woodward, JJ Alcohol en de prefrontale cortex. Internationale evaluatie van neurobiologie 91: 289-320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; en Dallman, MF Corticosteron oefent site-specifieke en toestand-afhankelijke effecten uit in de prefrontale cortex en amygdala op regulatie van adrenocorticotrope hormonen-, insuline- en vetdepots. Journal of Neuroendocrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; en Rivier, C. Onmiddellijke en langdurige effecten van alcoholblootstelling op de activiteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij volwassen en adolescente ratten. Hersenen, gedrag en immuniteit 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S., en Dallman, M. Neuro-anatomische basis voor het faciliteren van hypothalamus-hypofyse-bijnierreacties op een nieuwe stressor na chronische stress. Neurowetenschap leerprogramma 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; en Trotter, P. Laesies van de posterieure paraventriculaire thalamus blokkeren gewenning van hypothalamus-hypofyse-bijnierreacties op herhaalde beperking. Journal of Neuroendocrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Brewer, JA; Funatsu, M .; et al. Verworven tekort aan voorhersenen glucocorticoïde receptor veroorzaakt depressie-achtige veranderingen in bijnierasregulatie en -gedrag. Proceedings van de National Academy of Science van de Verenigde Staten van Amerika 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS en Swanson, LW Projecties van het ventrale deel van het subiculum naar de amygdala, septum en hypothalamus: een PHAL anterograde tract-tracing studie bij de rat. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. De anteroventrale bed-kern van de stria-terminus reguleert op differentiële wijze hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale asreacties tegen acute en chronische stress. endocrinologie 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Bedkern van de stria-terminis-subregio's differentiëren de hypothalamus-hypofyse-bijnier-asactiviteit differentieel: implicaties voor de integratie van limbische inputs. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; en Watson, SJ Ventral sublicente interactie met de hypothalamische paraventriculaire kern: bewijs voor een relais in de bedkern van de stria-terminale. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr en Sawchenko, PE Anatomische specificiteit van noradrenerge inputs in de paraventriculaire en supraoptische kernen van de hypothalamus van de rat. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; et al. Chronische stress en obesitas: een nieuwe kijk op "comfort food". Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buller, KM; Crane, JW; et al. Categorie-indeling van stress: acute fysieke en psychologische stressoren lokken onderscheidende wervingspatronen uit in de amygdala en in medullaire noradrenergische celgroepen. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buller, KM; and Day, TA Neuroendocriene reacties op een emotionele stressfactor: aanwijzingen voor betrokkenheid van de mediale, maar niet de centrale amygdala. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; en Joels, M. Corticosteroïde hormonen in de centrale stressreactie: snel en langzaam. Grenzen in de neuroendocrinologie 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; en Joels, M. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocriene beoordelingen 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; en Meaney, MJ De rol van de mediale prefrontale cortex (cingulate gyrus) in de regulatie van hypothalamus-hypofyse-bijnierreacties op stress. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovich, GD; en Swanson, LW Topografie van projecties van amygdala naar bedkernen van de stria-terminal. Brain Research. Brain Research Reviews 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; en Sawchenko, PE Bewijs voor een intramedullair prostaglandine-afhankelijk mechanisme bij de activering van stress-gerelateerde neuroendocriene circuits door intraveneus interleukine-1. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; en Weidenfeld, J. Differentiaaleffect van amygdaloid-laesies van CRF-41, ACTH en corticosteronreacties na neurale stimuli. Hersenenonderzoek 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; et al. De mediale prefrontale cortex reguleert op differentiële wijze stress-geïnduceerde c-fos-expressie in de voorhersenen, afhankelijk van het type stressor. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; en Herman, JP Chronische stress-geïnduceerde neurotransmitter-plasticiteit in de PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; en Herman, JP De rol van de voorhersenen glucocorticoïde receptor bij acute en chronische stress. endocrinologie 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M., en Koob, GF Een sleutelrol voor de corticotropine-afgevende factor bij alcoholafhankelijkheid. Trends in neurowetenschappen 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; en Prewitt, C. Regulatoire veranderingen in neuro-endocriene stress-integratieve circuits geproduceerd door een variabel stressparadigma. Neuroendocrinologie 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; en Carlson, SL Ventral subiculum reguleert hypothalamo-hypofyse-adrenocorticale en gedragsreacties op cognitieve stressoren. Neurowetenschap leerprogramma 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; et al. Centrale mechanismen van stressintegratie: hiërarchisch circuit dat de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale reactiviteit controleert. Grenzen in de neuroendocrinologie 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L., en Sapolsky, R. De rol van de hippocampus in feedbackregulatie van de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale as. Endocriene beoordelingen 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; en Herman, JP Stimulatie van de prelimbische cortex moduleert op differentiële wijze neuro-endocriene reacties op psychogene en systemische stressoren. Fysiologie en gedrag 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME en Dallman, MF Corticosteroïdememming van ACTH-secretie. Endocriene beoordelingen 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Hersenspanningssystemen in de amygdala en verslaving. Hersenenonderzoek 1293: 61-75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; en Herkenham, M. Area postrema-verwijdering schaft stimulerende effecten van intraveneus interleukine-1beta op hypothalamus-hypofyse-adrenale as-activiteit en c-fos-mRNA in de hypothalamische paraventriculaire kern af. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; en De Nicola, AF Glucocorticoid negatieve feedback en glucocorticoïde receptoren na hippocampectomie bij ratten. Hormoon en metabolisch onderzoek 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M., and Piazza, PV Interactie tussen glucocorticoïde hormonen, stress en psychostimulantia. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; en Holbrook, NJ Fysiologische functies van glucocorticoïden bij stress en hun relatie tot farmacologische acties. Endocriene beoordelingen 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M., en Zaborszky, L. Neuroanatomie van centrale cardiovasculaire controle. Nucleus tractus solitarii: Afferente en efferente neuronale verbindingen in relatie tot de baroreceptor-reflexboog. Vooruitgang in hersenonderzoek 47: 9-34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr .; en Widmaier, EP-catecholaminerge modulatie van corticotropine-afgevende factor en adrenocorticotropine secretie. Endocriene beoordelingen 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; en Ferguson, AV-analyse van de rol van angiotensine II bij de mediatie van adrenocorticotropine secretie. endocrinologie 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM., En Herman, JP Hypothalamo-hypofyse-adrenocorticale regulatie na laesies van de centrale kern van de amygdala. Spanning 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM en Herman, JP Anatomische interacties tussen de centrale amygdaloidekern en de hypothalamische paraventriculaire kern van de rat: een duale tract-tracing analyse. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; en Sawchenko, PE Regionale differentiatie van de mediale prefrontale cortex bij het reguleren van adaptieve reacties op acute emotionele stress. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; en Sawchenko, PE Een discreet GABAergisch relais bemiddelt mediale prefrontale corticale remming van de neuro-endocriene stressrespons. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Volwassen mannelijke ratten blootgesteld aan een alcoholdieet vertonen een afgestompte adrenocorticotrope hormoonrespons op immuun- of fysieke stress: mogelijke rol van stikstofmonoxide. Alcoholisme: Clinical and Experimental Research 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; en Ericsson, A. Circuits en mechanismen die de hypothalamische reacties op stress beheersen: een verhaal van twee paradigma's. Vooruitgang in hersenonderzoek 122: 61-78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. De rol van stress bij terugval van verslaving. Huidige psychiatrische rapporten 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomon, MB; Jones, K .; Packard, BA; en Herman, JP De mediale amygdala moduleert lichaamsgewicht maar niet neuro-endocriene reacties op chronische stress. Journal of Neuroendocrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. en Akiyama, K. Neurochemische veranderingen bij muizen na fysieke of psychische blootstelling aan stress. Behavioral Brain Research 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; en Resstel, LB Tegenovergestelde rol van infralimbische en prelimbische cortex bij de tachycardische respons veroorzaakt door acute beperkende stress bij ratten. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Chronische stress induceert adrenale hyperplasie en hypertrofie op een subregion-specifieke manier. American Journal of Physiology. Endocrinologie en metabolisme 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM en Herman, JP Neurale regulatie van endocriene en autonome stressreacties. Nature Reviews. Neuroscience 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. Plezierig gedrag vermindert stress via brain reward-paden. Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Differentiële projecties van de infralimbische en prelimbische cortex bij de rat. Synaps 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP en Hoover, WB Projecties van de paraventriculaire en parateniale kernen van de dorsale middellijn thalamus bij de rat. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC en Cidlowski, JA Mechanismen van door glucocorticoïd-receptor gemedieerde repressie van genexpressie. Trends in endocrinologie en metabolisme 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M., en Dunn, AJ Effect van subdiaphragmatische vagotomie op de noradrenerge en HPA-as-activatie geïnduceerd door intraperitoneale toediening van interleukine-1 aan ratten. Hersenenonderzoek 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Dag, TA; en Buller, KM De centrale amygdala moduleert hypothalamus-hypofyse-bijnierasresponsen op systemische interleukine-1beta-toediening. Neurowetenschap leerprogramma 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L., en Tiihonen, J. Ethanol moduleert opgewekte dopamine-afgifte in muiskern accumbens: afhankelijkheid van sociale stress en dosis. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR en Herman, JP Lokale integratie van glutamaatsignalering in de hypothalamische paraventriculaire regio: regulatie van glucocorticoïde stressreacties. endocrinologie 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297