De duisternis binnen individuele verschillen in stress
Woensdag april 01, 2015
Door: George F. Koob, Ph.D.
Opmerking van de redacteur: Talloze factoren zorgen ervoor dat we anders reageren op situaties: leeftijd, geslacht, opleiding, relaties, sociaaleconomische status, omgeving, culturele achtergrond, levenservaring. Maar zoals onze auteur beschrijft, geven biologische grondslagen, zoals de manier waarop genetica en neurochemicaliën onze hersenen beïnvloeden, inzicht in verslaving, posttraumatische stressstoornis en andere stress die hij 'een intiem onderdeel van het moderne leven' noemt.
S tress is overal. Het is een intiem onderdeel van het moderne leven. Maar wat is stress? Hoe verwerken de hersenen het gevoel als een "stresssysteem"? Welke chemicaliën in onze hersenen bemiddelen de stressreactie en, het belangrijkste, kunnen we het beheersen? Bovendien, wat brengt individuele verschillen in stressgevoeligheid over die sommigen van ons kwetsbaar maken voor stressstoornissen en andere veerkrachtig? Wanneer gaat stress schurken en produceert psychopathologie? En waarom zie ik het als de 'donkere kant' van beloningspaden in de hersenen.
Mijn hypothesen zijn dat individuele verschillen in stressgevoeligheid en veerkracht belangrijke bepalende factoren zijn voor de ontwikkeling van posttraumatische stressstoornis (PTSS) en verslaving, en deze verschillen komen voort uit het neurocircuit van onze emotionele donkere kant. Ik zal je door dit neurocircuit leiden om uit te leggen wat ik bedoel.
Wat is stress?
Stress kan klassiek worden gedefinieerd als "het niet-specifieke (gemeenschappelijke) resultaat van eender welke vraag op het lichaam"1 of, vanuit een meer psychologisch perspectief, 'alles wat een verandering van psychologische homeostatische processen veroorzaakt'.2 Historisch gezien is de fysiologische respons die het meest geassocieerd wordt met een toestand van stress een verhoging van chemicaliën die glucocorticoïden worden genoemd en die helpen bij het bestrijden van ontstekingen. Glucocorticoïden zijn afgeleid van de bijnierschors, een klier boven de nieren, en glucocorticoïde verhogingen werden geacht te worden beheerst door de hypothalamus van de hersenen, een regio die met emotie is geassocieerd. Het onderhouden van psychologische homeostase omvat daarom reacties tussen de zenuw-, endocriene en immuunsystemen. Deze nexus wordt de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) genoemd.
De inspanningen om processen te identificeren die betrokken zijn bij het verstoren van psychologische homeostase, begonnen toen ik stafwetenschapper was aan het Arthur Vining Davis Centre for Behavioral Neurobiology aan het Salk Institute in Californië. Mijn collega's Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier en Joachim Spiess hebben voor het eerst aangetoond dat een peptide met de naam corticotropin-releasing factor (CRF) de neuro-endocriene stressrespons van de HPA-as initieert. Onderzoek toonde aan dat CRF voortkwam uit een deel van de hypothalamus, de paraventriculaire kern genaamd, die de primaire controller is van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. Wanneer de hypothalamus CRF vrijgeeft, reist het door de bloedvaten naar de hypofyse, gelegen aan de basis van de hersenen. Daar bindt CRF aan receptoren die zich in het voorste deel van deze klier bevinden om adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de bloedbaan af te geven.3
ACTH reist op zijn beurt naar de cortex van de bijnier om glucocorticoïden vrij te maken. Glucocorticoïden, op hun beurt, synthetiseren glucose om de energie die door de hersenen wordt gebruikt te verhogen, en glucocorticoïden verminderen ook de immuunfunctie door "pro-inflammatoire" eiwitten te blokkeren die gewoonlijk een ontsteking veroorzaken. Samen bevorderen deze reacties de mobilisatie van het lichaam als reactie op acute stressoren. Inderdaad beïnvloeden acute en chronische glucocorticoïdreacties de hersenfunctie differentieel, waarbij acute hoge doses glucocortoïden een beschermend effect hebben. 4
Vechten of vluchten?
Wat bepaalt of we vechten of vluchten wanneer we worden geconfronteerd met stressoren? De 'verlengde amygdala' van het menselijk brein verwerkt angst, bedreigingen en angst (die vecht- of vluchtreacties veroorzaken bij dieren)5,6 en codeert voor negatieve emotionele toestanden. De uitgebreide amygdala bevindt zich in het onderste gedeelte van de hersenen dat de basale voorhersenen wordt genoemd en bestaat uit verschillende delen, waaronder de amygdala en nucleus accumbens. 7 Dit systeem ontvangt signalen van delen van de hersenen die betrokken zijn bij emoties, waaronder de hypothalamus en, het belangrijkste voor dit onderzoek, de prefrontale cortex. Uitgebreide amygdala-neuronen sturen axonen of verbindingen zwaar naar de hypothalamus en andere structuren van de middenhersenen die betrokken zijn bij de expressie van emotionele reacties.7,8
In de psychopathologie werd ontregeling van de verlengde amygdala als belangrijk beschouwd in aandoeningen die verband houden met stress en negatieve emotionele toestanden. Deze aandoeningen omvatten PTSS, algemene angststoornis, fobieën, affectieve stoornissen en verslaving.9,10 Dieren die worden blootgesteld aan een stressfactor zullen bijvoorbeeld een verbeterde bevriezingsrespons vertonen op een geconditioneerde angststimulus, een versterkte schrikreactie op een schrikprikkel en het vermijden van open gebieden, die allemaal typische reacties op een aversieve stimulus zijn en gedeeltelijk worden gemedieerd. door de verlengde amygdala.
De neurochemische bemiddelaars
Waarom verschillen individuele reacties op stress? Twee belangrijke neurochemische systemen spelen een rol en helpen deze vraag te beantwoorden. De eerste is CRF, het neurochemische systeem dat hierboven is genoemd. Het bleek dat CRF ook een belangrijk onderdeel is van de uitgebreide amygdala en werkt om gedragsveranderingen te bewerkstelligen.
Terwijl de glucocorticoïde respons het lichaam mobiliseert voor fysiologische reacties op stressoren, mobiliseert CRF de gedragsreactie van het lichaam op stressoren via hersencircuits buiten de hypothalamus. Een van mijn eerste Eureka-momenten was toen mijn laboratorium in eerste instantie hielp aantonen dat CRF niet alleen fysiologische en hormonale reacties op stressfactoren medieert, maar ook gedragsreacties.
In onze eerste studie injecteerde ik het nieuw ontdekte CRF-peptide in de hersenen bij ratten en observeerde ik een zeer eigenaardige gedragsmatige hyperactiviteit. De ratten klommen over de testkooien van gaas, inclusief de muren. Ik belde Wylie Vale om de dieren te observeren, omdat ze leken te zweven. We toonden vervolgens aan dat het injecteren van CRF in de hersenen van de ratten een uitgesproken hyperarousal veroorzaakte in een vertrouwde omgeving, maar een uitgesproken bevriezingsreactie in een nieuwe stressvolle omgeving.11 Daaropvolgend werk toonde aan dat de verlengde amygdala zulke reacties op CRF en angst en angst in het algemeen medieert. Wanneer middelen werden gebruikt om CRF-receptoren tegen binding van CRF te blokkeren, traden anti-stresseffecten op, hetgeen bevestigt dat de afgifte van van nature geproduceerd CRF centraal staat in gedragsreacties tegen stressoren.12 Even intrigerend, bij chronische langdurige stress, stimuleren glucocorticoïden de CRF-productie in de amygdala terwijl het wordt geremd in de hypothalamus, wat een middel suggereert om het lichaam te beschermen tegen hoge chronische blootstelling aan glucocorticoïden door de HPA-as uit te schakelen maar het extrahypothalamische CRF-stresssysteem aan te sturen.
Het andere belangrijke neurotransmittersysteem dat betrokken is bij individuele verschillen in stressresponsiviteit wordt het dynorphin-kappa opioïde-systeem genoemd (ook gelokaliseerd in de verlengde amygdala). Dit systeem is betrokken bij het bewerkstelligen van negatieve emotionele toestanden door het produceren van aversieve dysfore-achtige effecten bij dieren en mensen.13 Dysphoria is een negatieve gemoedstoestand, het tegenovergestelde van euforie. Dynorfinen worden wijd verspreid in het centrale zenuwstelsel.14 Ze hebben een rol bij het reguleren van een groot aantal functies, waaronder neuro-endocriene en motorische activiteit, pijn, temperatuur, cardiovasculaire functie, ademhaling, voedingsgedrag en stressresponsiviteit.15
Naast deze twee neurochemische systemen weten we nu dat andere neurochemische systemen een interactie aangaan met de uitgebreide amygdala om gedragsreacties op stressoren te bemiddelen. Ze omvatten norepinephrine, vasopressine, hypocretine (orexine), stof P en pro-inflammatoire cytokines. Omgekeerd werken sommige neurochemische systemen in tegenstelling tot de hersenstresssystemen. Hiertoe behoren neuropeptide Y, nociceptine en endocannabinoïden. Een combinatie van deze chemische systemen zet de toon voor de modulatie van emotionele expressie, met name negatieve emotionele toestanden, via de uitgebreide amygdala.16
Psychopathologie en stresssystemen
Hoe zijn stresssystemen betrokken bij PTSS? PTSS wordt gekenmerkt door extreme hyperarousale en hyperstressreactiviteit. Deze toestanden dragen in grote mate bij aan de klassieke PTSS-symptoomclusters van herbeleving, vermijding en opwinding. Misschien meer verraderlijk, ongeveer 40 procent van de mensen die PTSS ervaren, ontwikkelt uiteindelijk drugs- en alcoholgebruiksstoornissen. Gegevens suggereren dat de prevalentie van een alcoholgebruiksstoornis bij mensen met PTSS mogelijk zo hoog is als 30 procent.17 Het belangrijkste model van PTSS-neurocircuit evolueerde van het vroege dierenwerk op angstcircuits,18 wat suggereerde dat hersenstresssystemen diep geactiveerd zijn in de verlengde amygdala.
PTSS-patiënten vertonen een abnormaal hoge glucocorticoïde receptor gevoeligheid. Deze overgevoeligheid resulteert in overmatige onderdrukking van de HPA-as door negatieve feedback van corticosteroïden.19 Uit onderzoek is gebleken dat militaire deelnemers die na de implementatie hoge niveaus van PTSS-symptomen ontwikkelden, meestal degenen waren met significant hogere glucocorticoïde receptor expressieniveaus vóór implementatie.20 Een ander belangrijk preklinisch onderzoek toonde aan dat sterke activering van CRF-receptorsignalering in diermodellen ernstige angstachtige en schrikwekkende hyperreactiviteit kan veroorzaken die overeenkomt met de ernstige angst- en schrikreactiviteit die wordt waargenomen bij patiënten met PTSD.21 Onderzoek heeft ook aangetoond dat patiënten met ernstige PTSS overmatig actieve CRF-neurotransmissie van de hersenen vertonen, gemeten door toename van CRF in hun hersenvocht.22
Hoewel de gegevens over PTSS en het dynorfine-kappa-systeem beperkt zijn, suggereren significante gegevens dat hersen-kappa-opioïde receptoren een belangrijke rol spelen bij het mediëren van stressachtige reacties en het coderen van de aversieve effecten van stress.13 Een spannende recente beeldstudie met een kappa-opioïde tracer toonde verminderde kappa-opioïde binding in de hersenen bij PTSS-patiënten. Deze bevinding suggereert een verhoogde afgifte van dynorfine bij patiënten die klinisch worden gediagnosticeerd met PTSS.23
Vanuit een neurocircuitperspectief tonen functionele beeldvormende onderzoeken van patiënten met PTSD aan dat de amygdala hyperactief is terwijl de ventromediale prefrontale cortex (PFC) en het inferieure frontale gyrusgebied verminderde activiteit vertonen.24 Deze bevindingen suggereren dat de ventromediale PFC de amygdala niet langer remt. Dit verlies aan remming leidt op zijn beurt tot verhoogde reacties op angst, grotere aandacht voor dreigende stimuli, vertraagde of verminderde uitsterving van traumatische herinneringen en emotionele ontregeling.25
Een aantrekkelijke hypothese voor de functionele veranderingen in het neurocircuit die optreden in PTSS suggereert een verschuiving van de hersenen van milde stress (waarbij de PFC de amygdala remt) tot extreme stress (waarbij de PFC offline gaat en de amygdala domineert, zie figuur 1).26 Onder dit paradigma (rubriek betekent "een prestatiestandaard voor een gedefinieerde populatie"), geeft relatieve dominantie door de hersenschors veerkracht, en relatieve dominantie door de amygdala duidt op kwetsbaarheid.26 Verdergaand in de effecten van prefrontale controle, toonden twee verwante studies aan dat activatie van ventromediale PFC correleert met het uitsterven van angst, terwijl amygdala-activering door de dorsale anterieure cingulate cortex (ACC) correleert met het niet-elimineren van angst.27,28
Figuur 1. Algemeen neurocircuit bij verslaving en posttraumatische stressstoornis (PTSS) met een focus op prefrontale cortex (PFC) controle over de verlengde amygdala. De mediale PFC remt de activiteit in de verlengde amygdala, waar belangrijke stress-neurotransmitters gedragsreacties bemiddelen op stressoren en negatieve emotionele toestanden. Belangrijke neurotransmitters omvatten corticotropin-releasing factor (CRF) en dynorfine, maar ook andere stress- en anti-stressmodulators. Let op een significante overlap in de symptomen van PTSS en de fase van ontwenningsverschijnselen / negatieve effecten van de verslavingscyclus.
De paradoxale 'Darkness Within'
Ik vertel mensen vaak dat ik de eerste vijftien jaar van mijn carrière heb doorgebracht met studeren waarom we ons goed voelen en de jongste vijftien jaar die bestuderen waarom we ons slecht voelen. Deze twee emotionele toestanden zijn echter nauw met elkaar verbonden, wat de ogenschijnlijk tegenstrijdige mogelijkheid opwerpt dat buitensporige activering van het beloningssysteem kan leiden tot stressachtige toestanden die, in hun meest ernstige vorm, op PTSS lijken. Dus hoe kwam ik bij de "donkere kant"? Nou, door eerst de "lichte kant" te bestuderen, of hoe medicijnen hun lonende effecten produceren.
Mijn onderzoeksteam en anderen veronderstelden dat verslaving drie fasen omvat die afzonderlijke maar overlappende neurocircuits en relevante neurotransmittersystemen omvatten: eetbuien / intoxicatie, terugtrekking / negatief affect en preoccupatie / anticipatie of 'hunkering'.29,30 De binge / intoxicatiefase omvat het faciliteren van incentive salience (het koppelen van eerder neutrale stimuli in de omgeving aan beloningen om die stimuli stimulerende eigenschappen te geven), grotendeels gemedieerd door neurocircuits in de basale ganglia. De nadruk ligt op de activering van de "beloning" neurotransmitters dopamine en opioïde peptiden die binden aan mu-opioïde receptoren in de hersenen. Vroeg werk op het gebied van verslaving toonde aan dat de nucleus accumbens een belangrijk onderdeel was van dit neurocircuit dat de belonende eigenschappen van misbruikte geneesmiddelen bemiddelt.
Franco Vaccarino en ik hebben laten zien dat we de zelftoediening van heroïne konden blokkeren wanneer we minieme hoeveelheden methylnaloxonium injecteerden, die opioïde-receptoren blokkeerden, in de nucleus accumbens van dieren.31 Vervolgens toonden verschillende klassieke menselijke beeldvormende onderzoeken aan dat bedwelmende doses alcohol resulteren in de afgifte van dopamine en opioïde peptiden in de nucleus accumbens.32,33 We weten nu dat activering van de nucleus accumbens leidt tot de rekrutering van basale ganglioncircuits die de vorming en versterking van gewoonten stimuleren. Er wordt verondersteld dat dit proces het begin is van compulsief-achtige reacties op drugs, met andere woorden, verslaving.
Een experiment dat precies het tegenovergestelde bleek te zijn van wat ik had voorspeld, is de tweede reden dat ik op de donkere kant van de verslaving terechtkwam. Tamara Wall, Floyd Bloom en ik gingen op zoek naar welke gebieden van de hersenen fysieke terugtrekking van opiaten bemiddelen. We begonnen met het opleiden van opiaatafhankelijke ratten om voor voedsel te werken. Toen verstoorden we hun voedselzoekgedrag door hen met naloxon te injecteren. Dit medicijn versnelde terugtrekking en produceerde een malaise- en dysforeuze toestand; als gevolg hiervan stopten de ratten met het indrukken van de hendel. Tot dusverre hadden we met succes originele bevindingen gerepliceerd.34 Vervolgens wilden we methylnaloxonium injecteren, een medicijn dat opioïde receptoren blokkeert in hersengebieden die voorheen betrokken waren bij fysieke ontwenning van opiaten. We hebben dit medicijn geïnjecteerd omdat het een naloxon-analoog was dat zich minder in de hersenen zou verspreiden en 'lokale' ontwenning zou versnellen, zoals gemeten door een afname van het indrukken van de hefboom voor voedsel.
We speculeerden dat de gevoeligste hersengebieden om een afname van hendelpersen te produceren, de periaqueductale grijze en mediale thalamus zouden zijn omdat er werd aangetoond dat ze fysieke terugtrekking van opiaten mediëren. Injecties in de periaqueductale grijze en mediale thalamus waren echter niet effectief bij het verminderen van het indrukken van de hendel voor voedsel. In plaats daarvan bleken injecties in de nucleus accumbens effectief - zo effectief dat we de dosis moesten laten vallen. Zelfs bij een zeer lage dosis, zagen we een bescheiden effect in het verminderen van het indrukken van hendels voor voedsel.35 Toen drong het tot me door dat dezelfde hersenregio die verantwoordelijk is voor je je goed voelen, je ook een slecht gevoel gaf toen je afhankelijk werd (verslaafd). Deze openbaring bracht mij ertoe de rest van mijn carrière te wijden aan het proberen te begrijpen hoe precies dergelijke tegengestelde reacties die optreden tijdens terugtrekking, genoemd tegenstanderprocessen, gemedieerd worden.
Deze observatie leidde me naar een volledig nieuwe conceptualisering van het ontwennings / negatieve affectstadium van verslaving. Ik concludeerde dat deze fase niet alleen wordt gekenmerkt door door drugs geïnduceerde specifieke "fysieke terugtrekking", maar ook door een door geneesmiddelen veroorzaakte "motivationele" terugtrekking, gekenmerkt door dysforie, malaise, prikkelbaarheid, slaapstoornissen en overgevoeligheid voor pijn. (Deze symptomen zijn vrijwel identiek aan de hyperarousale / stress-symptomen die worden gezien bij PTSS, zie figuur 1).
Twee processen werden vervolgens verondersteld om de neurobiologische basis te vormen voor het stadium van onttrekking / negatieve beïnvloeding. Een daarvan is het verlies van functie in de beloningssystemen in het mediale deel van de nucleus accumbens van de verlengde amygdala. Dit beloningssysteemverlies wordt gemedieerd door een verlies van functie in dopaminesystemen. Het andere proces is de rekrutering van hersenstresssystemen in andere delen van de uitgebreide amygdala (met name de centrale kern van de amygdala), inclusief rekrutering van de neurochemische systemen CRF en dynorfine.36,37 De combinatie van afname van neurotransmitterfunctie bij beloning en rekrutering van hersenstresssystemen biedt een krachtige motivatie voor reïntegratie bij het nemen van medicijnen en het zoeken naar medicijnen.
Nog een nieuwe doorbraak kwam toen mijn laboratorium voor het eerst de dramatische rol van CRF in dwangmatig alcoholgebruik ontdekte, via de verbetering van angstachtige reacties wanneer een CRF-receptorantagonist of receptorblokker werd gebruikt om de angstachtige reacties van alcoholontwenning te blokkeren.38 Vervolgens hebben we aangetoond dat acute alcoholontwenning CRF-systemen activeert in de centrale kern van de amygdala.39 Bovendien vonden we bij dieren dat plaatsspecifieke injecties van CRF-receptorantagonisten in de centrale kern van de amygdala of systemische injecties van kleine molecuul-CRF-antagonisten het angstachtige gedrag van de dieren en overmatige zelftoediening van verslavende stoffen tijdens acute terugtrekking verminderden .12,40 Misschien net zo dwingend, hebben Leandro Vendruscolo en ik onlangs aangetoond dat een glucocortoïde receptorantagonist ook het overmatige drinken tijdens acute alcoholontwenning kan blokkeren, waardoor sensitisatie van het CRF-systeem in de amygdala aan chronische activatie van de HPA glucocorticoïde respons wordt gekoppeld. 41
Maar hoe is excessieve activering van het beloningssysteem gekoppeld aan activering van de hersenstresssystemen? Baanbrekend werk van Bill Carlezon en Eric Nestler toonde aan dat de activering van d opamine-receptoren die overvloedig zijn in de schil van de nucleus accumbens, een cascade van gebeurtenissen stimuleert die uiteindelijk leiden tot veranderingen in de snelheid van initiatie van DNA-transcriptie en veranderingen in genexpressie. Uiteindelijk is de meest opvallende wijziging activering van dynorfinesystemen. Deze activatie van het dynorfinesysteem wordt vervolgens teruggevoed om de dopamine-afgifte te verminderen.37 Recent bewijs uit mijn laboratorium en dat van Brendan Walker suggereert dat het opynd-systeem op basis van dynorfine-kappa ook dwangmatig-achtige reacties van medicijnen (op methamfetamine, heroïne, nicotine en alcohol) veroorzaakt; deze respons wordt waargenomen in rattenmodellen tijdens de overgang naar verslaving. Hier blokkeerde een kappa-opioïde receptorantagonist met een klein molecuul selectief de ontwikkeling van compulsieve zelf-toediening van geneesmiddelen door de dieren.42-45 Gegeven dat de activering van kappa-receptoren diepgaande dysfore effecten veroorzaakt, kan deze plasticiteit binnen de verlengde amygdala ook bijdragen aan het dysfore syndroom dat gepaard gaat met terugtrekking van het geneesmiddel waarvan gedacht wordt dat het de dwangreacties veroorzaakt door negatieve versterking.46
Nog een aangename verrassing was het besef dat de preoccupatie / anticipatie, of 'craving', fase in alcoholisme de ontregeling van de uitvoerende controle via prefrontale cortexcircuits medieert. Belangrijk is dat deze circuits een brandpunt kunnen worden voor individuele verschillen in kwetsbaarheid en veerkracht. Veel onderzoekers hebben twee algemeen tegenovergestelde systemen geconceptualiseerd, een "Go" -systeem en een "Stop" -systeem, waarbij het Go-systeem gebruikelijke en emotionele reacties omvat en het Stop-systeem de gebruikelijke en emotionele reacties afremt. Het Go-systeemcircuit bestaat uit de voorste cingulate cortex en dorsolaterale PFC, en het grijpt gewoontevorming aan via de basale ganglia. Het stopsysteemcircuit bestaat uit de ventromediale PFC en ventrale cortex anterior cingulate en remt de vorming van basale ganglia-gewoonten, evenals het uitgebreide amygdala-spanningssysteem. Mensen met drugs- of alcoholverslaving ervaren verstoringen van de besluitvorming, beperkingen in het onderhoud van ruimtelijke informatie, beperkingen in gedragsinhibitie en verbeterde stressresponsiviteit, die allemaal hunkering kunnen veroorzaken. Belangrijker is dat dit stopsysteem de "donkere kant" van verslaving en de stressreactiviteit die wordt waargenomen bij PTSS, regelt.
Dit besef werd me duidelijk toen mijn collega Olivier George en ik aantoonden dat zelfs bij ratten die eenvoudigweg het equivalent van binge-drinken gebruikten, er een disconnectie was van de controle van de frontale cortex over de amygdala, maar niet van nucleus accumbens.47 Deze resultaten suggereren dat in het begin van overmatig alcoholgebruik een disconnect optreedt in het pad tussen de PFC en de centrale kern van de amygdala, en deze disconnect kan de sleutel zijn tot een gestoorde executive controle over emotioneel gedrag.
Bewijs voor een genetisch / epigenetisch mechanisme
Ik vermoed dat het neurocircuit gericht op de frontale cortex en amygdala bij de ontwikkeling van PTSS en verslaving doelen zal onthullen voor individuele verschillen in kwetsbaarheid en veerkracht. Humane beeldvormende onderzoeken hebben aangetoond dat verminderde werking van de ventromediale PFC en de anterieure cingulate cortex en de verhoogde werking van de amygdala betrouwbare bevindingen zijn in PTSS.26. Evenzo is drugsverslaving ook in verband gebracht met de algemene verminderde functie van de ventromediale PFC.48 Dus wat is de bijdrage van de ventrale mediale PFC en anterieure cingulate cortex in stress en negatieve emotionele toestanden geassocieerd met hunkering, vooral gezien wat we al weten bij PTSS? Gezien de hoge mate van gelijktijdig optreden van middelenmisbruik en PTSS en de sleutelrol van de PFC bij het beheersen van de stresssystemen, kan de ontregeling van specifieke subgebieden van de PFC bij beide stoornissen betrokken zijn.
Convergerende gegevens bij de mens suggereren grote individuele verschillen in de reactie van de verlengde amygdala op emotionele stimuli, met name die welke als stressvol worden beschouwd, en in kwetsbaarheid voor PTSS en verslaving. Onderzoek heeft aangetoond dat de centrale kern van de amygdala (de dorsale amygdala bij de mens) betrokken is bij de bewuste verwerking van angstige gezichten bij gezonde vrijwilligers en, belangrijker, dat individuele verschillen in trekangst de reactie voorspelden van een belangrijke input voor de centrale kern van de amygdala, de basolaterale amygdala, om onbewust angstaanjagende gezichten te verwerken.49 Bovendien toonde een baanbrekend onderzoek waarin positronemissietomografie werd gebruikt aan dat de amygdala tijdens verslaving aan cocaïne is geactiveerd tijdens cocaïneverslaafden, maar niet tijdens blootstelling aan niet-medicamenteuze signalen.50
Evenzo kunnen veranderingen in de functie van de frontale cortex individuele verschillen in kwetsbaarheid en veerkracht overbrengen. In een prospectief onderzoek dat werd uitgevoerd naar aanleiding van de 9.0 Tohoku-aardbeving in 2011 in Japan, hadden deelnemers met een hoger volume grijze massa in de rechter ventrale anterieure cingulate cortex minder kans op het ontwikkelen van PTSD-achtige symptomen.51 De mate van verbetering van de symptomen na cognitieve gedragstherapie was positief gecorreleerd met de toename van activatie van anterieure cingulate cortex.52 In tegenstelling hiermee hebben andere onderzoeken aangetoond dat mensen met PTSS en hun hoog-risico-tweelingen grotere rustende hersenmetabole activiteit in de dorsale anterieure cingulate cortex vertonen in vergelijking met traumagerichte individuen zonder PTSS, wat suggereert dat verhoogde dorsale anterieure cingulate cortexactiviteit een risico kan vormen factor voor het ontwikkelen van PTSS.53
Maar welke moleculaire neurobiologische veranderingen sturen deze circuitveranderingen? Genetische studies hebben aangetoond dat 30 tot 72 procent van de kwetsbaarheid voor PTSS en 55 procent van de kwetsbaarheid voor alcoholisme kan worden toegeschreven aan erfelijkheid. De meesten zouden betogen dat de genetische invloeden van beide aandoeningen afkomstig zijn van meerdere genen, en de kandidaat-genbenadering heeft nog geen belangrijke genetische varianten geïdentificeerd die kwetsbaarheid voor PTSS overbrengen. In twee wetenschappelijke beoordelingen werden echter ten minste zeventien genvarianten geassocieerd met PTSS en vele anderen met alcoholisme.26 Overlappende genen die in beide stoornissen zijn geïdentificeerd, omvatten gamma-aminoboterzuur, dopamine, norepinefrine, serotonine, CRF, neuropeptide Y en neurotrofe factoren, die allemaal relevant zijn voor de huidige hypothese.
Vanuit een epigenetisch perspectief kunnen sommige genen alleen worden uitgedrukt onder condities van trauma of stress, en deze milieu-uitdagingen kunnen de genetische expressie via DNA-methylatie of acetylatie wijzigen. Zowel PTSS als alcoholisme vertonen epigenetische veranderingen die duiden op een verhoogde regulatie in genen die verband houden met het stresssysteem.54,55 Voor PTSS is één gen dat betrokken is bij epigenetische modulatie SLC6A4, dat de synaptische heropname van serotonine reguleert en een centrale rol lijkt te spelen bij het beschermen van personen die traumatische gebeurtenissen ervaren in de ontwikkeling van PTSS via hoge methyleringsactiviteit.56 Voor alcoholisme, histone deacetylase (HDAC) is geïmpliceerd in een epigenetische modulatie. Dit gen is betrokken bij de activiteitsafhankelijke regulatie van uit de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF) -expressie in neuronen. Alcohol-prefererende ratten met aangeboren hogere angstachtige reacties vertoonden hogere HDAC activiteit in de centrale kern van de amygdala. Knockdown van een specifieke HDAC genaamd HDAC2 in de centrale kern van de amygdala verhoogde BDNF-activiteit en verminderde angst-achtig gedrag en vrijwillige alcoholconsumptie in een geselecteerde lijn van ratten die werden gefokt voor hoge alcoholvoorkeur.57
Al met al is mijn hypothese dus dat individuele verschillen in stressgevoeligheid en veerkracht, die bepalend zijn voor de ontwikkeling van PTSS en verslaving, voortvloeien uit het neurocircuit van onze emotionele 'donkere kant'. De oorsprong van de activering van de donkere kant heeft betrekking op beide hyperactiviteit van de verlengde amygdala (dynorfine en CRF veroorzaakt door overmatig gebruik van drugs) en verminderde activiteit van de mediale PFC (veroorzaakt door overmatig gebruik van drugs en hersenletsel). Nieuwe ontwikkelingen in ons begrip van het neurocircuit van de duistere kant en de identificatie van epigenetische factoren die de functie van deze circuits wegen, zullen de sleutel zijn tot precisiegeneeskunde voor de diagnose en behandeling van deze aandoeningen.
Referenties
1. H. Selye, "Selye's Guide to Stress Research", Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, "De reactie op stress: een nieuw perspectief", Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier, en J. Rivier, "Karakterisering van een 41-residu schaap hypothalamisch peptide dat de afscheiding van corticotropine en b-dorfine stimuleert", Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen en S. Chattarji. "Glucocorticoïden beschermen tegen de vertraagde gedrags- en cellulaire effecten van acute stress op de amygdala." Biologische psychiatrie 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob en M. Le Moal, "Verslaving en het antireward-systeem van de hersenen", Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, "Emotiecircuits in de hersenen", Annual Review of Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid en L. Heimer, "Nieuwe perspectieven in de organisatie van de basale voorhersenen van bijzonder belang voor neuropsychiatrische aandoeningen: de striatopallidale, amygdaloïde en corticopetale componenten van substantia innominata", Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod en DS Zahm. "Neurotensine-antagonist verzwakt acuut en krachtig de voortbeweging die gepaard gaat met stimulatie van een neurotensine-bevattende route van de rostrobasale voorhersenen naar het ventrale tegmentale gebied." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin, en I. Liberzon, "Het neurocircuit van angst, stress en angststoornissen", Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, "Neuroadaptieve mechanismen van verslaving: studies over de uitgebreide amygdala", European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier en W. Vale, "Corticotropin releasing factor produceert gedragsactivering bij ratten", Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob en EP Zorrilla, "Neurobiologische verslavingsmechanismen: focus op corticotropine-afgevende factor", Current Opinion in Investigational Drugs 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A, en WA Carlezon, Jr., "Rol van kappa-opioïde receptoren bij stress en angstgerelateerd gedrag", Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy en A. Goldstein, "Vergelijking van de verdeling van dynorfinesystemen en enkefaline-systemen in de hersenen", Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon en FM Leslie, "Distribution of dynorphin and enkefaline peptides in the rat brain", Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, "De donkere kant van emotie: het verslavingsperspectief", European Journal of Pharmacology (2014) in pers.
17. P. Ouimette, J. Read, en PJ Brown, "Consistentie van retrospectieve rapporten van DSM-IV Criterion A traumatische stressoren bij patiënten met stoornissen in het gebruik van middelen", Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich, en A. Luthi, "Neuronale circuits van angstuitdoving", European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, "Status van glucocorticoïde veranderingen bij posttraumatische stressstoornis", Annals of the New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen, en A. Kavelaars, "Reeds bestaande hoge glucocorticoïde receptornummers voorspellen de ontwikkeling van posttraumatische stresssymptomen na militaire inzet", Amerikaans Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough en MB Stein, "De rol van corticotropine-afgevende factor bij angststoornissen: een translationeel onderzoeksperspectief", Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth en TD Geracioti, "Seriële CSF CRH-niveaus en adrenocorticale activiteit bij veteranen met posttraumatische stressstoornis", American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson en A. Neumeister, "Association van in vivo beschikbaarheid van k-opioïde receptor en de transdiagnostische dimensionale expressie van trauma-gerelateerde psychopathologie, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes en AM Mikedis, "Kwantitatieve meta-analyse van neurale activiteit bij posttraumatische stressstoornis", Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin en EA Phelps, "Neurocircuitry-modellen van posttraumatische stressstoornis en extinctie: menselijk neuroimaging-onderzoek: verleden, heden en toekomst", Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, en I. Liberzon, "Biologische studies van posttraumatische stressstoornis", Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl en SL Rauch, "Een rol voor de menselijke dorsale anterieure cingulaire cortex bij angstuitdrukking", Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk en SL Rauch, "Herinnering aan het uitsterven van angst bij mensen activeert samen de ventromediale prefrontale cortex en hippocampus", Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob en M. Le Moal, "Drugsmisbruik: hedonistische homeostatische ontregeling", Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob en ND Volkow, "Neurocircuitry of addiction", Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom en GF Koob. "Effecten van intracerebroventriculaire toediening van methyl naloxoniumchloride op zelftoediening van heroïne bij de rat." Pharmacology Biochemistry and Behaviour 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan en C. Wong, "Diepgaande afname van dopamine-afgifte in striatum bij ontgiftigde alcoholisten: mogelijk orbitofrontaal betrokkenheid, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust en HL Fields, "Alcoholconsumptie induceert endogene afgifte van opioïden in de menselijke orbitofrontale cortex en nucleus accumbens", Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber en DR Meyer, "Clonidine antagoniseert naloxon-geïnduceerde onderdrukking van geconditioneerd gedrag en verlies van lichaamsgewicht bij morfine-afhankelijke ratten", Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall en FE Bloom, "Nucleus accumbens als substraat voor de aversieve stimuluseffecten van opiaatonttrekking", Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob en M. Le Moal, "Drugsverslaving, ontregeling van beloning en allostasis", Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler en RL Neve, "Herpes simplex virus-gemedieerde genoverdracht als een hulpmiddel voor neuropsychiatrisch onderzoek", Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob en KT Britton, "CRF-antagonist keert de" anxiogene "reactie op de terugtrekking van ethanol bij de rat om", Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob en F. Weiss, “Toename van extracellulaire corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteitsniveaus in de amygdala van wakkere ratten tijdens terughoudendheid en terugtrekking van ethanol, zoals gemeten door microdialyse, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford en GF Koob, "Corticotropin-releasing factor in de centrale kern van de amygdala medieert verbeterde zelftoediening van ethanol bij teruggetrokken, ethanolafhankelijke ratten", Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig, en GF Koob. "Corticosteroïd-afhankelijke plasticiteit bemiddelt dwangmatig alcoholgebruik bij ratten." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla en GF Koob, "Systemisch k-opioïde receptorantagonisme door nor-binaltorfimine vermindert door afhankelijkheid geïnduceerde overmatige zelftoediening van alcohol bij ratten", Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman en GF Koob, "Remming van kappa-opioïde-receptoren verminderde de verhoogde cocaïne-inname bij ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne", Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford, en G. Koob, "Kappa opioïde receptoren in de nucleus accumbens-schil bemiddelt escalatie van de inname van methamfetamine, ”Journal of Neuroscience (2014) in druk.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo en GF Koob. "Langdurig antagonisme van κ opioïde receptoren voorkomt escalatie van en verhoogde motivatie voor heroïne-inname." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, "Negatieve versterking bij drugsverslaving: de duisternis binnenin", Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam, en GF Koob, "Rekrutering van mediale prefrontale cortex neuronen tijdens alcoholontwenning voorspelt cognitieve stoornissen en overmatig alcoholgebruik, ”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin en MT Bardo. "Kwetsbaarheid van pre-frontale cortex en drugsmisbruik: vertaling naar preventie- en behandelingsinterventies." Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel en J. Hirsch, "Individuele verschillen in angst voor eigenschappen voorspellen de reactie van de basolaterale amygdala op onbewust verwerkte angstige gezichten", Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich, en CP O'Brien, "Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïneverslaving", American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma en R. Kawashima, "Structurele veranderingen in de hersenen als kwetsbaarheidsfactoren en verworven tekenen van stress na de aardbeving", Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto, en R. Bryant, "Veranderingen in anterieure cingulate en amygdala na cognitieve gedragstherapie van posttraumatische stressstoornis", Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch en RK Pitman, "Ruststofwisseling in de cingulaire cortex en kwetsbaarheid voor posttraumatische stressstoornis", Archives of General Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann en S. Galea, "Epigenetische en immuunfunctieprofielen geassocieerd met posttraumatische stressstoornis", Proceedings of the National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang en A. Prakash, "Remodeling van hersenchromatine: een nieuw mechanisme van alcoholisme", Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann en S. Galea, "SLC6A4-methylering wijzigt het effect van het aantal traumatische gebeurtenissen op het risico op posttraumatische stressstoornis," Depressie en angst 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang en SC Pandey, "Afwijkende histone deacetylase2-gemedieerde histonmodificaties en synaptische plasticiteit in de amygdala maakt vatbaar voor angst en alcoholisme", Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Zie meer op: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;