Stress en verslaving: bijdrage van het corticotropine releasing factor (CRF) systeem aan neuroplasticiteit (2012)

Corticotropin releasing factor (CRF) -systeem

Van CRF, ook bekend als corticotropine releasing hormone (CRH), is aangetoond dat het verschillende gedragsveranderingen met betrekking tot aanpassing aan stress induceert. Ontregeling van het CRF-systeem kan op elk moment leiden tot een verscheidenheid aan psychiatrische stoornissen zoals depressie, obsessieve compulsieve stoornis, posttraumatische stressstoornis en SUDs (Cole et al., 1990; Sarnyai et al., 1992, 2001; Cador et al., 1993; Koob en Kreek, 2007; Koob en Le Moal, 2008). Footshock-geïnduceerde stress is effectief gebleken bij het induceren van het herstel van alcohol (Le et al., 1998, 2000; Gass en Olive, 2007; Richards et al., 2008), nicotine (Buczek et al., 1999), cocaïne (Erb et al., 1996), opiaat en psycostimulantia (Lu et al., 2003) en heroïne (Shaham et al., 1997) op zoek naar. Specifiek is CRF in verband gebracht met het herstel van drugs (Shaham et al., 1997; Le et al., 2002; Liu en Weiss, 2002; Funk et al., 2006). Van CRF is ook aangetoond dat het angstgevoelige gedragingen produceert tijdens terugtrekking uit chronische ethanol (Baldwin et al., 1991; Overstreet et al., 2004) en kan verantwoordelijk zijn voor aanhoudende kwetsbaarheid en uiteindelijke terugval.

De CRF-systeem bestaat uit vier liganden: CRF, urocortin (UCN) (Vaughan et al., 1995) 1, 2 en 3, twee G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR), CRF-receptor 1 (CRF-R1) en CRF-receptor 2 (CRF-R2), evenals een uitgescheiden CRF-bindend eiwit (CRF- BP); zie tafel Table11 en (Bale en Vale, 2004) voor beoordeling van het CRF-systeem.

Het werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een hypothalamische factor die verantwoordelijk is voor het stimuleren van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) secretie van de hypofysevoorkwab (Guillemin en Rosenberg, 1955; Saffran et al., 1955) waarbij het de glucocorticoïde-synthese en secretie van de bijnierschors stimuleert (Turnbull en Rivier, 1997). De naam werd dertig jaar vóór de biochemische identificatie in de jaren tachtig opgericht (Vale et al., 1981) terwijl het gen-ID in het National Center for Biotechnology Information (NCBI) CRH is. Het is een 4.7-kilo-Dalton (kDa) peptide en bestaat uit 41-aminozuurresiduen. Neurosecretoire neuronen van de paraventriculaire kern (PVN) van de hypothalamus synthetiseren CRF (Meloni et al., 2005). CRF wordt vervolgens afgegeven aan de afferente portale bloedvaten naar de voorkwab van de hypofyse waar het ACTH-afgifte induceert in de systemische bloedsomloop. De hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as wordt gereguleerd door negatieve feedback van glucocorticoïden die glucocorticoïde-receptoren specifiek in de PVN en de hippocampus activeren. CRF wordt ook uitgedrukt buiten de HPA-as om autonome en gedragsreacties op stressoren te beheersen (Palkovits et al., 1983; Swanson et al., 1983) inclusief stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs.

CRF bemiddelt fysiologische stressreacties door CRF-R1 en CRF-R2 te activeren, die verspreid zijn over de periferie en de hersenen (De Souza, 1995; Bale en Vale, 2004). Er wordt aangenomen dat de binding van CRF aan CRF-R's een tweestapsmechanisme is. De N-terminus van de receptor bindt aanvankelijk aan de C-terminus van CRF, wat een herschikking van de receptor initieert (Grace et al., 2007). Het CRF N-uiteinde contacteert de andere plaatsen op de receptor om cellulaire signalering te initiëren (Vale et al., 1981; Rivier et al., 1984) en bijgevolg het G-eiwit activeren (Nielsen et al., 2000; Grace et al., 2004; Rijkers et al., 2004; Yamada et al., 2004; Hoare, 2005). Het CRF-systeem omvat andere peptiden met structurele homologie met CRF. UCN 1 vertoont 45% sequentie-identiteit met CRF en bindt met hoge affiniteit aan beide CRF-receptorsubtypen (Perrin et al., 1995), terwijl CRF met de hoogste affiniteit aan CRF-R1 bindt (Vaughan et al., 1995; Burnett, 2005). UCN 2, ook bekend als stresscopin-gerelateerd peptide, en UCN 3, ook bekend als stresscopin, binden specifiek aan CRF-R2 (Hsu en Hsueh, 2001; Lewis et al., 2001; Reyes et al., 2001).

CRF-R1 heeft 415-aminozuurresiduen en wordt tot expressie gebracht in de periferie en in het CZS (Chang et al., 1993; Chen et al., 1993; Vita et al., 1993; Potter et al., 1994; Tsai-Morris et al., 1996; Sanchez et al., 1999; Van Pett et al., 2000). Chronische stress gemedieerd door activering van CRF-R1 door CRF is in verband gebracht met de ontwikkeling van angststoornissen (Arborelius et al., 1999); Van CRF-R1-antagonisten is aangetoond dat ze angstgevoelig gedrag verminderen (Funk et al., 2007). Transgene muizen met deletie van CRF-R1 (CRF-R1 knock-out (KO) -muizen) hebben een verminderde reactie op zowel stress als angst, voor uitgebreid overzicht, zie (Bale and Vale, 2004). Dit anxiolytische effect kan echter worden toegeschreven aan de vermindering van circulerende glucocorticoïden in preklinische modellen (Tronche et al., 1999). Een voorwaardelijke KO-muislijn werd gegenereerd om het gedrag van de neuro-endocriene CRF-gemedieerde CRF-R1-signaleringsroutes te differentiëren. De selectieve inactivatie van de limbische structuren, maar niet van het HPA-systeem heeft aangetoond dat CRF-R1 angstachtig gedrag moduleert en onafhankelijk is van de HPA (Muller et al., 2003). Bovendien wordt aangenomen dat CRF-R1 de gevoeligheid voor alcoholterugval verhoogt (Hansson et al., 2006; Heilig en Koob, 2007). Een recente studie evalueerde de rol van CRF zowel binnen als buiten de HPA heeft aangetoond dat CRF via CRF-R1-signalering tegengestelde effecten kan hebben op stressgerelateerde alcoholconsumptie (Molander et al., 2012).

CRF-R2 heeft drie varianten: α, β en γ. De α bestaat uit 411-aminozuurresiduen en de β bestaat uit 413-418-aminozuurresiduen. Beide zijn te vinden in de hersenen en periferie; CRF-R2β wordt echter voornamelijk aangetroffen in het hart en de vasculatuur (Lovenberg et al., 1995,b; Kimura et al., 2002; Burnett, 2005). De γ-variant is een kleiner peptide dat alleen 397-aminozuurresiduen bevat en wordt alleen in het menselijk brein aangetroffen (Kostich et al., 1998). De precieze rol van CRF-R2 in de regulatie van de stressrespons is een onderwerp van intensief onderzoek. Genetische muismodelstudies met deletie van CRF-R2 (CRF-R2 KO-muizen) hebben aangetoond dat CRF-activering van CRF-R2 kan leiden tot een verhoogde of verlaagde respons op stressoren (Bale et al., 2000, 2002; Coste et al., 2000; Kishimoto et al., 2000).

Het ontbreken van specifieke antisera die immunohistochemische experimenten ondersteunen en de lage resolutie van ligandbindingsbenaderingen hebben de onderzoeken beperkt om de CRF-Rs-verdeling te verduidelijken en de analyse op het mRNA-niveau te beperken. Om dit obstakel te overwinnen, is een transgene muis die de expressie van CRF-R1 met groen fluorescerend eiwit (GFP) meldt, met succes gegenereerd, waardoor een nieuw hulpmiddel wordt geboden om de rol van CRF-R1-signalering bij stressaanpassing te onderzoeken (Justice et al., 2008).

CRF-BP is een in water oplosbaar 37 kD-eiwit en bestaat uit 322-aminozuurresiduen (Bale en Vale, 2004). Het is een uitgescheiden glycoproteïne, efficiënt opgeslagen in secretoire korrels en vrijgegeven in de extracellulaire ruimte door exocytose (Blanco et al., 2011). Het bevat aspargine oligosacchariden van het N-gekoppelde type die cruciaal zijn voor de binding van CRF-BP aan CRF (Suda et al., 1989). Eerdere pogingen om remmers van CRF-BP voor kleine moleculen te identificeren, hebben beperkt succes opgeleverd, gedeeltelijk als gevolg van de hoge affiniteit (picomolaire) van CRF-binding aan CRF-BP (Behan et al., 1995) en ook omdat CRF-BP full length (FL) gevoelig is voor autokatalytische proteolyse (Woods et al., 1999). De spontane proteolytische splitsing levert een groter N-terminaal fragment op van 27 kD, CRF-BP (27 kD), dat de bindingsplaats voor CRF en een kleiner, 9.6 kD C-terminaal fragment, CRF-BP (10 kD) (Woods behoudt) et al., 1999) zonder duidelijke fysiologische of pathologische rol. De unieke splitsingsplaats in CRF-BP (FL) is geïdentificeerd tussen aminozuurresiduen serine 234 en alanine 235. Het genereren van twee fragmenten heeft het extreem moeilijk gemaakt om voldoende hoeveelheden van CRF-BP (FL) met succes te zuiveren om de fysiologische eigenschappen van het natieve eiwit te bestuderen. CRF-BP wordt verdeeld in plasma, vruchtwater en synoviale vloeistof, de placenta, de hypofyse, de lever en in verschillende hersengebieden, waaronder de hersenschors, de hippocampus (Behan et al., 1995), de amygdala (Herringa et al., 2004) en de VTA (Wang en Morales, 2008). In de periferie neutraliseert circulerend CRF-BP de fysiologische werking van CRF (Kemp et al., 1998). Vanwege de hoge affiniteit met CRF wordt aangenomen dat CRF-BP een bufferrol speelt door de hoeveelheid vrije CRF te verminderen. In de hersenen is CRF-BP echter meestal membraangebonden en tot expressie gebracht in verschillende hoeveelheden in neuronen en neurogliacellen (Behan et al., 1995b). In neuronale cellen hebben recente bevindingen aangetoond dat discrete subpopulaties van VTA-dopaminerge en y-aminoboterzuur (GABAergic) neuronen CRF-BP tot expressie brengen (Wang en Morales, 2008). De fysiologische rol van CRF-BP in het centrale zenuwstelsel (CZS) is nog steeds onduidelijk. Bovendien suggereren theorieën de mogelijkheid dat CRF-BP kan helpen bij de klaring van CRF uit het lichaam en CRF ook kan beschermen tegen afbraak (Seasholtz et al., 2002). Genetische muismodelstudies met deletie van CRF-BP (CRF-BP KO-muizen) hebben aangetoond dat er een toename van angstachtig gedrag is (Karolyi et al., 1999). Electrofysiologie studies hebben aangetoond dat CRF signalen door CRF-R2 naar N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -mediated excitatory postsynaptische stromen (EPSC's) in de VTA potentiëren (Ungless et al., 2003). Verder werd met behulp van CRF (6-33), een peptide dat concurreert met CRF op de CRF-BP-bindingsplaats, maar niet bindt aan CRF-R2, aangetoond dat het door CRF geïnduceerde versterking van NMDAR-gemedieerde EPSC's blokkeerde (Ungless et al., 2003). Alles bij elkaar genomen, suggereren deze resultaten dat CRF-BP een diverse rol heeft bij het moduleren van het CRF-systeem. Zoals beschreven door in vitro en in vivo studies, het zuiveren van menselijke CRF-BP (FL) in voldoende hoeveelheden voor onderzoek tot nu toe niet succesvol geweest (Woods et al., 1997). Er zijn geen onderzoeksinstrumenten beschikbaar om de rol van CRF-BP in het CZS te karakteriseren door CRF-BP op het celoppervlak tot expressie te brengen. Daarom was het niet mogelijk om te bepalen of CRF-BP specifiek deelneemt aan de CRF-R2-signalering. Een samenvatting van de betrokkenheid van de CRF-binding bij verslavend gedrag wordt beschreven in de tabel Table22.

Cellulaire betrokkenheid van CRF in de amygdala

Aangenomen wordt dat de amygdala een centraal hersengebied is voor emotionele respons en dat het essentieel is voor het verschaffen van affectieve saillantie aan sensorische informatie (Adolphs et al., 1994; LeDoux, 2003; Phelps en LeDoux, 2005). Negatieve affectieve reacties zijn bestudeerd in specifieke kernen van de amygdala door de geconditioneerde angstrespons te bestuderen (Davis, 1992,b). De amygdala is op grote schaal verbonden met andere limbische regio's waar het deelneemt aan de integratie van sensorische en cognitieve informatie (LeDoux, 1992, 1993). Experimenteel bewijs suggereert sterk dat drugs misbruikt op dit systeem werken en synaptische gebeurtenissen kunnen wijzigen, vooral tijdens ontwenning. Hoewel de VTA is geassocieerd met de versterkende effecten van ethanol (Gatto et al., 1994), is de activering van het GABAergic-systeem in verband gebracht met het anxiolytische effect van alcohol (Frye en Breese, 1982). Naast de belonende circuits van de schaal van de NAcc, en hersengebieden geactiveerd door farmacologische stressor, zoals yohimbine en footshock bleken ze specifiek te zijn in de basolaterale en centrale amygdalaire kernen, en de bedkern van de stria terminalis (BNST) (Funk et al., 2006). Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat blootstelling aan en onthouding van ethanol functionele en biochemische veranderingen in de amygdala van ratten induceert, wat aantoont dat dit circuit betrokken is bij langdurige toenames in angstachtig gedrag na chronische blootstelling aan ethanol (Christian et al., 2012).

De amygdala zorgt voor geconditioneerde en ongeconditioneerde reacties op aversieve stimuli (Davis en Whalen, 2001) en het is onderzocht met Pavlovian angstconditionering door een geconditioneerde stimulus te koppelen aan een aversieve ongeconditioneerde stimulus. De hernieuwde blootstelling van de ongeconditioneerde stimulus roept een geconditioneerde angstrespons op die wordt afgeleid door de geconditioneerde ongeconditioneerde associatie (Pitts et al., 2009). Het associatiesignaal vindt plaats in de basolaterale amygdala (BLA) en wordt vervolgens doorgegeven aan de centrale kern van de amygdala (CeA) (McDonald, 1998; Maren 1999; Davis en Shi, 2000; Pitkanen et al., 2000; Pare et al., 2004). Dit overdrachtsproces omvat zowel positieve als negatieve associaties.

Alle componenten van het CRF-systeem, CRF, CRF-R's en CRF-BP komen tot uitdrukking in de amygdala (Potter et al., 1994). FBovendien is de amygdala een belangrijke extrahypothalamische bron van CRF-bevattende neuronen (Palkovits et al., 1983; Van Pett et al., 2000). Zowel BLA- als CeA-kernen spelen een rol bij de stressrespons (Richter et al., 1995; Merali et al., 1998; Koob en Heinrichs, 1999). Uitgebreide studies hebben aangetoond dat de CRF-systeem neemt deel aan geheugenconsolidering waarbij het BLA-CeA-circuit betrokken is (Roozendaal et al., 2002; Hubbard et al., 2007). Er is waargenomen dat de CRF-afgifte in de amygdala tijdens acute ontwenning wordt verhoogd (Richter en Weiss, 1999); daarom, er werd verondersteld dat CRF door drugs opgewekte synaptische plasticiteit kan moduleren (Ungless et al., 2001, 2003) en voor een recent overzicht, zie (Luscher en Malenka, 2011). De neuronale basis voor negatieve versterking is minder goed begrepen; Recentere gedragsstudies hebben echter aangetoond dat CRF in staat is om excitatory synaptische stromen via CRF-R1 in de CeA te versterken, twee weken na het stoppen met cocaïne (Pollandt et al., 2006).

Een recente studie heeft aangetoond dat CRF-R1 specifiek een bidirectionele rol bij angstwerking heeft (Refojo et al., 2011). Hoewel deletie van CRF-R1 in de dopaminergische neuronen van de middelhoge hersenen angstgevoelig gedrag verhoogt en dopamine-afgifte in de prefrontale cortex vermindert, vermindert deletie van CRF-R1 in het voorhofse glutamanergische neuronale netwerk angst en verstoort de overdracht in de amygdala en de hippocampus (Refojo et al., 2011).

De rol van CRF werd ook uitgebreid geëvalueerd in vrijwillige ethanolconsumptie met behulp van genexpressie en genetische variatie in preklinische modellen (Bjork et al., 2010) voor uitgebreide beoordeling. Bij aan ethanol blootgestelde dieren werd de ethanolinname verminderd door toediening van CRF-R1-antagonist en getest met farmacologische interventies die angstgevoelig gedrag verminderen (Logrip et al., 2011; Zorrilla en Koob, 2012). De vermindering van de ethanolinname werd ook waargenomen in transgene muizen met deletie van CRF-R1 (CRF-R1 KO) (Chu et al., 2007). CRF-R1-antagonisten verminderen door medicatie onttrokken angst en verminderen de negatieve versterkende effecten van ethanol in verband met langdurige ethanolblootstelling (Ghitza et al., 2006; Marinelli et al., 2007; Li et al., 2007; Koob en Le Moal, 2008b; Richards et al., 2008). CRF-R1-remmers hebben aangetoond dat ze stress-geïnduceerde terugval naar cocaïne en heroïne bij getrainde dieren verminderen (Shaham et al., 1998) en om stress-geïnduceerde herstel en stressgeïnduceerde reactivering van geconditioneerde plaatsvoorkeur in veel verslavende middelen te verminderen (Koob en Zorrilla, 2010).

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.