Voorzijde Psychiatrie. 2014; 5: 170.
Online gepubliceerd 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 en Pierre-Eric Lutz3,*
Abstract
Comorbiditeit is een belangrijk probleem binnen de psychiatrie dat met name associeert met meer ernstige symptomen, langere ziekteduur en een hoger gebruik van de zorg. Daarom zijn het identificeren van de belangrijkste clusters van comorbiditeit en het verkennen van de onderliggende pathofysiologische mechanismen belangrijke stappen om de geestelijke gezondheidszorg te verbeteren. In de huidige review richten we ons op de frequente associatie tussen verslaving en depressie. In het bijzonder vatten we de grote hoeveelheid bewijs uit preklinische modellen samen, wat aangeeft dat de kappa-opioïdereceptor (KOR), een lid van het opioïde neuromodulerende systeem, een centrale speler is in de regulatie van belonings- en stemmingsprocessen. Huidige gegevens suggereren dat de KOR overlappende neuronale netwerken moduleert die hersenstam monoaminerge kernen verbinden met voorhersenen limbische structuren. Belonende eigenschappen van zowel drugs als misbruik van natuurlijke stimuli, evenals de neurobiologische effecten van stressvolle ervaringen, hebben een sterke wisselwerking op het niveau van KOR-signalering. In verslavingsmodellen wordt de activiteit van de KOR versterkt door stressoren en wordt het zoeken naar en terugvallen van geneesmiddelen kritisch onder controle gehouden. In depressieparadigma's is KOR-signalering gevoelig voor een verscheidenheid aan stressoren en bemiddelt ze wanhoopachtige reacties. Alles bij elkaar vertegenwoordigt de KOR een prototypisch substraat van comorbiditeit, waarbij levenservaringen samenkomen op gemeenschappelijke hersenmechanismen om gedragsdysregulatie en een verhoogd risico op verschillende, maar op elkaar inwerkende psychopathologieën teweeg te brengen.
Introductie
Verslaving en depressie zijn chronische relapsing aandoeningen met verwoestende gevolgen voor individuen en hun sociale omgeving (1). Chronische blootstelling aan drugs van misbruik, evenals langdurige onthouding van deze geneesmiddelen, wordt sterk geassocieerd met een verlaagde stemming en een negatieve affectieve toestand. Omgekeerd stimuleert depressieve stemming bij sommige mensen de consumptie van euforische psychoactieve stoffen, een proces dat zelfmedicatie wordt genoemd. Daarom hebben epidemiologische studies duidelijk een duidelijke comorbiditeit tussen verslaving en depressie aangetoond (2, 3). Deze comorbiditeit gaat gepaard met een grotere functionele beperking, langere ziekteduur, minder sociale competentie en een hoger gebruik van de dienstverlening. Daarom heeft het begrijpen van pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan co-morbiditeit belangrijke therapeutische implicaties.
De huidige review bespreekt talloze bewijslijnen die zijn verzameld om de kappa-opioïde receptor (KOR) te documenteren als een belangrijk substraat in co-morbiditeit tussen verslavende en depressieve stoornissen. De KOR behoort tot het opioïde systeem, een neuromodulerend systeem dat op grote schaal wordt uitgedrukt door het centrale en perifere zenuwstelsel. Het opioïde systeem is samengesteld uit drie G-eiwit-gekoppelde opioïde receptoren: mu (MOR), delta (DOR) en kappa (KOR), die onder fysiologische omstandigheden worden geactiveerd door een familie van endogene peptiden om neuronale activiteit te remmen. Onder opioïde peptiden, dynorfines (gecodeerd door de Pdyn gen) activeren voornamelijk de KOR en hebben een zeer lage affiniteit voor MOR of DOR. Omgekeerd reageren de andere opioïde peptiden (endorfine en enkefalines) slecht met de KOR. Daarom vormt de dynorphin / KOR-signaleringsroute een afzonderlijk proces binnen het opioïde systeem (4, 5).
Opioïde receptoren regelen motiverende processen strak en worden geïdentificeerd als belangrijke spelers in psychiatrische stoornissen die worden gekenmerkt door beloningsstoornissen, zoals verslaving en depressie (6, 7). Verschillende uitvoerige evaluaties hebben onlangs gegevens over de rol van MOR en DOR bij deze aandoeningen samengevat en zullen indien nodig kort worden vermeld (6, 8-11). Ons doel is om de lezer een historisch en neuro-anatomisch perspectief te bieden over waar, wanneer en hoe KORs worden gerekruteerd in knaagdiermodellen van verslaving en stressgerelateerde psychopathologie (12-16). Eerst zullen we samenvatten hoe de KOR progressief naar voren kwam als een anti-beloningssysteem dat codeert voor dysforie en de motivatie-eigenschappen van drugs van misbruik beperkt. Ten tweede zullen we laten zien dat de KOR wordt gerekruteerd en geactiveerd tijdens stressvolle ervaringen, en zo bijdraagt aan de opkomst van depressieve toestanden (10, 17, 18). Ten slotte zullen we twee hoofdaspecten bespreken van hoe deze rollen van KOR bij verslaving, stressgerelateerd gedrag en depressie belangrijke implicaties hebben voor het begrip van comorbiditeit. Aan de ene kant zullen we aantonen dat door stress geïnduceerde recrutering van KOR-signalering een krachtige trigger is van drugszoekende en terugvalgedrag. Aan de andere kant zullen we gegevens over de KOR-functie samenvatten in de specifieke context van depressief gedrag dat naar voren komt tijdens chronische blootstelling aan drugs van misbruik, evenals tijdens medicijnontwenning (19-21).
Als een pathofysiologisch substraat van comorbiditeit vertegenwoordigt de KOR een veelbelovend farmacologisch doelwit (10, 18). Klinische proeven worden momenteel uitgevoerd om KOR-antagonisten te beoordelen als een behandeling voor depressie (22), met name in de context van verslaafde patiënten die lijden aan comorbide depressieve aandoeningen (23, 24). Voortbouwend op knaagdierstudies zullen we het potentieel bespreken van therapeutische strategieën gericht op de KOR.
Kappa Opioid Receptor: een anti-beloning, dysfore systeem
De interesse in KOR-farmacologie stamt oorspronkelijk uit de hoop om analgetische verbindingen te ontwikkelen die het klassieke misbruikpotentieel van MOR-agonisten, zoals morfine, missen. Helaas hebben vroege studies bij mensen die eigenschappen van KOR-agonisten onderzoeken, melding gemaakt van krachtige dysfore en psychomimetische effecten (25, 26). Hoewel deze resultaten het therapeutisch potentieel van KOR bij de behandeling van pijn duidelijk verminderden, drongen ze er bij preklinische onderzoekers op aan om deze intrigerende dysfore effecten te onderzoeken.
Van activatie van de MOR is bekend dat het euforie bij de mens opwekt en in diermodellen versterking produceert. Daarom veronderstelden de onderzoekers dat MOR en KOR tegengestelde effecten kunnen hebben in de regulatie van motivatieprocessen, mogelijk door modulatie van gemeenschappelijke neurale routes. Dit raamwerk werd aanvankelijk onderzocht met behulp van geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) of geconditioneerde plaatsvermijding (CPA). In dit pavloviaanse conditioneringsmodel wordt een medicijn herhaaldelijk gepaard met een reeks omgevingsstimuli die geleidelijk positieve (CPP) of negatieve (CPA) motiverende eigenschappen verkrijgen. Na herhaalde conditioneringssessies vertoont het dier vervolgens voorkeur of vermijding bij hernieuwde blootstelling aan de omgevingsstimuli (in afwezigheid van het medicijn), een gedrag dat afhangt van leer-, motivatie- en hedonieme mechanismen. De belangrijkste rattenstudie door Shippenberg en Hertz (27) rapporteerde dat, zoals werd verondersteld, systemische toediening van de KOR-agonist U69593 of morfine leverde tegengestelde effecten op, respectievelijk producerend CPA en CPP. Hoewel morfine-geïnduceerde CPP zijn versterkende eigenschappen weerspiegelt, suggereerde door KOR geïnduceerde CPA dat deze receptor een mechanisme tegen beloning zou kunnen zijn dat bijdraagt aan een bidirectionele regulatie van motivatie en hedonische toon.
De volgende stap was om onderliggende neurochemische substraten te onderzoeken, waarbij vroege studies onderzocht hoe de KOR de mesolimbische route kan reguleren (Figuur (Figure1) .1). Deze route is samengesteld uit dopaminerge (DA) neuronen die zich bevinden in het veneuze ventraal tegmentale gebied (VTA) van de middenhersenen en uitsteken naar limbische structuren van de voorhersenen, waaronder het ventrale striatum [of nucleus accumbens (NAc)] en prefrontale cortex (PFC). Dierlijke en menselijke gegevens hebben duidelijk aangetoond dat drugsverslaving (en stemmingsstoornissen, zie Deel 2) verband houden met grote verstoringen van de DA-beloningscircuits van de hersenen (28), die normaal gesproken de saillantie van omgevingsprikkels en natuurlijke beloningen voorspelt en codeert. De nu klassieke "unitaire" verslavingsleer postuleert dat in wezen alle drugs misbruik maken van DA-transmissie in het NAc, een effect dat centraal staat in hun belonende eigenschappen (29). Binnen deze lijn hebben veel studies consequent aangetoond dat acute versterkende effecten van morfine afhankelijk zijn van ontremming, dat wil zeggen de activering van DA-neuronen. Deze ontremming vindt plaats door de activering van MOR, tot expressie gebracht door GABAergic-interneuronen die zich voornamelijk in de staart van de VTA bevinden [tVTA of RMTg, zie Ref. (30, 31)], maar ook in de VTA en NAc (32). Daarentegen werd verondersteld dat verminderde DA-signalering verantwoordelijk was voor de codering van door KOR gemedieerde afkeer. Gebruikmakend van microdialyse, Spanagel en collega's (33) toonde aan dat DA-afgifte in het NAc werd verlaagd door infusie van een KOR-agonist in het NAc, maar niet in de VTA (farmacologische middelen die in elk in dit onderzoek besproken onderzoek worden gebruikt, zijn samengevat in tabellen Tables11-3). Bovendien verhoogde infusie van een KOR-antagonist (nor-BNI) in de NAc de DA-afgifte, hetgeen suggereert dat dynorfinen de DA-neurotransmissie in dit gebied tonisch verminderen. Het meest overtuigende bewijs dat DA-neuronen impliceert in door KOR geïnduceerde aversie kwam recent (12) van het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen met behulp van het Cre-lox recombinatiesysteem (34). Bals-Kubik et al. gebruik gemaakt van een knockin-muis die de Cre-recombinase tot expressie brengt onder transcriptionele controle van de endogene promotor van de DA-transporter [DAT, een specifieke marker van DA-neuronen (35)]. Deze muizen werden gefokt met een andere knockin-muis die een conditioneel "floxed" KOR-allel herbergde, waardoor de specifieke deletie van KOR in DA-neuronen (DAT KOR-cKO) werd bereikt. Op gedragsniveau werd door KOR geïnduceerde CPA afgeschaft in DAT KOR-cKO-muizen en hersteld na viraal-gemedieerde KOR-expressie in de VTA (12).
Tegelijkertijd hebben onderzoekers een hersensbrede analyse gemaakt van regio's waar recrutering van de KOR mogelijk aversie codeert. Het effect van lokale KOR-activering werd op verschillende gebieden beoordeeld aan de hand van het CPA-paradigma (49). Infusie van de KOR-agonist U50,488H in het NAc was voldoende om een robuuste CPA te induceren, consistent met het idee dat KOR-activering in dit gebied de DA-afgifte verlaagt. Verrassenderwijs hadden infusies in de PFC, laterale hypothalamus en VTA (maar niet in de substantia nigra en dorsal striatum) vergelijkbare effecten, wat suggereert dat meerdere KOR-pools motivatie en hedonische toon kunnen reguleren. Deze resultaten geven ook aan dat activering van VTA KOR CPA induceert in de afwezigheid van enige verandering in NAc DA-afgifte [zie bovengenoemde neurochemische gegevens (33)], wat de betrokkenheid impliceert van een ander hersengebied dat DA-innervatie ontvangt (dwz de PFC, zie hieronder). Naast de regulatie van DA-transmissie, worden KOR-expressie en -functie nu in veel andere hersenregio's onderzocht met behulp van knaagdiertesten die relevant zijn voor beloning en stemming [bijv. Bedkern van de stria-terminale, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), zie hieronder].
Een belangrijk volgend doel was om te identificeren welke neuronale celsoorten worden bestuurd door de KOR. Elektronenmicroscopische benaderingen (50, 51) ontdekte dat in de NAc de helft van de axonen die KOR-immunoreactief waren, ook DAT tot expressie brachten. Interessant genoeg ontdekte deze studie dat bijna een derde (29%) van deze KOR-immunoreactieve axonen DAT-negatief waren maar contact maakten met pre-synaptische terminals van DAT-positieve neuronen, wat suggereert dat de mesolimbische route gereguleerd wordt op het niveau van de NAc door afferente neuronen die de KOR tot expressie brengen. Gebaseerd op recent bewijs (16), is het waarschijnlijk dat niet-dementische KOR-positieve neuronen, ten minste gedeeltelijk, serotonerge (5-HT) zijn. Mogelijk kunnen KOR's die tot expressie worden gebracht door 5-HT-neuronen DA / 5-HT-crosstalk in het NAc mediëren en een mechanisme vertegenwoordigen dat bijdraagt aan interacties tussen stemming en beloning, evenals tussen verslaving en depressie (zie hieronder). Op het niveau van het NAc (52), er is ook bewijs voor KOR-afhankelijke modulatie van glutamaatafgifte, wat suggereert dat deze receptor pre-synaptisch tot expressie kan worden gebracht door glutamaterge corticale neuronen die het NAc dicht innerveren. Voor zover wij weten, is de gedragsrelevantie van de laatste KOR-pool niet aangepakt. Eindelijk, in de PFC (53), was de KOR voornamelijk gelokaliseerd op pre-synaptische terminals, waarschijnlijk overeenkomend met DAergische inputs, hoewel de neurochemische identiteit van deze neuronen niet werd beoordeeld.
Andere onderzoekers gebruikten elektrofysiologie en immunohistochemie om KOR-expresserende neuronen te identificeren. Toepassing van een KOR-selectieve agonist in de VTA verminderde de spontane vuuractiviteit van een subgroep van neuronen (54). Deze door KOR gemedieerde remming trad alleen op in DA-cellen, zoals aangegeven door immunoreactiviteit voor tyrosinehydroxylase (het snelheidsbeperkende enzym voor DA-synthese en een andere marker van DA-neuronen). Elektrofysiologie, retrograde tracering en microdialyse werden vervolgens gecombineerd om te beoordelen of DA-neuronen die naar de NAc of naar de PFC projecteren, differentieel worden gereguleerd door de KOR (55). Deze elegante experimenten onthulden dat lokale KOR-activering in de VTA gehoppolariseerde PFC-richtende DA-neuronen had, maar geen effect had op NA-doelwit DA-neuronen. Dienovereenkomstig was DA-afgifte verminderd in de PFC, maar niet in de NAc, na VTA KOR-activering.
Over het algemeen komen deze resultaten overeen met eerdere CPA- en microdialyseonderzoeken en suggereren een model waarbij VTA KOR's de NAc DA-tint niet regelen, maar de DA-afgifte in de PFC eerder moduleren om CPA te produceren. De eerder beschreven DAT KOR-cKO-muizen leverden recent sterk bewijs voor de laatste hypothese. Tejeda et al. gevonden dat infusie van een KOR-agonist in de PFC de DA-overloop in wildtype (WT) deed afnemen, maar niet in DAT KOR-cKO-muizen (13), ter bevestiging van KOR-gemedieerde controle van DA-transmissie in de PFC. Belangrijk is dat de auteurs vervolgens de gedragsrelevantie van PFC KOR's voor dysforie bij ratten direct testten. Infusie van een KOR-antagonist in de PFC was voldoende om door KOR agonist geïnduceerde CPA te voorkomen, waarbij de limbische cortex duidelijk werd geïdentificeerd als een noodzakelijk substraat voor dit gedragseffect.
Gezamenlijk suggereren de resultaten van deze verschillende methodologische benaderingen ook dat NAc-projecterende DA-neuronen KOR tot expressie brengen in pre-synaptische terminals, maar niet in soma en dendrieten (33), terwijl PFC-projecterende DA-neuronen KOR in beide compartimenten tot expressie brengen (13, 54, 55) (Figuur (Figure1) .1). Op moleculair niveau is het op dit moment niet bekend hoe DA-neuronen KOR-verkeer naar verschillende cellulaire compartimenten kunnen controleren als een functie van hun projectiedoelen. We speculeren dat het type elektrofysiologische feedback (exciterend vanuit de cortex, remmend van striatum medium stekelige neuronen) die door elke regio aan de VTA wordt gegeven, kan worden geïmpliceerd. Als alternatief kunnen celonafhankelijke processen betrokken zijn, met verschillende transcriptomische profielen in NAc- en PFC-projecterende DA-neuronen leidend tot verschillende KOR post-translationele modificaties en trafficking. Om deze laatste hypothese experimenteel aan te pakken, laten de technologische ontwikkelingen onderzoekers nu toe om transcriptomen te onderscheiden van neuronale populaties die een gemeenschappelijke cellichaamlocatie delen maar met verschillende projecties (56). Als alternatief kan retrograde tracering worden gekoppeld aan knockin-reportermuizen die opioïde receptoren tot expressie brengen in fusie met fluorescerende eiwitten [dergelijke muizen zijn momenteel beschikbaar voor mu en delta, maar niet kappa, opioïde receptoren (57, 58)].
Activiteit van de dynorphin / KOR-route op DA-neurotransmissie en in CPA heeft duidelijke implicaties voor verslavingsgerelateerd gedrag, zoals waargenomen bij verschillende drugsmisbruiken in zelftoedieningsparadigma's [zie Ref. (59) voor een uitgebreide beoordeling]. KOR-agonisten verlagen op dosisafhankelijke wijze de zelftoediening door morfine bij ratten en muizen (60, 61). Vergelijkbare remmende effecten van KOR-activering werden gevonden voor ethanol (62-64), cocaïne (61, 65-68), nicotine (69) en cannabis (70), en deze waren geassocieerd met verminderde door drugs veroorzaakte DA-afgifte (bijvoorbeeld cocaïne, zie Ref. (71); ethanol, zie ref. (72)). Globaal gezien leveren deze resultaten robuust bewijs voor een remmend effect van KOR op de lonende effecten van drugsmisbruik, en recente bevindingen suggereren dat natuurlijke beloningen, zoals sociale interacties, ook kunnen worden beïnvloed. In prairie woelmuizen, een monogamous knaagdier soort, onderhoud van paarparen bindingen afhankelijk van de expressie van agressief gedrag ten opzichte van nieuwe soortgenoten. Interessant is dat deze vorm van "sociale aversie" is gemedieerd door KOR-signalering binnen het NAc (73). Bij knaagdieren vertegenwoordigt sociaal spel een zeer bestudeerd, van nature voorkomend gedrag dat DA-neuronen rekruteert en krachtige versterking teweegbrengt. Systemische activatie van KOR verminderde sociaal spel bij beide ratten (74, 75) en muizen (76). Deze bevindingen zijn relevant voor ons begrip van depressie bij de mens als anhedonie, of de veranderde perceptie van belonende eigenschappen van stimuli voor het dagelijks leven (inclusief sociale interacties), is een kenmerk van deze aandoening. Dus hoewel KOR-afhankelijke modulatie van DA en beloning aanvankelijk werd geconceptualiseerd en onderzocht in verslavingsparadigma's, wordt het nu duidelijk dat het ook sterke implicaties heeft voor stemmingsstoornissen (17, 18). CPA weerspiegelt de interactie van verschillende neurobiologische mechanismen, wat overeenkomt met drie psychologische constructies: leren, motivatie en hedonie. Intra-craniale zelfstimulatie (ICSS) is een ander paradigma dat deze drie aspecten beoordeelt: bij deze operante conditionering leren dieren zelf korte pulsen toedienen in specifieke hersengebieden (meestal de mediale voorhersenenbundel (77)). Systemische activering van KOR bleek een anhedonic-achtige toestand in ICSS te induceren, zoals aangegeven door verhoogde stimulatiedrempel (78). In het laatste werk werd de stimulatie-elektrode in de laterale hypothalamus geplaatst, waardoor eerder bewijs werd versterkt voor KOR-afhankelijke regulatie van de hedonistische toestand die buiten het NAc plaatsvond (49). Verder bestudeerden Potter et al. De kinetiek van door KOR agonist geïnduceerde ICSS-modulatie na acute en herhaalde injecties (79). De KOR-agonist Salvinorin-A verhoogde de stimulatiedrempel en dit acute effect hield aan met dagelijkse injecties gedurende een 8-dag. Interessant is dat herhaalde injecties ook vertraagde en tegengestelde effecten teweegbrachten, zoals blijkt uit de verlaagde ICSS-stimulatiedrempel 24 h na injectie, wat suggereert dat de tegenstander processen (80, 81) had ontwikkeld.
De neuronale route die mogelijk de hypothalamische KOR-activiteit koppelt aan DA-transmissie en -beloning, is slecht bestudeerd. Recente elegante gegevens met behulp van elektronenmicroscopie, elektrofysiologie, ICSS en zelf-toediening van cocaïne (47, 48), suggereren een antagonistisch samenspel tussen orexin en dynorfine peptidergische systemen. Het hypocretine / orexinesysteem bestaat uit neuronen afkomstig uit de laterale hypothalamus en projecteert op verschillende mesolimbische structuren (82). Belangrijk is dat orexin en dynorfine fungeerden als co-transmitters in neuronen van de hypothalamus (47): de twee peptiden co-lokaliseren in synaptische blaasjes en worden gelijktijdig vrijgegeven bij elektrische hypothalamische stimulatie. De auteurs toonden verder aan dat orexine en dynorfine binnen de VTA werken om respectievelijk de prikkelbaarheid van DA-neuronen te stimuleren en te remmen, waardoor de beloning (in ICSS-experimenten) bidirectioneel gemoduleerd wordt en zelf-toediening van cocaïne (en mogelijk andere drugs van misbruik) ). In de VTA bleken de meeste cellen (65%) gemeenschappelijke doelen te zijn voor zowel orexin als dynorphin. Op basis van eerder bewijs kunnen toekomstige experimenten de hypothese testen dat VTA DA-neuronen die zowel KOR- als orexinereceptoren tot expressie brengen bij voorkeur naar de PFC projecteren in plaats van het NAc.
Over het algemeen tonen gegevens over de KOR-functie bij het reguleren van beloning het belang aan van het beoordelen van het volledige spectrum van peptiden en neurotransmitters die tot expressie worden gebracht langs de mesolimbische route en bijbehorende neuronale circuits. Het bepalen van hoe dit netwerk dynamisch evolueert onder chronische pathologische omstandigheden zal een opwindende onderneming zijn.
Kappa Opioid Receptor: een stresssysteem betrokken bij depressie Pathofysiologie
Parallel aan deze studies over beloning, hebben recente gegevens aangetoond dat de KOR ook emotionele reacties controleert, in het bijzonder tijdens stressvolle ervaringen. Farmacologische studies bij knaagdieren wijzen erop dat het dynorphin / KOR-systeem stemmingsgerelateerd gedrag reguleert. Bij ratten vertoonden systemische toediening van KOR-agonisten en -antagonisten respectievelijk pro- en antidepressivum-achtige effecten bij de geforceerde zwemproeven (FS) en geleerde hulpeloosheid (LH) [zie ref. (10, 41-45) voor een beoordeling]. In overeenstemming met CPA-onderzoeken verminderde de systemische KOR-activering de DA-afgifte in de ventrale (44, 83), dorsaal (84, 85), en striatale regio's, terwijl lokale NAc-injectie van een KOR-agonist het prodepressivum-achtige effect van systemische behandeling nabootste (86). Deze gegevens bevestigen verder dat KOR-afhankelijke modulatie van DA betrokken is bij zowel gemoedstoestand- als verslavingsgerelateerd gedrag (28). Interessant is dat KOR-afhankelijke prodepressant-achtige effecten kunnen worden gemoduleerd op basis van geslacht (87), een belangrijk aspect gezien het feit dat de prevalentie van depressie bij vrouwen hoger is. Met behulp van ICSS ontdekten de auteurs dat de KOR-agonist-geïnduceerde toename van de ICSS-stimulatiedrempel hoger was bij mannelijke dan vrouwelijke ratten. Dit effect was onafhankelijk van de circulerende niveaus van gonadale hormonen en werd niet verklaard door geslachtsverschillen in de farmacokinetiek van de agonist. Eerder werden geslachtsverschillen in door KOR agonist geïnduceerde neuronale activering, zoals onthuld door c-fos kleuring, gevonden in de BNST en PVN, maar niet in de NAc of amygdala. Daarom kan, naast de mesolimbische route, seksespecifieke KOR-afhankelijke regulatie van hedonische tonus ook voorkomen op het niveau van de BNST en PVN, twee structuren die stressreacties en emoties beheersen.
Toe te voegen aan farmacologische studies gericht op KOR, is er ook bewijs dat dynorfines een endogene tonische regulatie van stemmingsgerelateerde eigenschappen verschaffen (43, 88). In het NAc is bekend dat medium-spiny-neuronen die de DA D1-receptor tot expressie brengen, dynorfinen synthetiseren en afgeven onder de controle van het cAMP-responselement-bindende eiwit (CREB). Dienovereenkomstig waren de prodynorfineniveaus verlaagd in het NAc van transgene muizen die een dominante negatieve vorm van CREB tot overexpressie brengen. Dit effect was geassocieerd met verminderde gedragsmatige wanhoop in het LH-paradigma. Consequent, meldde een recente studie dat Pdyn knock-down (door virale expressie in het NAc van een anti-Pdyn kort haarspeld-RNA) verminderd depressief gedrag in de FS-test (46).
Voorbij baseline-emotionele responsen geven gegevens aan dat activiteit van het dynorphin / KOR-systeem door stress wordt versterkt. Acute, maar niet chronische, terughoudendheidstoename bleek KOR-afhankelijke CPA te sensibiliseren (89). Ook veroorzaakte herhaalde blootstelling aan FS-stress een prodepressantachtig effect dat werd geblokkeerd door de KOR-antagonist nor-BNI en afwezig was in Pdyn KO muizen (90). Dynfinen werden verder gedemonstreerd om herhaalde stress-afhankelijke aversieve conditionering te moduleren (37). Muizen die zijn getraind om een bepaalde geur te associëren met FS-stress, hebben die geur krachtig vermeden. Dit vermijdingsgedrag werd niet waargenomen in Pdyn KO-muizen en werd geblokkeerd in WT-muizen door voorbehandeling met een KOR-antagonist. Evenzo was een context die herhaaldelijk gepaard was met voetschokken aversief bij WT-muizen; maar nogmaals, dit effect was afwezig in Pdyn KO-muizen en voorkomen door voorbehandeling met KOR-antagonisten. Belangrijk is dat de auteurs aantoonden dat afgifte van corticotropine-vrijmakende factor (CRF) in het centrale zenuwstelsel waarschijnlijk de primaire gebeurtenis is die verantwoordelijk is voor door stress geïnduceerde rekrutering van het dynorphin / KOR-systeem. De resultaten wezen erop dat systemische injectie van CRF KOR-fosforylering teweeg bracht, zoals onthuld met behulp van een fosfo-KOR-antilichaam. Verder stress-geïnduceerde CPA (nagebootst door systemische of intracerebroventriculaire injectie van CRF of de CRF2-receptoragonist Urocortin III) was afwezig in Pdyn KO-muizen en geblokkeerd door nor-BNI-voorbehandeling. Na blootstelling aan stress werd KOR-activering en fosforylering geïdentificeerd in verschillende hersenstructuren, waaronder de basolaterale amygdala, hippocampus, dorsale raphe, VTA en NAc. Al met al laten deze gegevens zien dat dysfore aspecten van stress zich gedragsmatig manifesteren wanneer CRF de afgifte van dynorfine stimuleert, resulterend in KOR-activering (37).
Stress is een complex fysiologisch proces dat een primaire adaptieve waarde heeft, maar dat pathologische gebeurtenissen kan triggeren tijdens langdurige en overmatige stressvolle ervaringen. Onlangs zijn interacties tussen stress en de KOR onderzocht met behulp van meer geavanceerde en ethologisch relevante modellen van depressie. In de natuur kan confrontatie tussen soortspecifieke dieren aanzienlijke gevolgen hebben in termen van controle over middelen, toegang tot partners en sociale posities. Bijvoorbeeld, het sociaal-nederlaag paradigma van de resident-indringer (91) is een naturalistisch model dat wordt gekenmerkt door krachtige agressieve interacties die onvoorspelbaar en onontkoombaar zijn, en daarbij verschillende anhedonia-achtige symptomen induceren, zoals verminderde seksuele achtervolging en verminderde voorkeur voor sucrose (52). McLaughlin en zijn collega's waren de eersten die de rol van dynorphins en KOR in het overbrengen van de effecten van sociale stress onthulden (92). Muizen blootgesteld aan herhaalde sociale nederlagen gedurende 3-dagen vertoonden een karakteristieke versloeg posturale respons, evenals een verhoogde nociceptieve drempelwaarde, of door stress geïnduceerde analgesie (SIA, waargenomen in een latentietest op staartafscheiding). Beide aspecten werden voorkomen in muizen die waren voorbehandeld met een KOR-antagonist, of die de Pdyn gen. Een ander belangrijk kenmerk van het sociale nederlaagmodel is dat de effecten ervan een hoge interindividuele variabiliteit vertonen, zowel bij ratten als bij ingeteelde muizen, zodat dieren doorgaans kunnen worden gescheiden in gevoelige en veerkrachtige groepen (93). Langs deze lijn, volgens Bérubé et al. (94), verschillen expressieniveaus van dynorfinen in het NAc tussen gevoelige en veerkrachtige Sprague-Dawley-ratten. Verhoogde mRNA-niveaus van dynorfine (gemeten met qPCR) werden gevonden in het ventrale striatum van gevoelige ratten (NAc-schaal, coherent met eerdere muizengegevens), terwijl verrassend verhoogde niveaus werden waargenomen in het dorsale striatum van veerkrachtige individuen, wat suggereert dat de regulatie van DA en stemming door dynorphin en KOR kan complexer zijn dan verwacht. Bijkomende studies zullen nodig zijn om deze hypothese verder te onderbouwen. In tegenstelling hiermee rapporteerde een andere studie geen verandering in de dynorfineniveaus in VTA of NAc van sociaal verslagen Long-Evans-ratten (95). De discrepantie tussen deze twee onderzoeken kan worden verklaard door de verschillende gebruikte stammen of door het ontbreken van een onderscheid tussen veerkrachtige en gevoelige Long-Evans-ratten in de laatstgenoemde studie. Let op, Nocjar et al. (95) gevonden verminderde dynorfine-A, evenals verminderde orexins A en B, in de hypothalamus van verslagen ratten. Gecombineerde regulatie van VTA DA neuronen activiteit door deze twee antagonistische peptiden zou daarom door nederlaag veroorzaakte KOR-afhankelijke sociale aversie kunnen mediëren en verminderd zijn na een sociale nederlaag.
We hebben eerder besproken (Deel 1) hoe de KOR differentiële cellulaire lokalisatie kan weergeven over de twee populaties van VTA DA-neuronen die naar het NAc of naar de PFC projecteren. Een recent rapport suggereert dat deze anatomische dissociatie relevant kan zijn voor het begrijpen van de effecten van chronische sociale nederlagen. Chaudhury en collega's (96) toonde aan dat de selectieve remming van VTA DA-neuronen die respectievelijk naar de NAc of naar de PFC projecteren, veerkracht of gevoeligheid voor herhaalde sociale nederlagen bevorderde. Vanwege zijn selectieve cellulaire lokalisatie is het verleidelijk om te speculeren dat de KOR prodepressivum-achtige symptomen kan veroorzaken die worden geïnduceerd door de remming van de VTA-PFC DA-route.
Naast DAergic-signalering suggereren nieuwe bevindingen dat 5-HT-overdracht ook door KOR kan worden gemoduleerd in stress- en sociale defait-gebaseerde depressiemodellen. Electrofysiologie experimenten (97, 98) toonde aanvankelijk aan dat de KOR 5-HT-neuronen reguleert op het niveau van de dorsale raphe-kern (DRN), een belangrijke 5-HT-hersenkern. Belangrijk is dat reddingsexperimenten hebben aangetoond dat de selectieve re-expressie van KOR in het DRN van KOR KO-muizen voldoende is om de CPA te herstellen die wordt geïnduceerd door infusie van een KOR-agonist in het NAc (38). Samen met eerdere bevindingen geven deze resultaten aan dat KOR in de PFC en KOR tot expressie gebracht door in het DRN aanwezige neuronen die zich richten op het NAc (die waarschijnlijk 5-HT-neuronen zijn) respectievelijk nodig en voldoende zijn voor de expressie. van door KOR agonist veroorzaakte afkeer. Op moleculair niveau werd aangetoond dat acute sociale nederlaag fosforylering van KOR en de p38α-kinase in het DRN teweegbracht (14). Rekrutering van p38α in 5-HT-neuronen is essentieel, omdat door nederlaag veroorzaakte sociale vermijding werd afgeschaft in cKO-muizen waarin p38α specifiek is verwijderd uit serotoninetransporter (SERT) -expressie van neuronen (p38α-cKOSERT). Gefosforyleerd p38a bevordert op zijn beurt SERT-translocatie naar het plasmamembraan, waardoor de 5-HT-heropname wordt verhoogd en waarschijnlijk sociale vermijding wordt gemedieerd. Elektrofysiologische opnames in hersenschijfjes (40) toonde ook aan dat KOR-activering de exciteerbaarheid van DRN 5-HT-neuronen door twee mechanismen dempt: de pre-synaptische remming van glutamatergische inputs en de post-synaptische stimulatie van G-eiwit-gated naar binnen gerichte rectificerende kaliumkanalen (GIRK's). Herhaalde blootstelling aan FS-stress verslechtert post-synaptische, maar niet pre-synaptische, effecten van KOR-activering. Belangrijk is dat stress-geïnduceerde remming van KOR-gemedieerde GIRK-stromen werd afgeschaft in p38α-cKOSERT muizen. Ten slotte suggereert recent bewijs dat KOR-regulatie van DA- en 5-HT-neuronen kan convergeren op het niveau van het NAc om dysfore en depressieve effecten te produceren. Herhaalde FS-stress selectief verhoogde celoppervlakte-expressie van SERT in het ventrale striatum, maar niet in andere onderzochte regio's (dorsale striatum, hippocampus, PFC, amygdala of DRN). Dit effect van stress op SERT werd voorkomen door farmacologische blokkade van KOR-signalering in het NAc, maar niet in de DRN (16). Alles bij elkaar lijken stressvolle ervaringen een CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK signaalcascade te recruteren binnen DRN 5-HT neuronen, evenals KOR-activering in het NAc. Deze moleculaire aanpassingen leiden op hun beurt tot opregeling van de SERT-functie in het NAc en beïnvloeden uiteindelijk de DA-functie om gedragssymptomen te produceren. Of vergelijkbare DRN-signalering ook betrokken is bij langduriger stemmingsgerelateerde stoornissen, met name in de context van chronische blootstelling aan misbruikt drugs (deel 3), moet nog worden vastgesteld.
Naast 5-HT en DA circuits, omvatten andere mogelijke locaties van KOR-afhankelijke gematigde regulatie met name hippocampale neurogenese en noradrenerge (NA) transmissie. Eén rapport vond dat bij ratten het antidepressivum-achtige effect van de KOR-antagonist nor-BNI (99) geassocieerd in de hippocampus, evenals in andere structuren (bijv. frontale cortex, amygdala, hippocampus en endopiriforme cortex), met verhoogde mRNA-niveaus van BDNF, een neurotrofe factor die de synaptische plasticiteit en neurogenese reguleert. Verdere studies zijn nodig om de relevantie van deze KOR / BDNF-interactie beter te begrijpen.
Kappa Opioid Receptor op de interface van depressie en verslaving
We hebben de rol van KOR in de regulatie van beloningsprocessen (deel 1) en in de modulatie van stressreacties en affectieve toestanden (deel 2) samengevat. Op basis van deze gegevens hebben verschillende groepen onlangs onderzocht hoe de KOR het samenspel tussen verslaving en depressie kan bemiddelen. De relatie tussen deze twee stoornissen is waarschijnlijk tweerichtingsverkeer: verslaafden vertonen een sterk levenslange risico op angst- of depressieve stoornissen, terwijl depressieve patiënten vaak drugs gebruiken om hun depressieve symptomen zelf te mediceren. Beide aspecten worden momenteel behandeld in diermodellen.
Stressgevoeligheid, terugval en de opkomst van depressieve symptomen bij verslaafde personen
Stress-geïnduceerde terugval tijdens verslaving
Knaagdiermodellen van CPP en zelftoediening door geneesmiddelen zijn uitgebreid gebruikt om verschillende triggers voor terugval te onderzoeken, of het opnieuw initiëren van gedrag dat op drugs lijkt. Na een periode van herhaalde conditioneringen, of stabiele zelftoediening van geneesmiddelen, worden dieren herhaaldelijk opnieuw blootgesteld aan CPP of operatiekamers in afwezigheid van geneesmiddelen, zodat geneesmiddelzoekende en instrumentele respons niet langer worden versterkt en geleidelijk verdwijnen, een proces waarnaar wordt verwezen tot uitsterven. Belangrijk is dat, nadat uitsterven is bereikt, terugval kan worden veroorzaakt door herblootstelling (dwz "priming") aan het medicijn van misbruik (door drugs geïnduceerde herstel), of door blootstelling aan een acute stressor (stress-geïnduceerde herplaatsing). Klassiek, stressvolle ervaringen vertegenwoordigen belangrijke levensrisicofactoren voor de opkomst van depressieve (100) en verslavend (101) aandoeningen. Bovendien versterken drugs door misbruik de neurobiologische en gedragseffecten van een verscheidenheid aan stressoren, die op hun beurt de effecten van misbruik drugs in een vicieuze cirkel kunnen versterken (zie hieronder de door stress geïnduceerde herplaatsing van CPP) (102). Daarom interacteren verslaving en stress nauw, en de onderliggende neurobiologische mechanismen vertegenwoordigen factoren die bijdragen aan de comorbiditeit tussen verslaving en stress-gerelateerde psychopathologie.
Gebaseerd op beschikbaar bewijsmateriaal dat KOR impliceert in stress-effecten (Deel 2), onderzochten onderzoekers de rol van deze receptor bij door stress veroorzaakte herstel. Over het algemeen laten de resultaten zien dat KOR-signalering kritisch zorgt voor door stress geïnduceerde herplaatsing voor een verscheidenheid aan misbruiktegenmiddelen. Bij ratten verminderde voorbehandeling met een KOR-antagonist (JDTic of nor-BNI) door stress geïnduceerd (footshock), maar niet door cocaïne geïnduceerd herstel van cocaïne zelftoediening (41). Bij muizen werden vergelijkbare bevindingen verkregen voor zowel stress- als medicijngeïnduceerde herstel van cocaïne zoeken in een CPP-test [met behulp van een nieuwe systemisch actieve KOR-peptidergische antagonist met een korte werkingsduur (103)]. Verder herstelde blootstelling aan acute of herhaalde stress cocaïne CPP in WT, maar niet in KOR of Pdyn KO muizen, noch na farmacologische KOR-blokkade (104). Stress en de KOR spelen ook een wisselwerking op het niveau van associatieve conditionele associaties met cocaïne: het is klassiek bekend dat cocaïnecod CPP wordt versterkt, en dit effect wordt nagebootst door systemische KOR-activering (105). Daarom bemiddelt de KOR stress / cocaïne-interacties tijdens de initiële blootstelling aan geneesmiddelen, evenals na extinctie.
Consistent met gegevens over cocaïne toonden genetische en farmacologische benaderingen aan dat door stress geïnduceerde herinstalatie van ethanolconsumptie op vergelijkbare wijze berust op dynorphin en KOR in zowel CPP- als zelftoedieningsparadigma's (106). Deze resultaten ondersteunen het idee dat de KOR een pro-verslavend middel is tijdens blootstelling aan stress, in tegenstelling tot zijn remmende werking op acute versterkende eigenschappen van drugs van misbruik (zie deel 1). Zoals hieronder zal worden besproken, moet het verhelderen van deze schijnbare paradox het systematisch bepalen welke KOR-populaties worden gerekruteerd in de gehele hersenen na stressgebeurtenissen (en na afgifte van centrale CRH en systemische corticosteroïden), en hoe deze door spanning geïnduceerde signalering verschilt van KOR-activering ( door endogene dynorfinen of systemische farmacologische middelen) bij naïeve, niet-gestresste dieren.
Op neuro-anatomisch niveau suggereren bevindingen over verschillende drugsverslaving en stressvolle modaliteiten dat door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar geneesmiddelen afhankelijk is van meerdere interacties tussen de KOR en monoaminergische systemen, evenals verschillende limbische structuren van de voorhersenen. In de DRN zijn de resultaten in lijn met eerder genoemde gegevens over KOR-afhankelijke CPA. Sociale stress-geïnduceerde herstel van cocaïne CPP werd afgeschaft na de conditionele deletie van p38α in 5-HT neuronen, zoals aangetoond met behulp van p38α-cKOSERT muizen (14). In de context van nicotineverslaving bleek FS-stress-geïnduceerde activering van dynorphin / KOR-signalering nicotine CPP te versterken (20), een effect dat kan worden voorkomen door infusie van nor-BNI in de amygdala. In de laatste hersenstructuur zijn recente studies begonnen met ontrafelen, welke neuronen de KOR uitdrukken (zie hieronder). Bijkomende studies zullen nodig zijn om te beoordelen waar KOR-positieve amygdala-neuronen projecties sturen en of disregulatie van nicotinereceptoren, de directe nicotineweefsels, optreedt in dit of een ander hersengebied na blootstelling aan stress.
Functionele interacties tussen NA-transmissie en het dynorphin / KOR-systeem dragen ook bij aan stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs. Anatomische studies toonden aanvankelijk aan dat de KOR tot expressie wordt gebracht in meerdere cellulaire compartimenten binnen de LC, de belangrijkste NA-hersenkern. Licht- en elektronenmicroscopie toonden aan dat KOR prominent co-localiseert met de vesiculaire glutamaattransporter en CRF (107), evenals met preprodynorfine (108), in axonaansluitingen van de LC. De KOR wordt ook tot expressie gebracht door LC NA-neuronen, aangezien KOR-immunoreactiviteit werd gevonden in TH-positieve somatodendritische processen (108). Elektrofysiologische opnames wezen erop dat KOR-activering in de LC de neuronale activering die wordt bereikt door de winning van exciterende of CRF-positieve ingangen stabiel af te zwakken. Daarentegen had KOR-activering geen effect op de activiteit van spontane LC-neuronen (107), wat suggereert dat KOR-agonisten overwegend pre-synaptische KOR's onder basale condities werven. Op het gedragsniveau werden recentelijk KOR / NA-interacties onderzocht in het kader van zelftoediening door heroïne (109). Systemische Yohimbine-injectie werd gebruikt om terugval te precipiteren, gebaseerd op de eigenschap van deze verbinding om de HPA-as en NA-neuronen te activeren (werkend als een antagonist bij α2 NA remmende autoreceptoren). De resultaten toonden aan dat Yohimbine een significant herstel in controleratten produceerde, maar niet in ratten die voorbehandeld waren met de KOR-antagonist nor-BNI. Omdat deze studie systemische toediening van Yohimbine en nor-BNI gebruikte, is het moeilijk om te concluderen of de waargenomen effecten het gevolg waren van KOR-blokkade in de LC of in een ander hersengebied, na door Yohimbine geïnduceerde activering van het stresssysteem (mogelijk leidend tot wijdverspreide CRF en dynorfine-afgifte). Een ander recent rapport ontleedde deze mechanismen met een betere anatomische resolutie, gebruikmakend van het eenvoudigere gedragsmodel van door KOR agonist geïnduceerde herinstalatie van cocaïne CPP (39). Blokkade van de KOR selectief in de LC voorkwam gedeeltelijk door KOR geïnduceerde herplaatsing. Consistent, het redden van de KOR in de LC van KOR KO-muizen herstelde gedeeltelijk de KOR-afhankelijke CPP-re-integratie. Net als andere monoaminergische circuits (110, 111), berust de fysiologische activiteit van NA-neuronen op meerdere receptorsubtypen, waaronder remmende α2-autoreceptoren en post-synaptische β1- en β2-heteroreceptors. Selectieve farmacologische middelen werden gebruikt om aan te tonen dat de remming van NA-neuronen (a2-receptoragonist), of de blokkade van NA-actie bij post-synaptisch P1-receptoren (β1-antagonist), beide versterkte door KOR geïnduceerde herplaatsing. Deze resultaten suggereren een model waarbij stress- en door KOR gemedieerde remming van NA-neuronen bijdraagt tot terugval, en in overeenstemming is met eerdere gegevens die aantonen dat LC KOR-activering lokaal de neuronale activiteit verlaagt. Interessant is dat zowel door cocaïne geïnduceerd herstel van cocaïne CPP als door KOR geïnduceerde CPA niet beïnvloed werden door manipulaties van NA-signalering, wat suggereert dat het samenspel tussen KOR en NA op selectieve wijze stressgerelateerde aspecten van het zoeken naar medicijnen medieert. In de eerder genoemde studie precipiteerde Yohimbine terugval terwijl het wordt beschouwd als een activator van zowel de HPA-as als de NA-neuronen. Door beide studies te verzoenen, zou men kunnen speculeren dat deze initiële stimulerende effecten van Yohimbine kunnen worden gevolgd en uiteindelijk worden tegengegaan door CRF- en door KOR geïnduceerde remming van LC NA-neuronen, die tot terugval leiden. Ten slotte roepen deze gegevens een aantal vragen op voor toekomstige studies: hoe reageren CRF-receptoren en KOR op de LC? Welke moleculaire signaalroutes worden gerekruteerd in LC-neuronen na KOR-activering, en zijn ze vergelijkbaar met die beschreven in het DRN? Welke voorhersenenstructuren worden beïnvloed door LC KOR-activering?
Zeer recent is synaptische plasticiteit naar voren gekomen als een ander niveau van analyse om KOR-gemedieerde herstel van het zoeken naar drugs beter te begrijpen. Gebaseerd op eerder bewijs dat: (i) stress de potentiatie op lange termijn (LTP, een vorm van langdurige versterking in synaptische transmissie tussen twee neuronen) in de VTA schaadt, en dat (ii) KOR de mesolimbische route reguleert (Deel 2) , een recent rapport onderzocht KOR modulatie van LTP in de VTA als een functie van stress (112). De resultaten toonden aan dat systemische farmacologische blokkade van KOR stress-geïnduceerde inhibitie van LTP bij GABAergic synapsen (LTP) voorkwamGABA), maar niet door stress geïnduceerde versterking van exciterende synapsen, binnen de VTA. KOR-activering in de VTA was voldoende om het effect van stress na te bootsen en om LTP te blokkerenGABA in DA-neuronen. Wat belangrijk is, intra-VTA nor-BNI-infusie, voorafgaand tot FS-stress, werd aangetoond dat stress-geïnduceerde herstel van cocaïne zelf-toediening te voorkomen. Dezelfde groep onderzoekers bekritiseerde verder de kinetiek van het samenspel tussen stress en KOR (113) door te kijken naar KOR en de glucocorticoïdereceptor (GR), die wordt geactiveerd tijdens stressvolle ervaringen en de systemische endogene afgifte van corticosteroïden. Na FS-stress werd de GR tijdelijk gerekruteerd (tijdens 1-dag), terwijl ten minste 4 dagen van tonische activering van de KOR nodig was om langdurige LTE-effecten te mediëren.GABA in DA-neuronen. Consequent blokkeren van KOR-signalering na FS-stress verhinderde het herstel van de zelftoediening van cocaïne. Globaal suggereren deze twee studies sterk dat GR- en KOR-afhankelijke blokkering van LTPGABA in DA neuronen bemiddelt cruciaal stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs. Op basis van deze gegevens lijkt het waarschijnlijk dat in modellen van stressreactie en verslaving, verschillende plasticiteitsprocessen ook kunnen voorkomen in meerdere hersengebieden na KOR-activering.
Over het geheel genomen is het dynorphin / KOR-systeem kritisch betrokken bij terugval over een groot aantal verschillende dierparadigma's en drugs van misbruik, door middel van complexe interacties met 5-HT, DA en NA signalering. Bij baseline-omstandigheden remt acute activatie van de KOR de versterkende eigenschappen van misbruiktegen drugs (deel 1). In tegenstelling hiermee suggereren gegevens van knaagdieren dat bij mensen recrutering van de KOR tijdens stressvolle levenservaringen kan leiden tot herstel van het zoeken naar drugs bij verslaafde personen die proberen te onthouden van het medicijn en daarom kunnen bijdragen aan het in stand houden van verslaving.
Opkomst van depressieve symptomen bij verslaafde personen
Verbeterde stress-reactiviteit tijdens langdurige blootstelling aan en abstinentie van misbruik door drugs draagt bij aan het ontstaan van depressieve symptomen, die vervolgens onafhankelijk van de verslavende stoornis kunnen evolueren naar chronische aandoeningen.
Chronische blootstelling aan drugs van misbruik is aangetoond dat endogene signalering door de KOR potentiëren. Herhaalde blootstelling aan cocaïne verhoogde de concentraties van dynorfine in het striatum en substantia nigra bij ratten (114). Evenzo leidde langdurige zelftoediening door heroïne tot toegenomen Pdyn expressie in de NAc schaal en de centrale kern van de amygdala, zonder effect op Penk, het gen dat codeert voor de enkefaline-opioïde-peptiden, bij voorkeur op MOR en DOR (115). Chronische alcohol is ook in verband gebracht met verhoogde expressie en afgifte van dynorfine in het NAc (116, 117) en de amygdala (118). Zoals reeds vermeld, vindt verhoogde afgifte van dynorfine in het NAc waarschijnlijk plaats via een cAMP-CREB-signaleringsroute (119). Dienovereenkomstig verhogen drugs van misbruik DA-afgifte in het NAc, hetgeen leidt tot een versterkte en verlengde activering van de DA D1-receptor, een receptor die koppelt aan stimulerende Gs-proteins. Dit verhoogt op zijn beurt intra-cellulaire cAMP-vorming en verhoogt de CREB-binding aan zijn genomische responselementen, wat leidt tot verhoogde expressie van de Pdyn gen. Deze bevindingen zijn onderbouwd bij mensen in frontale corticale regio's die, vergelijkbaar met het NAc, een dichte DA-innervatie krijgen. In een studie die post-mortemweefsels van 14-alcoholisten versus 14-gezonde controles onderzocht, verhoogd Pdyn mRNA en dynorfine peptiden A en B werden waargenomen in de dorsolaterale PFC, evenals verhoogd KOR mRNA in de orbito-frontale cortex, terwijl er geen verandering werd gevonden voor andere opioïde peptiden en receptoren (120) in deze regio's.
Vanwege zijn robuuste prodepressivum-achtige activiteit (Deel 2), is verhoogde expressie van het dynorphin / KOR-systeem na langdurige blootstelling aan drugs van misbruik betrokken geweest bij de aversieve symptomen van acute terugtrekking, evenals bij het opduiken van depressieve symptomen gedurende lange tijd. ontwenningsfase of onthouding. Negatief effect stimuleert drugsgebruik (de 'zelfmedicatie'-hypothese), waardoor het zoeken naar drugs wordt versterkt en de verslaving ernstiger wordt. Bovendien kan door drugs geïnduceerde emotionele disruptie bij kwetsbare personen mogelijk ook leiden tot depressieve stoornissen die onafhankelijk van het oorspronkelijke middelenmisbruik evolueren. In knaagdiermodellen is acute terugtrekking van chronische blootstelling aan ethanol geassocieerd met negatieve emotionele toestanden [zie voor voorbeelden in Ref. (121-124), inclusief gedragskenmerken die meestal worden beschreven als angst- (125) of depressiegerelateerd (126)]. Waarschijnlijk zijn beide dimensies van emotionele reacties interactief (127-129), en dat intrekking-geïnduceerde angstachtige gedragingen depressieve symptomatologie kunnen versterken. Bij ratten kan ethanolafhankelijkheid worden vastgesteld door chronische en passieve blootstelling aan een ethanolvloeistofdieet (125) of ethanoldampen (130). In Wistar-ratten (125), is aangetoond dat afhankelijkheid zich manifesteert als verhoogd angstachtig gedrag (zoals vastgesteld in de verhoogde plus doolhoftest) tijdens acute ontwenning, en dit effect werd geblokkeerd door systemische behandeling met de KOR-antagonist nor-BNI. Kissler et al. (130) merkte ook op dat acute terugtrekking uit ethanolafhankelijkheid verband houdt met verhoogde alcoholoperante zelftoediening en een toename van 22-kHz ultrasone vocalisaties, wat staat voor "een ethologisch verantwoord gedrag dat gemakkelijk negatieve affectieve toestanden onderscheidt'(131). Deze gedragsveranderingen geassocieerd met verhoogde Dynorphin-A immunoreactiviteit in het capsulaire gebied van de centrale amygdala (CeA) en verhoogde agonist-gestimuleerde G-eiwitkoppeling van KOR [zoals gemeten met behulp van de klassieke [35S] -GTPγS-methode (132)]. Blokkade van KOR in de CeA bleek escalated ethanol zelf-toediening in afhankelijke ratten te voorkomen. Het effect van deze lokale manipulatie op ultrasone vocalizations werd niet beoordeeld; het is echter waarschijnlijk dat CeA KOR-signalering kan bijdragen aan een negatief effect na chronische blootstelling aan ethanol. Op het niveau van het schakelschema is de lokalisatie van KOR in de amygdala en de fysiologische relevantie ervan pas zichtbaar geworden, en recente resultaten geven aan dat de receptor voornamelijk lokaliseert op pre-synaptische terminals van GABAergic neuronen (133). Consequent, toediening van een KOR-agonist en een antagonist aan plakpreparaten van amygdala-rattenweefsel, respectievelijk verminderde en verhoogde GABAergische transmissie [miniatuur IPSC's, (21)]. Verrassenderwijs bleken deze twee verbindingen inverse effecten te hebben volgend op dagelijkse sessies van cocaïne zelftoediening en respectievelijk geïnduceerde verhoogde en verlaagde GABAergische activiteit. Deze effecten werden alleen waargenomen bij ratten die de cocaïneconsumptie escaleerden tijdens lange (6 h) sessies van zelftoediening, maar niet bij ratten die stabiele cocaïneconsumptie vertoonden tijdens korte (1 h) sessies. Hoewel chronische blootstelling aan misbruikt drugs dus dynorphin / KOR-signalering potentiëren, is het ook mogelijk dat verlies van controle over het nemen van geneesmiddelen specifiek de netto impact van KOR-activering op specifieke neuronale circuits (zoals hier in de CeA toegelicht) kan wijzigen. , mogelijk als gevolg van veranderingen in celtypen die de KOR tot expressie brengen, of in de cellulaire lokalisatie van KOR. Op gedragsniveau verzwakte CeA micro-infusie van nor-BNI het verhoogde angstachtige gedrag (in het defensieve begraafsparadigma) dat werd waargenomen tijdens terugtrekking uit chronische, experimenteel afgeleverde cocaïne-injecties. Hoewel dit effect van KOR-blokkade ook moet worden getest na vrijwillige cocaïneconsumptie, suggereren deze resultaten duidelijk dat amygdala KOR's de emotionele reacties controleren tijdens het terugtrekken van cocaïne.
Tijdens de herhaalde cycli van intoxicatie en ontwenning die kenmerkend zijn voor verslaving, associëren sommige omgevingsfragmenten zich geleidelijk met negatieve affectieve toestanden en kunnen dan aversieve effecten produceren onafhankelijk van blootstelling aan drugs [zelfs inclusief ontwenningsverschijnselen (134)]. Langs deze lijn, Berger et al. (19) toonde aan dat door luchtwervelingen geïnduceerde 22-kHz ultrasone vocalisaties worden versterkt tijdens ontwenning van ethanolafhankelijkheid (geïnduceerd door een 2-week gedwongen blootstelling aan ethanoldampen), en dit effect werd dosisafhankelijk geblokkeerd door systemisch KOR-antagonisme. In een andere reeks experimenten associeerden de auteurs een neutrale geur (amandelgeur) met de aversieve eigenschappen van systemische KOR-activering. Interessant is dat opnieuw blootstelling aan deze geconditioneerde geur ethanol-operante zelftoediening in niet-afhankelijke ratten versterkte, en dit effect werd geblokkeerd door KOR systemische blokkade. Evenzo kan bij mensen hervatting van contextuele aanwijzingen die herhaaldelijk gepaard zijn gegaan met door ontwenning geïnduceerd negatief affect een KOR-afhankelijke dysfore toestand veroorzaken en het zoeken naar medicijnen potentiëren, waardoor ze bijdragen aan het in stand houden van verslaving en het optreden van depressieve symptomen.
Emotionele gevolgen van drugsmisbruik gaan veel verder dan de acute ontwenningsfase, gedefinieerd als de periode waarin het medicijn uit het lichaam wordt verwijderd. Een recent onderzoek onderzocht de langdurige KOR-afhankelijke veranderingen geassocieerd met langdurige terugtrekking uit ethanol (135). Ratten kregen gedurende 25-30 dagen een vloeibaar alcoholdieet toegediend, met behulp van orale zelftoediening in een twee-flessenkeuzeparadigma. Zes weken na de verwijdering van ethanol werden angstgevoelige gedragingen (gemeten onmiddellijk na een 20-min beperking spanning, in het verhoogde plus doolhof) versterkt in ethanol-abstinente ratten. Dit effect werd vóór de test geblokkeerd door nor-BNI voorbehandeling 24 h, wat suggereert dat verhoogde stress-reactiviteit van het dynorphin / KOR-systeem kan aanhouden gedurende zeer lange perioden na de initiële ethanolblootstelling. Onze groep heeft onlangs dit groeiende aantal bewijzen uitgebreid tot opiaatmisbruik en KOR geïmpliceerd in emotionele tekorten tijdens medicijnontwenning op lange termijn bij muizen. We toonden voor het eerst aan dat morfine-onthouding progressief leidt tot de opkomst van verhoogde gedragsmatige wanhoop (in de staartopschortingstest) en sociale terugtrekking (136, 137). Beide tekorten werden 4 weken gedetecteerd, maar niet 1 week, na chronische experimenteel geleverde hoge morfinedoses. chronisch per os behandeling met het antidepressivum Fluoxetine (een selectieve serotonineheropnameremmer) tijdens de 4-week onthoudingsperiode omgekeerde morfine-geïnduceerde tekorten. Verder 5-HT-metabolisme (136) en 5-HT1A-receptorfunctie (138) werden gedisreguleerd tijdens morfineontbinding, in het bijzonder in het DRN, hetgeen een belangrijke bijdrage van 5-HT-mechanismen suggereert. Om dit model te versterken, karakteriseerden we een enigszins ander kinetisch patroon met behulp van heroïne (139): tijdens 4 weken van onthouding werd alleen sociale terugtrekking gedetecteerd in met heroïne voorbehandelde muizen; bij 7 weken van onthouding ging dit eerste symptoom gepaard met toegenomen gedragsmatige wanhoop (in de FS-test). Belangrijk is dat we hebben aangetoond dat deze sterke afname van sociale interacties (waargenomen bij zowel morfine als heroïneverbinding) afhankelijk is van de activering van zowel MOR als KOR (139): dit fenotype was afwezig: (i) in cKO-muizen, waarin de MOR specifiek was verwijderd in het DRN vóór de heroïnebehandeling; en (ii) in constitutieve KOR KO-muizen. Gezien eerdere gegevens over een 5-HT en DA wisselwerking op het niveau van het NAc in modellen van KOR-afhankelijke CPA en cocaïne CPP, is een interessante mogelijkheid dat vergelijkbare monoamine interacties kunnen bijdragen aan emotionele verstoring tijdens opiaat onthouding, mogelijk door vergelijkbare moleculaire cascades .
Een belangrijke taak voor toekomstig onderzoek zal zijn om emotioneel-achtige reacties te onderzoeken in de context van meer geavanceerde modellen van verslavend gedrag. In fylogenetisch en translationeel perspectief, en met behulp van zelf-toedieningsparadigma's, waren verschillende groepen in staat om DSM-IV-verslavingscriteria om te zetten in reproduceerbare, door drugs geïnduceerde gedragsafwijkingen, waaronder de opkomst van dwangmatig drugsgebruik en drugsgebruik ondanks negatieve gevolgen (140, 141). We speculeren dat dergelijke afwijkende patronen van medicijninname ook kunnen leiden tot sterkere en langdurigere emotionele tekorten bij knaagdieren en mogelijk betere modellen vertegenwoordigen van de emotionele comorbiditeit die samenhangt met verslaving. Dergelijke benaderingen hebben ook het potentieel om in een dimensionale benadering de gedragskenmerken te onthullen die niet alleen de overgang naar compulsief drugsgebruik voorspellen (zoals hoge impulsiviteit), maar ook het risico op emotionele comorbiditeit.
Gezamenlijk heeft de snel groeiende KOR-literatuur grote interesse in de ontwikkeling van KOR-antagonisten als farmacotherapieën voor depressie en angststoornissen gestimuleerd, evenals voor het verbeteren van stressregulatie en het verminderen van dysforie in de context van verslaving. Hoewel sommige KOR-liganden geen optimale farmacologische eigenschappen hebben aangetoond, is aangetoond dat andere KOR-liganden levensvatbare geneesmiddelen zijn (142). Samenvattend kunnen KOR-antagonisten (i) stress-geïnduceerde potentiëring van drugsgebruik blokkeren, (ii) stress-geïnduceerde terugval gedurende onthouding periodes voorkomen, en (iii) negatieve emotionele toestanden beperken tijdens zowel acute terugtrekking als langere onthoudingsperiodes. Hoewel follow-ups op lange termijn en goed gecontroleerde onderzoeken methodologisch uitdagend zijn bij drugsverslaafden, zijn deze resultaten consistent met een klinisch rapport bij depressieve opiaatgebruikers over de gunstige effecten van buprenorfine, een dubbele MOR-agonist / KOR-antagonist (in vergelijking met methadon, een pure MOR-agonist) (23); een andere studie slaagde er echter niet in een verschil tussen deze twee verbindingen te detecteren (143). Intensief onderzoek in de KOR-farmacologie heeft al een overvloed aan korte- [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] en langwerkende (nor-BNI, GNTI, JDTic) antagonisten (146). Toekomstige studies zullen hun respectievelijke signaleringseigenschappen zorgvuldig moeten analyseren, afhankelijk van de structurele conformiteit die ze bereiken met de KOR, dwz het veelbelovende veld van vooringenomen agonisme [zie bijvoorbeeld Ref. (147-150)]. Bijkomende specificiteiten kunnen naar voren komen bij vergelijking van KOR-signalering over knaagdieren en menselijke soorten (151), of als een functie van genetische polymorfismen (152-154). Ook de recente mogelijkheid om menselijke KOR te bestuderen in vivo, met behulp van PET-scans met de radiotracer 11C-LY2795050 (155), is veelbelovend. Op de lange termijn hebben farmacogenomische benaderingen de potentie om geïndividualiseerde behandelingsmodaliteiten gericht op de KOR te voorspellen en kunnen daarom de sleutel worden tot efficiënte klinische voorschriften.
Wanneer depressie voorafgaat aan verslaving
Om de neurobiologische mechanismen van comorbiditeit tussen depressie en verslaving aan te pakken, is een andere complementaire benadering in diermodellen om te bestuderen hoe depressieve-achtige toestanden gedragseffecten en patronen van consumptie van drugs van misbruik kunnen versterken (36, 156). Vergeleken met het omgekeerde oorzakelijke verband betrokken bij comorbiditeit, is het latere aspect slecht bestudeerd, en hebben zeer weinig studies de potentiële rol van de KOR onderzocht.
In dit kader is het beschikbare bewijs van knaagdieren inconsistent, en chronische op stress gebaseerde modellen van depressie zijn in verband gebracht met ofwel verhoogde effecten van drugsmisbruik (een sensibilisering van beloningsroutes die consistent zouden zijn met de menselijke comorbiditeit) of verminderde effecten. Krishnan et al. (93) toonde aan dat muizen die vatbaar zijn voor chronische sociale nederlaageffecten, die langdurige depressiviteitachtige kenmerken ontwikkelen, waaronder verminderde sucrosevoorkeur en sociale vermijding, ook een significante CPP vertonen bij cocaïnedoses die niet versterken in onverslagen muizen, of in verslagen maar veerkrachtige muizen.
Chronische milde stress is een ander model van depressie, dat is gebaseerd op de onvoorspelbare blootstelling van knaagdieren aan meerdere milde stressoren, meestal gedurende 4-8 weken. Dit model wordt op grote schaal gebruikt vanwege zijn gezichts-, construct- en voorspellende waarde (157-159). De meest voorkomende gedragsoutput bij chronische milde stress (CMS) -experimenten is een verminderde voorkeur (over water) voor een sucrose-oplossing of anhedonie. Dit anhedonische fenotype lijkt zich ook uit te strekken tot de versterkende eigenschappen van drugsmisbruik, zoals verlaagde CPP voor amfetamine (160) en morfine (161) is gemeld na CMS bij ratten. Verrassend genoeg is er, voor zover ons bekend, geen beschikbaar onderzoek naar CMS-effecten bij KOR KO-muizen: wordt KOR-expressie versterkt in gestresste WT-muizen? In welke hersengebieden? Zouden KOR KO-muizen beschermd zijn tegen de gevolgen van chronische stress? Deze leemte in de literatuur aanpakken, Al-Hasani et al. onlangs onderzocht wat de effecten zijn op het herstel van CPP van drie stressvolle modaliteiten: CMS, een "subchronische sociale nederlaag" (een kortere 5-dag vorm van sociale nederlaag) en een enkele acute FS-stress (162). De resultaten toonden aan dat, zoals eerder beschreven, acute stress door KOR gemedieerde re-integratie van cocaïne CPP versterkt. Daarentegen bleken zowel CMS als subchronische sociale nederlagen de KOR-agonist-afhankelijke reïntegratie van cocaïne en nicotine CPP te verminderen. Zoals verwacht, werd het door drugs geïnduceerde herstel van cocaïne of nicotine CPP niet beïnvloed door CMS, wat bijdroeg aan eerder bewijs over de specifieke implicatie van KOR bij door stress geïnduceerde terugval. Deze contra-intuïtieve resultaten suggereren dat, althans in knaagdiermodellen, CMS beschermende of adaptieve effecten kan hebben tegen terugval van het medicijn, een notie die slecht past bij epidemiologische en klinische bevindingen bij mensen.
Over het algemeen speculeren wij dat anhedonia-achtig gedrag na ofwel CMS of langdurige sociale nederlaag de acute versterkende eigenschappen van drugs van misbruik (zoals beoordeeld met behulp van place-voorkeursparadigma's van medicatie conditionering, extinctie en terugval) kan verminderen, mogelijk met een KOR-afhankelijk mechanisme . Tegelijkertijd kan door stress geïnduceerde anhedonie de opkomst van compulsief drugsgebruik tijdens chronische vrijwillige consumptie van drugsmisbruik ook versterken, en daarmee de toegang tot verslaving bevorderen. Om deze mogelijkheid te onderzoeken, zullen toekomstige studies idealiter twee sets van geavanceerde gedragsparadigma's combineren: CMS of chronische sociale nederlaag als eerste, gevolgd door uitgebreide zelfbediening door operante drugs. De overvloed aan beschikbare cKO-muizen zou nuttig moeten zijn om de rol van KOR in deze gecombineerde preklinische aanpak van comorbiditeit beter te begrijpen.
Toekomstige aanwijzingen en conclusie
Een belangrijke uitdaging in de toekomst zal zijn om dynamische aanpassingen van het endogene dynorphin / KOR-systeem te ontrafelen, wanneer er zich verstoringen in de stemming en beloning voordoen en zich ontwikkelen. Deze kwestie is van significant klinisch belang gezien de chroniciteit van deze twee aandoeningen. In het bijzonder duidt beschikbaar bewijsmateriaal erop dat de KOR meerdere controles uitoefent op de belangrijkste monoaminen bij knaagdieren. Interessant is dat verslavingsonderzoek suggereert dat herhaalde blootstelling aan drugs van misbruik de wederzijdse remmende feedbackmechanismen tussen monoaminerge kernen verstoort, die langdurig gedragsstoornissen kunnen veroorzaken (163, 164). Of dergelijke mechanismen ook afbreuk doen aan KOR-afhankelijke gemoedsregulatie is een intrigerende hypothese in de context van comorbiditeit.
Het verzamelen van bewijsmateriaal in het KOR-veld heeft de clinici recent ertoe aangezet om hersimbeeldstudies en klinische proeven uit te voeren (22). Zeer recent was de eerste PET-Scan studie met behulp van een radioactieve KOR-antagonist in staat aanzienlijke en wijdverspreide verstoringen van KOR aan te tonen. in vivo beschikbaarheid bij proefpersonen die lijden aan angst en dysfore symptomen na een ernstige blootstelling aan trauma's (165). Hoewel de resultaten goed aansluiten bij de gegevens van dieren over KOR en de mesolimbische route, suggereren ze ook dat andere hersenregio's, die momenteel slecht worden onderzocht in preklinische settings, even belangrijk kunnen zijn (bijv. Thalamus en insulaire cortex). Aanvullend onderzoek zal nodig zijn om de beschikbaarheid van KOR in goed gekarakteriseerde cohorten van depressieve, verslaafde en comorbide onderwerpen verder te beoordelen. Tenslotte, vanuit een farmacologisch oogpunt, roept het snel evoluerende veld van vooringenomen agonisme (of ligand-gerichte signalering) grote verwachtingen op voor KOR-gerichte therapeutica (149). Een belangrijk doel op het gebied van G-eiwit-gekoppelde receptoren is de identificatie van verschillende signaalwegen die kunnen werken om specifieke gedragsreacties te beheersen. In de nabije toekomst zullen dergelijke benaderingen waarschijnlijk helpen bij de ontwikkeling van antidepressiva die fungeren als KOR-antagonisten en zonder potentieel geassocieerde bijwerkingen (bijv. Hyperalgesie).
Concluderend hebben we in de huidige beoordeling de grote hoeveelheid bewijsmateriaal samengevat dat de rol van KOR bij het reguleren van beloning en gemoedstoestand ondersteunt. We hebben ook beschreven hoe deze receptor ideaal geplaatst is om te zorgen voor sterke interacties tussen twee frequente en ernstige psychiatrische stoornissen, verslaving en depressie. Alles bij elkaar illustreert preklinisch onderzoek naar de KOR hoe transversale studies over meerdere diermodellen het potentieel hebben om hersenmechanismen te identificeren die bijdragen aan transdiagnostische pathofysiologische processen en daarom belangrijke therapeutische doelen vormen voor het beheer van comorbiditeit, een van de meest prominente mondiale problemen in mentale Gezondheid.
Belangenconflict verklaring
De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.
Dankwoord
De auteurs danken dr. Laura Fiori voor het kritisch lezen van het manuscript. Dit werk werd ondersteund door de Agence Nationale de la Recherche (ANR-onthouding).
Referenties
;