De rol van CRF en CRF-gerelateerde peptiden in de duistere kant van verslaving (2014)

Abstract

Conceptueel kader: verslaving, stress en de duistere kant

Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door (i) dwang om het middel te zoeken en te nemen, (ii) verlies van controle bij het beperken van de inname, en (iii) opkomst van een negatieve emotionele toestand (bijv. dysforie, angstgevoelens, prikkelbaarheid) die een motivatie onthoudingssyndroom weerspiegelen wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen (hier gedefinieerd als afhankelijkheid) (Koob en Le Moal, 1997,Koob en Le Moal, 2008). Verslaving is geconceptualiseerd als een zich ontwikkelende stoornis die uit drie stadia bestaat:preoccupatie / anticipatie, binge / intoxicatie en ontwenning / negatief effect- waarbij impulsiviteit vaak domineert in de vroege stadia en dwangmatigheid domineert in terminale stadia. Als een individu overgaat van impulsiviteit naar dwangmatigheid, treedt er een verschuiving op van positieve versterking die het gemotiveerde gedrag stuurt naar negatieve versterking die het gemotiveerde gedrag aandrijft (Koob, 2004). Negatieve versterking kan worden gedefinieerd als het proces waarbij verwijdering van een aversieve stimulus (bijv. Negatieve emotionele toestand van ontwenning van het geneesmiddel) de waarschijnlijkheid van een respons vergroot (bijv. Door afhankelijkheid geïnduceerde inname van geneesmiddelen). Deze drie fasen worden geconceptualiseerd als interactief met elkaar, worden intenser en leiden uiteindelijk tot de pathologische toestand die bekend staat als verslaving (Koob en Le Moal, 1997).

De huidige review richt zich op de rol van corticotropin-releasing factor (CRF) in wat is beschreven als de "donkere kant" van de verslavingscyclus (dwz de ontwenning / negatief effect fase van de verslavingscyclus en de elementen van de preoccupatie / anticipatie stadium). Verschillende medicijnen produceren verschillende verslavingspatronen met de nadruk op verschillende componenten van de verslavingscyclus, maar alle verslavende drugs laten enkele algemene elementen zien die relevant zijn voor de donkere kant van verslaving. De gemeenschappelijke elementen zijn diepe malaise, dysforie en angst tijdens ontwenning, een langdurig onthoudingssyndroom dat wordt gekenmerkt door een lage angst / dysfore staat en een grote kwetsbaarheid voor terugval wanneer het wordt blootgesteld aan een acute stressor. Van CRF wordt verondersteld dat het een sleutelrol speelt in de angst / stress-achtige effecten van acute ontwenning, angst / stress-achtige effecten van langdurige onthouding en terugval naar het nemen van medicijnen tijdens langdurige onthouding geïnduceerd door stressoren.

De rol van CRF in de donkere bijcomponent van de verslavingscyclus is gebaseerd op de theorie van tegenstanderprocessen, die is uitgebreid naar de domeinen van de neurobiologie van drugsverslaving vanuit een oogpunt van een neurocircuit. Er is een allostatisch model van de hersenmotiveringssystemen voorgesteld om de aanhoudende veranderingen in motivatie te verklaren die geassocieerd zijn met afhankelijkheid bij verslaving (Koob en Le Moal 2001,Koob en Le Moal 2008). In deze formulering wordt verslaving geconceptualiseerd als een cyclus van toenemende ontregeling van belonings- / beloningsmechanismen voor de hersenen die resulteert in een negatieve emotionele toestand die bijdraagt ​​aan het dwangmatig gebruik van drugs. Contra-adaptieve processen die deel uitmaken van de normale homeostatische beperking van de beloningsfunctie komen niet terug binnen het normale homeostatische bereik. Van deze tegen-adaptieve processen wordt verondersteld dat ze worden gemedieerd door twee mechanismen: neuroadaptaties binnen het systeem (veranderingen in beloningsroutes) en neuroadaptaties tussen systemen (rekrutering van de hersenstresssystemen) (Koob en Bloom, 1988; Koob en Le Moal, 1997, 2008). De recrutering van de hersenstresssystemen, waarvan CRF misschien de belangrijkste component is, biedt een belangrijk onderdeel van de negatieve versterkingsprocessen die de dwangmatigheid van verslaving stimuleren (Koob, 2008).

Corticotropin-releasing factor

CRF is een 41-aminozuurpolypeptide dat een belangrijke rol speelt bij het coördineren van de stressrespons van het lichaam door hormonale, autonome en gedragsmatige reacties op stressoren te veroorzaken. CRF (ook wel corticotropine-releasing hormoon genoemd, hoewel de International Union of Pharmacology-aanduiding CRF is) werd geïdentificeerd door klassieke technieken van peptide-sequencing (Vale et al., 1981). Vervolgens werden genen die coderen voor drie paralogen van CRF-urocortines 1, 2 en 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), met Ucn 2 en Ucn3 ook aangeduid als stresscopinegerelateerd peptide en stresscopine, respectievelijk geïdentificeerd door moderne moleculen. biologische benaderingen. CRF-agonisten kunnen worden gevonden in vissen (urotensine), kikkers (sauvagine) en zoogdieren (urocortine). Urocortin werd genoemd vanwege zijn sequentievergelijkbaarheid met carp urotensin I (63%, "uro") en CRF van zoogdieren (45%, "cort"). Twee aan G-eiwit gekoppelde receptoren (CRF₁, CRF₂) dat de CRF / Ucn-peptiden binden en activeren met verschillende affiniteiten werden op dezelfde manier geïdentificeerd (Bale and Vale, 2004; Fekete en Zorrilla, 2007). Farmacologische en transgene studies tonen aan dat CRF in de hersenen en de hypofyse₁ receptoren mediëren veel van de functionele stress-achtige effecten van het CRF-systeem (Heinrichs en Koob, 2004). Eerdere beoordelingen door onszelf en anderen hebben de biologie van CRF-systemen onderzocht (Bale and Vale, 2004; Heinrichs en Koob, 2004).

CRF heeft een brede verspreiding door de hersenen, maar met name hoge concentraties van cellichamen in de paraventriculaire kern van de hypothalamus, de basale voorhersenen (met name de verlengde amygdala) en de hersenstam (Swanson et al., 1983). Centrale toediening van CRF bootst de gedragsrespons na activering en stress bij knaagdieren na en de toediening van competitieve CRF-receptorantagonisten heeft over het algemeen antistress effecten (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; voor beoordelingen, zie Dunn en Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabel 1). Van de twee belangrijkste CRF-receptoren die zijn geïdentificeerd, CRF₁ receptoractivatie wordt geassocieerd met verhoogde stressresponsiviteit (Koob en Heinrichs, 1999) en CRF₂ receptoractivatie gaat gepaard met dalingen in voeding en verminderde stressrespons (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; maar zie Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete en Zorrilla, 2007). Talrijke bloed-hersen barrière-penetrerende, selectieve CRF₁ receptorantagonisten zijn ontwikkeld, maar geen door kleine moleculen doordringende CRF₂ antagonisten zijn ontwikkeld (Zorrilla en Koob, 2007). Als gevolg hiervan is er veel werk verzet om de rol van CRF te verduidelijken₁ receptoren in verslaving met beperkt werk op de CRF₂ receptor (zie hieronder).

Hormonale stresssystemen: Hypothalamische-hypofyse-bijnieras

Een belangrijk element van de reactie van het lichaam op stress die relevant is voor verslaving, is de hypothalamus-hypofyse bijnier (HPA) -as, een systeem dat grotendeels wordt gecontroleerd door CRF in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Figuur 1). De HPA-as bestaat uit drie hoofdstructuren: de paraventriculaire kern van de hypothalamus, de voorkwab van de hypofyse, en de bijnier (voor een overzicht, zie Smith and Vale, 2006). Neurosecretoire neuronen in de mediale parvocellulaire subdivisie van de paraventriculaire nucleus synthetiseren en brengen CRF vrij in de portale bloedvaten die de voorkwab van de hypofyse binnenkomen. Binding van CRF aan de CRF₁ receptor op hypofyse corticotropen induceert de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de systemische circulatie. ACTH stimuleert op zijn beurt de synthese van glucocorticoïden en de secretie van de bijnierschors. De HPA-as is nauwkeurig afgesteld via negatieve feedback van circulerende glucocorticoïden die werken op glucocorticoïde-receptoren in twee belangrijke hersengebieden: de paraventriculaire kern van de hypothalamus en de hippocampus. De hypofysiotrope neuronen van de paraventriculaire kern van de hypothalamus worden geïnnerveerd door talrijke afferente projecties, waaronder van de hersenstam, andere hypothalamische kernen en limbische structuren van de voorhersenen.

Extrahypothalamic CRF-systemen

CRF bevindt zich ook buiten de HPA-as om autonome en gedragsmatige reacties op stressoren te beheersen. Aanzienlijke CRF-achtige immunoreactiviteit is aanwezig in de neocortex, verlengde amygdala, mediale septum, hypothalamus, thalamus, cerebellum en autonome kernen van de middelhersenen en de achterhand, met inbegrip van het ventrale tegmentale gebied (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). De verdeling van Ucn 1-projecties overlapt met CRF, maar heeft ook een andere verdeling, waaronder visuele, somatosensorische, auditieve, vestibulaire, motorische, tegmentale, parabrachiale, pontine, mediane raphe en cerebellaire kernen (Zorrilla en Koob, 2005). De CRF₁ receptor heeft overvloedige, wijdverspreide expressie in de hersenen die significant overlapt met de distributie van CRF en Ucn 1.

Het endogene selectieve CRF₂ agonisten - het type 2 urocortins Ucn 2 (Reyes et al., 2001) en Ucn 3 (Lewis et al., 2001) -Verschillen van Ucn 1 en CRF in hun neurofarmacologische profielen. Ucn 2 en Ucn 3 vertonen een hoge functionele selectiviteit voor de CRF₂ receptor en hebben neuroanatomische verdelingen die verschillen van die van CRF en Ucn 1 (Figuur 2). Ucn 2 en Ucn 3 zijn opmerkelijk in hypothalamische kernen die de CRF tot uitdrukking brengen₂ receptor, inclusief de supraoptische kern, magnocellulaire neuronen van de paraventriculaire kern en voorhersenen, inclusief de ventromediale hypothalamus, laterale septum, bedkern van de stria-terminus en mediale en corticale amygdala (Li et al., 2002). De CRF_{2 (a)} receptor-isovorm is neuronaal gelocaliseerd in hersengebieden die verschillen van die van de CRF / Ucn 1 / CRF₁ receptorsysteem, zoals de ventromediale hypothalamische kern, paraventriculaire nucleus van de hypothalamus, supraoptische nucleus, nucleus tractus solitarius, area postrema, laterale septum en bedkern van de stria-terminus.

Construct of the Extended Amygdala: Interface van CRF en de donkere kant van verslaving

Recente neuroanatomische gegevens en nieuwe functionele waarnemingen hebben ondersteuning geboden voor de hypothese dat de neuroanatomische substraten voor veel van de motivatie-effecten geassocieerd met de donkere kant van verslaving een gemeenschappelijk neuraal circuit kunnen omvatten dat een afzonderlijke entiteit vormt binnen de basale voorhersenen, de amygdala "(Alheid en Heimer, 1988). De uitgebreide amygdala vertegenwoordigt een macrostructuur samengesteld uit verschillende basale voorhersenstructuren: de bedkern van de stria-terminis, centrale mediale amygdala en een overgangszone in het achterste deel van de mediale nucleus accumbens (dwz posterieure omhulling) (Johnston, 1923; Heimer en Alheid, 1991). Deze structuren hebben overeenkomsten in morfologie, immunohistochemie en connectiviteit (Alheid en Heimer, 1988), en zij ontvangen afferente verbindingen van limbische cortices, de hippocampus, basolaterale amygdala, middenhersenen en laterale hypothalamus. De efferente verbindingen van dit complex omvatten het posterieure mediale (sublenticulaire) ventrale pallidum, ventrale tegmentale gebied, verschillende hersenstamprojecties en misschien wel het meest intrigerend vanuit een functioneel oogpunt, een aanzienlijke projectie naar de laterale hypothalamus (Heimer et al., 1991). Sleutelelementen van de uitgebreide amygdala zijn niet alleen neurotransmitters die geassocieerd zijn met de positieve versterkende effecten van drugsmisbruik, zoals dopamine en opioïde peptiden, maar ook belangrijke componenten van de extrahypothalamische CRF-systemen geassocieerd met negatieve versterkingsmechanismen (Koob en Le Moal, 2005; zie hieronder).

CRF, de HPA-as en verslaving

Vanuit het perspectief van verslaving worden progressieve veranderingen in de HPA-as waargenomen tijdens de overgang van acute toediening naar chronische toediening van drugs van misbruik. Acute toediening van de meeste drugs van misbruik bij dieren activeert de HPA-as en kan in eerste instantie de activiteit in de motivatiecircuits en geneesmiddelbeloning van de hersenen faciliteren en daardoor de verwerving van drugszoekgedrag vergemakkelijken (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza en Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Relevant voor de rol van CRF in de donkere kant van verslaving, deze acute veranderingen zijn afgestompt of ontregeld met herhaalde toediening van cocaïne, opioïden, nicotine en alcohol (Kreek en Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob en Kreek, 2007; Sharp en Matta, 1993; Semba et al., 2004). Aangenomen is dat een atypische respons op stressoren bijdraagt ​​aan de persistentie en terugval naar cycli van opioïde afhankelijkheid, en vervolgens werd deze hypothese uitgebreid tot andere drugsmisbruiken (Kreek en Koob, 1998).

Belangrijk voor de rol van CRF in de donkere kant van het verslavingsproces, kunnen hoge circulerende niveaus van glucocorticoïden feedback geven om de HPA-as uit te schakelen, maar kunnen CRF-systemen "sensibiliseren" in de centrale kern van de amygdala en basolaterale amygdala waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij gedragsreacties op stressoren (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Dus, hoewel activering van de HPA-as het initiële drugsgebruik en de binge / intoxicatie stadium van verslaving, een dergelijke activatie kan ook leiden tot de daaropvolgende activering van extrahypothalamische hersenstresssystemen die de ontwenning / negatief effect podium (Kreek en Koob, 1998; Koob en Le Moal, 2005; Koob en Kreek, 2007).

De rol van CRF in diermodellen van verslaving

Chronische toediening van geneesmiddelen met afhankelijkheidsproblemen ontregelt de stressresponsen gemedieerd door CRF, waaronder niet alleen de HPA-as, maar ook het hersen-extrahypothalamische stress-systeem. Antwoorden die alle drugs tegen misbruik en alcohol gemeen hebben, omvatten, tijdens acute ontwenning, een geactiveerde HPA-stressrespons die wordt weerspiegeld in verhoogde ACTH en corticosteroïden en een geactiveerde hersenstressrespons met verhoogde CRF-afgifte van amygdala. Bij herhaalde verslavingscycli treedt echter een afgestompte HPA-respons op, maar met een gesensibiliseerde extrahypothalamische reactie van het CRF-stresssysteem (Koob en Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo microdialyse tijdens acute ontwenning na chronische toediening of zelftoediening van drugs of misbruik veroorzaakt toename van extracellulair CRF in de verlengde amygdala, een stressachtige reactie (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Tijdens alcoholontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulair CRF in de centrale kern van de amygdala en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Extracellulair CRF nam ook toe in de centrale amygdala tijdens neergeslagen ontwenning van chronische nicotine (George et al., 2007), terugtrekking uit de zelftoediening van binge-cocaïne (Richter en Weiss, 1999) en een neergeslagen terugtrekking uit opioïden (Weiss et al., 2001) en cannabinoïden (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Amygdala CRF-weefselgehalte was verminderd tijdens acute ontwenning na blootstelling aan ethanol en door zelftoediening door binge-cocaïne (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Een andere veel voorkomende reactie op acute terugtrekking en langdurige onthouding van alle belangrijke drugsmisbruik is de manifestatie van een negatieve emotionele toestand, inclusief angstachtige reacties. Diermodellen waarbij de afhankelijke variabele vaak een passieve reactie is op een nieuwe en / of aversieve stimulus, zoals het open veld, verhoogd plus doolhof, defensieve ontwenningsproef of sociale interactietest, of een actieve reactie op een aversieve stimulus, zoals als defensieve begraving van een geëlektrificeerde metaalsonde, hebben angstachtige reacties getoond op acute terugtrekking uit alle belangrijke drugsmisbruik. Ontwenning van herhaalde toediening van cocaïne, alcohol, nicotine, cannabinoïden en benzodiazepinen produceert een anxiogeenachtige reactie in de verhoogde plus-doolhof, defensieve terugtrekking of defensieve begravingstest, en deze effecten worden omgekeerd door toediening van CRF-antagonisten (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Bovendien is de verminderde functie van de hersenenbeloning geassocieerd met het stoppen van geneesmiddelen CRF₁ receptor-afhankelijke. Verhoging van beloningsdrempels tijdens nicotinevrijstelling wordt geblokkeerd door CRF₁ antagonisten (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Gebruik van het plaatsaversiemodel, een CRF₁ antagonist blokkeerde ook de ontwikkeling van geconditioneerde plaatsaversie geïnduceerd door geprecipiteerde opioïdeontwenning in opioïdafhankelijke ratten (Stinus et al., 2005). Studies met micro-injecties van noradrenerge en CRF-antagonisten hebben bewijs geleverd voor een rol van de bedkern van de stria-terminis (Delfs et al., 2000) en centrale kern van de amygdala (Heinrichs et al., 1995), respectievelijk, in de plaats aversies geproduceerd door neergeslagen opioïde terugtrekking.

Significant bewijs uit ons laboratorium en die van anderen hebben een belangrijke rol aangetoond voor CRF in de motivationele effecten van ethanol in afhankelijkheid. Tijdens ethanolontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulair CRF in de centrale kern van de amygdala- en bedkern van de stria-terminus in afhankelijke ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Er wordt verondersteld dat de ontregeling van CRF-systemen in de hersenen ten grondslag ligt aan zowel het verhoogde angstgevoelige gedrag als de verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met terugtrekking van ethanol. Ondersteunt deze hypothese, subtype-niet-selectieve CRF-receptorantagonisten, zoals a-helix CRF_9-41 en D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventricularly injected) verminderen door ethanolafname geïnduceerd angstachtig gedrag (Baldwin et al., 1991; zie hierboven).

Blootstelling aan herhaalde cycli van chronische ethanoldamp geeft een substantiële toename van de ethanolinname bij ratten, zowel tijdens acute terugtrekking als langdurige onthouding (2 weken of meer na acute ontwenning) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventriculaire toediening van een CRF₁/ CRF₂ antagonist blokkeerde de door afhankelijkheid veroorzaakte toename van zelftoediening van ethanol tijdens acute ontwenning (Valdez et al., 2004). CRF-antagonisten hadden geen effect op de zelftoediening van ethanol bij niet-afhankelijke dieren (Valdez et al., 2004). Wanneer CRF-antagonisten direct in de centrale kern van de amygdala werden toegediend, verzwakten ze ook op angst lijkend gedrag dat werd veroorzaakt door ethanolontwenning (Rassnick et al., 1993) en zelftoediening door ethanol in afhankelijke ratten (Funk et al., 2006, 2007). Wederom werd geen effect van de CRF-antagonisten waargenomen op ethanol zelf toediening in niet-afhankelijke dieren. CRF₁ kleinmoleculige antagonisten verminderden op selectieve wijze de toegenomen zelftoediening van geneesmiddelen die verband houden met verlengde toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne (Specio et al., 2008), nicotine (George et al., 2007) en heroïne (Greenwell et al., 2009). Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid.

CRF-antagonisten die intracerebroventriculair of systemisch werden geïnjecteerd, blokkeerden ook de gepotentieerde angstachtige reacties op stressoren die werden waargenomen tijdens langdurige onthouding (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) en de verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met langdurige onthouding (Sabino et al, 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Deze resultaten suggereren dat een resterende ontregeling van CRF-systemen doorgaat in de langdurige abstinentie geassocieerd met de preoccupatie / anticipatie stadium. Ondersteunend van deze hypothese vertoonden zowel ethanol- als cocaïne-onttrokken dieren verminderde CRF-achtige immunoreactiviteit in de amygdala gevolgd door een progressieve toename die culmineerde in verhoogde niveaus 6 weken na intrekking (Zorrilla et al., 2001).

Het CRF-systeem van de hersenen speelt dus een belangrijke rol bij het overbruggen van de verschuiving van positieve naar negatieve versterking in verband met de ontwikkeling van motivatieaspecten van afhankelijkheid weerspiegeld in verhoogde medicijninname met uitgebreide toegang (zie Koob en Le Moal, 2008, voor verdere uitwerking van dit conceptuele kader). Gegevens van microdialyse, angstachtige reacties, plaatsconditionering (geconditioneerde plaatsaversie) en uitgebreide toegang tot intraveneuze drugs zelf-toediening zijn geconvergeerd om een ​​neurofarmacologisch raamwerk voor de huidige hypothese te verschaffen.

Urocortin en verslaving

Een beperkt aantal studies hebben de rol van urocortinesystemen onafhankelijk van CRF-receptoren bij verslaving onderzocht. Een aantal studies suggereert dat urocortinesystemen een rol kunnen spelen bij de zelftoediening van ethanol (Ryabinin en Weitemier, 2006). Muis- en rattenstammen die overmatig ethanol drinken, hebben grotere hoeveelheden cellen die urocortine tot expressie brengen in de Edinger-Westphal-kern in vergelijking met stammen die niet buitensporig drinken (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Hoge alcoholinname geïnduceerde activiteit in urocortin cellen in de Edinger-Westphal-kern (Ryabinin et al., 2003). Ucn 1-micro-injectie in het projectiegebied van de urocortinecellen in de Edinger-Westphal-kern verzwakte de toename van drinken met beperkte toegang bij muizen (Ryabinin et al., 2008). Lipopolysaccharidestress verhoogde ook de activiteit van urocortinecellen in de Edinger-Westphal-kern (Kozicz, 2003). Latere studies hebben aangetoond dat andere stressoren en acute toediening van psychostimulanten urocortin cellen activeren in het Edinger-Westphal nucleus gebied, nu de pIIIu genaamd, wat suggereert dat meerdere drugs van misbruik en stressoren het Ucn 1-systeem in deze regio kunnen activeren (Spangler et al., 2009). De locomotorisibilisatie die werd waargenomen bij muizen met herhaalde toediening van ethanol, werd echter geblokkeerd door CRF₁ antagonisten en niet in Ucn 1 of CRF₂ knock-out muizen (Pastor et al., 2008). CRF₂ knock-out muizen vertoonden ook geen afname in ethanolconsumptie in zowel 24 h twee-fles keuze en gelimiteerde toegang paradigma's (Sharpe et al., 2005). Al met al suggereren deze resultaten dat het Ucn 1-systeem dat is afgeleid van de pIIIu in het gebied van de Edinger-Westphal-kern wordt geactiveerd door overmatig ethanolgebruik. De werking ervan kan echter meer door CRF worden gemedieerd₁ receptoren dan CRF₂ receptoren.

In het domein van verhoogde ethanolinname geassocieerd met ethanolafhankelijkheid, een zeer selectieve CRF₂ agonist, Ucn 3, wanneer intracerebroventricularly of rechtstreeks in de centrale kern van de amygdala werd geïnjecteerd, had een effect dat vergelijkbaar is met dat van een CRF₁ antagonist bij het verminderen van de toename in zelftoediening van ethanol in verband met acute ontwenning in afhankelijke ratten. Er werd echter geen effect waargenomen bij niet-afhankelijke ratten (Valdez et al., 2004; Funk en Koob, 2007). Ucn 3 verzwakte ook selectief de toename in ethanolinname waargenomen bij C57BL / 6J-muizen tijdens beperkte toegang tot ethanol (Sharpe en Phillips, 2009). Deze resultaten suggereren dat het Ucn 3-systeem overmatig alcoholgebruik onder een aantal omstandigheden kan blokkeren en een rol voor CRF kan suggereren₂ receptoren die tegengesteld is aan de rol van CRF en Ucn 1 via CRF₁ receptoren bij het moduleren van ethanolinname bij afhankelijke dieren.

Door ontwenning geïnduceerde versterkte langetermijnpotentiatie in plakjes hippocampus in verband met chronische hoge dosis cocaïne werd geblokkeerd door zowel CRF₁ en CRF₂ receptorantagonisten (Guan et al., 2009). In brain slice-opnamen van het laterale septum na acute terugtrekking uit chronische cocaïne, een verschuiving in CRF₂ receptoractiviteit van remming tot facilitatie werd waargenomen (Liu et al., 2005). Spontane somatische terugtrekking van chronische opioïde toediening werd geblokkeerd in CRF₂ knock-out muizen (Papaleo et al., 2008), terwijl de motivationele effecten van opioïdontwenning, gemeten met geconditioneerde place aversion, werden geblokkeerd in CRF₁ knock-out muizen (Contarino en Papaleo, 2005). Al met al suggereren deze resultaten dat de CRF tijdens het stoppen met misbruiktegenmiddelen₂ systeem kan betrokken raken bij de neuroplasticiteit die somatische terugtrekking, motivationele terugtrekking en aspecten van veranderingen in het leren overbrengen. De specifieke sites die hierbij betrokken zijn (bijv. Septum, amygdala, hippocampus) moeten echter nog worden bepaald.

Stress-geïnduceerde herplaatsing

Een staat van stress en stress of blootstelling is al lang geassocieerd met terugval en kwetsbaarheid voor terugval (Koob en Kreek, 2007; Marlatt en Gordon, 1980). Bij alcoholisten in de mens blijven veel symptomen die kunnen worden gekenmerkt door negatieve emotionele toestanden zoals dysforie, malaise, geïrriteerdheid en angst, lang aanwezig na acute fysieke terugtrekking uit alcohol (Alling et al., 1982). Deze symptomen, na acute ontwenning, gaan vaak vooraf aan een recidief (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Negatieve emoties, inclusief elementen van woede, frustratie, verdriet, angst en schuldgevoel, zijn een sleutelfactor bij terugval (Zywiak et al., 1996) en was de belangrijkste oorzaak van terugval in een grootschalige replicatie van de taxonomie van Marlatt (Lowman et al., 1996). Negatieve affect, stress of terugtrekking gerelateerde angst verhoogt ook de hunkering naar drugs (Childress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

De rol van CRF bij stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen volgt een patroon van resultaten dat enigszins parallel loopt aan de rol van CRF in de angstachtige effecten van acute ontwenning en afhankelijkheid-geïnduceerde toename van de medicijninname (voor reviews, zie Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Gemengde CRF₁/ CRF₂ antagonisten intracerebroventricular en / of CRF geïnjecteerd₁ kleine moleculaire antagonisten blokkeerden door stress geïnduceerd herstel van cocaïne, opioïde, alcohol en nicotineachtig gedrag (zie Liu en Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Deze effecten zijn gerepliceerd met intracerebrale injecties van een gemengde CRF₁/ CRF₂ antagonist of CRF met een klein molecuul₁ antagonist in de bedkern van de stria-terminale, mediane raphe-kern en ventraal tegmentale gebied, maar niet de amygdala of nucleus accumbens (zie Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), wat suggereert dat verschillende locaties, zoals de bedkern van de stria-terminus, de mediaan van de raphe-kern en het ventrale tegmentale gebied, belangrijk kunnen zijn voor door stress geïnduceerde terugval, in tegenstelling tot de rol van CRF in door afhankelijkheid geïnduceerde verhogingen van het zelfgeneesmiddel. -bestrijding die tot op heden voornamelijk in de centrale kern van de amygdala is gelokaliseerd (Funk et al., 2006). Merk op dat stress-geïnduceerde herplaatsing plaatsvindt onafhankelijk van stress-geïnduceerde activering van de HPA-as (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

CRF-systemen zijn bijvoorbeeld ook geïdentificeerd in het ventrale tegmentale gebied, en voetschokspanning kan CRF vrijmaken in het ventrale tegmentale gebied en heeft een rol bij stress-geïnduceerde herplaatsing (Wang et al., 2005). Footshock-geïnduceerde re-integratie van het zoeken naar cocaïne werd geblokkeerd door toediening van een CRF₂ receptorantagonist, en CRF-agonisten met sterke affiniteit voor het CRF-bindende eiwit bootsten de door voetschok geïnduceerde effecten na, wat suggereert dat beide CRF₂ receptoren en het CRF-bindende eiwit in het ventrale tegmentale gebied bij stress-geïnduceerde herplaatsing (Wang et al., 2007). Deze resultaten vormen een aanvulling op de rol van de CRF₁ systeem in de verlengde amygdala bij door stress geïnduceerde herplaatsing (Shaham et al., 1998). Andere hersenstresssystemen die betrokken zijn bij stress-geïnduceerde herstelmogelijkheden, mogelijk gekoppeld aan CRF-systemen in de hersenen, zijn norepinephrine, orexin, vasopressine en nociceptine (zie Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Zodoende kunnen de hersenstresssystemen van invloed zijn op zowel de ontwenning / negatief effect fase en preoccupatie / anticipatie stadium van de verslavingscyclus, zij het door verschillende componenten van het uitgebreide amygdala-emotionele systeem te betrekken (centrale kern van de amygdala) vs bedkern van de stria-terminalis; zie hierboven), en de ontregelingen die de negatieve emotionele toestand van drugsverslaving omvatten, blijven bestaan ​​gedurende langdurige onthouding om de toon te zetten voor kwetsbaarheid voor "hunkeren" aangedreven door activering van de door medicatie, cue en stress geïnduceerde herstel-neurocircuits.

CRF, the Dark Side, and Addiction: A Conceptual Framework for Linking Stress Systems and Addiction

Alle drugs van misbruik betrekken de HPA-as tijdens acquisitie van het nemen van medicijnen en opnieuw tijdens acute terugtrekking uit het medicijn via activering van CRF in de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Naarmate de cyclus van het nemen en stoppen van geneesmiddelen doorgaat, wordt de HPA-asrespons afgestompt, maar de herhaalde blootstelling van de hersenen aan hoge niveaus van glucorticoïden kan diepgaande effecten blijven hebben op de extrahypothalamische hersenstresssystemen (Figuur 3). Sterk bewijs suggereert dat glucocorticoïden het CRF-systeem in de amygdala "sensibiliseren" (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson en Simmons, 1989). De eerste component van de bijdrage van CRF aan de donkere kant is dus de activering van de HPA-as en glucocorticoïden, die in eerste instantie gekoppeld zijn aan hoge responsiviteit ten opzichte van nieuwheid en het faciliteren van beloning. Vervolgens treedt sensibilisatie van CRF-systemen in de verlengde amygdala op, waarbij deze bijdragen aan een stresscomponent van de verschuiving van homeostase naar pathofysiologie geassocieerd met drugsverslaving. Deze stresscomponent kan een component van de reactie van het tegenstanderproces op buitensporige activering van beloningssystemen weerspiegelen, genaamd anti-beloning (Koob en Le Moal, 2008).

Het proces van de tegenstander, tussen systeem-neuroadaptaties, wordt verondersteld andere neurochemische systemen te betrekken dan die betrokken zijn bij de positieve belonende effecten van drugs van misbruik die worden gerekruteerd of ontregeld door chronische activatie van het beloningssysteem (Koob en Bloom, 1988). Een neuroadaptation tussen het systeem is een schakelingverandering waarbij een ander verschillend circuit (anti-beloningscircuit) wordt geactiveerd door het beloningscircuit en tegengestelde acties heeft, waardoor de beloningsfunctie opnieuw wordt beperkt. Daarom zou werving van het CRF-systeem tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid van alle misbruik drugs misbruiken als een belangrijke motivatie. Aanvullende neuroadaptaties tussen het systeem geassocieerd met motiverende terugtrekking van een tussen-systeem tegenstander proces omvatten activering van het dynorfine / K-opioïde systeem, norepinefrine hersen stress systeem, extrahypothalamisch vasopressine systeem en mogelijk het orexin systeem. Hersenzijtestsystemen, zoals neuropeptide Y en nociceptine, kunnen ook worden aangetast tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid, waardoor een mechanisme wordt verwijderd voor het herstel van de homeostase (Koob en Le Moal, 2008). Bovendien kan activering van de hersenstresssystemen niet alleen bijdragen aan de negatieve motivatietoestand die gepaard gaat met acute onthouding, maar ook bijdragen aan de malaise, aanhoudende dysforie en kwetsbaarheid voor stressoren die worden waargenomen tijdens langdurige onthouding bij mensen. Deze resultaten suggereren dat de motivatie om het drugsgebruik te blijven gebruiken tijdens afhankelijkheid niet alleen een verandering in de functie van neurotransmitters omvat die geassocieerd zijn met de acute versterkende effecten van drugsmisbruik tijdens de ontwikkeling van afhankelijkheid, zoals dopamine, opioïde peptiden, serotonine en y- aminoboterzuur, maar ook rekrutering van de hersenstresssystemen en / of verstoring van de hersen-antistresssystemen (Koob, 2008; Koob en Le Moal, 2008).

Aldus draagt ​​de activiteit van neurale circuits met CRF die normaal betrokken zijn bij geschikte responsen op acute stressoren, bij aan de aversieve emotionele toestand die de negatieve versterking van verslaving aandrijft. De ontwenning / negatief effect het hierboven gedefinieerde stadium bestaat uit belangrijke motivatie-elementen, zoals chronische prikkelbaarheid, emotionele pijn, malaise, dysforie, alexithymie en verlies van motivatie voor natuurlijke beloningen, en wordt bij dieren gekenmerkt door een verhoging van de beloningsdrempels tijdens terugtrekking uit alle belangrijke drugsmisbruiken (Koob, 2008). Een belangrijk onderdeel van de donkere kant van verslaving is het concept van anti-beloning (dwz processen die zijn ingesteld om de beloning te beperken) (Koob en Le Moal, 1997,Koob en Le Moal, 2005,Koob en Le Moal, 2008). Naarmate afhankelijkheid en terugtrekking zich ontwikkelen, wordt verondersteld dat hersen-anti- beloningssystemen zoals CRF worden aangeworven om stress-achtige, aversieve toestanden te produceren (Koob en Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Een algemeen conceptueel raamwerk in deze review is dat de betrokkenheid van een belangrijk hersenstresssysteem gemedieerd door CRF meer is dan een simpele breuk met homeostase in de context van verslaving, maar eerder de ontwikkeling van allostasis. Allostasis wordt gedefinieerd als "stabiliteit door verandering" en verschilt van homeostase omdat feed-forward, in plaats van negatieve feedback, mechanismen de hypothese hebben om te worden ingeschakeld (Sterling en Eyer, 1988). Echter, juist dit vermogen om middelen snel te mobiliseren en feed-forward mechanismen te gebruiken, leidt tot een allostatische toestand als de systemen niet voldoende tijd hebben om de homeostase te herstellen. Een allostatische toestand kan worden gedefinieerd als een toestand van chronische afwijking van het regulerende systeem van zijn normale (homeostatische) bedieningsniveau.

De hersenstresssystemen reageren snel op de verwachte uitdagingen voor de homeostase, maar worden traag gewend of stoppen niet gemakkelijk zodra ze zijn ingeschakeld (Koob, 1999). Aldus wordt het fysiologische mechanisme dat een snelle en duurzame reactie op omgevingsuitdaging mogelijk maakt de motor van de pathologie als er onvoldoende tijd of middelen beschikbaar zijn om de respons uit te schakelen. Drugsverslaving, vergelijkbaar met andere chronische fysiologische aandoeningen zoals hoge bloeddruk, verslechtert in de loop van de tijd, is onderhevig aan significante milieu-invloeden (bijv. Externe stressoren) en laat een residueel neuraal spoor achter dat snelle "herverslaving" mogelijk maakt, zelfs maanden en jaren na ontgifting en onthouding. Deze kenmerken van drugsverslaving hebben geleid tot een heroverweging van drugsverslaving als meer dan alleen homeostatische disregulatie van de emotionele functie, maar eerder als een allostatische toestand met CRF-activering als een belangrijke bijdrager. Deze staat van compulsief zoeken naar drugs vertegenwoordigt een combinatie van chronische verhoging van het beloningssetpoint gevoed door talrijke neurobiologische veranderingen, waaronder een verminderde functie van beloningscircuits, verlies van prefrontale cortex executieve controle, facilitatie van striatale stimulusresponsverenigingen en rekrutering van de CRF-hersenen stress systeem (Koob en Le Moal, 2008). Ten slotte wordt het steeds duidelijker dat genetische kwetsbaarheid ook een rol kan spelen in de duistere zijas van compulsiviteit.

Er werd een associatie gevonden tussen haplotype-tagging van single-nucleotide polymorfismen van de CRF₁ gen met patronen van alcoholgebruik bij binge drinking bij adolescenten en alcoholafhankelijke volwassenen (Treutlein et al., 2006). In een volgende studie dronken adolescenten die homozygoot waren voor het C-allel van het R1876831-single-nucleotide-polymorfisme meer alcohol per gelegenheid en hadden ze een hogere levensverwachting voor zwaar drinken in relatie tot negatieve levensgebeurtenissen dan personen met het T-allel (Blomeyer et al., 2008). In een vervolgstudie vertoonden homozygoten van het C-allel van rs1876831, evenals dragers van het A-allel van rs242938, bij blootstelling aan stress een significant hogere drinkactiviteit dan dragers van andere allelen (Schmid et al., 2009). In de genetisch geselecteerde Marchigian-Sardinian voorkeur ratlijn, correleerde hoge ethanolvoorkeur met een genetisch polymorfisme van de crhr1 promotor en een toename van CRF₁ dichtheid in de amygdala, evenals verhoogde gevoeligheid voor stress en verhoogde gevoeligheid voor een CRF₁ antagonist (Hansson et al., 2006). Bij niet-genetisch geselecteerde ratten blootgesteld aan herhaalde cycli van intoxicatie en afhankelijkheid van ethanol, een CRF₁ antagonist blokkeerde de verhoogde ethanolinname geassocieerd met langdurige onthouding, een effect dat samenviel met opregulatie van de CRF₁ gen en downregulatie van de CRF₂ gen in de amygdala (Sommer et al., 2008). Al met al suggereren deze resultaten de opwindende mogelijkheid dat bepaalde single-nucleotide polymorfismen in de menselijke populatie de kwetsbaarheid kunnen voorspellen voor bepaalde subtypen van overmatig drinken syndromen geassocieerd met de donkere kant.

Dankwoord

voetnoten

Referenties