Neurobiologische mechanismen voor tegendraadse motivatieprocessen bij verslaving (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Gepubliceerd online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Ga naar:

Abstract

De conceptualisering van drugsverslaving als een compulsieve stoornis met overmatige inname van geneesmiddelen en verlies van controle over inname vereist motivationele mechanismen. Het proces van de tegenstander als motiverende theorie voor de negatieve versterking van drugsverslaving heeft lang een neurobiologische verklaring nodig. Belangrijke neurochemische elementen die betrokken zijn bij beloning en stress bij basale voorhersenenstructuren waarbij het ventrale striatum en de verlengde amygdala zijn betrokken, worden verondersteld te zijn gedegreguleerd in verslaving om de motivatieprocessen van de tegenstander over te brengen die de afhankelijkheid bevorderen. Specifieke neurochemische elementen in deze structuren omvatten niet alleen afnamen in beloning neurotransmissie zoals dopamine en opioïde peptiden in het ventrale striatum, maar ook rekrutering van hersenstresssystemen zoals corticotropine-afgevende factor (CRF), noradrenaline en dynorfine in de verlengde amygdala. Acute terugtrekking uit alle belangrijke drugs van misbruik produceert verhoogde beloningsdrempels, angstachtige reacties en extracellulaire niveaus van CRF in de centrale kern van de amygdala. CRF-receptorantagonisten blokkeren overmatige drugsinname veroorzaakt door afhankelijkheid. Van een hersenstressresponssysteem wordt verondersteld dat het wordt geactiveerd door acute excessieve medicijninname, dat het wordt gesensibiliseerd tijdens herhaalde onttrekking, om aan te houden tot langdurige onthouding en om bij te dragen aan door stress geïnduceerde terugval. De combinatie van verlies van beloningsfunctie en rekrutering van hersenstresssystemen biedt een krachtige neurochemische basis voor de lang veronderstelde motivatieprocessen van de tegenstander die verantwoordelijk zijn voor de negatieve versterking die verslaving aanjaagt.

sleutelwoorden: verslaving, tegenstander proces, stress, uitgebreide amygdala, corticotropin-releasing factor

1. Definities en conceptueel kader

Drugsverslaving, ook bekend als substantieafhankelijkheid, is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door: (i) dwang om het medicijn te zoeken en te nemen, (ii) verlies van controle bij het beperken van de inname en (iii) het ontstaan ​​van een negatieve emotionele toestand (bijv. dysforie, angst, prikkelbaarheid) als gevolg van een motivationeel ontwenningssyndroom wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen (hier gedefinieerd als afhankelijkheid; Koob en Le Moal 1997). Addiction wordt verondersteld identiek te zijn aan het syndroom van substantie afhankelijkheid (zoals momenteel gedefinieerd door de Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinisch gezien is het occasionele maar beperkte gebruik van een medicijn met de potentieel voor misbruik of afhankelijkheid is verschillend van geëscaleerde inname van geneesmiddelen en de opkomst van een chronische drugsafhankelijke staat.

Drugsverslaving is geconceptualiseerd als een stoornis die elementen van zowel impulsiviteit als dwangmatigheid omvat (Koob en Le Moal 2008). De elementen impulsiviteit en compulsiviteit leveren een samengestelde verslavingscyclus op die drie fasen omvat:preoccupatie / anticipatie; binge / intoxicatieund ontwenning / negatief effect (figuur 1) - waarbij impulsiviteit vaak domineert in de vroege stadia en dwangmatigheid domineert in de terminale stadia. Als een individu overgaat van impulsiviteit naar dwangmatigheid, treedt er een verschuiving op van positieve versterking die het gemotiveerde gedrag stuurt naar negatieve versterking die het gemotiveerde gedrag aandrijft (Koob 2004). Deze drie fasen worden geconceptualiseerd als interactief met elkaar, worden intenser en leiden uiteindelijk tot de pathologische toestand die bekend staat als verslaving (Koob en Le Moal 1997). Verschillende geneesmiddelen produceren verschillende verslavingspatronen met de nadruk op verschillende componenten van de verslavingscyclus (Koob c.s.. 2008). Veelvoorkomende elementen zijn binge / intoxicatie (dramatisch met psychostimulantia en ethanol maar niet aanwezig bij nicotine), ontwenningsverschijnselen / negatieve effecten (dramatisch met opioïden en alcohol maar gemeenschappelijk voor alle drugs van misbruik) en preoccupatie / anticipatie (gemeenschappelijk voor alle drugs van misbruik). De huidige review zal zich richten op de rol van de belonings- en stresssystemen van de hersenen in één sleutel en een gemeenschappelijk element van verslaving: het stadium van ontwenning / negatieve invloed van de verslavingscyclus.

Figuur 1 

Diagram dat de verslavingscyclus beschrijft - preoccupation / anticipation ('craving'), binge / intoxicatie en ontwenning / negatieve invloed - met de verschillende criteria voor substance afhankelijkheid die zijn opgenomen in de Diagnostiek en ...

2. Proces en verslaving van de tegenstander

(a) Motivatie en tegenstanderproces

Motivatie is een toestand die kan worden gedefinieerd als een 'neiging van het hele dier om georganiseerde activiteit te produceren' (Hebb 1972), en dergelijke motiverende toestanden zijn niet constant maar variëren in de tijd. Het concept van motivatie was onlosmakelijk verbonden met hedonische, affectieve of emotionele toestanden bij verslaving in de context van temporele dynamiek door Solomons tegenstander procestheorie van motivatie. Solomon & Corbit (1974) gepostuleerd dat hedonistische, affectieve of emotionele toestanden, eenmaal geïnitieerd, automatisch worden gemoduleerd door het centrale zenuwstelsel met mechanismen die de intensiteit van hedonische gevoelens verminderen. De tegenstander-procestheorie van motivatie wordt gedefinieerd door twee processen. De een proces omvat affectieve of hedonische gewenning (of tolerantie) en de b-proces omvat affectieve of hedonische terugtrekking (onthouding). Het a-proces bestaat uit ofwel positieve of negatieve hedonische responsen, treedt kort na de presentatie van een stimulus op, correleert nauw met de intensiteit, kwaliteit en duur van de bekrachtiger en vertoont tolerantie. Daarentegen verschijnt het b-proces nadat het a-proces is beëindigd en traag begint, langzaam opbouwt tot een asymptoot, langzaam tot verval en groter wordt bij herhaalde belichting. De affectieve dynamiek van de procestheorie van de tegenstander genereert dus nieuwe motieven en nieuwe mogelijkheden om gedrag te versterken en te activeren (Solomon 1980).

Vanuit een medicijnperspectief van hersenmotiverende systemen werd verondersteld dat het initiële acute effect van een medicijn (de a-proces of positieve hedonische respons) door het b-proces werd tegengewerkt of tegengegaan als homeostatische veranderingen in hersensystemen (figuur 2). Dit affect-controlesysteem werd geconceptualiseerd als een enkele negatieve feedback of tegenstander-loop die tegenover de stimulus-opgewekte affectieve toestand staat en alle afwijkingen van hedonische neutraliteit onderdrukt of vermindert (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Affectieve toestanden, aangenaam of aversief, werden verondersteld automatisch te worden tegengewerkt door centraal gemedieerde mechanismen die de intensiteit van deze affectieve toestanden verminderen. In deze tegenstander-procestheorie zijn tolerantie en afhankelijkheid onlosmakelijk met elkaar verbonden (Solomon & Corbit 1974). In de context van drugsverslaving voerde Solomon aan dat de eerste paar zelf-toedieningen van een opiaatmedicijn een patroon van motiverende veranderingen produceren vergelijkbaar met dat van het a-proces of euforie, gevolgd door een afname in intensiteit. Nadat de effecten van het medicijn zijn uitgehold, ontstaat een tegengestelde, aversieve negatieve emotionele toestand, het b-proces.

Figuur 2 

Proconentheorie van de tegenstander van affectieve dynamieken die relevant zijn voor verslaving. (a) Het standaardpatroon van affectieve dynamica geproduceerd door een relatief nieuwe ongeconditioneerde stimulus (eerste paar stimulaties). (b) Het standaardpatroon van affectieve dynamiek dat wordt geproduceerd ...

Meer recentelijk is de procestheorie van de tegenstander uitgebreid naar de domeinen van de neurobiologie van drugsverslaving vanuit een neurocircuitperspectief. Er is een allostatisch model van de motivatiesystemen van de hersenen voorgesteld om de aanhoudende veranderingen in motivatie te verklaren die verband houden met afhankelijkheid bij verslaving (Koob & Le Moal 2001, 2008). In deze formulering wordt verslaving geconceptualiseerd als een cyclus van toenemende ontregeling van belonings- / beloningsmechanismen voor de hersenen, wat resulteert in een negatieve emotionele toestand die bijdraagt ​​aan het dwangmatig gebruik van drugs. Contra-adaptieve processen zoals het b-proces van de tegenstander, die deel uitmaken van de normale homeostatische beperking van de beloningsfunctie, keren niet terug naar binnen het normale homeostatische bereik.

Van deze tegen-adaptieve processen wordt verondersteld dat ze worden gemedieerd door twee processen: neuroadaptaties binnen en tussen systemen (Koob & Bloom 1988). Bij een neuroadaptatie binnen het systeem 'zou het primaire cellulaire responselement op het medicijn zichzelf aanpassen om de effecten van het medicijn te neutraliseren; het aanhouden van de tegengestelde effecten nadat het medicijn is verdwenen, zou de ontwenningsreactie veroorzaken '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Een neuroadaptatie binnen het systeem is dus een moleculaire of cellulaire verandering binnen een bepaald beloningscircuit om rekening te houden met de overactiviteit van hedonische verwerking die samenhangt met verslaving, wat resulteert in een afname van de beloningsfunctie.

In een neuroadaptatie tussen verschillende systemen worden neurochemische systemen die niet betrokken zijn bij de positieve belonende effecten van misbruikt drugs gerekruteerd of ontregeld door chronische activering van het beloningssysteem (Koob & Bloom 1988). Een neuroadaptation tussen het systeem is dus een schakelingverandering waarbij een ander verschillend circuit (anti-beloningscircuit) wordt geactiveerd door het beloningscircuit en tegengestelde acties heeft, waardoor de beloningsfunctie opnieuw wordt beperkt. Het doel van deze review is om de neuroadaptationele veranderingen die plaatsvinden in de hersenemotionele systemen te onderzoeken om rekening te houden met de veranderingen in het neurocircuit die tegenstanderprocessen produceren, die, we veronderstellen, een sleutelrol spelen in de compulsiviteit van verslaving.

(b) Diermodellen van verslaving die relevant zijn voor het proces van de tegenstander

Diermodellen van verslaving op specifieke geneesmiddelen zoals stimulantia, opioïden, alcohol, nicotine en Δ9-Tetrahydrocannabinol kan worden gedefinieerd door de modellen die relevant zijn voor verschillende stadia van de verslavingscyclus. Diermodellen voor beloning en versterking (stadium van binge / intoxicatie) zijn uitgebreid en goed gevalideerd en omvatten intraveneuze drugs zelftoediening, geconditioneerde plaatsvoorkeur en beloning voor hersenstimulatie (Shippenberg en Koob 2002; tafel 1). Diermodellen van het stadium van ontwenning / negatieve affect omvatten maatregelen van geconditioneerde plaatsaversie (in plaats van voorkeur) voor geprecipiteerde of spontane onttrekking aan chronische toediening van een medicijn, verhoging van beloningsdrempels met behulp van hersenstimulatiebeloning en door afhankelijkheid geïnduceerd toegenomen gebruik van drugs en drugs -aandoeningen (tafel 1). Een dergelijke verhoogde zelftoediening bij afhankelijke dieren is nu waargenomen met cocaïne, methamfetamine, nicotine, heroïne en alcohol (Ahmed en Koob 1998; Ahmed c.s.. 2000; O'Dell c.s.. 2004; katamura c.s.. 2006; George c.s.. 2007; figuur 3). Dit model zal een sleutelelement zijn voor het evalueren van de motivationele betekenis van veranderingen in tegenstanderprocessen in de belonings- en stresssystemen van de hersenen in de hieronder uiteengezette verslaving. Diermodellen van de preoccupatie / anticipatie ('craving') fase omvatten herstel van het zoeken naar drugs na uitdoving veroorzaakt door de medicijnen zelf, door signalen die verband houden met het medicijn en door blootstelling aan stressoren (Wit c.s.. 2001; Shaham c.s.. 2003) en maatregelen voor langdurige onthouding (tafel 1). Bij stress-geïnduceerde heropname kunnen acute stressoren het drugzoekgedrag bij dieren die zijn gedoofd opnieuw doen beginnen. Bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsverslaving, kan langdurige onthouding worden gedefinieerd als een periode nadat acute terugtrekking is verdwenen, meestal twee tot acht weken na toediening van het geneesmiddel.

Figuur 3 

Verhoogde inname van geneesmiddelen in verband met uitgebreide toegang en afhankelijkheid. (a) Effect van beschikbaarheid van geneesmiddelen op de inname van cocaïne (gemiddelde ± sem). In lang toegankelijke (LgA) ratten (n= 12; gevulde cirkels) maar niet in ratten met een korte toegang (ShA) (n= 12; open cirkels), ...
Tabel 1 

Stadia van de verslavingscyclus.

3. Neuroadaptaties binnen het systeem in verslaving

Elektrische hersenstimulatiebeloning of intracraniële zelfstimulatie heeft een lange geschiedenis als maat voor activiteit van het beloningssysteem van de hersenen en van de acute versterkende effecten van misbruik door drugs. Alle misbruiktoedieningen, wanneer ze acuut worden toegediend, verlagen de drempels voor de stimulering van de hersenstimulatie (Kornetsky en Esposito 1979). Hersenstimulatiebeloning omvat wijdverspreide neurocircuits in de hersenen, maar de meest gevoelige locaties gedefinieerd door de laagste drempels omvatten het traject van de mediale voorhersenenbundel die het ventrale tegmentale gebied (VTA) verbindt met de basale voorhersenen (Olds & Milner 1954). Hoewel er in eerste instantie veel nadruk werd gelegd op de rol van de oplopende mono-aminestelsels in de mediale voorhersenenbundel, spelen andere niet-dopaminerge systemen in de mediale voorhersenenbundel duidelijk een sleutelrol (Hernandez c.s.. 2006).

Metingen van de functie van de hersenenbeloning tijdens acute onthouding van alle belangrijke geneesmiddelen met afhankelijkheidsvermogen hebben verhogingen van de hersenbeloningsdrempels aan het licht gebracht, gemeten met directe beloning voor hersenstimulatie (Markou en Koob 1991; Schulteis c.s.. 1994, 1995; Epping-Jordanië c.s.. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson c.s.. 2000). Deze stijgingen van de beloningsdrempels kunnen een weerspiegeling zijn van de afname van de activiteit van neurotransmittersystemen met beloning in de middenhersenen en voorhersenen die betrokken zijn bij de positieve versterkende effecten van geneesmiddelen.

De acute versterkende effecten van drugsmisbruik worden gemedieerd door de activering van dopamine (DA), serotonine, opioïde peptiden en y-aminoboterzuur (GABA) -systemen, hetzij door directe acties in de basale voorhersenen (met name de nucleus accumbens en de centrale kern van de hersenen). amygdala) of door acties onder contract in de VTA (Koob en Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Er is veel bewijsmateriaal om de hypothese te ondersteunen dat het mesolimbische DA-systeem dramatisch wordt geactiveerd door psychostimulerende geneesmiddelen tijdens beperkte toegang tot zelftoediening en tot op zekere hoogte door alle drugs van misbruik. Serotoninesystemen, in het bijzonder die met serotonine 5-HT1B receptoractivatie in de nucleus accumbens, zijn ook betrokken bij de acute versterkende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen. Van opioïde peptiden in het ventrale striatum is verondersteld dat zij de acute versterkende effecten van zelftoediening door ethanol mediëren, grotendeels gebaseerd op de effecten van opioïde antagonisten. μ-Opioïde-receptoren in zowel de nucleus accumbens als de VTA bemiddelen de versterkende effecten van opioïde geneesmiddelen. GABAergic-systemen worden pre- en post-synaptisch geactiveerd in de amygdala door ethanol in bedwelmende doses, en GABA-antagonisten blokkeren zelftoediening door ethanol (voor reviews, zie Nestler 2005; Koob 2006).

Neuroadaptaties van systemen binnen het systeem voor chronische blootstelling aan geneesmiddelen omvatten dalingen in functie van dezelfde neurotransmittersystemen in dezelfde neurocircuits die betrokken zijn bij de acute versterkende effecten van misbruik door drugs. Afname van de activiteit van het mesolimbische DA-systeem en verlaging van de serotonerge neurotransmissie in de nucleus accumbens treden op tijdens het stoppen van de proef in dierstudies (Weiss c.s.. 1992, 1996). Imaging-onderzoeken bij drugsverslaafde mensen hebben consequent langdurige dalingen in het aantal DAD aangetoond2 receptoren bij verslaafden vergeleken met controles (Volkow c.s.. 2002). Bovendien hebben cocaïnegebruikers een verminderde DA-afgifte als reactie op een farmacologische uitdaging met een stimulerend medicijn (Volkow c.s.. 1997; Martinez c.s.. 2007). Verlagen van het aantal DA D2 receptoren, gekoppeld aan de afname van dopaminerge activiteit, in cocaïne, nicotine en alcoholmisbruikers, resulteren in een verminderde gevoeligheid van beloningscircuits voor stimulatie door natuurlijke versterkers (Volkow & Fowler 2000; Martin-Sölch c.s.. 2001). Deze bevindingen suggereren een algemene vermindering van de gevoeligheid van de DA-component van beloningscircuits voor natuurlijke versterkers en andere geneesmiddelen bij drugsverslaafden.

Aanzienlijk bewijs voor verhoogde gevoeligheid van receptor-transductiemechanismen in de nucleus accumbens, waaronder activering van adenylaatcyclase, proteïnekinase A, cyclisch adenosine-monofosfaatresponselement-bindingseiwit (CREB) en ΔFosB, is waargenomen tijdens toediening van drugs van misbruik (Zelf c.s.. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman c.s.. 2002; Nestler 2004; zien Nestler 2008), en de ΔFosB-respons wordt verondersteld een neuroadaptieve verandering te vertegenwoordigen die zich lang uitstrekt tot langdurige onthouding (Nestler en Malenka 2004).

Alcoholafhankelijkheid is al lang geassocieerd met veranderingen in GABAergic neurotransmissie. Chronische ethanol verlaagt GABAA receptor functie (Volgende dag c.s.. 1988) en toename van GABA-afgifte in interneuronen in de centrale kern van de amygdala (Roberto c.s.. 2004). De waarneming dat zeer lage doses van de GABAA Agonist muscimol, wanneer geïnjecteerd in de centrale kern van de amygdala, blokkeer de verhoogde ethanolinname geassocieerd met acute intrekking suggereert dat de veranderingen in de GABAergische functie in de centrale kern van de amygdala mogelijk een motiverende betekenis hebben in ethanolafhankelijkheid (Roberts c.s.. 1996).

Dientengevolge is van hypotheses van afname van beloningsneurotransmissie verwacht dat deze een neuroadaptatie binnen het systeem weerspiegelt en aanzienlijk bijdraagt ​​aan de negatieve motivatietoestand die is geassocieerd met acute medicijnontwenning. Een verminderde beloningssysteemfunctie kan ook aanhouden in de vorm van biochemische veranderingen op de lange termijn die bijdragen aan het klinische syndroom van langdurige onthouding en kwetsbaarheid voor terugval. Bijvoorbeeld, terwijl de activering van CREB en c-fos getriggerd door de activering van DA-systemen is relatief kortdurend, kunnen langetermijnveranderingen in andere transcriptiefactoren zoals ΔFosB weken aanhouden (Nestler c.s.. 2001).

4. Nysoadaptaties van het systeem tussen verslaafden

De neuro-anatomische entiteit die de verlengde amygdala wordt genoemd (Heimer & Alheid 1991) kan een gemeenschappelijk anatomisch substraat zijn dat hersenkrakende stresssystemen met hedonistische verwerkingssystemen integreert om het tegengestelde systeemproces tussen de systemen te produceren. De verlengde amygdala bestaat uit de centrale kern van de amygdala, de bedkern van de stria-terminus en een overgangszone in het mediale (schil) subgebied van de nucleus accumbens. Elk van deze regio's heeft overeenkomsten met cytoarchitectural en circuits (Heimer & Alheid 1991). De verlengde amygdala ontvangt talrijke afferenten van limbische structuren zoals de basolaterale amygdala en de hippocampus en stuurt efferenten naar het mediale deel van het ventrale pallidum en een grote projectie naar de laterale hypothalamus, waardoor de specifieke hersengebieden verder worden gedefinieerd die klassiek limbisch (emotioneel) met elkaar in verband staan structuren met het extrapyramidale motorische systeem (Alheid c.s.. 1995). Van de verlengde amygdala wordt al lang aangenomen dat deze een sleutelrol speelt, niet alleen in angstconditionering (Le Doux 2000) maar ook in de emotionele component van pijnverwerking (Neugebauer c.s.. 2004).

Hersenneurochemische systemen die betrokken zijn bij arousal-stressmodulatie kunnen ook betrokken zijn in het neurocircuit van de hersenstresssystemen in een poging om de chronische aanwezigheid van het verstorende medicijn te overwinnen en om de normale functie te herstellen ondanks de aanwezigheid van een medicijn. Zowel de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en het hersenstresssysteem gemedieerd door corticotropine-afgevende factor (CRF) worden ontregeld door de chronische toediening van alle belangrijke geneesmiddelen met afhankelijkheid of misbruikpotentieel, met een gemeenschappelijke respons van verhoogd adrenocorticotroop hormoon, corticosteron en amygdala CRF tijdens acute ontwenning (Rivier c.s.. 1984; Koob c.s.. 1994; Merlo-Pich c.s.. 1995; Delfs c.s.. 2000; Rasmussen c.s.. 2000; Olijf c.s.. 2002). Acute terugtrekking uit alle drugs van misbruik produceert een angstachtige toestand die kan worden omgekeerd door CRF-antagonisten, en CRF-antagonisten blokkeren ook de toegenomen inname van drugs geassocieerd met afhankelijkheid (tafel 2).

Tabel 2 

Rol van CRF in afhankelijkheid (nt, niet getest; CeA, centrale kern van de amygdala).

Een bijzonder dramatisch voorbeeld van de motivationele effecten van CRF in afhankelijkheid kan worden waargenomen in diermodellen van ethanol zelf-toediening in afhankelijke dieren. Tijdens ethanolontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulair CRF in de centrale kern van de amygdala en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten (Merlo-Pich c.s.. 1995; Olijf c.s.. 2002; Funk c.s.. 2006; tafel 2). Er wordt verondersteld dat de ontregeling van CRF-systemen in de hersenen ten grondslag ligt aan zowel het verhoogde angstachtige gedrag als de verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met terugtrekking van ethanol. Ondersteunt deze hypothese de niet-selectieve CRF-receptorantagonisten van het subtype a-helix CRF9-41 en d-Phe CRF12-41 (intracerebroventriculaire toediening) verminderen zowel door ethanolafscheiding geïnduceerd angstachtig gedrag als zelftoediening door ethanol bij afhankelijke dieren (Baldwin c.s.. 1991; Rimondini c.s.. 2002; O'Dell c.s.. 2004; Valdez c.s.. 2004). Wanneer ze rechtstreeks in de centrale kern van de amygdala worden toegediend, verminderen CRF-receptorantagonisten ook angstgevoelig gedrag (Rassnick c.s.. 1993) en zelf-toediening van ethanol in van ethanol afhankelijke ratten (Funk c.s.. 2006, 2007; figuur 4). Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid.

Figuur 4 

(a) Effecten van CRF1 receptor kleinmoleculige antagonist R121919 op ethanol zelf-toediening in afhankelijke (gevulde staven) en niet-afhankelijke (geopende staven) ratten. Ethanolafhankelijkheid werd veroorzaakt door intermitterende blootstelling aan ethanoldampen gedurende vier weken. Dieren ...

Systemische injecties van CRF met kleine moleculen1 antagonisten blokkeren ook zowel de angstachtige reacties als de verhoogde ethanolinname geassocieerd met acute terugtrekking (Knapp c.s.. 2004; Overstreet c.s.. 2004; Funk c.s.. 2007). Vergelijkbare interacties met CRF zijn waargenomen met de afhankelijkheid geassocieerd met uitgebreide toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne (Specio c.s.. 2008), nicotine (George c.s.. 2007) en heroïne (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, niet-gepubliceerde resultaten).

Hoewel minder goed ontwikkelde, functionele noradrenaline (NA) antagonisten die de anxiogeen-achtige en aversieve effecten van opiatenontwenning blokkeren, blokkeren ook de overmatige inname van geneesmiddelen in verband met ethanolafhankelijkheid (Wandelaar c.s.. 2008), cocaïne (klein c.s.. 2008) en opioïden (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, niet-gepubliceerde resultaten). Een centraal punt voor veel van deze effecten is ook de verlengde amygdala, maar ter hoogte van de bedkern van de stria terminalis.

De dynamische aard van de reactie van het hersenspanningssysteem op uitdaging wordt geïllustreerd door de uitgesproken interactie van centrale zenuwstelsel-CRF-systemen en centrale zenuwstelsel-NA-systemen. Het concept wordt gestructureerd als een feed-forward systeem op meerdere niveaus (bijv. In de pons en basale voorhersenen), CRF activeert NA en NA activeert op zijn beurt CRF (Koob 1999). Van dergelijke feed-forward-systemen werd verder verondersteld dat ze een krachtige functionele betekenis hebben voor het mobiliseren van de reactie van een organisme op milieu-uitdagingen, maar een dergelijk mechanisme kan bijzonder kwetsbaar zijn voor pathologie (Koob 1999).

Veel bewijs toont aan dat dynorphin in de nucleus accumbens is toegenomen als reactie op dopaminerge activering en dat op zijn beurt de overactiviteit van de dynorfinesystemen de dopaminerge functie kan verminderen. K-Opioïde agonisten zijn aversief (Pfeiffer c.s.. 1986; Land c.s.. 2008), en terugtrekking uit cocaïne, opioïden en ethanol is geassocieerd met toegenomen dynorfine in de nucleus accumbens en / of amygdala (Rattan c.s.. 1992; Spangler c.s.. 1993; Lindholm c.s.. 2000). Een K-antagonist blokkeert het overmatig drinken in verband met terugtrekking en afhankelijkheid van ethanol (Walker & Koob 2008). Er zijn aanwijzingen dat K-receptor-activering CRF-afgifte kan veroorzaken (Song & Takemori 1992), maar recentelijk hebben sommigen betoogd dat de effecten van dynorphin bij de productie van negatieve emotionele toestanden worden gemedieerd via de activering van CRF-systemen (Land c.s.. 2008).

Significant bewijs suggereert ook dat de activatie van neuropeptide Y (NPY) in de centrale kern van de amygdala de motivationele aspecten van afhankelijkheid geassocieerd met chronische ethanoltoediening kan blokkeren. NPY toegediend intracerebroventricular blokkeert de anxiogeen-achtige effecten van onttrekking uit ethanol (NG Gilpin 2008, persoonlijke communicatie) en blokkeert de verhoogde inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid van ethanol (Thorsell c.s.. 2005a,b). Injectie van NPY direct in de centrale kern van de amygdala (Gilpin c.s.. 2008) en met virale vector versterkte expressie van NPY in de centrale kern van de amygdala blokkeren ook de verhoogde inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid van ethanol (Thorsell c.s.. 2007).

Dus, acute terugtrekking uit geneesmiddelen verhoogt CRF in de centrale kern van de amygdala die een motivationele betekenis heeft voor de angstachtige effecten van acute terugtrekking en de verhoogde medicijninname geassocieerd met afhankelijkheid (figuur 5). Acute ontwenning kan ook de afgifte van NA in de bedkern van de stria-terminus en dynorfine in de nucleus accumbens vergroten, die beide mogelijk bijdragen aan de negatieve emotionele toestand geassocieerd met afhankelijkheid (figuur 5). Verminderde activiteit van NPY in de centrale kern van de amygdala kan ook bijdragen aan de angstachtige toestand die samenhangt met ethanolafhankelijkheid. De activering van hersenstresssystemen (CRF, NA, dynorfine) in combinatie met de inactivatie van hersen-antistresssystemen (NPY) in de verlengde amygdala kan de krachtige emotionele ontregeling in verband met verslaving veroorzaken. Een dergelijke ontregeling van emotionele verwerking kan een belangrijke bijdrage leveren aan de tussenliggende tegenstanderprocessen die helpen om afhankelijkheid te behouden en ook het stadium bepalen voor langdurigere staatsveranderingen in emotionaliteit zoals langdurige onthouding.

Figuur 5 

Neurocircuit geassocieerd met de acute positieve versterkende effecten van drugs van misbruik en de negatieve versterking van afhankelijkheid en hoe het verandert in de overgang van (a) niet-afhankelijke geneesmiddelenafname naar (b) afhankelijk drugsgebruik. Sleutelelementen van ...

De hierboven geschetste neuroadaptaties kunnen ook bijdragen aan het kritieke probleem van drugsverslaving, namelijk dat van chronische terugval, waarbij mensen met verslaving lang na acute terugtrekking terugkeren naar het gebruik van compulsieve geneesmiddelen. Het preoccupatie / anticipatie (craving) stadium van de verslavingscyclus is al lang verondersteld een essentieel element te zijn van terugval bij mensen en definieert verslaving als een chronische relapsing stoornis. Verlangen kan worden gedefinieerd als het geheugen van de lonende effecten van een medicijn bovenop een negatieve emotionele toestand.

Vanuit een binnen het systeem raamwerk wordt verondersteld dat veranderingen in het dopaminerge systeem die lang na acute ontwenning aanhouden, bijdragen aan hunkering en psychomotorische sensitisatie en toenamen in incentive-salience omvatten (Robinson en Berridge 1993), daalt in DA D2 receptoren (Volkow c.s.. 2002) en persistente veranderingen in signaaltransductiefactoren die kunnen bijdragen tot zowel chronische dysforie (CREB-activering) als sensibilisatie van hunkering (ΔFosB; Nestler 2005). Bewijs dat ondergeschikte primaten die sociaal geïsoleerd waren tijdens de ontwikkeling toonden verhoogde gevoeligheid voor intraveneus zelf-toedienen van cocaïne en DA D aanzienlijk hadden verminderd2 receptoren leveren overtuigend bewijs dat dopaminerge tonussen het hedonistische setpoint kunnen reguleren buiten de acute terugtrekking van drugs van misbruik (Morgan c.s.. 2002).

Vanuit het perspectief van neuroadaptaties tussen verschillende systemen, wordt van de hierboven beschreven hersenstresssystemen verondersteld dat ze rechtstreeks bijdragen aan de preoccupatie / anticipatie (trek) fase via langdurige onthouding. Langdurige onthouding kan worden gedefinieerd als de persistentie van een negatieve emotionele toestand lang na acute terugtrekking. Deze toestand bij mensen wordt gekenmerkt door laagdrempelige dysforie, slaapstoornissen en verhoogde gevoeligheid voor stress en pijn. Bij dieren wordt langdurige onthouding gekenmerkt door een verhoogde gevoeligheid voor een stressfactor en een toegenomen medicijnzoektocht lang na een acute ontwenning, die beide zijn waargenomen in alcoholstudies (Valdez & Koob 2004). Met behulp van CRF als een voorbeeld in langdurige onthouding, wordt van CRF verondersteld dat het bijdraagt ​​aan een resterende negatieve emotionele toestand die een basis biedt voor het zoeken naar drugs (Valdez c.s.. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Tegenstandsproces, beloningsinstelpunt en allostasis

De ontwikkeling van de aversieve emotionele toestand die de negatieve bekrachtiging van verslaving stimuleert, is gedefinieerd als de 'donkere kant' van verslaving (Koob & Le Moal 2005, 2008) en wordt verondersteld het b-proces te zijn van de hedonische dynamiek die we kennen als tegenstanderproces wanneer het a-proces euforie is. De negatieve emotionele toestand die het ontwennings / negatieve affectstadium omvat, zoals hierboven gedefinieerd, bestaat uit belangrijke motivatie-elementen, zoals chronische prikkelbaarheid, emotionele pijn, malaise, dysforie, alexithymie en verlies van motivatie voor natuurlijke beloningen, en wordt bij dieren gekenmerkt door een toename in beloning drempels tijdens intrekking van alle belangrijke drugsmisbruik. Twee processen worden verondersteld om de neurobiologische basis voor het b-proces te vormen: verlies van functie in de beloningssystemen (neuroadaptation binnen het systeem) en rekrutering van de hersenstress of anti-beloningssystemen (between-system neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob en Le Moal 1997). Anti-beloning is een construct gebaseerd op de hypothese dat hersensystemen aanwezig zijn om beloning te beperken (Koob en Le Moal 2008). Naarmate afhankelijkheid en ontwenning zich ontwikkelen, worden hersenstresssystemen zoals CRF, NA en dynorphin gerekruteerd (figuur 5), waarbij aversieve of stressachtige toestanden worden geproduceerd (Aston-Jones c.s.. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Tegelijkertijd neemt binnen de motiverende circuits van de ventrale striatum-extended amygdala de beloningsfunctie af. De combinatie van afname van neurotransmitterfunctie bij beloning en werving van anti-beloningssystemen biedt een krachtige bron van negatieve versterking die bijdraagt ​​tot compulsief gedrag ten aanzien van drugsgebruik en verslaving (figuur 5).

Het algemene conceptuele thema dat hier wordt aangevoerd, is dat drugsverslaving een breuk betekent met homeostatische hersenregulerende mechanismen die de emotionele toestand van het dier regelen. De mening dat drugsverslaving een simpele breuk met homeostase vertegenwoordigt, is echter niet voldoende om een ​​aantal belangrijke elementen van verslaving te verklaren. Drugsverslaving is vergelijkbaar met andere chronische fysiologische aandoeningen zoals hoge bloeddruk die na verloop van tijd verergeren, is onderhevig aan significante milieu-invloeden en laat een achtergebleven neuroadaptive spoor achter dat een snelle 'herverslaving' mogelijk maakt, zelfs maanden en jaren na ontgifting en onthouding. Deze kenmerken van drugsverslaving impliceren meer dan alleen een homeostatische disregulatie van de hedonistische functie en uitvoerende functie, maar eerder een dynamische breuk met homeostase van deze systemen, die allostasis worden genoemd.

Allostasis, oorspronkelijk geconceptualiseerd om aanhoudende morbiditeit van opwinding en autonome functie te verklaren, wordt gedefinieerd als 'stabiliteit door verandering' en een continue aanpassing van alle parameters aan een nieuw instelpunt (Sterling & Eyer 1988). Als zodanig, een allostatische toestand kan worden gedefinieerd als een toestand van chronische afwijking van het regulerende systeem van zijn normale (homeostatische) bedieningsniveau. Hetzelfde fysiologische mechanisme dat snelle reacties op omgevingsuitdagingen mogelijk maakt, wordt dus de motor van de pathologie als er onvoldoende tijd of middelen beschikbaar zijn om de respons uit te schakelen.

Van twee componenten wordt verondersteld dat ze zich aanpassen aan de uitdagingen van de hersenen die worden veroorzaakt door drugsmisbruik om een ​​allostatische vorm aan te nemen: (i) overactivatie van hersentolerantiezenders en -circuits en (ii) recrutering van de herse-beloning of hersenstresssystemen (figuur 5). Herhaalde uitdagingen, zoals het geval met drugs of misbruik, leiden tot pogingen van de hersenen via moleculaire, cellulaire en neurocircuitische veranderingen om de stabiliteit te handhaven, maar koste wat het kost. Voor het hier uitgewerkte kader van drugsverslaving wordt de residuele afwijking van normale hersenbeloningsdrempelregeling de allostatische toestand genoemd. Deze toestand vertegenwoordigt een combinatie van een chronische verhoging van het beloningsinstelpunt gevoed vanuit het proces van de tegenstander, het motivatieperspectief door verminderde functie van beloningscircuits en werving van anti-beloningssystemen, die beide leiden tot de dwangmatigheid van het zoeken naar en het nemen van medicijnen. Hoe deze systemen worden gemoduleerd door andere bekende hersenemotionele systemen die gelokaliseerd zijn in de verlengde amygdala (bijv. Vasopressine, orexin, nociceptine), waar de verlengde amygdala projecten zijn om emotionele valentie over te brengen, en hoe individuen verschillen op het moleculair-genetische niveau van analyse om belasting over te brengen op deze circuits blijven uitdagingen voor toekomstig onderzoek.

Dankwoord

De auteur wil graag Mike Arends bedanken voor zijn uitstekende hulp bij de voorbereiding van het manuscript. Onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health verleent AA06420 en AA08459 van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 en DA04398 van het National Institute on Drug Abuse en DK26741 van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Onderzoek werd ook ondersteund door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Dit is publicatienummer. 19396 van The Scripps Research Institute.

voetnoten

Een bijdrage van 17 aan een discussiebijeenkomstnummer 'De neurobiologie van verslaving: nieuwe vergezichten'.

Referenties

  1. Ahmed SH, Koob GF Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala en extended amygdala. In: Paxinos G, redacteur. Het zenuwstelsel van de rat. Academische pers; San Diego, CA: 1995. pp. 495-578.
  4. American Psychiatric Association. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 De bedkern van de stria-terminalis: een doelwitplaats voor noradrenerge acties bij opiaatonttrekking. In Oprukken van het ventrale striatum naar de verlengde amygdala: implicaties voor neuropsychiatrie en drugsmisbruikVol. 877 (ed. JF McGinty). Annalen van de New York Academy of Sciences, pp. 486-498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF-antagonist keert de "anxiogene" reactie op terugtrekking van ethanol bij de rat om. Psychopharmacology. 1991, 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000, 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatische afname van functie van hersen- verloning tijdens nicotinevrijstelling. Natuur. 1998, 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropine-afgevende factor in de centrale kern van de amygdala bemiddelt verbeterde zelftoediening van ethanol bij teruggetrokken, ethanolafhankelijke ratten. J. Neurosci. 2006; 26:11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Corticotropine-afgevende factor 1-antagonisten verminderen selectief ethanol zelf-toediening in ethanol-afhankelijke ratten. Biol. Psychiatrie. 2007, 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid-overdracht en beloningsgerelateerde evenementen. Neurobiol. Dis. 1998, 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF-CRF1 systeemactivering bemiddelt door ontwenning geïnduceerde toenames van nicotine zelftoediening bij nicotine-afhankelijke ratten. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 2007, 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Door afhankelijkheid geïnduceerd alcoholgebruik door P-ratten die selectief zijn gefokt voor hoge alcoholvoorkeur en gekruiste Wistar-ratten. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Textbook of psychology.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 De puzzel van de basale voorhersenen anatomie samenvoegen. In De basale voorhersenen: anatomie om te functioneren, vol. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Vooruitgang in experimentele geneeskunde en biologie, pp. 1-42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Langdurige lonende stimulatie van de mediale voorhersenenbundel van de rat: neurochemische en gedragsconsequenties. Behav. Neurosci. 2006, 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamine zelftoediening bij ratten: een dosis-effectfunctie. Psychopharmacology. 2006, 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil en CRA1000 blokkeren door ethanolafname geïnduceerde angst bij ratten. Alcohol. 2004, 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Koob GF Corticotropin-releasing factor, norepinephrine en stress. Biol. Psychiatrie. 1999, 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptieve verslavingsmechanismen: onderzoeken naar de verlengde amygdala. EUR. Neuropsychopharmacology. 2003, 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatic view of motivation: implications for psychopathology. In Motiverende factoren in de etiologie van drugsmisbruik, vol. 50 (eds RA Bevins & MT Bardo). Symposium over motivatie in Nebraska, pp. 1-18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF De neurobiologie van verslaving: een neuroadaptationele weergave die relevant is voor de diagnose. Verslaving. 2006; 101 (suppl. 1): 23-30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologie van verslaving. In Tekstboek over behandeling van alcohol- en drugsmisbruik (eds M. Galanter & HD Kleber), pp. 3-16, 4e edn. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Wetenschap. 1997, 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001, 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu. Rev. Psychol. 2008, 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin releasing factor, stress en gedrag. Semin. Neurosci. 1994, 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Pathofysiologie van verslaving In Psychiatrie (eds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), pp. 354-378, 3e edn. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenic drugs: effecten op de beloningsroutes van de hersenen. Gevoed. Proc. 1979, 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. De dysfore component van stress wordt gecodeerd door activering van het K-opioïde-systeem van dynorphin. J. Neurosci. 2008, 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotiecircuits in de hersenen. Annu. Rev Neurosci. 2000, 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde toediening van ethanol induceert veranderingen op de korte en lange termijn in concentraties van enkefaline en dynorfine in de hersenen van de rat. Alcohol. 2000, 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-cocaïne anhedonie: een diermodel van terugtrekking van cocaïne. Neuropsychopharmacology. 1991, 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Veranderingen in hersenactivatie geassocieerd met beloningsverwerking bij rokers en niet-rokers: een positronemissietomografiestudie. Exp. Brain Res. 2001, 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van extracellulaire corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteitsniveaus in de amygdala van wakkere ratten tijdens beperking van de beperking en terugtrekking van ethanol zoals gemeten door microdialyse. J. Neurosci. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Sociale dominantie bij apen: dopamine D2 receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Chronisch ethanolbeheer verandert γ-aminoboterzuur, pentobarbital en ethanol-gemedieerd 36Cl- opname in cerebrale corticale synaptoneurosomen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Moleculaire basis van onderliggende verslavingsgevoeligheid op de lange termijn. Nat. Rev Neurosci. 2001, 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historisch overzicht: moleculaire en cellulaire mechanismen van opiaat- en cocaïneverslaving. Trends Pharmacol. Sci. 2004, 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Is er een gemeenschappelijke moleculaire route voor verslaving? Nat. Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transcriptiemechanismen van verslaving: rol van ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC De verslaafde hersenen. Sci. Am. 2004, 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 2001, 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS De amygdala en aanhoudende pijn. Neuroloog. 2004, 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Inductie van chronische Fos-gerelateerde antigenen in de hersenen van ratten door toediening van chronische morfine. Mol. Pharmacol. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Verbeterde zelftoediening van alcohol na intermitterende versus continue blootstelling aan alcoholdamp. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676-1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulering van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954, 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Verhoogde extracellulaire CRF-waarden in de bedkern van de stria-terminis tijdens ethanolonttrekking en -vermindering door latere ethanolinname. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulatie van multiple ethanol-terugtrekking-geïnduceerde angst-achtig gedrag door CRF en CRF1 receptoren. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004, 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effecten van herhaaldelijke terugtrekking uit de continue toediening van amfetamine op de hersenenbeloningsfunctie bij ratten. Psychopharmacology. 2000, 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis gemedieerd door K opiaatreceptoren. Wetenschap. 1986, 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatische theorie van medicatietolerantie: een algemeen model van fysiologische aanpassing. Psychol. Rev. 1991; 98: 390-408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronische dagelijkse ethanol en opname: 1. Langetermijnveranderingen in de hypothalamo-hypofyse-bijnieras. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000, 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Micro-injectie van een corticotropine-afgevende factor-antagonist in de centrale kern van de amygdala keert anxiogeen-achtige effecten van terugtrekking van ethanol terug. Brain Res. 1993, 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rotan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Het effect van morfine-tolerantie-afhankelijkheid en onthouding op immunoreactieve dynorfine (1-13) niveaus in afzonderlijke hersengebieden, het ruggenmerg, de hypofyse en perifere weefsels van de rat. Brain Res. 1992, 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename van vrijwillig ethanolgebruik en transcriptionele regulatie in het brein van de rat na intermitterende blootstelling aan alcohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effect van ethanol op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij de rat: rol van corticotropine-afgevende factor (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Verhoogde GABA-afgifte in de centrale amygdala van ethanol-afhankelijke ratten. J. Neurosci. 2004, 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol verlaagt de zelftoediening van operante ethanol bij afhankelijke ratten. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996, 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een stimulans-sensibiliseringstheorie van verslaving. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247-291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Relatieve gevoeligheid voor naloxon van meerdere indices van opiaatontwenning: een kwantitatieve dosis-responsanalyse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Verminderde hersentolerantie geproduceerd door terugtrekking van ethanol. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 1995, 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemische aanpassingen in het mesolimbische dopamine-systeem als reactie op heroïne zelftoediening. Synapse. 1995, 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology. 2003, 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regional en cellulaire mapping van cAMP-responselement-gemedieerde transcriptie tijdens naltrexon-geprecipiteerde morfineontwenning. J. Neurosci. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Recente ontwikkelingen in diermodellen van drugsverslaving en alcoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redacteuren. Neuropsychopharmacology: de vijfde generatie van vooruitgang. Lippincott Williams en Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. pp. 1381-1397.
  70. Siegel S. Bewijs van ratten dat morfinetolerantie een geleerd antwoord is. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975, 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL De tegenstander-procestheorie van verworven motivatie: de kosten van plezier en de voordelen van pijn. Am. Psychol. 1980, 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Een tegenstander-proces theorie van motivatie: 1. Temporele dynamiek van affect. Psychol. Rev. 1974; 81: 119-145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulatie door corticotropine-afgevende factor van de afgifte van immunoreactief dynorfine A uit ruggemerg van de muis in vitro. EUR. J. Pharmacol. 1992, 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" cocaïneadministratie induceert een aanhoudende toename van het mRNA van prodynorfine in caudate-putamen van de rat. Mol. Brain Res. 1993, 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 receptorantagonisten verzwakken de zelf-toediening van geëscaleerde cocaïne bij ratten. Psychopharmacology196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: een nieuw paradigma om de arousal pathologie te verklaren. In: Fisher S, Reason J, redacteuren. Handboek van levensstress, cognitie en gezondheid. Wiley; Chichester, VK: 1988. pp. 629-649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effecten van neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factor op de ethanolinname bij Wistar-ratten: interactie met chronische ethanolblootstelling. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Effecten van neuropeptide Y op eetlustopwekkend en consumerend gedrag in verband met alcoholgebruik in wistaratten met een geschiedenis van blootstelling aan ethanol. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Virale vector-geïnduceerde amygdala NPY-overexpressie keert verhoogde alcoholinname om, veroorzaakt door herhaalde ontberingen bij Wistar-ratten. Hersenen. 2007; 130: 1330-1337. doi: 10.1093 / hersenen / awm033 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis en disregulatie van corticotropine-afgevende factor en neuropeptide Y-systemen: implicaties voor de ontwikkeling van alcoholisme. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004, 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Toegenomen ethanol zelf-toediening en angst-achtig gedrag tijdens acute terugtrekking en langdurige onthouding: regulatie door corticotropine-afgevende factor. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002, 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Verhoogd angstachtig gedrag en zelftoediening door ethanol bij afhankelijke ratten: omkering via activering van corticotropine-afgevende factor-2-receptor. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. Natuur. 1997, 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ De rol van dopamine bij geneesmiddelversterking en verslaving bij mensen: resultaten van beeldvormende onderzoeken. Behav. Pharmacol. 2002, 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmacologisch bewijs voor een motiverende rol van K-opioïde systemen in ethanolafhankelijkheid. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenergic receptorantagonisme blokkeert afhankelijkheid-geïnduceerde verhogingen van het reageren op ethanol. Alcohol. 2008, 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerge systeemrol bij verhoogde motivatie voor cocaïne-inname bij ratten met langdurige toegang. EUR. Neuropsychopharmacol. 2008, 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basale extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens nemen af ​​na het terugtrekken van cocaïne na onbeperkte toegang tot zelftoediening. Brain Res. 1992, 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Ethanol zelftoediening herstelt de terugtrekking-geassocieerde tekortkomingen in dopamine-accumulatie en 5-hydroxytryptamine-afgifte in afhankelijke ratten. J. Neurosci. 1996, 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. c.s. 2001 Gedwongen drugsgedrag en terugval: neuroadaptatie, stress en conditionerende factoren. In De biologische basis van cocaïneverslavingVol. 937 (ed. V. Quinones-Jenab). Annalen van de New York Academy of Sciences, pp. 1-26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Artikelen van Filosofische Transacties van de Koninklijke Maatschappij B: Biologische Wetenschappen worden hier aangeboden met dank aan De Royal Society