April 11, 2017 door David Orenstein
Een hartverscheurend fenomeen van verslaving is dat slechts een korte stressvolle aflevering kan trigger terugval. In een gedetailleerd nieuw onderzoek naar cocaïneverslaving uitgevoerd in rattenmodellen, die nauw aansluiten bij menselijk verslavend gedrag, hebben wetenschappers vastgesteld wat er lijkt te gebeuren in de hersenen van zoogdieren om dat te laten gebeuren en hebben ze de moleculaire biologie ontdekt die hen in staat stelt de door stress veroorzaakte stress te veranderen. terugval terug.
De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift eLife, een nieuwe manier voorstellen om medicijnen te ontwikkelen om te bestrijden instorting, zelfs een dag of zo nadat er stress is opgetreden.
"Dat is zo belangrijk omdat je niet de hele tijd medicijnen wilt nemen in afwachting van stress", zegt senior auteur Julie Kauer, hoogleraar moleculaire farmacologie, fysiologie en biotechnologie aan de Brown University.
Hoe terugval aanhoudt
De kern van de studie zijn kappa-opioïde receptoren (κOR's) op het oppervlak van belangrijke hersencellen. De κOR's worden al gezien als doelen voor de ontwikkeling van medicatie tegen verslaving, maar om effectieve therapieën te maken, moeten onderzoekers specifieke interacties lokaliseren. In de nieuwe studie deed het team van wetenschappers van Kauer aan Brown en de University of Wyoming observaties, zowel in het gedrag van ratten als in hersenweefsel van ratten, om zich te concentreren op hoe stress deze receptoren lijkt te triggeren om terugval te veroorzaken, hoe die terugval aanhoudt en hoe dat effect kan worden verstoord.
De studie richtte zich op het ventrale tegmentale gebied (VTA), waar de hersenen gedrag versterken dat gerelateerd is aan het vervullen van basisbehoeften. Soms zijn dat gezonde behoeften, zoals voedsel, maar ze kunnen ook hunkeren naar drugs, alcohol of nicotine. Binnen de VTA wordt de beloning voor het vervullen van behoeften gemedieerd door neuronen die de neurotransmitter dopamine uitpompen. Die neuronen worden echter afgeremd door de remmende neurotransmitter GABA, door verbindingen met andere neuronen die synapsen worden genoemd.
Neurowetenschappers hebben geweten dat, zoals bij mensen, stress recidief induceert bij ratten. Eén mechanisme is de afgifte van een eiwit genaamd dynorfine dat op natuurlijke wijze κOR's activeert. De nieuwe studie levert het bewijs dat dynorphin na een korte acute stress een langdurige verandering in de conformatie van de receptoren teweegbrengt, met name op de GABA-afgevende synapsen die dopamine-vrijmakende neuronen in de VTA remmen.
Deze specifieke verandering, zo suggereren de resultaten, dient om het vermogen van GABA om de dopamine-neuronactiviteit die kan aandrijven, tegen te houden. cocaïne-op zoek naar. Nadat de conformationele verandering in de κOR's is gemaakt, constateren de onderzoekers dat die terugvalbevorderende verandering dagenlang in werking blijft zonder enige extra stress of een aanhoudende behoefte aan dynorphin.
Dat κOR's zich dagenlang op dezelfde manier blijven gedragen, zelfs na slechts één korte stimulus, is een nieuwe bevinding in de neurowetenschappen, schreven de auteurs in eLife: "Onze demonstratie is de eerste demonstratie van door ervaring geïnduceerde veranderingen in constitutieve activiteit van deze receptoren."
Terugval omkeren
In een eerdere paper toonden de onderzoekers aan dat de chemische norBNI de terugval kon beëindigen. In de nieuwe paper toonden ze aan dat ze de terugkeer van norBNI in de ratten zelfs na een volledige dag na stress konden omkeren.
Nu weten ze ook meer over hoe dat werkt. In een belangrijk experiment in de nieuwe studie toonden ze aan dat norBNI een moleculaire route activeert in de neuronen genaamd JNK (uitgesproken als "junk") om de kOR's te herstellen naar hun normale conformatie die geen aanhoudende signalering vertoont. Ze toonden ook aan dat alleen het blokkeren van dynorfine van binding aan κOR's de activiteit van GABAergische neuronen niet herstelde en daarom geen productieve strategie voor medicijnontwikkeling zou zijn.
In een ander experiment toonden ze aan dat hoewel terugval kan worden voorkomen door het vrijkomen van dynorfine te blokkeren voordat stress optreedt, het blokkeren van het vrijkomen van dynorfine na het optreden van stress niet goed is. Het ongelukkige werk van Dynorphin is al gedaan.
Gezien hun bewijs, theoretiseert het team van Kauer dat stress, via dynorphin, een schakelaar omdraait op κOR's die de normale GABA-signalering bij de relevante synapsen dagenlang uitschakelt. Het gebruik van norBNI is als het omdraaien van een andere schakelaar, via JNK, die de normale GABA-signalering redt.
In de farmacologie bij de mens, erkende Kauer, heeft norBNI geen voorkeur omdat de effecten ervan weken aanhouden en ongewenste bijwerkingen kunnen veroorzaken, maar daarom is het nuttig te weten dat het de JNK-route gebruikt om zijn werk te doen.
"JNK wordt een belangrijke toekomstige weg om in te slaan," zei Kauer. "Misschien zou je iets anders dan norBNI kunnen gebruiken om JNK te besturen."
Dat zou op zijn beurt op een dag mensen die hersteld zijn van cocaïneverslaving kunnen voorzien van een medicijn dat de terugkeer van onbedwingbare trek vanwege spanning.
Lees meer op: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;