Beoordeling. Centrale controle van penis erectie: een herbezoek van de rol van oxytocine en zijn interactie met dopamine en glutaminezuur in mannelijke ratten (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3) 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSTRACT

Oxytocine is een krachtige inductor van erectie van de penis wanneer het in het centrale zenuwstelsel wordt geïnjecteerd. Bij mannelijke ratten is het meest gevoelige hersengebied voor het pro-erectiele effect van oxytocine de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Deze kern en omliggende regio's bevatten de cellichamen van alle oxytocinerge neuronen die naar extra-hypothalamische hersengebieden en het ruggenmerg projecteren. Deze beoordeling laat zien dat oxytocine de erectie van de penis ook induceert wanneer het in sommige van deze gebieden wordt geïnjecteerd (bijv. Ventraal tegmentaal gebied, ventrale subiculum van de hippocampus, posteromediale corticale kern van de amygdala en thoraco-lumbale ruggenmerg). Micro-injectieonderzoeken in combinatie met intra-cerebrale microdialyse en dubbele immunofluorescentie-onderzoeken suggereren dat oxytocine in deze gebieden direct of indirect (voornamelijk via glutaminezuur) mesolimbische dopaminerge neuronen activeert. Dopamine vrijgemaakt in de nucleus accumbens activeert op zijn beurt neurale paden die leiden tot de activering van incortoon-hypothalamische dopaminerge neuronen in de paraventriculaire kern. Dit activeert niet alleen oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg projecteren en de erectie van de penis, maar ook die naar de bovengenoemde extra-hypothalamische gebieden, die direct of indirect (via glutaminezuur) de activiteit van mesolimbische dopaminerge neuronen moduleren die de motivatie en beloning beheersen. Samen kunnen deze neurale paden een complex hypothetisch circuit vormen, dat niet alleen een rol speelt in de consumptieve fase van seksuele activiteit (erectiele functie en copulatie), maar ook in de motiverende en belonende aspecten van de anticiperende fase van seksueel gedrag.

1.Introduction

Penisectie is een mannelijke seksuele respons die een sleutelrol speelt in de voortplanting van zoogdieren, inclusief de mens, en die ook kan worden waargenomen in andere contexten dan die welke strikt gerelateerd zijn aan reproductie. Afhankelijk van de context waarin erectie van de penis plaatsvindt, nemen verschillende centrale en perifere neurale en / of humorale mechanismen deel aan de regulatie ervan (zie Meisel en Sachs, 1994; Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano en Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis en Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Onder centrale neurotransmitters en neuropeptiden die de erectie van de penis beheersen, zijn de bekendste dopamine, serotonine, excitatorische aminozuren, stikstofmonoxide, adrenocorticotropine, oxytocine en opioïde peptiden. Ze kunnen de erectie van de penis vergemakkelijken of remmen door in verschillende hersengebieden te werken, dwz het mediale preoptische gebied, de paraventriculaire kern van de hypothalamus, het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus, de amygdala, de bedkern van de stria-terminus, de nucleus accumbens, de medulla oblongata en het ruggenmerg (Tabel 1) (zie Meisel en Sachs, 1994; Witt en Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas en Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano en Rampin, 2000, McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

Oxytocine, het neurohypophyseale peptide dat bekend staat om zijn hormonale rol in lactatie en partus, is aanwezig in vrouwen en mannen, niet alleen in neuronen met cellichamen die zich bevinden in de paraventriculaire en supraoptische kernen van de hypothalamus die naar de neurohypofyse projecteren, maar ook in neuronen die projecteren van de paraventriculaire kern en omliggende structuren tot extrahypothalamische hersengebieden (dwz het septum, het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus, de amygdala, de medulla oblongata en het ruggenmerg). Deze neuronen worden verondersteld betrokken te zijn bij talrijke centrale functies, zoals geheugen, leren, affiliatief en sociaal-seksueel gedrag, inclusief erectie en copulerend gedrag van de penis (zie Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas en Gessa, 1991; Pedersen et al. ., 1992; Carter, 1992; Wagner en Clemens, 1993; Ivell en Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Inderdaad, oxytocine faciliteert erectiele functie en mannelijk seksueel gedrag bij muizen, ratten, konijnen en apen (zie Argiolas en Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas en Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Dit kan ook bij mensen voorkomen, omdat plasma-oxytocine wordt verhoogd door seksuele stimuli, vooral bij ejaculatie (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) en door de manipulatie van de borst en van de geslachtsdelen, die gewoonlijk tijdens seksuele handelingen optreden. geslachtsgemeenschap (Tindall, 1974).

Een faciliterend effect van oxytocine op mannelijk seksueel gedrag werd voor het eerst aangetoond door het vermogen van intraveneuze oxytocine om de latentie tot de eerste ejaculatie te verminderen en de seksuele uitputting van mannelijke konijnen gepaard met receptieve vrouwen (Melin en Kihlstrom, 1963) te vertragen. De seksuele effecten van oxytocine werden echter pas in de jaren tachtig definitief herkend. Oxytocine, centraal toegediend in hoeveelheden van nanogrammen, werd vervolgens gevonden in staat om erectie van de penis te induceren (Argiolas et al., 1985, 1986) en om copulatiegedrag (Arletti et al., 1985) in mannelijke ratten te verbeteren en om lordose bij vrouwelijke ratten te verhogen (Arletti en Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), blijkbaar door inwerken op uterine-type oxytocinerge receptoren (zie Argiolas en Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis en Argiolas, 2003; en referenties daarin). Oxytocine verbetert seksueel gedrag niet alleen bij seksueel sterke mannelijke ratten (Arletti et al., 1985), maar ook bij oudere mannelijke ratten (Arletti et al., 1990) en bij dominante, maar niet in ondergeschikte, mannelijke eekhoornapen (Winslow en Insel) , 1991).

Het pro-erectiele effect van oxytocine is afhankelijk van testosteron, omdat het wordt afgeschaft door hypofysectomie en castratie en wordt hersteld door suppletie met testosteron of zijn metabolieten, estradiol en 5-dihydro-testosteron samen toegediend (Melis et al., 1994a). Het meest gevoelige hersengebied voor de inductie van erectie van de penis door oxytocine is de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Melis et al., 1986), waaruit alle extra-hypothalamische oxytocinerge projecties afkomstig zijn (zie hierboven). Hier bleek oxytocine de erectie van de penis (en geeuwen) te kunnen induceren bij injectie in doses zo laag als 3 pmol (zie Sectie 2.1 hieronder). Oxytocine geïnduceerde penis erectie ook wanneer bilateraal geïnjecteerd in het CA1 veld van de hippocampus, maar niet in het dorsale subiculum (zie sectie 2.3 hieronder), het laterale septum, de caudate nucleus, het mediale preoptische gebied, de ventromediale kern van de hypothalamus en de supraoptische kern (Melis et al., 1986). Wat het mechanisme betreft waarmee oxytocine in de paraventriculaire kern werkt om deze seksuele respons te induceren, suggereren talrijke studies dat oxytocine zijn eigen neuronen activeert. In overeenstemming met deze hypothese verhoogt seksuele interactie FOS, het genproduct van het directe vroege gen c-fos in paraventriculaire oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg projecteren en die betrokken zijn bij de controle van de erectie van de penis (zie Witt en Insel, 1994 en referenties daarin), en seksuele impotentie (bijv. het onvermogen van een volwassen mannelijke rat om te copuleren met een ovariëctomisch oestrogeen-progesterongerefrimeerd receptief vrouwtje) is in de mannelijke rat geassocieerd met lage niveaus van oxytocine-mRNA in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Arletti et al., 1997).

Of oxytocine de anticiperende fase of de consumptieve fase van seksueel gedrag beïnvloedt, is op dit moment onduidelijk. Aangezien oxytocine de erectie van de penis induceert en het belangrijkste effect van oxytocine op het copulatiegedrag een afname van het post-ejaculatie-interval bij mannelijke ratten is (Arletti et al., 1985), is het redelijk om aan te nemen dat het peptide de seksuele prestaties verbetert. Echter, omdat oxytocine ook de sociaal-seksuele interactie verhoogt (zie Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell en Russel, 1995), en oxytocinereceptorantagonisten kunnen contactloze erecties voorkomen (Melis et al., 1999a), die worden beschouwd als een index van seksuele opwinding (zie Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b en referenties daarin), een mogelijke rol van oxytocine bij seksuele opwinding en seksuele motivatie kan niet worden uitgesloten.

Deze beoordeling vat de gepubliceerde en ongepubliceerde resultaten van recente onderzoeken samen, waaruit blijkt dat oxytocine induceert penis erectie niet alleen wanneer geïnjecteerd in de paraventriculaire kern van de hypothalamus, maar ook in andere extra-hypothalamische hersengebieden, zoals het ventrale tegmentale gebied (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), thet ventrale subiculum van de hippocampus en de achterste nucleus van de amygdala (Melis et al., 2009b, 2010), die belangrijke bestanddelen van het limbisch systeem zijn en waarvan gedacht wordt dat ze een sleutelrol spelen in motivatie- en beloningsprocessen. Deze studies onthullen dat oxytocine deelneemt aan neurale circuits, waaronder andere neurotransmitters, zoals dopamine en glutaminezuur, en andere hersengebieden anders dan de paraventriculaire nucleus, bijv. Het ventrale tegmentale gebied, de nucleus accumbens, de hippocampus en gebieden die nog moeten worden geïdentificeerd. Deze circuits bemiddelen waarschijnlijk een interactie tussen het mesolimbische en het incerto-hypothalamische dopaminerge systeem en spelen niet alleen een rol in de consumerende fase van mannelijk seksueel gedrag (bijv. Erectie en copulatie van de penis), maar ook in seksuele motivatie en seksuele opwinding, vandaar het verschaffen van een neuraal substraat voor het verklaren van de motiverende en belonende eigenschappen van seksuele activiteit.

2. Oxytocine beïnvloedt de erectie van de penis door in verschillende hersengebieden te werken

2.1. De paraventriculaire kern van de hypothalamus

Zoals hierboven werd vermeld, werd al snel de paraventriculaire kern van de hypothalamus geïdentificeerd als het hersengebied dat het meest gevoelig is voor het pro-erectiele effect van oxytocine. Wanneer het eenzijdig in deze kern werd geïnjecteerd, werd oxytocine actief gevonden bij doses zo laag als 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Structuur-activiteitsrelatiestudies onthulden dat door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis werd gemedieerd door uterinetype oxytocine-receptoren, gekoppeld aan een Ca2 + influx in de cellichamen van oxytocinerge neuronen die naar extra-hypothalamische hersengebieden projecteren en naar de activering van stikstofoxide-synthase. Stikstofoxide op zijn beurt door op te treden als een intracellulaire boodschapper met een nog onbekend mechanisme (niet met guanylaatcyclase) leidt tot de activering van oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg en extra-hypothalamische hersengebieden projecteren, waardoor de erectie van de penis wordt geïnduceerd (Fig. 1) (zie hieronder en Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005 en referenties daarin). Het vermogen van oxytocine om zijn eigen neuronen te activeren

Fig. 1. (MISSING) Schematische weergave van oxytocinerge neuronen, die hun oorsprong vinden in de paraventriculaire kern van de hypothalamus en projecteren op extra-hypothalamische hersengebieden, zoals het ruggenmerg, de VTA, de hippocampus, de amygdala, enz. De activatie van deze neuronen door dopamine, excitatoire aminozuren, oxytocine zelf, hexarelin-analogen en VGF-afgeleide peptiden leiden tot erectie van de penis, die kan worden verminderd en / of opgeheven door de stimulatie van GABAergic, opioïde en cannabinoïde CB1-receptoren. De activering van oxytocinerge neuronen is secundair aan de activering van stikstofoxide-synthase dat aanwezig is in deze neuronen. Inderdaad, endogeen stikstofoxide gevormd door de stimulatie van dopamine, excitatorisch aminozuur of oxytocine-receptoren of exogeen stikstofoxide, zoals afgeleid van stikstofoxide-donoren direct gegeven in de paraventriculaire kern, activeert oxytocinerge neuronen door een nog niet geïdentificeerd mechanisme, kennelijk niet gerelateerd aan de stimulatie van guanylaatcyclase. Dit veroorzaakt op zijn beurt de afgifte van oxytocine in het ruggenmerg en in extra-hypothalamische hersengebieden. Een aantal details over de mechanismen waarmee oxytocine de erectie van de penis induceert wanneer ze in deze gebieden worden vrijgegeven, bijvoorbeeld de VTA, het ventrale submiculum en de amygdala worden beschreven in de respectieve delen van het hersengebied. Hier werkt oxytocine op zijn eigen receptoren en verhoogt de NO-productie, wat leidt tot erectie van de penis zoals gevonden in de PVN. Echter, in afwijking van de PVN activeert NO in de caudale VTA NO guanylaatcyclase. Dit veroorzaakt een toename van de cGMP-concentratie die leidt tot de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en tot de erectie van de penis. In de VS NO activeert glutamaterge neuronen die naar gebieden buiten de hippocampus projecteren, inclusief de VTA. Glutaminezuur in de VTA activeert op zijn beurt mesolimbische dopaminerge neuronen zoals gevonden met oxytocine. Mechanismen vergelijkbaar met die hierboven beschreven werken waarschijnlijk ook wanneer erectie van de penis plaatsvindt in fysiologische contexten, namelijk wanneer mannelijke ratten worden geplaatst in de aanwezigheid van een ontoegankelijk ontvankelijk vrouwtje (bijv. Niet-contact erecties) of tijdens copulatie.

in de paraventriculaire kern werd ondersteund door studies die aantoonden dat: (1) oxytocinereceptoren zijn aanwezig in deze hypothalamische kern (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier en Stoeckel, 1995); (2) oxytocine faciliteert zijn eigen afgifte in vitro en in vivo (Freund-Mercier en Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); en (3) oxytocine exciteert zijn eigen neuronen door te handelen in de paraventriculaire kern (Yamashita et al., 1987). Bovendien zijn oxytocinerge synapsen die de cellichamen van magnocellulaire oxytocinerge neuronen treffen ook geïdentificeerd in de paraventriculaire en supraoptische kern van de hypothalamus. (Theodosis, 1985). Tenslotte vernietigt de vernietiging van centrale oxytocinerge neuronen door elektrolytische of chemische excitotoxische laesies van de paraventriculaire kern, die het oxytocine-gehalte volledig over het centrale zenuwstelsel en het ruggenmerg verlaagt, niet alleen het pro-erectiele effect van oxytocine, maar ook de door geneesmiddelen veroorzaakte effecten penis erectie en niet-contact erecties (zie hieronder en Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 en referenties daarin). Resultaten vergelijkbaar met die gevonden met laesies van de paraventriculaire kern worden gevonden met krachtige en selectieve oxytocinereceptorantagonisten. Inderdaad, deze verbindingen geïnjecteerd in de paraventriculaire kern in nanogram hoeveelheden voorkomen volledig door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis, terwijl wanneer gegeven in de laterale ventrikels niet alleen penis erecties geïnduceerd door oxytocine zelf voorkomen, maar ook door geneesmiddelen geïnduceerde erectie van de penis (zie de Sectie 3 hieronder en Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005 en referenties daarin) en niet-contact erecties (Melis et al., 1999a), en waren bovendien buitengewoon effectief in het verslechteren van copulatiegedrag van seksueel krachtige mannelijke ratten (Argiolas et al., 1988). Bovendien verhoogt seksuele interactie FOS, het genproduct van het directe vroege gen c-fos in paraventriculaire oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg projecteren dat betrokken is bij de controle van erectie van de penis (zie Witt en Insel, 1994 en referenties daarin). Eindelijk, seksuele impotentie (bijv. het onvermogen van een volwassen mannelijke rat om te copuleren met een oestrogeen-progesterongerefrimeerd receptief wijfje) hzoals ook geassocieerd in de mannelijke rat met lage niveaus van oxytocine mRNA en van stikstofoxidesynthase in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (voor een uitgebreid overzicht van deze studies, zie Argiolas, 1999; Argiolas en Melis, 2004, 2005).

2.2. Het ventrale tegmentale gebied

Het ventrale tegmentale gebied werd pas recent ontdekt als een hersenplaats waarin oxytocine de erectie van de penis induceert. Dit gebied bevat oxytocinerge zenuwuiteinden die hun oorsprong vinden in de paraventriculaire nucleus- en oxytocinereceptoren (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Meer precies, bleek oxytocine in staat te zijn tot ihet losmaken van de erectie van de penis wanneer deze eenzijdig in de caudale injectie wordt geïnjecteerd, maar niet in het rostraal ventrale tegmentale gebied op een dosisafhankelijke manier (Melis et al., 2007). De actieve doses waren hoger dan de doses die nodig waren wanneer ze in de paraventriculaire kern werden geïnjecteerd en vergelijkbaar met die welke de erectie van de penis induceren wanneer ze in het ventrale subiculum van de hippocampus of in de corticale corticale kern van de amygdala werden geïnjecteerd (zie hieronder). Blijkbaar wordt het pro-erectiele effect gemedieerd door de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen die naar de schil van de nucleus accumbens projecteren, die op zijn beurt nog onbekende neurale wegen activeert die projecteren op de incortoon-hypothalamische dopaminerge neuronen die botten op paraventriculaire oxytocinerge neuronen die penisectie veroorzaken (Melis et al., 2007, 2009a).

Wat het mechanisme betreft waarmee oxytocine dopaminerge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied activeert, suggereren de beschikbare gegevens dat oxytocine stimuleert oxytocinerge receptoren in de celmassa's van mesolimbische dopaminerge neuronen. Dit verhoogt Ca2 + influx binnen de celmassa's van dopaminerge neuronen, waardoor stikstofoxide-synthase wordt geactiveerd (Succu et al., 2008). In afwijking van de paraventriculaire nucleus (zie de sectie 3 hieronder), activeert stikstofoxide op zijn beurt guanylaatcyclase, waardoor de concentratie van cyclisch GMP wordt verhoogd. In overeenstemming met dit mechanisme is ofwel d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, een krachtige oxytocine-antagonist, of S-methyl-thio-l-citrulline, een krachtige remmer van neuronaal stikstofmonoxide-synthase, geïnjecteerd in de caudaal ventrale tegmentale gebied vóór oxytocine, afgescheiden erectie van de penis en de toename van de extracellulaire dopamineconcentratie in de schil van de nucleus accumbens geïnduceerd door oxytocine. Bovendien induceert 8-broom-cyclisch GMP, een actief fosfodiesterase-resistent cyclisch GMP-analoog, penis-erectie wanneer het wordt geïnjecteerd in het caudale ventrale tegmentale gebied en verhoogt de extracellulaire dopamineconcentratie in de schil van de nucleus accumbens, zoals gevonden met oxytocine geïnjecteerd in het caudale ventraal tegmentale gebied (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (zie ook Fig. 2).

Steeds in overeenstemming met dit mechanisme, haloperidol, een krachtige dopamine D2 receptor antagonist, geïnjecteerd in de schil van de nucleus accumbens vermindert penis erectie veroorzaakt door oxytocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied (Melis et al., 2007). Het bovenstaande mechanisme wordt ook ondersteund door dubbele immunofluorescentie-onderzoeken, die aantonen dat oxytocine-vezels de celmassa's van dopaminerge neuronen in het caudale ventrale tegmentale gebied treffen, die eerder waren gelabeld met de retrograde tracer Fluorogold die in de schil van de nucleus accumbens was geïnjecteerd ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). De activaties van deze dopaminerge neuronen en van dopaminereceptoren in de nucleus accumbens leiden op hun beurt tot de activering van neurale pathways die nog moeten worden geïdentificeerd, die incortale-hypothalamische dopaminerge neuronen stimuleren om dopamine in de paraventriculaire nucleus af te geven, waardoor oxytocinerge neuronen worden geactiveerd die ruggenmerg en bemiddelen penis erectie (zie hierboven en Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Inderdaad, oxytocine geïnjecteerd in het caudale ventrale tegmentale gebied met een dosis die penis-erectie induceerde, verhoogde extracellulaire dopamineconcentratie in het dialysaat verkregen niet alleen uit de nucleus accumbens, maar ook uit de paraventriculaire kern (Succu et al., 2007).

2.3. De hippocampus

Het CA1-veld van de hippocampus was het andere hersengebied dat rijk is aan oxytocinerge vezels en receptoren geïdentificeerd door de eerdere studies waarin de injectie van door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis (zie Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Echter, in afwijking van de paraventriculaire nucleus, werd hier gevonden dat oxytocine alleen penis-erectie kon induceren wanneer het bilateraal en in hogere doses werd geïnjecteerd dan die actief in de paraventriculaire kern (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Injecties van oxytocine in het subiculum werden in deze eerdere onderzoeken inactief gevonden. Recente en meer zorgvuldige micro-injectieonderzoeken hebben echter geleid tot de identificatie van a regio van het ventrale deelgebied waarbij de injectie van oxytocine in staat was penis-erectie op een dosisafhankelijke manier te induceren (Melis et al., 2009b). Het pro-erectiele effect van oxytocine geïnjecteerd in dit hersengebied werd waargenomen bij doses vergelijkbaar met die gevonden in het ventrale tegmentale gebied na unilaterale injectie (Melis et al., 2007), zoals gevonden in de paraventriculaire kern. Blijkbaar induceert oxytocine geïnjecteerd in het ventrale subiculum de erectie van de penis door het activeren van oxytocinerge receptoren in neuronen die stikstofoxidesynthase bevatten, wat een toename van de stikstofoxideproductie veroorzaakt. Stikstofmonoxide op zijn beurt door te werken als intercellulaire boodschapper activeert glutaminezuur neurotransmissie, leidend tot penis erectie, mogelijk door neurale (glutamaterge) efferente projecties van het ventrale submiculum naar extra hippocampale hersengebieden die de activiteit van mesolimbische dopaminerge neuronen moduleren (bijv. het ventrale tegmentale gebied, de prefrontale cortex, de paraventriculaire nucleus) (zie hieronder en Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Dit werkingsmechanisme wordt ondersteund door intra-cerebrale microdialyse-experimenten, die aantonen dat oxytocine geïnjecteerd in het ventrale submiculum in doses die de erectie van de penis induceren, de stikstofoxideproductie en extracellulaire glutaminezuurconcentratie in het dialysaat uit het ventrale submiculum verhoogt (Melis et al. , 2010) en van extracellulair dopamine in de nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Deze responsen werden niet alleen geantagoneerd door de oxytocinereceptorantagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, maar ook door de neuronale stikstofmonoxide-synthaseremmer S-methyl-thio-lcitrulline en door de stikstofoxide-scavenger hemoglobine gegeven in het ventrale subiculum enkele minuten vóór oxytocine (Melis et al., 2010).

Bovendien, in lijn met dit werkingsmechanisme, induceert activering van glutamaterge neurotransmissie door NMDA geïnjecteerd in het ventrale subiculum penis-erectie (Melis et al., 2010). Het fenotype van efferente projecties van het ventrale subiculum, die de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en de toename van extracellulaire dopamine in de nucleus accumbens veroorzaken, is op dit moment niet bekend. Omdat penis-erectie veroorzaakt door oxytocine geïnjecteerd in het ventrale subiculum gelijktijdig optreedt met een toename van extracellulair glutaminezuur in het dialysaat uit het ventrale tegmentale gebied, maar niet vanuit de nucleus accumbens en wordt tegengewerkt door (+) MK-801, een krachtige niet-competitieve antagonist van exciterende aminozuurreceptoren van het NMDA-subtype (Woodruff et al., 1987), geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, maar niet in de nucleus accumbens (zie Fig. 2 en Melis et al., 2009b) , het is waarschijnlijk dat deze projecties leiden tot de activering van glutamaterge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied, dat op zijn beurt mesolimbische dopaminerge neuronen activeert die naar de nucleus accumbens projecteren. Of de verhoogde concentratie van glutaminezuur in het ventrale tegmentale gebied na oxytocine-injectie in het ventrale subiculum wordt vrijgegeven van neuronen afkomstig uit het subiculum of in andere hersengebieden (bijv. De prefrontale cortex) is op dit moment niet bekend. Niettemin, dit veroorzaakt de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en een verhoogde afgifte van dopamine in de nucleus accumbens. Hier leidt de activering van dopaminereceptoren tot de activering van incortoonhypalamische dopaminerge neuronen, waarbij dopamine wordt afgegeven in de paraventriculaire kern, waardoor oxytocinerge neuronen worden geactiveerd die naar het ruggenmerg projecteren en penisectie veroorzaken (zie hierboven en Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. De amygdala

De amygdala is een ander hersengebied dat rijk is aan oxytocine vezels en receptoren (zie Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oxytocine wordt hier verondersteld betrokken te zijn bij verschillende functies, van anxiolysis, sociaal geheugen en cognitie, sociaal versterkt leren, emotionele empathie, emotionele gezichtsbehandeling en angst bij mensen tot erectiele functie en seksueel gedrag (zie Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson en Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Het vermogen van oxytocine om penis-erectie bij mannelijke ratten te induceren wanneer geïnduceerd in de cortexkern van de amygdala posteromediaal werd pas recent ontdekt (Melis et al., 2009b). Deze respons vond gelijktijdig plaats met een toename van de extracellulaire dopamineconcentratie in het dialysaat verkregen uit de schil van de nucleus accumbens, zoals gevonden na oxytocine-injectie in het ventrale submiculum (Melis et al., 2009b). Het mechanisme waardoor oxytocine geïnjecteerd in de corticulaire corticale kern van de amygdala de erectie van de penis induceert, is op dit moment niet bekend. De beschikbare gegevens tonen aan dat zowel de erectie van de penis als de toename van de extracellulaire dopamineconcentratie in het dialysaat verkregen uit de nucleus accumbens worden gemedieerd door de activering van oxytocinerge receptoren, aangezien beide responsen werden afgeschaft door de oxytocinereceptorantagonist d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocine geïnjecteerd in de amygdala-kern enkele minuten vóór oxytocine (Melis et al., 2009b).

Welk mechanisme oxytocine ook activeert in de corticale corticale kern van de amygdala, de door het peptide geïnduceerde seksuele respons wordt opgeheven door de blokkering van alle dopaminerge receptoren met cis-flupenthixol geïnjecteerd in de schil van de nucleus accumbens en door de blokkering van NMDA-receptoren met ( +) MK-801 geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, maar niet in de nucleus accumbens, zoals gevonden voor erectie van de penis geïnduceerd door oxytocine geïnjecteerd in het ventrale submiculum (Melis et al., 2009b). Dit suggereert dat oxytocine geïnjecteerd in de posteromediale kern van de amygdala glutaminezuurneurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied activeert. Dit veroorzaakt op zijn beurt de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen, wat leidt tot erectie van de penis. Met het oog op studies die neurale routes laten zien die deze kern van de amygdala verbinden met het ventrale subiculum (Canteras et al., 1995; French en Totterdell, 2003), verhogen deze bevindingen de mogelijkheid dat er een interactie zou kunnen bestaan ​​tussen deze twee hersengebieden, hoewel direct Paden van de amygdala naar de nucleus accumbens of naar het ventrale tegmentale gebied zijn beschreven (Kelley en Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Het ruggenmerg

Het ruggenmerg is een ander deel van het centrale zenuwstelsel dat oxytocinerge vezels en receptoren bevat (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), waarin oxytocine penis erectie induceert (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano and Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Zoals hierboven is vermeld, komen deze oxytocinerge vezels hun oorsprong in de paraventriculaire kern van de hypothalamus en dragen ze bij tot dalende paden die de spinale autonome neuronen reguleren die de erectie van de penis mediëren. Inderdaad maken deze vezels synaptische contacten in de dorsale hoorn preganglionische sympathische en parasympathische celkolommen in de thoraco-lumbale en lumbo-sacrale tractus met spinale neuronen innerlijke penale caverneuze corpora (Marson en McKenna, 1996; Giuliano en Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Deze synaptische contacten werden aangetoond door het labelen van spinale neuronen afkomstig uit de penis en het bereiken van het ruggenmerg met specifieke retrograde tracers geïnjecteerd in holle corpora, gecombineerd met dubbele immunofluorescentie en confocale laser-microscopieonderzoeken (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). In overeenstemming met deze studies, in verdoofde mannelijke ratten, intrathecale injectie van cumulatieve doses oxytocine bij de lumbo-sacrale, maar niet op het thoraco-lumbale niveau, wekte intracaverneuze druk op een dosisafhankelijke manier op. Deze effecten werden opgeheven door de blokkade van de oxytocinerge receptor met d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine en door sectie van de bekkenzenuwen (Giuliano en Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Deze resultaten tonen aan dat oxytocine, werkend op het lumbo-sacrale ruggenmerg, intracaverneuze druk verhoogt, en suggereert dat oxytocine, vrijgemaakt tijdens fysiologische activatie van de paraventriculaire kern, een krachtige activator is van spinale pro-erectiele neuronen die naar de caverneuze corpora projecteren. Interessant is dat deze pro-erectiele spinale neuronen waarop oxytocine werkt om zijn pro-erectiele effect uit te oefenen, ook synaptische contacten ontvangen van serotoninergische neuronen afkomstig uit de nucleus paragigantocellularis van de reticulaire formatie van de medulla oblongata (Marson en McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Vernietiging van deze serotoninerge neuronen vergemakkelijkt ejaculatie en penisreflexen bij mannelijke ratten (Marson en McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Omdat geneesmiddelen die 5HT2C-receptoren stimuleren de erectie van de penis vergemakkelijken wanneer ze intracerebroventriculair worden toegediend, maar niet in de paraventriculaire kern, en geneesmiddelen die 5HT2C-receptoren blokkeren ook dopamine-agonist en door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis verminderen, terwijl dopamine-antagonisten 5HT2C-door agonist geïnduceerde erectie van de penis niet verminderen zie Stancampiano et al., 1994 en referenties daarin), is er ook gesuggereerd dat oxytocine de werking van pro-erectiele 5HT2C-receptoren op het niveau van het lumbo-sacrale ruggenmerg vergemakkelijkt (Stancampiano et al., 1994). Als alternatief kan oxytocine de activiteit van spinale afstammende serotoninerge neuronen beïnvloeden door direct in de nucleus paragigantocellularis te werken, waar deze neuronen hun oorsprong vinden (zie Stancampiano et al., 1994).

3. Interacties tussen oxytocine, dopamine en glutaminezuur in het centrale zenuwstelsel en erectie van de penis

Zoals teruggeplaatst in sectie 1, komen alle oxytocinerge neuronen die in het centrale zenuwstelsel aanwezig zijn, voort uit de paraventriculaire kern en de omliggende structuren. De activiteit van deze neuronen staat onder controle van verschillende neurotransmitters en / of neuropeptiden. Onder de meest bestudeerde op paraventriculair niveau zijn dopamine, glutaminezuur, gamma-aminoboterzuur (GABA), stikstofmonoxide, endocannabinoïden, opioïde peptiden, groeihormoon-afgevende peptiden, VGF-gerelateerde peptiden en oxytocine zelf. Dopamine, glutaminezuur, groeihormoon afgevende peptiden, VGF-afgeleide peptiden en oxytocine zijn stimulerend, bijv. Deze verbindingen en hun agonisten bevorderen de erectie van de penis wanneer ze in de paraventriculaire kern worden geïnjecteerd, terwijl GABA, opioïde peptiden en endocannabinoïden remmend zijn, bijv. Deze verbindingen of hun agonisten remmen de erectie van de penis (Zie Meisel en Sachs, 1994; Witt en Insel, 1994; Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano en Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Verscheidene lijnen van experimenteel bewijs suggereren dat deze oxytocinerge neuronen en de bovengenoemde neurotransmitters en neuropeptiden betrokken zijn bij de controle van erectiele functie en seksueel gedrag in verschillende fysiologische contexten. Bovendien kan oxytocine dat vrijkomt in extra-hypothalamische hersengebieden, zoals het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus en zijn regio's, de amygdala en het ruggenmerg de activiteit van die neuronen beïnvloeden waarop oxytocinerge synapsen botsen. Op dit moment zijn de enige neuronen die belangrijk zijn voor erectie van de penis waarop oxytocinerge synapsen botsen, met zekerheid geïdentificeerd, de cellichamen van mesolimbische dopaminerge neuronen van het caudale ventrale tegmentale gebied die naar de schil van de nucleus accumbens projecteren (Melis et al., 2007 ; Succu et al., 2008), en de pro-erectiele spinale neuronen die uitsteken van het lumbo-sacrale kanaal naar de caverneuze corpora (zie Giuliano en Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (zie ook secties 2.2 en 2.5) . Inderdaad, hoewel oxytocinerge synapsen en receptoren ook zijn geïdentificeerd in het ventrale subiculum, de amygdala en het ruggenmerg, gebieden die allemaal belangrijk zijn voor erectie van de penis (zie hierboven), is in deze gebieden het type neurotransmitter / s aanwezig in de neuronen op welke oxytocinerge zenuwuiteinden botsen, zijn nog onbekend.

Dit gedeelte van de review vat kort de recente literatuur samen over de mechanismen die ten grondslag liggen aan het pro-erectiele effect van oxytocine geïnjecteerd in het caudale ventrale tegmentale gebied, het ventrale submiculum van de hippocampus en in het ruggenmerg. Bijzondere aandacht wordt geschonken aan de interactie van het peptide met dopamine en glutaminezuur in deze gebieden en over de rol die deze interactie kan spelen in de centrale controle van de erectiele functie. Een korte samenvatting van de effecten van dopamine en glutaminezuur op oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern, die ook een sleutelrol spelen in de erectiele functie, wordt eerst gegeven, om de lezer bewust te maken van de vroege staat van onderzoek op dit gebied, zoals deze studies zijn al uitvoerig besproken (zie Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005; Melis en Argiolas, 2003). Ook in dit geval wordt bijzondere aandacht besteed aan de meest recente resultaten, die een belangrijke rol suggereren voor zowel een dopamine-oxytocine-link als een glutaminezuur-oxytocine-link, niet alleen in seksuele prestaties (penis-erectie en -copulatie), maar ook in seksuele zin. opwinding en seksuele motivatie.

3.1. Dopamine-oxytocine-interactie in de paraventriculaire kern

De het vermogen van dopamine-agonisten om de erectie van de penis te induceren door centrale oxytocinerge neuronen te activeren werd gesuggereerd onmiddellijk na de ontdekking dat apomorfine de erectie van de penis induceert wanneer het in de paraventriculaire kern wordt geïnjecteerd (Melis et al., 1987) wanneer de oxytocinereceptorantagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine intracerebroventricularly (icv) werd geïnjecteerd gevonden in staat om bijna volledig penis erectie geïnduceerd niet alleen door oxytocine gegeven icv, maar ook door apomorfine, subcutaan toegediend (Argiolas et al., 1987b). Deze resultaten werden gevolgd door die van andere onderzoeken die vergelijkbare resultaten vertoonden toen d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine icv werd gegeven en apomorfine direct in de paraventriculaire kern werd toegediend (Melis et al., 1989b), lElders te suggereren dat dopamine-agonisten penis-erectie induceren door paraventriculaire oxytocinerge neuronen te activeren die naar extra-hypothalamische hersengebieden en in het bijzonder naar het ruggenmerg projecteren (zie Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005). In overeenstemming met deze hypothese is bij geblokkeerde ratten de blokkering van lumbo-sacrale oxytocinerge receptoren door een niet-peptide oxytocinereceptorantagonist onlangs gevonden in staat om apomorfine-geïnduceerde stijgingen van de intracaverneuze druk, geïnduceerd door de dopamine-agonist apomorfine, op te heffen, wat bewijs levert voor een paraventriculo-spinale oxytocinerge route betrokken bij erectie van de penis (Baskerville et al., 2009).

Studies gericht op de identificatie van de dopaminereceptor verantwoordelijk voor de inductie van erectie van de penis, onthulde dat ook in de paraventriculaire nucleus dopamine receptor agonisten penis erectie induceren door in te werken op dopamine receptoren van de D2 familie, zoals gevonden met dopaminereceptoragonisten die systemisch worden toegediend (zie Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis en Argiolas, 1995a). Dienovereenkomstig bleken apomorfine, een krachtige gemengde D1 / D2-receptoragonist, en quinpirol, een krachtige selectieve D2receptoragonist, maar niet SKF 38393, een selectieve D1-receptoragonist, geïnjecteerd in deze hypothalamische kern, in staat om penis-erectie op een dosisafhankelijke manier te induceren. en de seksuele respons geïnduceerd door deze D2-receptoragonisten werd afgeschaft door D2-receptorantagonisten, zoals haloperidol en l-sulpiride, maar niet door SCH 23390, een selectieve D1-receptorantagonist (Melis et al., 1987). Het vermogen van apomorfine om een ​​erectie van de penis te induceren wanneer het in de paraventriculaire kern werd geïnjecteerd, werd ook bevestigd door telemetrieonderzoeken die aantoonden dat de dopamine-agonist die in de paraventriculaire kern wordt toegediend, in staat is de intracaverneuze druk bij wakkere mannelijke ratten te verhogen zonder de systemische bloeddruk te wijzigen (Chen et al. , 1999; Giuliano en Allard, 2001), zoals gevonden na systemische injectie (Bernabè et al., 1999). Deze studies ook bevestigde een belangrijke rol van D2-receptoren, aangezien D1-receptoragonisten gewoonlijk niet in staat bleken om de intracaverneuze druk te verhogen bij injectie in de paraventriculaire kern (Chen et al., 1999).

Verscheidene lijnen van experimenteel bewijs waren toen beschikbaar, wat suggereert dat paraventriculaire D2-receptoren, waarvan de stimulatie penis-erectie induceert, zich bevinden op de cellichamen van oxytocinerge neuronen. Ten eerste bevat de paraventriculaire kern dopaminerge zenuwuiteinden die behoren tot de zogenaamde incertohypothalamische dopaminerge neuronen. De cellichamen van deze neuronen bevinden zich in de A13- en A14-groep van Dahlstrom en Fuxe (1964), arborize uitgebreid en innerveren verschillende hypothalamische structuren, waaronder paraventriculaire oxytocinerge neuronen die naar de neurohypofyse projecteren en / of naar extra-hypothalamische hersengebieden (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

De betrokkenheid van deze dopaminergische neuronen op paraventriculair niveau bij de controle van de erectie en de copulatie van de penis wordt ondersteund door microdialyseonderzoeken die aantonen dat de concentraties van extracellulair dopamine en 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC), de belangrijkste metaboliet, zijn verhoogd in het dialysaat verkregen uit de paraventriculaire kern van seksueel krachtige mannelijke ratten die niet-contact erecties vertonen wanneer ze worden aangebracht in de aanwezigheid van een ontoegankelijk ovariëctomisch oestrogeen + progesteron-geprepareerd receptief wijfje (Melis et al., 2003).

De toename van de dopamine- en DOPAC-concentraties was zelfs hoger wanneer copulatie met de receptieve vrouw was toegestaan ​​(Melis et al., 2003), zoals gevonden in het mediale preoptische gebied (Hull et al., 1995) en in de nucleus accumbens (Pfaus en Everitt, 1995). Ten tweede tonen verschillende onderzoeken aan dat erectie van de penis veroorzaakt door de stimulatie van paraventriculaire D2-receptoren, wordt gemedieerd door oxytocine die in deze gebieden wordt afgegeven. Dienovereenkomstig bleek apomorfine gegeven in doses die penis-erectie induceren in staat de oxytocine-concentratie te verhogen, niet alleen in plasma van ratten en apen (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), maar ook in extra-hypothalamische hersenen. gebieden, zoals de hippocampus (Melis et al., 1990). In overeenstemming met deze resultaten bleek onlangs dat apomorfine in de paraventriculaire nucleus werd geïnjecteerd in een dosis die penis-erectie induceert in staat is om ook de extracellulaire dopamineconcentratie in de nucleus accumbens te verhogen, een effect dat wordt verminderd door de oxytocinereceptorantagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (zie ook Sectie 4). Ten derde, bilaterale elektrolytische laesies van de paraventriculaire nucleus, die oxytocine bijna volledig elimineren uit extra-hypothalamische hersengebieden (Hawthorn et al., 1985), apomorphine-geïnduceerde erectie van de penis (Argiolas et al., 1987a) en selectieve oxytocinereceptorantagonisten doen verdwijnen gegeven in de laterale ventrikels, maar niet in de paraventriculaire kern, verminderen dosisafhankelijke door apomorfine geïnduceerde erectie van de penis met een potentie parallel aan die van deze verbindingen bij het blokkeren van oxytocinereceptoren (Melis et al., 1989b). Oxytocinereceptorantagonisten zijn ook buitengewoon krachtig in het verminderen van het faciliteren van mannelijk seksueel gedrag niet alleen geïnduceerd door oxytocine, maar ook door apomorfine (Argiolas et al., 1988, 1989).

Met betrekking tot het mechanisme waarmee D2-receptoren geactiveerd door dopamine of door dopamine-receptoragonisten, de activiteit van oxytocinerge neuronen verhogen, waardoor oxytocine in extrahypothalamische hersengebieden en in het ruggenmerg vrijkomt, talrijke experimentele gegevensde hypothese ondersteunen dat de stimulatie van D2-receptoren de concentratie van intracellulaire Ca2 + -ionen in de cellichamen van oxytocinerge neuronen verhoogt, leidend tot de activering van stikstofoxide-synthase, een Ca2 + -calmoduline-afhankelijk enzym, dat aanwezig is in deze cellichamen (Vincent en Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). De verhoogde productie van stikstofoxide veroorzaakt op zijn beurt de activering van oxytocinerge neuronen. Dienovereenkomstig werd (1) door apomorfine geïnduceerde erectie van de penis voorkomen door organische calciumkanaalblokkers en door _-conotoxine GVIA, een krachtige en selectieve blokkering van spanningsafhankelijke Ca2 + -kanalen van het N-type (McCleskey et al., 1987), toegediend in de paraventriculaire reeks nucleus (zie Argiolas et al., 1990, en referenties daarin); (2) door apomorfine geïnduceerde erectie van de penis werd voorkomen door remmers van stikstofmonoxide-synthase die werden toegediend in de paraventriculaire kern (Melis et al., 1994c); en (3) apomorfine en andere D2-receptoragonisten gegeven in doses die de erectie van de penis induceren verhoogde de productie van stikstofmonoxide in het paraventriculaire dialysaat verkregen door intra-cerebrale microdialyse, een toename die werd verminderd door remmers van paraventriculair stikstofoxide-synthase gegeven in doses die verminderen D2-receptoragonist geïnduceerde erectie van de penis (Melis et al., 1996). Het mechanisme waarmee stikstofmonoxide paraventriculaire oxytocinerge neuronen activeert, is nog onbekend, hoewel de beschikbare gegevens erop wijzen dat stikstofmonoxide werkt als een intracellulaire boodschapper en dat guanylaatcyclase niet is betrokken. Inderdaad, de actieve fosfodiësteraseresistente analoog van cyclisch GMP, 8-broom-cyclisch GMP, bleek niet in staat om erectie van de penis te induceren wanneer toegediend in de paraventriculaire kern (Fig. 2) (zie Melis en Argiolas, 1995b en referenties daarin).

De bovenstaande interpretatie is vaak als niet overtuigend beschouwd, voornamelijk omdat de stimulering van dopamine D2-receptoren meestal gekoppeld is aan remming in plaats van excitatie van de cellichamen van de neuronen die deze receptoren bevatten via verschillende aan G-eiwit gekoppelde mechanismen (zie Sokoloff en Schwartz, 1995). Een mogelijke verklaring voor deze discrepantie, die in overeenstemming is met een directe stimulatie van paraventriculaire oxytocinerge neuronen door dopamine, is onlangs echter gesuggereerd door de ontdekking van een G-eiwit-gekoppeld dopamine D4 receptor, een lid van de D2-receptorfamilie (D2, D3 en D4), waarvan de stimulering de Ca2 + influx verhoogt in celpreparaten die een gekloonde versie van dit receptorsubtype bevatten (Moreland et al., 2004). Belangrijker is dat een selectieve D4-receptoragonist (bijv. ABT 724) (N-methyl-4- (2-cyanofenyl) piperazynil-3methylbenzamide-maleaat) gevonden was die in staat was penis-erectie bij mannelijke ratten te induceren wanneer ze systemisch werden toegediend (Brioni et al., 2004). Dit effect werd niet gevonden met de selectieve D2-receptorsubtype-agonist PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4Himidazo [4,5,1-i] chinoline-5-amine) (Hsieh et al., 2004), die was ook niet in staat Ca2 + influx te verhogen in de celpreparaten die de gekloneerde versie van het D4-receptorsubtype bevatten (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). In overeenstemming met de bovenstaande hypothese en bevindingen, PD 168,077 (N-methyl-4- (2-cyanofenyl) piperazynil-3methylbenzamide-maleaat), PIP-3EA (2- [4- (2-methoxyfenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] pyridine) en andere selectieve D4-receptoragonisten (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009) bleken in staat te zijn om erectie van de penis te induceren wanneer ze systemisch, in en in de paraventriculaire kern, hoewel minder effectief dan apomorfine. Het pro-erectiele effect van deze D4-receptoragonisten werd voorkomen door L-745,870 (3- (4- [chloorfenyl] piperazine-1-yl) -methyl-1H-pyrrolo [2,3-B] pyridine-trihydrochloride), een selectieve D4-receptor antagonist (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Ten slotte werd het pro-erectiele effect van de bovengenoemde D4-receptoragonisten ook verminderd door stikstofoxide-synthase-remmers, toegediend in de paraventriculaire kern, en door d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, een selectieve oxytocine-receptorantagonist gegeven icv maar niet in de paraventriculaire kern. Deze resultaten komen overeen met de hypothese dat D4-receptoragonisten ook oxytocinerge neuronen stimuleren door stikstofoxide-synthase te activeren en oxytocine in extrahypothalamische hersengebieden vrij te maken, wat op zijn beurt penis-erectie vergemakkelijkt, zoals aangetoond voor apomorfine en klassieke D2-agonisten (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

De bovenstaande bevindingen ondersteunen ook de hypothese dat dopamine de erectie van de penis induceert door in te werken op D4-receptoren die zich bevinden op de cellichamen van paraventriculaire oxytocinerge neuronen en die een verhoogde Ca2 + influx in de cellichamen van oxytocinerge neuronen veroorzaken, leidend tot een verhoogde stikstofoxide-productie. Stikstofmonoxide op zijn beurt activeert oxytocinerge neuronen om oxytocine vrij te maken in extra-hypothalamische hersengebieden en in het ruggenmerg, zoals reeds besproken. In dit verband, het is opmerkelijk dat dopamine-receptoren zijn geïdentificeerd in de cellichamen van oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern slechts recent door dubbele immunofluorescentie-onderzoeken met hoge selectieve D2-, D3- en D4-receptorantistoffen en met oxytocine-antilichamen. Deze studies hebben de expressie van alle drie de D2receptorsubtypen (D2, D3 en D4) aangetoond, die afzonderlijk gelokaliseerd zijn in de cellichamen van oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern (en ook in de supraoptische kern en het mediale preoptische gebied) (Baskerville en Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Dit biedt een sterke neuroanatomische ondersteuning voor de mogelijkheid dat dopamine- en dopaminereceptoragonisten van het D2-type penis-erectie induceren door direct oxytocinerge neuronen te activeren die naar de extrahypothalamische hersengebieden wijzen die hierboven zijn genoemdbijvoorbeeld het ruggenmerg, het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus en de amygdala. Deze bevindingen bieden echter geen enkele hulp voor de identificatie van de D2-receptorsubtype (s), waarvan de stimulatie de erectiele respons veroorzaakt. Helaas kan er geen hulp worden verkregen, zelfs niet uit onderzoeken die gericht zijn op het identificeren van oxytocinerge neuronen geactiveerd door dopaminereceptoragonisten in de paraventriculaire kern. Ondanks de verschillende activiteit op de verschillende dopaminereceptorsubtypen, veroorzaken zowel gemengde dopaminereceptoragonisten (bijvoorbeeld apomorfine), of selectieve D2-receptoragonisten (bijvoorbeeld quinpirol, die op alle D2-receptorsubtypen werkt) of selectieve D4-receptoragonisten de activering van oxytocinerge neuronen, zoals gemeten door de toename van FOS-eiwit in parvocellulaire oxytocinerge neuronen van de paraventriculaire kern (Bitner et al., 2006). Deze bevinding is onlangs echter in twijfel getrokken, omdat de FOS-eiwitstijging in paraventriculaire oxytocinerge neuronen alleen werd gevonden toen erectie van de penis werd geïnduceerd door quinerolaan, dat voornamelijk werkt op D2- en D3-receptorsubtypen, maar niet op PD 168077, een D4-receptoragonist, ondanks het vermogen van beide verbindingen om de seksuele respons te induceren (Baskerville et al., 2009).

Verdere experimenten met selectieve agonisten van de andere D2-receptorsubtypen (hoofdzakelijk D2 en D3) zijn dan nodig om de exacte rol van elk dopaminereceptorsubtype bij de beheersing van de erectiele functie op het paraventriculaire niveau te identificeren. In dit opzicht is apomorfine, dat krachtig werkt op alle dopaminereceptorsubtypen (zie Brioni et al., 2004 en referenties daarin), zoals reeds eerder is opgemerkt, veel effectiever dan D4-receptorenagonisten bij het induceren van penis-erectie wanneer het in de paraventriculaire injectie wordt geïnjecteerd. kern. Dit kan worden verklaard door een hogere affiniteit van apomorfine op D4-receptoren in vergelijking met die van de geteste D4-receptoragonisten, of als alternatief kunnen D4-receptoragonisten optreden als partiële agonisten van de D4-receptor, of de gelijktijdige activering van verschillende dopaminereceptor-subtypen door apomorfine kan een hogere activering van oxytocinerge neuronen veroorzaken die de erectie van de penis mediëren, dan de activering door alleen D2-receptoragonisten van het D4-receptorsubtype.

Interacties tussen dopamine D1 en D2 receptoren zijn al beschreven in de controle van seksueel gedrag op het niveau van het mediale preoptische gebied (zie Hull et al., 1989). In het geval dat het onvermogen van selectieve D2-receptoragonisten om penis-erectie te induceren (Hsieh et al., 2004) zal worden bevestigd (maar zie Depoortère et al., 2009), bijvoorbeeld zelfs na injectie van deze verbindingen in de paraventriculaire kern , een belangrijke rol voor D3-receptoren alleen of samen met die van D4-receptoren bij de activatie van oxytocinerge neuronen die de erectie van de penis mediëren, moet in detail worden geanalyseerd (zie Baskerville et al., 2009). Helaas zijn selectieve D2- en D3-receptoragonisten (bijv. Die in vitro verschillen in hun affiniteit voor deze twee receptor-subtypen voor ten minste vier / vijf ordes van grootte) op dit moment niet beschikbaar. Om deze reden suggereert de recente suggestie dat D3-receptoren penetectie induceren die wordt geïnduceerd door klassieke D2-receptoragonisten, die hoofdzakelijk is gebaseerd op het vermogen van vermeende D3-receptorantagonisten die worden gekarakteriseerd in in vitro experimenten, om erectie van de penis geïnduceerd door klassieke D2-agonisten, zoals apomorfine, quinpirol en pramipexol, die alle dopamine D2-receptorsubtypen krachtig activeren (Collins et al., 2009), moeten zeker worden gevalideerd met andere experimenten. Deze validatie is ook nodig omdat er geen effect van D4-receptoragonisten op de erectie van de penis werd gevonden in dit onderzoek, in opvallend contrast met de resultaten van de hierboven geciteerde onderzoeken, die een pro-erectiel effect van D4-receptoragonisten aantonen. Zelfs het vermogen van apomorfine om penis-erectie (en geeuwen) in D4-receptor knockout-muizen te induceren met een potentie die identiek is aan die van wildtype D4-receptor knock-out muizen en het vermogen van D3-receptorantagonisten om de apomorfine-respons bij deze dieren op te heffen ( Collins et al., 2009) kunnen niet worden beschouwd als een definitief bewijs voor een selectieve rol van het D3-receptorsubtype in door D2-receptoragonist geïnduceerde erectie van de penis. Soorten verschillen uit elkaar, studies met neurotransmitter / neuropeptide en / of neurotransmitter / neuropeptide receptor-genablatie (neurotransmitter / neuropeptide en / of neurotransmitter / neuropeptidereceptor knock-out dieren) hebben gewoonlijk verdere verwarring en complicaties toegevoegd bij de bevestiging van de vermeende seksuele rol van neurotransmitters en / of neuropeptiden en hun receptoren. Namelijk, oxytocine-genablatie produceert oxytocine knock-out muizen die paren en normaal copuleren, alsof oxytocine niet nodig was voor paring en copulatie. Ook de homozygote vrouwelijke oxytocine knockout-muizen vertonen normale paring en partus, hoewel met een duidelijke verzwakking van de melkafgifte (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). De ablatie van het gen dat codeert voor neuronaal stikstofoxidesynthase, produceert ook stikstofoxidesynthase knock-out muizen die normaal paren en copuleren (Huang et al., 1993). Echter, deze bevindingen wijzen waarschijnlijk op een belangrijk kenmerk van reproductieve fysiologie, dat wil zeggen de redundantie van de systemen die betrokken zijn bij de controle op centraal en perifeer niveau.

Een dergelijke overtolligheid heeft zeker een evolutionaire oorsprong, omdat het de doorgang van genen naar de volgende generatie garandeert voor het voortbestaan ​​van de soort. Daarom suggereert het feit dat ablatie van het D4-receptorgen het pro-erectiele effect van apomorfine niet verandert, dat D4-receptoren, zoals oxytocine en stikstofmonoxide, slechts enkele van de bemiddelaars zijn die werken in de systemen die de erectiele functie regelen, in plaats van suggererend dat er geen rol is voor deze receptoren bij de controle van erectie en seksueel gedrag van de penis. Het falen van D4-agonisten om penis-erectie te induceren wanneer systemisch aan mannelijke ratten van verschillende stammen wordt toegediend, is onlangs gerapporteerd door een ander onderzoek (Depoortère et al., 2009). In tegenstelling tot het werk van Collins et al. (2009), en om het beeld van de rol van de verschillende D2-receptorsubtypen in de controle van de erectie van de penis nog raadselachtiger te maken, toont deze studie ook aan dat vermeende selectieve D3-receptorantagonisten die systemisch worden toegediend, door apomorfine geïnduceerde erectie van de penis niet kunnen verminderen. mannelijke ratten van de stam gevoeliger voor het pro-erectiele effect van apomorfine, terwijl de seksuele respons (en geeuwen) werd tegengewerkt door de selectieve D2-antagonist L-741,626 (3 - [[4- (4-chlorofenyl) -4-hydroxypiperidine -1-yl] methyl-1H-indol), waarbij de auteurs suggereren dat D2-receptoren, in plaats van D3- en D4-receptoren, diegenen zijn die een hoofdrol spelen bij door D2 agonist-geïnduceerde erectie van de penis (Depoortère et al., 2009). Ten slotte is de mogelijkheid dat het exciterende effect van dopaminereceptoragonisten op oxytocinerge neuronen die penis-erectie mediëren, ten minste gedeeltelijk, indirect is in plaats van direct, bijvoorbeeld gemedieerd of beïnvloed door veranderingen in de activiteit van andere neurotransmitters neuropeptiden die in staat zijn om de activiteit van oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern, kan niet volledig worden uitgesloten.

3.2. Interactie van glutaminezuur-oxytocine in de paraventriculaire kern

De paraventriculaire kern van de hypothalamus is zeer rijk aan synapsen die een exciterend aminozuur bevatten als een neurotransmitter (bijv. Glutaminezuur en asparaginezuur)) (Van Den Pol, 1991). Excitatoire aminozuren in deze kern zijn betrokken bij talrijke functies, waaronder erectie en seksueel gedrag van de penis (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Dienovereenkomstig is N-methyl-d-asparaginezuur (NMDA), een selectieve agonist van het NMDA-receptorsubtype, maar niet (±) -_-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazool-4-propionzuur (AMPA) , een selectieve agonist van het AMPA-receptorsubtype of (±) -trans (1) -amino-1,3-cyclopentaandicarboxilzuur (ACPD), een selectieve agonist van het metabotropische receptorsubtype, bleek in staat tot het induceren van penis-erectie bij injectie in de paraventriculaire kern van vrij bewegende ratten (Melis et al., 1994b). Het pro-erectiele effect van 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience en Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA werd voorkomen door (+) MK-801, een niet-competitieve NMDA-receptorantagonist (Woodruff et al., 1987 ), geïnjecteerd in de paraventriculaire kern (Melis et al., 1994b). In lijn met deze resultaten, werd in telemetrieonderzoeken gericht op het volgen van de intracaverneuze druk, NMDA veel actiever gevonden dan agonisten van de andere exciterende aminozuurreceptorsubtypen wanneer ze werden geïnjecteerd in de paraventriculaire kern bij toenemende intracavernosale druk in wakkere of geanesthetiseerde mannelijke ratten (Zahran et al., 2000; Chen en Chang, 2003).

Zoals hierboven gesuggereerd voor oxytocine en dopamine, is het waarschijnlijk dat NMDA-receptoren die de erectie van de penis mediëren zich in de cellichamen van oxytocinerge neuronen bevinden, omdat de excitatorische aminozuurzenuwuitgangen botsen op oxytocinerge cellichamen in de paraventriculaire kern (Van Den Pol, 1991). Analoog aan wat gevonden is met dopamine receptor agonisten, wordt het pro-erectiele effect van NMDA blijkbaar gemedieerd door de activering van oxytocinerge neurotransmissie, die wordt afgeschaft door de oxytocine-antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine die wordt toegediend, maar niet in de paraventriculaire kern (zie Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005 en referenties daarin). Evenzo is NMDA-geïnduceerde activering van oxytocinerge neurotransmissie ook secundair aan de activering van stikstofoxide-synthase, omdat door NMDA geïnduceerde erectie van de penis wordt voorkomen door stikstofoxide-synthase-remmers (N-Nitro-N-methyll-arginine methylester en N- methyl-thio-l-citrulline) gegeven in de paraventriculaire kern, en NMDA geïnjecteerd in de paraventriculaire kern in doses die penis-erectie induceren, verhoogt de productie van stikstofoxide in de hypothalamische kern (zie Argiolas en Melis, 1995, 2004, 2005 en referenties daarin ). Wat dopamine-receptoragonisten betreft, kan de door NMDA geïnduceerde activering van stikstofoxidesynthase ook secundair zijn aan een verhoogde Ca2 + influx in oxytocinerge cellichamen door de Ca2 + kanaal-gekoppelde NMDA-receptoren, zoals getoond in verschillende neurale preparaten (voor een overzicht, zie Snyder, 1992; Southam en Garthwaite, 1993; Schuman en Madison, 1994 en referenties daarin). Stikstofoxide activeert op zijn beurt oxytocinerge neurotransmissie (zie hierboven). De oorsprong van glutamaterge projecties die paraventriculaire oxytocinerge neuronen die penectie door de penis bewerkstelligen, is niet bekend, hoewel sommige neuroanatomische en elektrofysiologische aanwijzingen erop duiden dat ze, tenminste gedeeltelijk, in de hippocampus kunnen ontstaan ​​(Saphier en Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Hoewel verder onderzoek nodig is om de oorsprong van de glutamaterge projecties naar de paraventriculaire nucleus beter te karakteriseren, wordt de betrokkenheid van glutaminezuur in de paraventriculaire kern bij de controle van de penis erectie en seksueel gedrag duidelijk ondersteund door microdialyse studies. Dienovereenkomstig waren de extracellulaire concentraties van glutaminezuur en asparaginezuur verhoogd in het dialysaat verkregen uit de paraventriculaire kern van mannelijke ratten die niet-contact erecties vertonen wanneer ze in de aanwezigheid van ontoegankelijke oestrogeen + progesteron-geprimede receptieve vrouwelijke ratten worden gebracht (Melis et al., 2004b), erecties van de penis die ook worden gemedieerd door de activering van centrale oxytocinerge transmissie (Melis et al., 1999a, b). Dergelijke toenames werden nog hoger gevonden wanneer copulatie met het receptieve vrouwtje was toegestaan ​​(Melis et al., 2004a). In overeenstemming met de hypothese dat een verhoogde activiteit van excitatorische aminozuren optreedt in de paraventriculaire kern tijdens de erectie en copulatie van de penis, worden zowel niet-contact erecties als copulatiegedrag (gedurende welke er in erecties van de erectie van de erectie optreedt) verminderd door blokkering van NMDA-receptoren in de paraventriculaire kern en deze vermindering wordt gevolgd door een afname van de toename van de productie van stikstofmonoxide die optreedt in deze hypothalamische kern in deze fysiologische contexten (Melis et al., 2000). Een toename in extracellulaire glutaminezuurconcentratie secundair aan een verminderde GABA-afgifte uit GABAergische zenuwuiteinden die botsten op excitatore aminozuurgerelateerde synapsen naast bloedplaatjes van oxytocinerge cellen, werd ook gevonden in de paraventriculaire kern na de blokkering van cannabinoïde CB1-receptoren door de CB1-antagonist SR 141761A, gegeven in de laterale ventrikels of direct in de paraventriculaire kern in doses die de erectie van de penis induceren (zie Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Een dergelijke toename leidde tot de activering van stikstofoxide-synthase in de cellichamen van oxytocinerge neuronen, waardoor de stikstofoxideproductie toenam. Stikstofmonoxide op zijn beurt activeert oxytocinerge neuronen die penisectie veroorzaken zoals hierboven beschreven. In overeenstemming met een dergelijk mechanisme, SR 141761A geïnduceerde penis erectie werd verminderd door de blokkade van NMDA-receptoren en door stikstofmonoxide-synthase-remmers, maar niet door de blokkade van dopamine of oxytocine receptoren in de paraventriculaire kern, terwijl het werd voorkomen door de blokkade van centrale oxytocinereceptoren door oxytocinereceptorantagonisten gegeven icv

3.3. Oxytocine-dopamine-interactie in het ventrale tegmentale gebied

Oxytocine induceert peniserectie wanneer het dosisafhankelijk wordt geïnjecteerd in het caudale deel van het ventrale tegmentale gebied (Melis et al., 2007). De laagste actieve dosis die unilateraal werd geïnjecteerd, was 20 ng, terwijl de hoogste geteste dosis 100 ng was. Het oxytocine-effect wordt gemedieerd door de activering van oxytocinerge receptoren, omdat de seksuele respons wordt opgeheven door de eerdere injectie van de oxytocine-antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine in het caudale ventraal tegmentale gebied. Deze receptoren zijn gelokaliseerd in de cellichamen van dopaminergische neuronen, die voornamelijk naar de schil van de nucleus accumbens projecteren. Dienovereenkomstig tonen (1) dubbele immunofluorescentie-onderzoeken aan dat oxytocinerge vezels in het caudale ventrale tegmentale gebied in nauw contact staan ​​met de cellichamen van dopaminerge neuronen, waarvan het merendeel positief werd gemerkt voor tyrosine-hydroxylase en de retrograde tracer Fluorogold eerder bevatte. geïnjecteerd in de schil van de nucleus accumbens (Melis et al., 2007), en (2) ventraal tegmentaal gebied oxytocine-geïnduceerde erectie van de penis komt gelijktijdig voor met een toename van de concentratie van extracellulaire dopamine in het dialysaat verkregen uit de schaal van de nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Oxytocine-geïnduceerde erectie van de penis komt ook gelijktijdig voor met een toename van de productie van stikstofmonoxide in het ventrale tegmentale gebied, waarbij beide responsen niet alleen door d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine en door de stikstofoxidesynthaseremmer S- antagoneren. methyl-thio-l-citrulline, maar ook door _-conotoxine, een spanningsafhankelijke Ca2 + -kanaalblokker en door ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazool [4,3-a] quinoxalin-1-one), een krachtige remmer van guanylaat cyclase, alle gegeven in het caudale ventrale tegmentale gebied vóór oxytocine (Succu et al., 2008). Aangezien veel van de Fluorogold-gelabelde dopaminerge cellichamen die in contact komen met oxytocinerge vezels, positief bevonden voor tyrosinehydroxylase in het caudale ventrale tegmentale gebied, werden ze ook positief gemerkt voor stikstofoxidesynthase en guanylaatcyclase (Succu et al., 2008), oxytocine geïnduceerde erectie van de penis kan worden gemedieerd door het volgende mechanisme. De activering van oxytocinerge receptoren in dopaminerge cellichamen door het peptide verhoogt Ca2 + influx binnen de cellichamen van dopaminerge neuronen. Dit activeert stikstofoxide-synthase, een Ca2 + -calmoduline-afhankelijk enzym, waardoor de stikstofoxideproductie wordt verhoogd. Stikstofoxide activeert op zijn beurt guanylaatcyclase, wat leidt tot een verhoogde concentratie van cyclisch GMP. Cyclisch GMP activeert dopaminerge neuronen die naar de nucleus accumbens projecteren. De rol van cyclisch GMP bij erectie van de penis geïnduceerd door oxytocine geïnjecteerd in het caudale ventrale tegmentale gebied wordt ook ondersteund door het vermogen van 8-broom-cyclische GMP, een actieve fosfodiësteraseresistente analoog van cyclisch GMP, om penis erectie te induceren wanneer geïnjecteerd in de caudaal ventraal tegmentaal gebied en om extracellulaire dopamine in het dialysaat uit de nucleus accumbens te verhogen (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Dit is in strijd met het mechanisme waarmee stikstofmonoxide oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern activeert, zijnde 8-broom-cyclisch GMP dat niet in staat is penis-erectie te induceren wanneer het in deze kern wordt geïnjecteerd (Melis en Argiolas, 1995b) (Fig. 2). Wat betreft de neurale paden geactiveerd door dopamine in de nucleus accumbens die leiden tot de erectie van de penis, deze zijn nog onbekend. De beschikbare gegevens suggereren echter dat deze routes dopamine-neurotransmissie in de paraventriculaire kern van de hypothalamus activeren. Dienovereenkomstig vindt door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis gelijktijdig plaats met een toename van extracellulaire dopamine, niet alleen in de nucleus accumbens, maar ook in de paraventriculaire kern en wordt geantagoniseerd door de dopamine-receptorantagonist haloperidol die in de paraventriculaire kern is geïnjecteerd (Melis et al., 2007). EENSamen ondersteunen deze resultaten het idee dat oxytocinerge neuronen afkomstig uit de paraventriculaire kern en naar het caudale ventraal tegmentale gebied projecteren, indien geactiveerd, oxytocine in dit gebied vrijgeven, waardoor een NO-cyclisch GMP-signaleringssysteem wordt geactiveerd, die op zijn beurt mesolimbische dopaminerge neuronen activeert (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Dopamine dat vrijkomt in de nucleus accumbens activeert op zijn beurt neurale paden die leiden tot de activering van incortoon-hypothalamische dopaminerge neuronen, die paraventriculaire oxytocinerge neuronen stimuleren die naar het ruggenmerg leiden en de erectie van de penis mediëren. Tegelijkertijd kan dopamine die vrijkomt in de paraventriculaire kern ook oxytocinerge neuronen activeren die naar extra-hypothalamische hersengebieden zoals het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus, de amygdala en misschien andere hersengebieden projecteren.

Zoals hierboven vermeld, verhoogt apomorfine in de paraventriculaire kern in een dosis die penis-erectie induceert ook de extracellulaire dopamineconcentratie in de nucleus accumbens, een effect dat wordt verminderd door de oxytocinereceptorantagonist d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Samen kunnen de bovenstaande neurale paden een hypothetisch neuraal circuit vormen met dopamine, oxytocine en andere neurotransmitters (bijv. Glutaminezuur, zie hieronder) dat niet alleen de seksuele prestaties beïnvloedt, maar ook seksuele motivatie en seksuele beloning. (zie sectie 4).

3.4. Oxytocine-glutaminezuurinteractie in het ventrale subiculum van de hippocampus

Oxytocine induceert de erectie van de penis bij injectie in de ventrale, maar niet in het dorsale subiculum, op een dosisafhankelijke manier (Melis et al., 2009b). De seksuele respons wordt gemedieerd door de stimulatie van oxytocine-receptoren, die wordt afgeschaft door de eerdere injectie van d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine op dezelfde plaats van oxytocine, zoals te vinden in andere hersengebieden (zie hierboven) . Wat de lokalisatie van deze receptoren betreft, suggereren de beschikbare gegevens dat ze gelokaliseerd zijn in de cellichamen van neuronen rijk aan stikstofoxide-synthase.

Dienovereenkomstig tonen microdialyseonderzoeken dat door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis gelijktijdig optreedt met een toename van de stikstofoxideproductie in het ventrale submiculum, en deze toename wordt niet alleen teniet gedaan door de eerdere injectie van de stikstofoxidesynthaseremmer S-methyl-thio-l-citrulline en door de stikstofoxide-scavenger hemoglobine, maar ook door d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine, allemaal toegediend op dezelfde plaats van oxytocine in doses die penis-erectie antagoniseren (Melis et al., 2010). Belangrijker is dat door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis ook gelijktijdig optreedt met een toename in de concentratie van extracellulair glutaminezuur in het ventrale subiculum, dat slechts ten dele wordt tegengewerkt door de niet-competitieve NMDA-receptorantagonist (+) MK-801 die in de ventrale submiculum (Melis et al., 2010). Samen suggereren deze resultaten dat nieuw gevormd stikstofoxide, door op te treden als een intercellulaire boodschapper, de glutaminezuurneurotransmissie activeert die leidt tot de erectie van de penis, mogelijk door neurale efferente projecties van de ventrale subiculum naar extra-hippocampale hersengebieden. In overeenstemming met deze hypothese, NMDA geïnjecteerd in het ventrale subiculum induceert penis erectie op een dosisafhankelijke manier, en dit effect wordt volledig geantagoniseerd door de eerdere injectie op dezelfde site van (+) MK-801, maar niet door S-methyl-thio-l-citrulline , hemoglobine of d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine (Melis et al., 2010). Met betrekking tot de neurale efferente paden die projecteren naar extra-hippocampale hersengebieden geactiveerd door exciterende aminozuren (dwz glutaminezuur) in het ventrale subiculum, is het waarschijnlijk dat deze glutamatergisch zijn, evenals de meerderheid van hippocampale efferente projecties. Op dit moment kan alleen worden gesuggereerd dat deze projecties de activiteit van mesolimbische dopaminerge neuronen moduleren, die op hun beurt de activiteit van incortoon-hypothalamische dopaminerge neuronen in de paraventriculaire kern moduleren, wat leidt tot de activatie van oxytocinerge neuronen het bemiddelen van penis erectie zoals reeds besproken (zie hierboven).

Dienovereenkomstig vindt erectie van de penis geïnduceerd door het ventrale subiculum oxytocine gelijktijdig plaats met een toename in de concentratie van extracellulaire dopamine in de schaal van de nucleus accumbens, en deze toename, zoals de erectie van de penis, wordt afgeschaft door d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocine in het ventrale subiculum vóór oxytocine (Melis et al., 2009b). Bovendien, aangezien het veneuze subiculum door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis ook wordt verminderd door (+) MK-801 geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, maar niet in de nucleus accumbens (Melis et al., 2009b) en gelijktijdig optreedt met een toename van extracellulaire cellen. glutaminezuur in het ventrale tegmentale gebied, maar niet in de nucleus accumbens, waarbij beide reacties zijn afgeschaft door d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine, geïnjecteerd in het ventrale subiculum vóór oxytocine (zie figuur 3), het is waarschijnlijk dat de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen secundair is aan een verhoogde glutamaterge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied. Dit suggereert dat er een glutaminezuur-dopamine-interactie bestaat die de erectie van de penis in het ventrale tegmentale gebied bestrijdt. Verdere studies zijn nodig om vast te stellen of de pro-erectiele efferente glutametergische routes van het subiculum naar het ventrale tegmentale gebied direct of indirect zijn, dwz door de prefrontale cortex of andere hersengebieden (zie Melis et al., 2009b en referenties daarin). Omdat de paraventriculaire kern ook glutamaterge projecties ontvangt van de hippocampus (zie hierboven en Saphier en Feldman, 1987), en glutaminezuur activeert paraventriculaire oxytocinerge neuronen inclusief die die naar het ventrale tegmentale gebied projecteren (zie Argiolas en Melis, 2005 en referenties daarin), en oxytocine in het ventrale tegmentale gebied induceert penis erectie en verhoogt de activiteit van mesolimbische dopaminerge neurons (zie hierboven), is het verleidelijk om te speculeren dat paraventriculaire oxytocinerge neuronen kunnen ook, althans gedeeltelijk, betrokken zijn bij de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen door oxytocine geïnjecteerd in het ventrale submiculum (zie sectie 4).

4. Slotopmerkingen

De hierboven besproken onderzoeken bevestigen en breiden vroege bevindingen uit die aantonen dat oxytocine bij mannelijke ratten een sleutelrol speelt in de centrale controle van penis-erectie op het niveau van de paraventriculaire kern van de hypothalamus en van het ruggenmerg. In het bijzonder, de meest recentstudies tonen aan dat oxytocine de erectie van de penis beïnvloedt, ook door te handelen in andere hersengebieden, dat wil zeggen het ventrale tegmentale gebied, het ventrale submiculum en de corticale corticale kern van de amygdala.

Op paraventriculair niveau is de belangrijkste nieuwe bevinding misschien de ontdekking van de expressie van alle dopaminereceptoren van de D2-familie (D2, D3 en D4) in de cellichamen van oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern (en in de supraoptische kern en het mediale preoptische gebied) (Baskerville en Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Dit levert sterke neuroanatomische ondersteuning van de hypothese dat dopamine- en dopaminereceptoragonisten direct oxytocinerge neuronen kunnen activeren die betrokken zijn bij de erectiele functie en niet alleen naar het ruggenmerg, maar ook naar extra-hypothalamische hersengebieden projecteren. In dit verband is het ook belangrijk dat de ontdekking dat dopaminereceptoragonist-geïnduceerde toename van intracaverneuze druk wordt verminderd door de blokkade van oxytocinerge receptoren in het lumbo-sacrale ruggenmerg (Baskerville et al., 2009). Inderdaad, hoewel dergelijk bewijs is verkregen bij verdoofde mannelijke ratten, bevestigt de bevinding de activering van een paraventriculo-spinale oxytocinerge dalende route betrokken bij door dopaminereceptor agonist geïnduceerde erectie van de penis. HEr moet echter nog steeds worden vastgesteld of erectie van de penis veroorzaakt door de stimulatie van dopamine-receptoren in oxytocinerge cellichamen secundair is aan de activering van een specifiek dopaminereceptorsubtype van de D2-familie (D2, D3 of D4) of als deze receptorsubtypen samenwerken bij het moduleren van de erectiele respons, mogelijk op verschillende manieren, afhankelijk van de context waarin penis erectie optreedt (zie Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Een andere belangrijke nieuwe bevinding is dat oxytocine de erectie van de penis induceert wanneer deze niet alleen in de paraventriculaire kern of het CA1-veld van de hippocampus wordt geïnjecteerd, maar ook in het ventrale tegmentale gebied, het ventrale submiculum en de corticale posterische kern van de amygdala. Deze hersengebieden werden niet getest in eerdere studies die aantoonden dat oxytocine bij mannelijke ratten spontane erectiestoornissen van de penis verhoogde, hoewel ze net als de lumbo-sacrale ruggenmerg-oxytocinerge projecties van de paraventriculaire kern ontvangen. Oxytocine werd inderdaad gevonden in staat tot het verhogen van spontane erectie-episodes van de penis, die optreden bij volwassen mannelijke ratten bij afwezigheid van enige seksuele prikkels, zoals die welke afkomstig zijn van de aanwezigheid van een toegankelijke of ontoegankelijke, met oestrogeen-progesteron geprimede, ovariëctomiseerde vrouwelijke rat of manipulatie van de geslachtsdelen, geïnjecteerd in de paraventriculaire kern en het CA1-veld van de hippocampus, maar niet in het dorsale submembraan, het laterale septum, de caudate nucleus, het mediale preoptische gebied, de ventromediale kern en de supraoptische kern (Melis et al. , 1986). In al deze studies werd de erectie van de penis gewoonlijk geteld wanneer de penis uit de penisschede tevoorschijn kwam door een waarnemer die zich tijdens het experiment niet direct bewust was van de gegeven behandelingen of later door het experiment te observeren dat was vastgelegd op een videoband met een videocamerainrichting. Elke penis-erectie-episode duurt 0.5-1 min. En gaat meestal gepaard met penisverzorging en / of heupflexies. In deze ratten wordt meestal geen experiment gedaan om het effect van seksuele ervaring of leeftijd vast te stellen of wanneer deze ratten kunnen worden verdeeld in lage of hoge responders op het pro-erectiele effect van oxytocine dat in de verschillende hersengebieden wordt geïnjecteerd. Dit geldt ook voor de meeste onderzoeken naar het pro-erectiele effect van andere neuropeptiden en geneesmiddelen die spontane erectie-episoden van de penis verhogen, waaronder dopamine-agonisten, exciterende aminozuren, ACTH-MSH, hexarelin en VGF-peptiden. Het pro-erectiele effect van deze verbindingen is echter herhaaldelijk bevestigd door telemetriemethoden, die het optreden van erectie van de penis bepalen door de toename in intracaverneuze druk die spontaan optreedt of na toediening van deze verbindingen op verschillende routes, dat wil zeggen, systemisch, intracerebroventricularly of rechtstreeks in specifieke hersenkernen, na het implanteren van een druk-microtransductor direct in de caverneuze corpora (zie Bernabè et al., 1999). In het ventrale tegmentale gebied induceert het ventrale submiculum en de posteromediale kern van de amygdala ook oxytocine de erectie van de penis door in te werken op oxytocinerge receptoren. Dit leidt tot de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen afkomstig uit het ventrale tegmentale gebied en uitsteekt naar de schil van de nucleus accumbens, zoals gemeten door de toename in extracellulaire dopamine concentratie in het dialysaat verkregen uit de schil van nucleus accumbens en door de vermindering van de erectiele respons geïnduceerd door het peptide geïnjecteerd in deze extra-hypothalamische gebieden, gevonden na de blokkering van dopaminerge receptoren in de nucleus accumbens (zie hieronder). Wat betreft de mechanismen die worden geactiveerd door de stimulatie van oxytocinerge receptoren in deze hersengebieden, die leiden tot de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en tot erectie van de penis, zijn de best geklaarde die welke optreden in het caudale ventrale tegmentale gebied. Sterker nog, hier laten farmacologische en immunofluorescentie resultaten zien dat oxytocine zenuwuiteinden invloed hebben op de cellichamen van dopaminerge neuronen die naar de schil van de nucleus accumbens projecteren (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Veel van deze neuronen zijn rijk aan stikstofoxidesynthase en in guanylaatcyclase. De stimulering van oxytocinerge receptoren in de cellichamen van deze dopaminergische neuronen veroorzaakt de activering van stikstofoxidesynthase leidend tot een verhoogde stikstofoxide-productie. Stikstofoxide activeert op zijn beurt guanylaatcyclase, waardoor de concentratie van cyclisch GMP wordt verhoogd, wat leidt tot de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en tot de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens, zoals gemeten door de toename van extracellulaire dopamine in het dialysaat uit de nucleus accumbens verkregen door intra-cerebrale microdialyse (Succu et al., 2008 ). Dopamine vrijgemaakt in de nucleus accumbens activeert op zijn beurt neurale paden die leiden naar erectie van de penis. Dit wordt ondersteund door het vermogen van dopamine-receptorantagonisten haloperidol en / of cis-flupentixol geïnjecteerd in de nucleus accumbens om door het ventrale tegmentale gebied oxytocine geïnduceerde erectie van de penis te verminderen (Succu et al., 2008). Een van de pro-erectiele routes lijkt incortale-hypothalamische dopaminerge neuronen te activeren, in het bijzonder die die naar de cellichamen van paraventriculaire oxytocinerge neuronen projecteren. Inderdaad oxytocine geïnjecteerd in het caudale ventrale tegmentale gebied verhoogt extracellulair dopamine niet alleen in de nucleus accumbens, maar ook in de paraventriculaire kern, en de blokkade van dopaminereceptoren in de paraventriculaire nucleus reduceert significant de door het ventrale tegmentale gebied oxytocine-geïnduceerde erectie van de penis (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). Het bestaan ​​van deze nucleus accumbens dopamine-paraventriculaire dopamine-paraventriculaire oxytocine-ventrale tegmentale gebied oxytocine-dopamine links wordt ook gesuggereerd door het vermogen van een pro-erectiele dosis apomorfine en van de D4-receptoragonist PD 168077 die in de paraventriculaire kern is geïnjecteerd om extracellulaire dopamine in de schil van de nucleus accumbens te verhogen (Succu et al., 2007), reactie dat wordt afgeschaft door d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine gegeven in het ventrale tegmentale gebied (Melis et al., 2009a, zie ook hieronder). Er is echter nog meer werk nodig om de neurale paden te identificeren die de nucleus accumbens verbinden met het incerto-hypothalamische dopaminerge systeem.

Het mechanisme waarmee oxytocine de erectie van de penis induceert en de mesolimbische dopaminerge neuronen activeert wanneer het in het ventrale subiculum of in de posteromediale kern van de amygdala wordt geïnjecteerd, is op dit moment slechts gedeeltelijk te begrijpen. In deze gebieden activeert oxytocine ook zijn eigen receptoren die leiden tot de activering van stikstofoxide-synthase, waardoor de productie van stikstofoxide wordt verhoogd. Stikstofmonoxide op zijn beurt activeert onbekende efferente projecties, die blijkbaar de glutamaterge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied verhogen. Glutaminezuur stimuleert vervolgens de mesolimbische dopaminerge neuronen die leiden tot de erectie van de penis. Deze hypothese wordt voornamelijk ondersteund door het vermogen van oxytocine geïnjecteerd in het ventrale submiculum om extracellulair glutaminezuur in het ventrale tegmentale gebied te verhogen (Fig. 3), en van de niet-competitieve NMDA-receptorantagonist (+) MK-801 geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, maar niet in de nucleus accumbens, om de erectie van de penis veroorzaakt door oxytocine geïnjecteerd ofwel in het ventrale submiculum of in de posteromediale kern te verminderen van de amygdala (Melis et al., 2009b). Op dit moment zijn er meer details beschikbaar voor de door de ventrale subiculum oxytocine geïnduceerde erectie van de penis. Hier lijkt de door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis secundair te zijn aan de activering van oxytocinerge receptoren die zich bevinden in de cellichamen van stikstofoxide-synthase bevattende neuronen. Dit veroorzaakt een toename van de productie van stikstofmonoxide, dat glutamaterge neurotransmissie activeert door op te treden als een intercellulaire boodschapper met een mechanisme vergelijkbaar met dat beschreven voor langdurige versterking (zie Snyder, 1992; Southam en Garthwaite, 1993; Schuman en Madison, 2004) . In overeenstemming met deze hypothese vindt oxytocine-geïnduceerde erectie van de penis gelijktijdig plaats met een toename van extracellulair glutaminezuur in het dialysaat uit het ventrale submembraan, en stimuleert stimulatie van aminozuurreceptoren in het ventrale submiculum door NMDA, penis-erectie. Glutaminezuur activeert op zijn beurt neurale efferente projecties, die leiden tot de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied, zoals hierboven vermeld. Als deze mechanismen ook in de posteromediale kern van de amygdala werkzaam zijn, is deze op dit moment niet bekend. Bovendien zijn verdere studies nodig om te bewijzen dat (1) oxytocinerge zenuwuiteinden en receptoren in het ventrale subiculum en in de posteromediale kern van de amygdala gelokaliseerd zijn in cellichamen van neuronen die stikstofoxide-synthase bevatten, (2) als deze neuronen uiteindelijk zijn onder controle van excitatory aminozuur (glutamaterge) synapsen en (3) om het signaalsysteem te identificeren dat wordt geactiveerd door stikstofmonoxide. In dit opzicht is het opmerkelijk dat het vermogen van oxytocine om de activiteit van stikstofoxide-synthase in de celmassa's van dopaminerge neuronen in het caudale ventrale tegmentale gebied en van nog onbekende neuronen in het ventrale submiculum en de posteromediale kern van de amygdala te verhogen, terugroept het vermogen van oxytocine om stikstofoxide-synthase in de cellichamen van oxytocinerge neuronen in de paraventriculaire kern te activeren (Melis et al., 1997). Echter, terwijl in het ventrale tegmentale gebied de verhoogde productie van stikstofoxide in de cellichamen van dopaminerge neuronen leidt tot de activering van deze neuronen door guanylaatcyclase en toenemende cyclische GMP te activeren, komt dit niet voor in de paraventriculaire kern. Dienovereenkomstig induceert 8-broom-cyclische GMP geïnjecteerd in de paraventriculaire kern niet de erectie van de penis, terwijl dit gebeurt wanneer geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied. Een andere signaalroute anders dan het stikstofoxidecyclische GMP-systeem is dan betrokken op het paraventriculaire niveau bij de activering van oxytocinerge neuronen die de erectie van de penis mediëren door endogeen en / of exogeen stikstofoxide (Melis en Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Fig. . 1). Aan de andere kant lijkt cyclisch GMP in het ventrale tegmentale gebied ook een sleutelrol te spelen bij de activering van mesolimbische dopaminerge neuronen en bij de toename van extracellulaire dopamine die voorkomt in het dialysaat dat wordt verkregen uit de schaal van de nucleus accumbens van mannelijke ratten geselecteerd voor het tonen of niet laten zien van niet-erotische penis erecties wanneer deze in de aanwezigheid van een ontoegankelijke ovariectomized receptieve (met oestrogeen + progesteron behandelde) vrouwelijke rat wordt gebracht. In deze experimentele omstandigheden wordt bij mannelijke ratten die niet-contact penis-erecties vertonen een toename van de extracellulaire dopamineconcentratie gevonden zoals verwacht, en deze toename wordt verder verhoogd, hoewel slechts bescheiden, door fosfodiësteraseremmers in het caudale ventraal tegmentale gebied (Sanna et al., 2009).

Het vermogen van oxytocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied, in het ventrale subiculum en in de corticale posterische cortex van de amygdala, samen met die van dopamine-agonisten geïnjecteerd in de paraventriculaire kern, om penis-erectie te induceren en om mesolimbische dopaminerge neuronen te activeren verdient enige commentaar . Ten eerste kunnen mechanismen die vergelijkbaar zijn met degene die hierboven worden genoemd, werkzaam zijn wanneer erectie van de penis plaatsvindt in fysiologische contexten, zoals tijdens copulatie (wanneer er sprake is van erectiestoornissen in de erectie) of tijdens niet-contact penis-erecties. Deze erecties zijn door feromonen gemedieerde penis erecties niet te onderscheiden van die geïnduceerd door geneesmiddelen of oxytocine, die optreden wanneer seksueel krachtige mannelijke ratten worden geplaatst in de aanwezigheid van een ontoegankelijke receptieve (ovariectomized oestrogeen + progesteron geprimede) vrouwelijke rat en worden beschouwd als een index van seksuele opwinding (Sachs, 1997, 2007). Hoewel deze resultaten niet aantonen dat oxytocine in deze gebieden een rol speelt bij erectie van de penis die optreedt in fysiologische contexten of na toediening van geneesmiddelen, versterken ze de vroege bevindingen verder, wat suggereert dat deze hersengebieden behoren tot die gebieden waar oxytocine centraal wordt toegediend ter verhoging van de hersenactiviteit. niet alleen spontane penisontstekingsepisodes gezien na pro-erectiele medicijnen, maar ook om mannelijk (en vrouwelijk) seksueel gedrag te verbeteren (zie Argiolas en Melis, 2004 en referenties daarin). Dienovereenkomstig neemt de oxytocine-concentratie toe in de hippocampus van mannelijke ratten die zijn behandeld met een pro-erectiele dosis apomorfine, een klassieke dopamine-agonist (Melis et al., 1990) en d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine, die oxytocine blokkeert receptoren, is buitengewoon effectief, niet alleen bij het verslechteren van copulatiegedrag (Argiolas et al., 1987a), maar ook het faciliterende effect van apomorfine op mannelijk copulatiegedrag (Argiolas et al., 1987b) bij seksueel sterke mannelijke ratten, tijdens welke in erectiestelsel erotische penis optreden. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine is ook buitengewoon krachtig in het verminderen van niet-contact erecties in seksueel krachtige mannelijke ratten, wanneer gegeven in hoeveelheden van nanogrammen in de laterale ventrikels, maar niet in de PVN (Melis et al., 1999a).

Ten tweede spelen mesolimbische dopaminergische neuronen een sleutelrol in de motiverende en belonende eigenschappen van natuurlijke versterkende stimuli, zoals voedsel, water en seksuele activiteit (Fibiger en Phillips, 1988; Wise en Rompre, 1989; Everitt, 1990). In het bijzonder wordt gedacht dat dopamine, afgegeven door deze neuronen, de transpositie van de motivationele aspecten van natuurlijke stimuli medieert in doelgericht gedrag, bijvoorbeeld in het geval van seksuele activiteit, het zoeken naar een seksuele partner en van geslachtsgemeenschap om beloning en voldoening te bereiken (Ga naar Grace, 2005). Dienovereenkomstig neemt de extracellulaire dopamineconcentratie toe in dialysaat uit de nucleus accumbens van seksueel krachtige mannelijke ratten gedurende blootstelling aan een ontoegankelijke ovariëctomiseerde oestrogeen + progesteron-geprimede receptieve vrouwelijke rat, en een dergelijke toename was zelfs hoger wanneer de mannelijke rat mocht copuleren met de receptieve vrouw (Pfaus en Everitt, 1995).

Ten derde ondersteunen de huidige resultaten de hypothese dat een neuraal circuit de paraventriculaire kern verbindt met het ventrale tegmentale gebied direct of indirect (door het ventrale submiculum en / of de corticale corticale kern van de amygdala) en de nucleus accumbens, en vanaf hier door onbekend terug naar de paraventriculaire nucleus om de activiteit te controleren van oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg leiden en de erectie van de penis en van oxytocinerge neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied, het ventrale submiculum en de corticale posteraire cortex van de amygdala bewegen, moduleren op deze manier activiteit van mesolimbische dopaminerge neuronen (Fig. 4). Dit complexe neurale circuit kan een rol spelen bij de integratie van neurale activiteiten die betrokken zijn bij de beheersing van de consumptieve (erectiele-ejaculatie) en anticiperende (motiverende en belonende) aspecten van mannelijk seksueel gedrag in fysiologische contexten. Sterker nog, extra-cellulaire dopamine neemt toe in de nucleus accumbens (Pfaus en Everitt, 1995) en in de paraventriculaire kern van seksueel krachtige mannelijke ratten tijdens blootstelling aan een ontoegankelijke vrouwelijke rat, wanneer niet-contact erecties optreden, en zelfs meer wanneer copulatie is toegestaan, bijv. wanneer er sprake is van erectiestoornissen in de erectie (Melis et al., 2003). Dus, hoewel verdere studies nodig zijn om de rol van endogene oxytocine in het ventrale tegmentale gebied, het ventrale submiculum en de amygdala tijdens niet-contact erecties en seksueel gedrag te verduidelijken, kan het dan redelijk zijn om aan te nemen dat dit hypothetische neurale circuit, terwijl het bijdraagt ​​aan de consumptie-aspecten van seksueel gedrag, in dezelfde tijd kan ook het mesolimbische dopaminerge systeem worden geactiveerd dat een neuraal substraat verschaft voor het verklaren van de lonende eigenschappen van seksuele activiteit (Everitt, 1990; Pfaus en Everitt, 1995). In dit opzicht is het opmerkelijk dat het mesolimbische dopaminerge systeem geactiveerd door oxytocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied hetzelfde is geactiveerd door drugs van misbruik zoals opiaten, cannabinoïden, amfetamine, cocaïne en alcohol (Tanda et al., 1997), en dat oxytocine in staat was de tolerantie en afhankelijkheid van cocaïne, morfine, alcohol en cannabinoïden te verminderen (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Concluderend lijkt het erop dat oxytocine niet alleen vrijkomt in het ventrale tegmentale gebied, maar ook in het ventrale subiculum en de corticale posterische corticale kern van de amygdala, mesolimbische dopaminerge neuronen kan activeren, die mogelijk betrokken zijn bij de positieve en belonende effecten van seksuele activiteit . De activering van mesolimbische dopaminerge neuronen kan direct zijn, door oxytocinerge receptoren in de cellichamen van mesolimbische dopaminerge neuronen, of indirect door de activering van glutaminezuur neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied.

Dopamine vrijgemaakt in de nucleus accumbens omhult op zijn beurt de activiteit van de incerto-hypothalamische dopaminerge neuronen in de paraventriculaire kern die ofwel erectie van de penis veroorzaakt (via activering van oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg projecteren), of seksuele motivatie en beloning (via activatie van oxytocinerge cellen). neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied, het ventrale subiculum of de cortexkern van de posterieure cortex van de amygdala projecteren). Omdat dopamine ook vrijkomt in de kern van accumbens en in de paraventriculaire kern wanneer erectie van de penis plaatsvindt in fysiologische contexten (bijv. Niet-contact erecties en copulatie) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), is het waarschijnlijk dat centrale oxytocinerge neuronen deelnemen aan neurale circuits die een interactie tussen het mesolimbische en het incerto-hypothalamische dopaminerge systeem mediëren. Deze neurale circuits kunnen een rol spelen, niet alleen in de consumerende fase van seksueel gedrag (bijvoorbeeld penis erectie en copulatie), maar ook in seksuele motivatie, seksuele opwinding en seksuele beloning.

Fig. 4.

Schematische weergave van een hypothetisch neuraal circuit met oxytocine dat invloed heeft op seksuele motivatie, beloning en seksuele prestaties, zoals gesuggereerd door de resultaten van dit hoofdstuk en eerdere rapporten. Oxytocinerge neuronen afkomstig uit de paraventriculaire kern en uitsteken naar het ruggenmerg wanneer ze bijvoorbeeld worden geactiveerd door dopamine en glutaminezuur (maar ook door andere neurotransmitters en / of neuropeptiden), bevorderen de penis erectie en seksuele prestaties door het activeren van oxytocinerge neuronen die naar het ruggenmerg uitsteken. Dopamine en glutaminezuur (maar ook neurotransmitters en neuropeptiden) in de paraventriculaire kern activeren ook oxytocinerge neuronen die naar het ventrale tegmentale gebied projecteren, waardoor mesolimbische dopaminerge neuronen worden geactiveerd die naar de nucleus accumbens projecteren, en die seksuele motivatie en beloning moduleren. Dopamine vrijgemaakt in de nucleus accumbens (NA's) activeert op zijn beurt nog onbekende neurale paden, die de activiteit van incortoon-hypothalamische dopaminerge neuronen (afkomstig uit de A13-A14 groepen van Dahlstrom en Fuxe) die langzamerhand botsen op oxytocinerge neuronen, inclusief die die het ruggenmerg, leidend tot penis erectie. Deze schakeling kan ook worden geactiveerd door oxytocine die niet alleen in het caudale ventrale tegmentale gebied wordt geïnjecteerd, maar ook in het ventrale submiculum en in de amygdala, die ook een oxytocinerge innervatie van de paraventriculaire kern ontvangen, mogelijk via direct of indirect glutamaterge efferent naar de ventrale tegmental gebied, leidend tot de modulatie van zowel seksuele motivatie als erectie van de penis. Ten slotte kan de bovenstaande schakeling ook worden geactiveerd door seksuele stimuli en feromonen, aangezien extracellulaire dopamine en glutaminezuur toenemen in de paraventriculaire kern (en in het mediale preoptische gebied) tijdens feromoon-gemedieerde niet-contact erecties en copulatie (voor geschikte referenties zie de Lijst met verwijzingen).

Erkenningen Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie ​​van het Italiaanse ministerie van Universiteit en van onderzoek aan AA en MRM

Referenties

Andersson, KE, 2001. Farmacologie van erectie van de penis. Pharmacol. Rev 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Stikstofmonoxide is een centrale bemiddelaar voor de erectie van de penis. Neurofarmacologie 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptiden en seksueel gedrag. Neurosci. Biobehav. Rev 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Centrale functies van oxytocine. Neurosci. Biobehav. Rev 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulatie van erectie van de penis: een overzicht van de rol van neurotransmitters en neuropeptiden. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. De rol van oxytocine en de paraventriculaire kern in het seksuele gedrag van mannelijke zoogdieren. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Centrale controle van de erectie van de penis: rol van de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. De oxytocine-antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine antagoniseert het mannelijke copulatiegedrag bij ratten. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Apomorfine-stimulatie van mannelijk copulatiegedrag wordt voorkomen door de oxytocine-antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine in ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventriculaire oxytocine induceert de erectie van geeuwen en penis in ratten. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocine: een extreem krachtige inductor van erectie van de penis en geeuwen bij mannelijke ratten. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventriculaire nucleus laesie voorkomt dat gapen en penis erectie wordt veroorzaakt door apomorfine en oxytocine, maar niet door ACTH bij ratten. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocine, een krachtige oxytocine-antagonist, antagoniseert de erectie van de penis en geeuw veroorzaakt door oxytocine en apomorfine, maar niet door ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Conotoxine voorkomt apomorfine en door oxytocine geïnduceerde erectie van de penis en geeuwen bij mannelijke ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocine stimuleert het lordose-gedrag bij vrouwelijke ratten. Neuropeptiden 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocine verbetert de mannelijke copulatiegedrag bij ratten. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Seksueel gedrag van oudere mannelijke ratten wordt gestimuleerd door oxytocine. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Seksuele impotentie is geassocieerd met een verminderde productie van oxytocine en een verhoogde productie van opioïde peptiden in de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Bewijs voor een directe projectie van de paraventriculaire kern van de hypothalamus naar hypothetische serotoninerge neuronen van de nucleus paragigantocellularis is betrokken bij de controle van de erectie bij ratten. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Stikstofmonoxide: een fysiologische bemiddelaar voor de erectie van de penis. Wetenschap 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interactie tussen dopamine en oxytocine bij de beheersing van seksueel gedrag. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamine-oxytocine-interactie bij erectie van de penis. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Stikstofmonoxide is betrokken bij mannelijk seksueel gedrag van ratten. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intracaverneuze druk tijdens erectie bij ratten: een integrale benadering op basis van telemetrische opname. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamine D4-receptorsignalering in de paraventriculaire hypothalamuskern van de rat: bewijs van natuurlijke koppeling met directe vroege geninductie en mitogeen-geactiveerde proteïnekinasefosforylatie. Neurofarmacologie 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Activering van dopamine D4-receptoren door ABT-724 induceert de erectie van de penis bij ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- en extra-hypothalamische vasopressine- en oxytocine-routes bij de rat. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. De dopaminerge innervatie van de supra-optische en paraventriculaire nucleus. Een licht- en elektronenmicroscopisch onderzoek. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocine vergemakkelijkt de seksuele ontvankelijkheid van met oestrogeen behandelde vrouwelijke ratten. Neuropeptiden 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Dopaminerge stimulatie van oxytocine-concentraties in het plasma van mannelijke en vrouwelijke apen door apomorfine en een D2-receptoragonist. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organisatie van projecties van de mediale kern van de amygdala: een PHAL-onderzoek bij de rat. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plasma-oxytocine neemt toe in de menselijke seksuele respons. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocine en seksueel gedrag. Neurosci. Biobehav. Rev 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. De Interactive Neurobiology of Affiliation, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 807. De New York Academy of Sciences, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Cannabinoïde CB1-receptoren in de paraventriculaire kern en centrale controle van de erectie van de penis: immunocytochemie, autoradiografie en gedragsstudies. Neuroscience 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Effect van exciterende aminozuurreceptoragonisten op de erectie van de penis na toediening aan de paraventriculaire kern van de hypothalamus bij ratten. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Elicitatie van erectie van de penis na activering van de hippocampusformatie bij de rat. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopaminerge neurotransmissie in de paraventriculaire kern van de hypothalamus bij centrale regulatie van erectie van de penis bij de rat. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Pro-erectiele effecten van dopamineD2-achtige agonisten worden gemedieerd door de D3-receptor bij ratten en muizen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Centrale regulatie van ejaculatie. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Preventie van cannabinoïde ontwenningssyndroom door lithium: betrokkenheid van oxytocinerge neuronale activering. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Bewijs voor het bestaan ​​van monoamine-bevattende neuronen in het centrale zenuwstelsel. I. Demonstratie van monoaminen in de cellichamen van hersenstamneuronen. Acta Physiol. Scand. 62 (suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Penisectie en geeuwen geïnduceerd door dopamine D2-achtige receptoragonisten bij ratten: invloed van stam en bijdrage van dopamine D2, maar niet D3- en D4-receptoren. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oxytocine verzacht amygdala-reacties op emotionele gezichten ongeacht de valentie. Biol Psychiatrie 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulatie door de mediale amygdala van copulatie en mediale preoptische dopamine-afgifte. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocine, vasopressine en de neurogenetica van socialiteit. Wetenschap 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2-receptoren in de paraventriculaire nucleus reguleren genitale responsen en copulatie bij mannelijke ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. De afgifte van oxytocine in de centrale amygdala van de rat moduleert het stress-coping-gedrag en de afgifte van exciterende aminozuren. Neuropsychopharmacology 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-fenylpiperazine-1-yl) methyl] imidazo (di) azinen als selectieve D4-liganden. Inductie van erectie van de penis door 2- [4- (2-methoxyfenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] pyridine (PIP3EA), een krachtige en selectieve D4-agonist. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Seksuele motivatie: een neurale en gedragsmatige analyse van de mechanismen die ten grondslag liggen aan mannelijke ratten met positieve en coperatieve reacties. Neurosci. Biobehav. Rev 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mesocorticolimbic dopamine systeem en beloning. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Frans, SJ, Totterdell, S., 2003. Individuele nucleus accumbens-projectie-neuronen ontvangen zowel basolaterale amygdala- als ventrale subiculaire afferenten bij ratten. Neuroscience 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Beoordelingen over Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Excitatorische effecten van intraventriculaire injecties van oxytocine op de reflex van de melkafgifte bij de rat. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofysiologisch bewijs voor faciliterende controle van oxytocine neuronen door oxytocine tijdens het zogen in de rat. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritische autoreceptoren op oxytocine-neuronen. In: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocine, Cellulaire en Moleculaire Benaderingen in Geneeskunde en Onderzoek. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York en Londen, pp. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Farmacologische kenmerken en anatomische verdeling van 3H oxytocine-bindingsplaatsen in het Wistar-rattenbrein bestudeerd met autoradiografie. Neuroscience 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Centrale controle van penis erectie. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamine en seksuele functie. Int. J. Impotentie Res. 13 (suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Neurale controle van de erectie. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Spinal proerectiel effect van oxytocine bij verdoofde ratten. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Ga naar, Y., Genade, AA, 2005. Dopaminerge modulatie van limbische en corticale aandrijving van nucleus accumbens in doelgericht gedrag. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Effecten van laesies in de hypothalamische paraventriculaire, supraoptische en suprachiasmatische kernen op vasopressine en oxytocine in de hersenen van de rat en het ruggenmerg. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Synthese en biologische activiteiten van (R) -5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4H-imidazo [4,5,1-ij] chinoline-5-amine) en zijn metabolieten. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Centrale mechanismen die de erectie van de penis regelen bij bewuste ratten: de dopaminerge systemen die verband houden met het proerectiel effect van apomorfine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Gerichte verstoring van het neuronale stikstofoxidesynthasegen. Cel 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopressine en oxytocine exciteren verschillende neuronale populaties in de centrale amygdala. Wetenschap 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. De D2 / D1-verhouding in het mediale preoptische gebied beïnvloedt de copulatie van mannelijke ratten. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Extracellulaire dopamine in het mediale preoptische gebied: implicaties voor seksuele motivatie en hormonale controle op copulatie. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Mannelijk seksueel gedrag. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Redacteuren), Hormonen, Hersenen en Gedrag. Academic Press, New York, pp. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oxytocine versterkt het amygdala-afhankelijke, sociaal versterkte leren en emotionele empathie bij de mens. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocine: cellulaire en moleculaire benaderingen in geneeskunde en onderzoek. Vooruitgang in Experimental Medicine and Biology, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. De verdeling van de projectie van de hippocampusformatie naar de nucleus accumbens bij de rat: een anterograde- en retrograde-mierikswortelperoxidase-onderzoek. Neuroscience 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. 5-HT (2C) -receptoractivatie is een gebruikelijk mechanisme op proerectiele effecten van apomorfine, oxytocine en melanotan-II bij ratten. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Het belang van de mediale amygdala bij de erectie van rattenpenuwen opgewekt door prikkels op afstand van oestrische vrouwtjes. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocine en verslaving: een beoordeling. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocine: de grote facilitator van het leven. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Selectieve istochemische demonstratie van dopamine-terminale systemen in di- en telencefalon van de rat: nieuw bewijs voor dopaminerge innervatie van nucleaire hypothalamische neurosecretoire kernen. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Verminderde seksuele respons na laesies van de paraventriculaire kern van de hypothalamus bij mannelijke ratten. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Het azuleenraamwerk als een nieuwe bioisostere: ontwerp van krachtige dopamine D4-receptorliganden die de erectie van de penis induceren. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxine: directe en aanhoudende blokkade van specifieke soorten calciumkanalen in neuronen, maar niet in spieren. Prot. Nat. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Sommige voorstellen met betrekking tot de organisatie van het centrale zenuwstelsel controle van penis erectie. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Een rol voor 5-hydroxytryptamine bij dalende remming van spinale seksuele reflexen. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. CNS-celgroepen die betrokken zijn bij de beheersing van de ischiocavernosus- en bulbospongiosus-spieren: een transneuronaal opsporingsonderzoek met behulp van het pseudorabies-virus. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. De fysiologie van mannelijk seksueel gedrag. In: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), The Physiology of Reproduction, vol. 2, tweede editie. Raven Press, New York, pp. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Invloed van oxytocine op seksueel gedrag bij mannelijke konijnen. Endocrinologie 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamine en seksueel gedrag. Neurosci. Biobehav. Rev 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Stikstofoxidedonoren induceren de erectie van de penis en gapen wanneer ze worden geïnjecteerd in het centrale zenuwstelsel van mannelijke ratten. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Centrale oxytocinerge neurotransmissie: een medicijndoelwit voor de behandeling van psycogenic erectiestoornissen. Curr. Medicijndoelen 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oxytocine-geïnduceerde gapende en penis erectie: plaats van actie in de hersenen. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfine-geïnduceerde gapende en penis erectie: plaats van actie in de hersenen. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfine verhoogt de plasma-oxytocine-spiegels bij ratten. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Bewijs dat apomorfine de erectie en het gapen van de penis induceert door oxytocine in het centrale zenuwstelsel af te geven. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Effect van apomorfine op oxytocineconcentraties in verschillende hersengebieden en plasma van mannelijke ratten. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Door apomorfine en oxytocine geïnduceerde erectie van de penis en gapen in intacte en gecastreerde mannelijke ratten: effect van seksuele steroïden. Neuro-endocrinologie 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Penisectie en gaping geïnduceerd door paraventriculaire NMDA-injecties worden gemedieerd door oxytocine. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Preventie door NG-nitro-l-arginine methylester van apomorfine- en oxytocine-geïnduceerde erectie en gapende penis: site van actie in de hersenen. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Dopamine-agonisten verhogen de stikstofoxideproductie in de paraventriculaire kern van de hypothalamus: correlatie met penis-erectie en gapen. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocine verhoogt de productie van stikstofmonoxide in de paraventriculaire kern van de hypothalamus: correlatie met erectie van de penis en gapen. Reg. Peptides 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. De productie van stikstofmonoxide is verhoogd in de paraventriculaire kern van de hypothalamus van mannelijke ratten tijdens contactloze erectie en copulatie van de penis. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. De oxytocine-antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocine vermindert niet-contact penis erecties in mannelijke ratten. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfine geïnjecteerd in de paraventriculaire kern van de hypothalamus voorkomt contactloze erecties en verslechtert copulatie: betrokkenheid van stikstofmonoxide. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Effect van exciterende aminozuur-, dopamine- en oxytocinereceptorantagonisten op niet-contact penis-erecties en paraventriculaire stikstofmonoxide productie bij mannelijke ratten. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Extracellulaire dopamine neemt toe in de paraventriculaire kern van mannelijke ratten tijdens seksuele activiteit. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonisme van cannabinoïde CB1receptoren in de paraventriculaire kern van mannelijke ratten induceert penis erectie. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Extracellulaire excitatoire aminozuren nemen toe in de paraventriculaire nucleus van mannelijke ratten tijdens seksuele activiteit: hoofdrol van NMDA-receptoren in erectiele functie. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, een selectieve dopamine D4-receptoragonist, induceert penisvergroting bij injectie in de paraventriculaire kern van mannelijke ratten. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. Door SR 141716A geïnduceerde erectie van de penis bij mannelijke ratten: betrokkenheid van paraventriculair glutaminezuur en stikstofmonoxide. Neurofarmacologie 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA en PD168077, twee selectieve dopamine D4-receptoragonisten, induceren de erectie van de penis bij mannelijke ratten: plaats en werkingsmechanisme in de hersenen. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocine geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied induceert penis erectie en verhoogt extracellulaire dopamine in de nucleus accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 955 en paraventriculaire nucleus van de hypothalamus van mannelijke ratten. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. De rol van oxytocine in de anticiperende en consumerende stadia van seksueel gedrag van mannelijke ratten. In: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Handbook of Oxytocin Research: Synthese, opslag en vrijgeving, acties en farmaceutische vormen. Nova Publishers Inc., New York, VS, pp. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oxytocine geïnjecteerd in het ventrale subiculum of de corticulaire posterische kern van de amygdala induceert penis-erectie en verhoogt extracellulair dopamine in de nucleus accumbens van mannelijke ratten. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocine induceert penis erectie wanneer geïnjecteerd in het ventrale submiculum: rol van stikstofmonoxide en glutaminezuur. Neurofarmacologie 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Vergelijkende farmacologie van humane dopamine D (2) -achtige receptor stabiele cellijnen gekoppeld aan calciumflux via Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Afgifte van oxytocine en vasopressine door magnocellulaire kernen in vitro: specifiek faciliterend effect van oxytocine op zijn eigen afgifte. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Veranderingen in de oxytocine- en vasopressinesecretie tijdens seksuele activiteit bij mannen. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocine is vereist voor borstvoeding, maar niet essentieel voor partus of voortplantingsgedrag. Proc. Natl. Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Biologisch profiel van L 745,870, een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de dopamine D4-receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocine in Maternal, Sexual en Social Behaviors, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 652. De New York Academy of Sciences, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oxytocine verzwakt affectieve evaluaties van geconditioneerde gezichten en amygdala-activiteit. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. De psychofarmacologie van seksueel gedrag. In: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress. Raven Press, New York, pp. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Stikstofmonoxide als een bemiddelaar van relaxatie van het corpus cavernosum als reactie op niet-adrenerge, niet-cholinergische neurotransmissie. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Gedragseffecten van NMDA geïnjecteerd in de hypothalamische paraventriculaire kern van de rat. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erectie opgeroepen bij mannelijke ratten door luchtgeur van oestrische vrouwtjes. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Contextuele benaderingen van de fysiologie en classificatie van erectiele functie, erectiestoornissen en seksuele opwinding. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Een contextuele definitie van mannelijke seksuele opwinding. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Co-existentie van NADPH-diaforase met vasopressine en oxytocine in de hypothalamische magnocellulaire neurosecretoire kernen van de rat. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Phosphodiesterase type 5-remmers vergemakkelijken contactloze erecties bij mannelijke ratten: plaats van actie in de hersenen en werkingsmechanisme. J. Sex. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Effecten van septum- en hippocampale stimuli op paraventriculaire nucleusneuronen. Neuroscience 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Gestereotypeerde gapende responsen geïnduceerd door elektrische en chemische stimulatie van de paraventriculaire nucleus van de rat. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Stikstofmonoxide en synaptische functie. Ann. Rev Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Stikstofmonoxide: eerst in een nieuwe klasse van neurotransmitters? Wetenschap 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressine en oxytocine in de hersenen en het ruggenmerg van zoogdieren. Trends Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Nieuwe dopamine-receptoren een half decennium later. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. De stikstofmonoxide-cyclische GMP-signaalroute in de hersenen van de rat. Neurofarmacologie 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Penisectie en gapen geïnduceerd door 5-HT1c-agonisten bij mannelijke ratten: verband met dopaminerge en oxytocinerge transmissie. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. De cannabinoïde CB1-receptorantagonist SR 141716A induceert de erectie van de penis door het verhogen van extracellulair glutaminezuur in de paraventriculaire kern van mannelijke ratten. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Stimulatie van dopamine-receptoren in de paraventriculaire kern van de hypothalamus van mannelijke ratten induceert penis-erectie en verhoogt extracellulaire dopamine in de nucleus accumbens: betrokkenheid van centrale oxytocine. Neurofarmacologie 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocine induceert peniserectie wanneer geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied van mannelijke ratten: rol van stikstofmonoxide en cyclische GMP. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoïden en heroïneactivering van mesolimbische dopaminetransmissie door een gemeenschappelijk mu1 opioïdreceptormechanisme. Wetenschap 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Oxytocinerge en serotoninergische innervatie van geïdentificeerde lumbosacrale kernen die de erectie van de penis in de mannelijke rat regelen. Neuroscience 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Oxytocine-immunoreactieve terminale synaps op oxytocine neuronen in de supraoptische kernen. Natuur (Londen) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli die de afgifte van oxytocine veroorzaken. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Red.), Handbook of Physiology. Sekte. 7, Endocrinology, vol. IV. American Physiology Society, Washington DC, pp. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogenie van de hypothalamische stikstofmonoxide synthase van de rat en colocalisatie met neuropeptiden. Mol. Cel Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Seksueel dimorfe expressie van oxytocine-bindingsplaatsen in voorhersenen en ruggenmerg van de rat. Neuroscience 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Vergelijkende verdeling van vasopressine V1b en oxytocine receptor messenger ribonucleïnezuren in de hersenen. Endocrinologie 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamaat- en aspartaat-immunoreactiviteit in hypothalamische presynaptische axonen. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Oxytocinerge innervatie van autonome kernen die de erectie van de penis in de rat beheersen. Neuroscience 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Histochemisch in kaart brengen van stikstofoxidesynthase in de hersenen van de rat. Neuroscience 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurofysine-bevattende route van de paraventriculaire kern van de hypothalamus naar een seksueel dimorfe motorische kern in het lumbale ruggenmerg. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Sociale status in paren van mannelijke eekhoornapen bepaalt de gedragsreactie op centrale oxytocinetoediening. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Hersenen dopamine en beloning. Ann. Rev Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Mannelijk seksueel gedrag activeert c-fos-achtig eiwit in oxytocine-neuronen in de paraventriculaire kern van de hypothalamus. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Verbindingen van het subiculum van de rat: topografie in relatie tot kolomvormige en laminaire organisatie. Gedrag Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. De interactie tussen MK-801 en receptoren voor N-methyl-d-aspartaat: functionele gevolgen. Neurofarmacologie 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oxytocine exciteert in plaats daarvan vermoedelijke oxytocine-neuronen in de supraoptische nucleus van de rat. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Laesies van de nucleus paragigantocellularis: effecten op het paargedrag bij mannelijke ratten. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Een tekort aan oxytocine van de muis voorkomt uitwerpsel van de melk, maar geen vruchtbaarheid of bevalling. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Verhoogde intracaverneuze penisdruk na injecties van exciterende aminozuurreceptoragonisten in de hypothalamische paraventriculaire kern van verdoofde ratten. J. Urol.