N-acetylcysteïne in de psychiatrie: huidig ​​therapeutisch bewijs en mogelijke werkingsmechanismen (2011)

 VOLLEDIGE STUDIE HIER

 Auteursrechten © 2011 Canadian Medical Association

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc en Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dean, Berk - Mental Health Research Institute, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Afdeling Klinische en biomedische wetenschappen, Barwon Health, Universiteit van Melbourne, Geelong; Berk - Jeugdgezondheid Orygen Research Centre, Parkville, en de School of Medicine, Faculteit der Gezondheid, Geneeskunde, Nursing and Behavioral Sciences, Deakin University, Geelong, Victoria, Australië

 Correspondentie naar: Dr. O. Dean, Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australië; E-mail: [e-mail beveiligd] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Maart 30, 2010 ontvangen; Herziene juni 2, 2010; Herziene juni 22, 2010; Geaccepteerd in juni 24, 2010.

Abstract

Er is een groeiend onderzoeksgebied dat de voordelen van alternatieven voor de huidige farmacologische therapieën in de psychiatrie onderzoekt. N-acetylcysteïne (NAC) komt naar voren als een nuttig middel bij de behandeling van psychiatrische stoornissen. Zoals vele therapieën, is de klinische oorsprong van NAC ver verwijderd van het huidige gebruik in de psychiatrie. Terwijl de mechanismen van NAC pas beginnen te worden begrepen, is het waarschijnlijk dat NAC voordelen biedt die verder gaan dan een voorloper van de antioxidant, glutathione, modulerende glutamaterge, neurotrope en inflammatoire pathways. Deze beoordeling schetst de huidige literatuur met betrekking tot het gebruik van NAC bij aandoeningen zoals verslaving, dwang- en verzorgingsstoornissen, schizofrenie en bipolaire stoornis. N-acetylcysteïne heeft veelbelovende resultaten laten zien in populaties met deze stoornissen, waaronder die waarbij de werkzaamheid van de behandeling eerder beperkt was. Het therapeutisch potentieel van dit geacetyleerde aminozuur begint te groeien op het gebied van psychiatrisch onderzoek.

Historisch gebruik van N-acetylcysteïne

N-acetylcysteïne (NAC) is gebruikt als een antioxidant voorloper van glutathion (γ-glutamylcysteinylglycine; GSH) in de behandeling van paracetamol overdosis voor meer dan 30 jaar.¹ Naarmate er meer wordt begrepen over de acties van NAC, zijn de klinische toepassingen ook verbreed. N-acetylcysteïne wordt nu veelvuldig gebruikt als mucolyticum en bij de behandeling van HIV, en het heeft werkzaamheid gerapporteerd in chronische obstructieve longziekte en contrast-geïnduceerde nefropathie.² Specifiek voor hersenstoornissen, NAC is getest met enige werkzaamheid bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.³ De huidige evaluatie zal de rol van NAC in de behandeling van psychiatrische aandoeningen en de mogelijke mechanismen van voordeel voor deze stoornissen onderzoeken.

Rol in oxidatieve homeostase

Het gebruik van NAC bij het herstel van de GSH-waarden is goed ingeburgerd (Fig 1). Glutathion is de primaire endogene antioxidant. Glutathion neutraliseert reactieve zuurstof- en stikstofspecies uit de cel door zowel directe als indirecte spoeling. Als de meest voorkomende en alomtegenwoordige antioxidant is het verantwoordelijk voor het behoud van het oxidatieve evenwicht in de cel. Dit gebeurt door zowel directe verwijdering van reactieve species door de vorming en afbraak van adducten en wordt ook gekatalyseerd door glutathion peroxidase (GPx) in een nicotinamide-adenine dinucleotide fosfaat (NADPH) -afhankelijke reactie. Het resulterende geoxideerde glutathion wordt vervolgens gereduceerd door glutathion reductase om de cyclus opnieuw te beginnen.⁴ Gliacellen bevatten veel hogere niveaus van GSH dan neuronale cellen en ondersteunen de GSH-productie van neuronen. Astrocyten geven GSH vrij in de extracellulaire ruimte en y-glutamyltranspeptidase breekt GSH af naar een cysteïne-glycine-dipeptide en glutamaat. Het dipeptide wordt gehydrolyseerd tot glycine en cysteïne en alle 3-aminozuren zijn dan beschikbaar voor neuronale GSH-synthese. Aangenomen wordt dat neurale GSH-productie primair wordt gemedieerd door astrocytische GSH-afgifte en astrocytische GSH-productie wordt snelheidbeperkt door cysteïne en het enzym glutamaat-cysteïne-ligase.^4,5

 Naast het verschaffen van cysteïne voor GSH-productie, is aangetoond dat NAC oxidatiemiddelen direct absorbeert, in het bijzonder de reductie van het hydroxylradicaal, OH en hypochloorzuur.⁶

Orale toediening van GSH alleen herstelt niet voldoende GSH-waarden. Het wordt snel gehydrolyseerd door de lever en darmen,⁷ en penetratie door de bloed-hersenbarrière is slecht. Evenzo is aangetoond dat orale toediening van L-cysteïne weinig effect heeft op GSH-spiegels in de hersenen als gevolg van first-pass metabolisme.^8-10 Orale toediening van NAC resulteert in verhoogde plasmaniveaus van cysteïne, wat uiteindelijk leidt tot een toename van plasma-GSH.^11,12 N-acetylcysteïne heeft aangetoond met succes de bloed-hersenbarrière te doorbreken en GSH-spiegels in hersenen te verhogen in diermodellen,^13-15 die relevant kan zijn voor de psychiatrie, waar veranderingen in GSH in de hersenen en andere redox-routes zijn aangetoond.

Interactie met inflammatoire mediatoren

Veranderingen in pro- en anti-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine (IL) -6, IL-1β en tumornecrosefactor (TNF) -α, zijn gemeld in populaties met depressie en in mindere mate in bipolaire stoornis en schizofrenie.^16,17 Deze ontstekingscytokinen zijn potentiële bijdragers aan de onderliggende pathofysiologie van deze stoornissen. N-acetylcysteïne heeft ontstekingsremmende eigenschappen (Fig 1) die verband houden met oxidatieve routes, wat een ander potentieel werkingsmechanisme kan zijn voor de voordelen van NAC in de psychiatrie.

N-acetylcysteïne heeft aangetoond dat het IL-6 niveaus verlaagt in hemodialysepatiënten,¹⁸ hoewel er geen verandering in deze niveaus werd gemeld na behandeling met NAC in een ratmodel van traumatisch hersenletsel.¹⁹ Omgekeerd waren verhoogde TNF-a- en IL-1β-spiegels verlaagd na behandeling met NAC in rattenmodellen van zowel traumatisch hersenletsel als focale cerebrale ischemie.^19,20 Van N-acetylcysteïne is ook aangetoond dat het de uitkomsten verbetert in lipopolysaccharide-modellen van ontsteking. Voorbehandeling met NAC voorkwam oxidatieve stress en verlies van versterking op lange termijn na blootstelling aan prenatale inflammatie.²¹ Bovendien resulteert lipopolysaccharidebehandeling in geremde ontwikkeling van oligodendrogliale cellen en myelinisatie die wordt verzwakt door toediening van NAC in gemengde culturen van ratten met glia.²²

De reducties in ontstekingscytokines door behandeling met NAC kunnen een mogelijk mechanisme zijn waarmee NAC de symptomen van psychiatrische stoornissen moduleert. Dit kan direct worden geassocieerd met de ontstekingsroute of door oxidatieve processen die gepaard gaan met een ontsteking. Verder onderzoek is nodig om deze mechanismen te verduidelijken.

Effecten op neurotransmissie

glutamaat

 Naast de effecten op de oxidatieve balans is ook aangetoond dat veranderingen in cysteïne niveaus neurotransmitteroutes moduleren, waaronder glutamaat en dopamine (DA; Fig 1).^23,24 Cysteïne helpt bij de regulatie van neuronale intra- en extracellulaire uitwisseling van glutamaat door de cystine-glutamaat-antiporter. Terwijl deze antiporter alomtegenwoordig is in alle celtypen, bevindt deze zich in de hersenen bij voorkeur op gliacellen.²⁵ Het dimeer, cystine, wordt opgenomen door astrocyten en uitgewisseld voor glutamaat, dat wordt vrijgemaakt in de extracellulaire ruimte. Dit vrije glutamaat lijkt remmende metabotrope glutamaatreceptoren op glutamaterge zenuwuiteinden te stimuleren en daardoor de synaptische afgifte van glutamaat te verminderen.²⁶ Gezien die relatie, kan de hoeveelheid cysteïne in het systeem, evenals de feedback via GSH-productie door neuronen, de hoeveelheid glutamaat die aanwezig is in de extracellulaire ruimte direct regelen. Verder is aangetoond dat GSH zelf de reactie van hersenen-N-methyl-d-aspartaatreceptor op glutamaat bij ratten versterkt.^27,28 Veranderingen in de niveaus van neuronale GSH kunnen niet alleen de beschikbare glutamaatniveaus veranderen, maar hebben ook directe gevolgen voor de glutamaterge functie.

 dopamine

 Naast modulerende glutamaatniveaus door de cystine-glutamaat-antiporter, is ook aangetoond dat NAC de DA-afgifte verandert. Na behandeling met amfetamine met rattenstriatale plakjes, is aangetoond dat NAC vesiculaire DA-afgifte bij lage doses in striatale neuronen vergemakkelijkt en afgifte in millimolaire concentraties remt.²⁹ Bij apen is aangetoond dat NAC beschermt tegen verlagingen van het DA-transporter-niveau na herhaalde toediening van methamfetamine,³⁰ suggereert één mechanisme waarbij verhoogde DA-afgifte werd vergemakkelijkt in het vorige onderzoek. Glutathion heeft ook aangetoond dat het glutamaat agonist-opgewekte DA-afgifte in striatale neuronen van de muis verhoogt.²³

Gebruik in de psychiatrie

 Er is een groeiende hoeveelheid literatuur die onderzoek doet naar het gebruik van NAC bij de behandeling van psychiatrische aandoeningen. Er is voorlopig bewijs voor het potentiële voordeel van NAC in een breed scala van aandoeningen. Veel van deze aandoeningen hebben beperkte behandelingsopties of suboptimale uitkomsten met de huidige behandelingen. De huidige beoordeling schetst het klinisch gebruik van NAC in de psychiatrie (samenvatting in Tabel 1).

 Addiction

 Er is een overvloed aan literatuur die glutamaterge afwijkingen bij verslaving impliceert.^47,48 Meer recentelijk verschijnen er gegevens die wijzen op een rol van oxidatieve stress in de pathofysiologie van verslaving aan misbruik drugs.^32,49-51 Onderzoek heeft de modulatie van glutamaterge routes door NAC in preklinische modellen onderzocht.^52,53 Van N-acetylcysteïne is aangetoond dat het de afname van cystine-glutamaat uitwisseling door de cystine-glutamaat antiporter terugdraait en daardoor helpt bij het herstel van glutamaterge paden in verslaving.^32,52 Deze eigenschappen hebben het een potentieel perspectief voor de behandeling van verslaving gemaakt. Veel van de volgende literatuur is gebaseerd op kleine klinische onderzoeken, niet-gerandomiseerde cohorten of case reports, maar is voldoende veelbelovend om de behoefte aan grotere, goed ontworpen studies te suggereren.

Marihuana-afhankelijkheid

Een recente studie door Gray en collega's³¹ onderzocht het gebruik van NAC (2400 mg / d) in een open-label studie van 24-afhankelijke marihuanagebruikers die aangaven belang te hebben bij het verminderen van hun gebruik. Na behandeling rapporteerden gebruikers reducties in dagen / week van gebruik en "aantal hits." Omgekeerd veranderden de cannabinoïde-maten in de urine niet significant tijdens de behandelingsperiode, hoewel de auteurs stellen dat de niveaus van cannabinoïden in urine bij gebruikers van 13 hoger bleven dan het detectiebereik van de test, waardoor onduidelijke resultaten met betrekking tot afname in gebruik worden verkregen. Naast het algemene gebruik, werden verminderingen in de gemelde compulsiviteit, emotionaliteit en doelgerichtheid met betrekking tot het gebruik van marihuana (gemeten met de marihuana-craving-vragenlijst) gerapporteerd, als gevolg van een verbetering in 3 van de 4-domeinen van de schaal.³¹

Nicotineverslaving

N-acetylcysteïne is ook onderzocht als een behandeling voor nicotineverslaving. Naast de modulatie van glutamaat om hunkeren en beloningsgedrag te verminderen, kan NAC een rol spelen als antioxidant bij een aandoening waarbij oxidatieve stress is gemarkeerd. Er is 1 placebo-gecontroleerd onderzoek (n = 29) geweest waarbij 2400 mg / dag NAC werd onderzocht als een behandeling voor het stoppen met roken.³² Deze studie registreerde deelnemersbeoordelingen van gebruik en hunkeren naar, evenals biochemische maatregelen om gerapporteerd gebruik te bevestigen. Er was geen significant verschil in het aantal gerookte sigaretten of koolmonoxideniveaus tussen NAC- en placebogroepen. Therapietrouw en bijwerkingen werden niet gerapporteerd. De auteurs merkten op dat alcohol een significante covariabele was en na de verwijdering van 2-uitschieters op basis van alcoholgebruik en het resulterende nicotinegebruik, was er slechts een post-hoc trend naar een lager aantal sigaretten dat in de NAC-groep werd gerookt, en dit kwam niet overeen met verminderde koolmonoxideniveaus. Vanwege de uitsluiting van deelnemers uit de analyse en de variabiliteit van het monster in termen van externe factoren zoals alcoholgebruik, was de steekproefomvang van deze studie te klein om definitieve conclusies te trekken.

Er is nog een kleinschalig onderzoek dat specifiek rokers omvat die niet van plan waren om na onderzoek van de NAC te stoppen met die onderzochte biomarkers bij rokers.³³ De uitkomst van de studie was om de effecten van NAC op de schadelijke biofysische aspecten van roken te beoordelen. Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan placebo- of NAC (1200 mg / d) -groepen en gedurende 6-maanden behandeld. Uit de studie bleek dat er in de NAC-groep afnamen waren in lipofiele DNA-adducten tussen baseline en eindpunt. Ook waren de 8-OH-dG-spiegels verlaagd, zowel tussen baseline en eindpunt, als vergeleken met de placebogroep. Deze gegevens wijzen op een afname van DNA-schade in de loop van het onderzoek. Bovendien was er na behandeling een verminderd aantal micronuclei aanwezig in de orale mucosa in de NAC-groep in vergelijking met de uitgangswaarde.

Cocaïneverslaving

In een kleine cross-over studie (n = 13), ontworpen om de verdraagzaamheid en veiligheid te bepalen, kregen deelnemers (die zich momenteel onthielden van cocaïnegebruik) gedurende 2400-dagen 2 mg NAC of placebo toegediend.³⁴ Vier dagen later werden de deelnemers overgestoken naar de alternatieve arm. Terwijl er geen tussentijdse verandering was in vermindering van onbedwingbare trek ten opzichte van placebo, toonde de binnengroepsanalyse aan dat de NAC-groep een significante vermindering in onbedwingbare trek, opnames en zelfgerapporteerd gebruik had vergeleken met de uitgangswaarde, die niet werd gezien in de placebo groep. Hoewel deze studie niet was gericht op het onderzoeken van de werkzaamheid, werd een signaal gevonden dat enig bewijsmateriaal bevatte om verder onderzoek te rechtvaardigen.

In een vervolgonderzoek werd een vergelijkbaar monster behandeld met 2400 mg NAC.³⁵ Resultaten van deze studie toonden aan dat NAC, gebaseerd op cue-reactivity slides, de interesse voor en interesse in cocaïne verminderde en ook de hoeveelheid tijd besteed aan het kijken naar de cocaïnegerelateerde dia's verminderde.

Na deze studies, voerde deze onderzoeksgroep een grotere open-label studie van NAC uit met behulp van 3-doses gedurende 4-weken.³⁶ Aanvankelijk ontvingen 8-deelnemers 1200 mg / dag NAC. Na het vaststellen van de verdraagbaarheid bij deze dosis, ontvingen nog een 9-deelnemer 1800 mg / dag NAC en uiteindelijk ontvingen 6-deelnemers 3600 mg / dag NAC. Hoewel dit niet statistisch significant was, vond deze studie reducties in de hoeveelheid die werd uitgegeven aan cocaïne, het aantal dagen gebruik en verbeteringen op basis van de Cocaine Selective Severity Assessment. De onderzoekers merkten op dat deze studie onvoldoende was en een placebo-gecontroleerd ontwerp vereiste om concrete beweringen te doen over de werkzaamheid van NAC bij de behandeling van cocaïneverslaving. Gezien deze resultaten zijn grotere goed ontworpen proeven vereist.

Pathologisch gokken

In een open-label studie met 29-deelnemers met een bevestigde pathologische verslaving aan gokken, Grant en collega's³⁷ toegediend 1800 mg (getitreerde dosis) van NAC gedurende 8 weken. Een gerandomiseerde studie van 13-responders werd vervolgens uitgevoerd gedurende de volgende 6-weken (constante dosis van 1800 mg / kg NAC vergeleken met placebo). Tijdens het open-labelonderzoek ondervonden 16-deelnemers een aanzienlijke vermindering van het gokgedrag. Daarvan kwam 13 overeen om deel te nemen aan de gerandomiseerde studie. Na een verdere 6-weken van NAC-behandeling werd 83% van de NAC-groep nog steeds als responders beschouwd, met slechts 28% in de placebogroep.

Obsessief-compulsieve stoornis

Overeenkomsten tussen hersengebieden die betrokken zijn bij verslaving en obsessief-compulsieve stoornis (OCS), inclusief de nucleus accumbens en de anterieure cingulate cortex.^54,55 Er zijn meldingen geweest van oxidatieve stress in populaties met OCS, waaronder verhoogde lipideperoxidatie;^56-59 verminderde vitamine E,⁵⁸ catalase, GPx en selenium;⁵⁹ verhoogd superoxide-dismutase;⁵⁹ en veranderingen in de algehele oxidatieve status.⁶⁰ Sommige van deze wijzigingen zijn in verband gebracht met de ernst van de symptomen.^57,59

Standaard eerstelijns therapieën voor OCD omvatten over het algemeen een combinatie van serotonineheropnameremmers (SRI's) en psychotherapie. Hoewel er enige werkzaamheid is met dit behandelingsregime, is tot 20% van de personen met OCS therapieresistent en heeft deze weinig voordeel.⁶¹ Er is enig bewijs dat glutamaterge afwijkingen suggereert bij personen met OCS; er is echter verdere karakterisatie vereist om te bepalen of dit een primair, causaal effect is of een bijproduct van hypermetabolisme en veranderde neurotransmissie in andere pathways.⁶²

Op dit moment is er alleen een 1-casusrapport over het gebruik van NAC bij patiënten met OCS.³⁸ Dit rapport toonde aanzienlijke voordelen bij een persoon die therapieresistent was. De deelnemer ondervond gedeeltelijk voordeel van de behandeling met fluvoxamine en vervolgde fluvoxamine tijdens een 13-week-onderzoek van 3 g NAC (inclusief dosistitratie naar 3 g). Tijdens de proef verbeterde de deelnemer zowel de Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale als de Hamilton Rating Scale for Depression-score. Voortdurende behandeling met fluvoxamine en NAC leidde tot dramatische verbeteringen in de controle van dwangmatig wassen en obsessionele triggers.

Trichotillomanie en huidaandoeningen

Een spectrale relatie tussen OCD en trichotillomanie (TTM) wordt beschreven en er is melding gemaakt van de werkzaamheid van SRI's in TTM, zoals bij ocs.⁶³ De respons op behandeling met SRI's bij individuen met TTM is echter inconsistent.⁶⁴ Er zijn ook vergelijkingen tussen TTM en verslavende aandoeningen gemaakt, aangezien impulsiviteit en disfunctionele beloningsroutes mogelijk werkzaam zijn bij beide soorten stoornissen, en er is enig voordeel geweest bij de behandeling van TTM met opioïde antagonisten.⁶⁵ Trichotillomanie kan een heterogene aard hebben, met één subgroep die meer lijkt op OCD en een andere subgroep die meer op verslaving lijkt.⁶⁶ Twee casestudies suggereerden voordelen van behandeling met NAC bij individuen met TTM.³⁹ De eerste betrof een 28-jarige man en de tweede een 40-jarige vrouw. Deze auteurs meldden dat 1800 mg NAC (getitreerd over een periode van enkele weken) het trekken van haar verminderde.

Er is 1 dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van NAC voor de behandeling van TTM uitgevoerd.⁴⁰ In deze studie kregen 50-individuen (45-vrouwen en 5-mannen) 1200 mg NAC of placebo gedurende 6-weken, gevolgd door nog eens 6-weken van 2400 mg NAC of placebo. De helft van het monster nam gelijktijdig medicijnen in, waaronder SRI's, serotonine-noradrenalineheropnameremmers en stimulantia. Vier deelnemers ondergingen psychotherapie. N-acetylcysteïne werd toegediend in combinatie met deze behandelingen. In de loop van de studie bleek NAC-behandeling de symptomen van TTM te verminderen in vergelijking met placebo. De meeste (88%) van de deelnemers voltooiden de 12-weekstudie. Effecten van behandeling werden waargenomen in week 9 en werden gedurende de rest van de studie voortgezet. Al met al leek NAC effectief te zijn in de behandeling van TTM.

In aanvulling op TTM suggereren veelbelovende voorlopige resultaten dat er behoefte is aan gecontroleerde studies naar andere verzorgingsstoornissen, waaronder nagelbijten en huidplukken.^39,41 Er is een casusrapport gepubliceerd over een persoon met zowel TTM- als nagelbijtgedragingen, waarbij nagelbijten ophield na 9 weken behandeling met NAC.³⁹ De deelnemer herviel na een onderbreking in de behandeling, maar hervatting van NAC resulteerde in een vermindering van de symptomen.³⁹ Een serendipitous bevinding van het voordeel van NAC behandeling in de vermindering van nagelbijten in een studie die voornamelijk onderzoekt naar NAC (2000 mg / d) in de behandeling van stemmingsstoornissen is gerapporteerd.⁴¹ Drie deelnemers die NAC innamen, rapporteerden een significante vermindering in nagelbijten tijdens de 6-maand kuur. Alle 3-deelnemers waren nog steeds onthouding van nagelbijten 1 een maand na het stopzetten van NAC.

Ten slotte is er een casusrapport over skin picking en NAC-behandeling.³⁹ Bij een vrouw die geen farmacologische interventies ontving, werd 600 mg / dag NAC toegediend. Gedurende de daaropvolgende 4-weken was de dosis verhoogd tot 1800 mg / dag, waarna zowel aandrang als feitelijk gedrag met betrekking tot huidpicking volledig waren kwijtgescholden.

Schizofrenie

Dopaminerge abnormaliteiten staan ​​historisch gezien op de voorgrond als onderzoeksdoelen voor schizofrenie, hoewel alle andere belangrijke neurotransmittersystemen, waaronder y-aminoboterzuur, serotonine, acetylcholine, glutamaat en noradrenaline ook zijn geïmpliceerd.⁶⁵ Verhoogd dopaminerge metabolisme in het striatum is gemeld. Het is aangetoond dat deze hyperdopaminerge toestand omgekeerd correleert met hypodopaminergie in de prefrontale cortex. Aangenomen wordt dat deze veranderingen leiden tot veranderingen in de uitvoerende functie en veel van de positieve symptomen van de stoornis.

In populaties met schizofrenie zijn stoornissen in het glutamaatmetabolisme en verlaagde glutamaatniveaus in de pre-frontale cortex gemeld.⁶⁸ Het is aangetoond dat de toevoeging van cysteïne de glutamaatniveaus door middel van glutamaat-cystine-uitwisseling moduleert, en van GSH is aangetoond dat het de binding van glutamaat aan N-methyl-d-aspartaatreceptoren moduleert.⁶⁹ N-acetylcysteïne kan gunstig zijn bij de behandeling van schizofrenie door zich te richten op zowel oxidatieve stress als glutamaterge disfunctie, wat suggereert dat het fenotype het resultaat is van interacties van meerdere neurotransmitterroutes⁷⁰ die interageren met oxidatieve en inflammatoire systemen, die bovendien betrokken zijn bij de stoornis.

Er is een groeiende hoeveelheid bewijs dat suggereert dat oxidatieve stress voorkomt bij mensen met schizofrenie en er zijn verbanden tussen de ernst van de oxidatieve stresssymptomen en het diagnostische subtype.^45,71-74 Of de effecten synchroon zijn met veranderde neurotransmissie of het resultaat van deze afwijkingen, is nader onderzoek. Bewijs voor een rol van oxidatieve stress in populaties met schizofrenie omvat polymorfismen in belangrijke GSH-pathway-genen en veranderde niveaus van antioxidanten (met correlaties tussen niveaus en ernst van symptomen).⁷⁵ Oxidatieve stress kan leiden tot veranderingen in lipidenmembranen, mitochondriale dysfunctie en veranderingen in DNA en eiwitten. Bij individuen met schizofrenie wordt aangenomen dat, hoewel er weinig veranderingen zijn aan neurale cellichamen, verbindingen en dendritische ontspruiting kunnen worden beïnvloed. Dit is een potentieel mechanisme waardoor oxidatieve stress bij deze aandoening betrokken is. Evenzo zijn veranderingen in de mitochondriale functie gemeld en de link naar energieopwekking kan een aanwijzing zijn voor de onderliggende pathologie van schizofrenie. Bovendien worden er steeds meer verbanden gelegd tussen oxidatieve stress en neurotransmissie bij psychiatrische aandoeningen.

Een grootschalig onderzoek naar NAC als adjunctieve therapie voor schizofrenie is uitgevoerd,⁴² met een 1000 mg, bi-dagelijks regime (vergeleken met placebo) naast de bestaande medicatie gedurende 6 maanden. In totaal namen 140-deelnemers deel aan deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie. Hiervan voltooide 60% de 6-maanden behandelingsproef. Er werden verbeteringen waargenomen in de negatieve symptomen, gemeten op de schaal voor positieve en negatieve symptomen. Verder werden ook verbeteringen in de globale functie en verbeterde abnormale bewegingen, met name akathisie, gemeld. Deze effectgrootten waren matig en verbeteringen gingen 1 maanden na het staken van de behandeling verloren. Dit monster werd als behandelingsongevoelig beschouwd, waarbij de gemiddelde ziekteduur 12-jaren was en meer dan 60% van de deelnemers die behandeld waren met clozapine. Gezien dit zijn de uitkomsten van de toevoeging van NAC opmerkelijk. Gastro-intestinale bijwerkingen werden het meest gemeld; de NAC- en placebogroepen verschilden echter niet statistisch.

Deze bevindingen werden verder ondersteund door een kwalitatieve analyse van de gegevens van de deelnemers. In dit rapport werd met behulp van een nieuwe methodologie een kwalitatieve analyse van patiëntrapporten en clinische observaties op een blinde manier uitgevoerd en werden de NAC- en placebogroepen vergeleken. Opkomende thema's toonden aan dat deelnemers die met NAC werden behandeld, verbeteringen in inzicht, zelfzorg, sociale interactie, motivatie, wilskracht, psychomotorische stabiliteit en stabilisatie van stemming vertoonden.⁷⁶ In een subset van de primaire studie bleek NAC de auditieve sensorische verwerking te moduleren, gemeten met behulp van negativiteit bij verkeerde combinatie, een marker van glutamaterge functie en een endofenotype van psychose. Vergeleken met gezonde controles, werd aangetoond dat personen met schizofrenie een verminderde negativiteit hadden bij baseline. Na 8-weken van NAC-behandeling (2000 mg / d) bleek nega- tiviteit van mismatch significant te verbeteren.¹² Een recent gevalrapport heeft ook significante verbeteringen in de symptomen aangetoond na 600 mg / dag NAC bij een jonge vrouw met therapieresistente schizofrenie. Details van de totale behandelingsduur worden echter niet verstrekt.⁴³

Bipolaire stoornis

Veranderingen in oxidatief metabolisme zijn ook beschreven in populaties met een bipolaire stoornis.^61,77 Net als bij schizofrenie zijn veranderingen in antioxidantenniveaus, verhoogde markers van lipideperoxidatie en eiwitcharbonylering gemeld. Deze veranderingen lijken verband te houden met de staat, vooral bij manie, waar verhoogde oxidatieve stress duidelijk lijkt. Dit is congruent met meldingen van hyperdopaminerge toestanden tijdens manische episodes.⁴⁶ Verder zijn ook verbanden gevonden tussen oxidatieve status en ziekteduur.⁷⁸

Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van NAC bij 75-deelnemers met een bipolaire stoornis werd uitgevoerd.⁴⁴ Deze 6-maanden studie omvatte de toevoeging van 2000 mg / d van NAC of placebo aan de gebruikelijke behandeling. Over de 6-maandperiode was er geen verschil tussen groepen in drop-outpercentages, waarbij 64% van de totale steekproef de proef voltooide. Beoordelingscijfers op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) en de Bipolar Depression Rating Scale toonden grote dalingen van depressieve symptomen (ongeveer 9-punten op de MADRS tussen NAC en placebogroepen aan het eindpunt). Akin voor de schizofrenie-studie, verbeteringen werden gezien op de schaal van globale verbetering, ernst en functie; deze effecten waren echter proportioneel groter, met grote effectgrootten op de meeste maatregelen. Opnieuw was er na stopzetting van de behandeling met NAC een convergentie met scores tussen de NAC- en de placebogroep, die een verlies aan voordeel vertoonde na uitwassen.

Discussie

N-acetylcysteïne lijkt veelbelovend in de behandeling van verschillende psychiatrische stoornissen. Veel van de besproken psychiatrische stoornissen hebben alleen voorlopige gegevens over de werkzaamheid van NAC bij hun behandeling getoond en verder onderzoek is vereist. NAC lijkt echter een veelbelovend therapeutisch doelwit te zijn en biedt een venster met behandelingsmogelijkheden op een gebied waar huidige behandelingen beperkt zijn of suboptimaal zijn gebleven.

Het schijnbare gebrek aan specificiteit van NAC in initiële onderzoeken is intrigerend en suggereert dat het gericht kan zijn op pathways die gemeenschappelijk zijn bij aandoeningen; oxidatieve stress lijkt een vrij niet-specifieke bevinding te zijn in een reeks van psychopathologieën, en ontregeling van glutamaat, ontstekingsroutes en DA worden eveneens op brede schaal beschreven. Aangezien de huidige diagnostische systemen fenomenologisch zijn gebaseerd en dat in geen enkele andere tak van geneeskunde fenomenologie en pathofysiologie lineair zijn verbonden, kan dit een intrinsieke beperking van ons classificatiesysteem weerspiegelen. Dit wordt onder de aandacht gebracht door het feit dat er uitgebreide overlap is tussen andere behandelingen en biomarkers voor verschillende aandoeningen. Aangezien de hoeveelheid bewijsmateriaal momenteel voorlopig is voor veel aandoeningen, is het mogelijk dat de werkzaamheid op sommige gebieden groter lijkt dan andere. Bovendien moet de precieze dosis NAC nog definitief worden vastgesteld. Dosis-finding-onderzoeken kunnen een grotere werkzaamheid bij hogere doses of gelijke werkzaamheid bij lagere doses aan het licht brengen. Terwijl het verdraagbaarheidsprofiel van NAC goedaardig lijkt, moet worden benadrukt dat er geen uitgebreid bewijsmateriaal is met langdurig gebruik. Sommige bijwerkingen, zoals pulmonale hypertensie, zijn gemeld in zeer hooggedoseerde dierstudies, maar zijn niet waargenomen in studies bij mensen.⁷⁹ Overwegende dat NAC in lage doses anti-epileptisch lijkt,⁸⁰ toevallen worden gemeld bij overdosering.⁸¹ Waakzaamheid is noodzakelijk.

Aangezien veel van deze aandoeningen veel op elkaar inwerkende potentiële pathofysiologische routes hebben, is verder onderzoek nodig om te bepalen hoe NAC voordelen biedt. Bio-marker en neuro-imaging platforms hebben het vermogen om deze problemen te verlichten. Bij aandoeningen zoals verslaving is glutamaat de primaire kandidaat geweest voor het werkingsmechanisme, terwijl bij schizofrenie en stemmingsstoornissen de GSH-hypothese de hypothese is geweest die werd gepostuleerd als verklaring voor het werkingsmechanisme van NAC. Gezien de interactie tussen glutamaat, de meest voorkomende neurotransmitter en andere neurotransmitterroutes, inclusief DA en serotonine, kunnen personen met stoornissen zoals depressie en schizofrenie echter baat hebben bij indirecte modulatie van deze routes door veranderingen in glutamaterge functie. Een veel voorkomend verband in de werkzaamheid van de behandeling kan oxidatieve stress zijn, waarvan is aangetoond dat deze bij de meeste van deze aandoeningen is veranderd. Bij cocaïneverslaving heeft het grootste deel van het onderzoek dat zich richt op werkingsmechanismen echter de modulatie van de cystine-glutamaat-antiporter door NAC als de meest waarschijnlijke oorzaak van voordeel betrokken.^26,82,83 Overwegende dat er overeenkomsten zijn tussen deze stoornissen door veranderingen in oxidatieve biologie en neurotransmissie en veranderingen in glutamaat-afhankelijke langetermijnpotentiëring en neuronale plasticiteit,⁸⁴ misschien kan de heterogeniteit van de onderliggende pathologieën, vooral in betrokken hersengebieden, leiden tot de onthulling van verschillende acties van NAC, afhankelijk van de stoornis.

Evenzo kan de modulatie van inflammatoire pathways ook een rol spelen in de voordelen die worden gezien na behandeling met NAC. De rol van ontsteking bij depressie heeft de meeste aandacht gekregen; ontstekingsroutes zijn echter betrokken bij de etiologie van andere stoornissen, zoals schizofrenie. Net als bij de atypische antipsychotica, die nieuwe gegevens hebben die een verscheidenheid aan werkingsmechanismen laten zien, waaronder bij ontstekingen,⁸⁵ hersenafledende neurotrofe factor⁸⁶ en oxidatieve stress,⁸⁷ werkzaamheid kan een summatieve interactie van effecten op verschillende paden blijken te zijn.

Over het algemeen impliceert dit onwaarschijnlijke therapeutische hulpmiddel nieuwe routes als levensvatbare therapeutische doelen. Dit opent de weg voor de ontwikkeling van andere rationele, hypothese-gebaseerde therapieën. Dat NAC veilig, aanvaardbaar en betaalbaar lijkt en direct beschikbaar is, draagt ​​bij aan zijn belangstelling.

voetnoten

Concurrerende belangen: Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie ​​van de Australian National Health and Medical Research Council (OD en MB, NHMRC No. 509109) en een Melbourne Research Scholarship (FG) aan de Universiteit van Melbourne. Dr. Berk verklaart een consultant te zijn geweest voor AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag en Servier; zijn instelling heeft subsidies ontvangen van het Stanley Medical Research Institute, MBF, de National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, de Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma en Servier; hij heeft honoraria ontvangen van Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay en Wyeth; en hij heeft reisfinanciering van Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth en Pfizer.

 Medewerkers: Drs. Dean en Berk hebben het onderzoek ontworpen. Dr. Dean heeft de gegevens verkregen en geanalyseerd met Drs. Giorlando en Berk. Alle auteurs hebben het artikel geschreven en beoordeeld en hebben de publicatie ervan goedgekeurd.

 Referenties

1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophen-vergiftiging: een casusrapport over het gebruik van acetylcysteïne. Am J Hosp Pharm. 1978, 35: 964-7 [.PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcysteïne voor antioxidanttherapie: farmacologie en klinische bruikbaarheid. Expert Opin Biol Ther. 2008, 8: 1955-62 [.PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Gecontroleerde studie van N-acetylcysteïne voor patiënten met de waarschijnlijke ziekte van Alzheimer. Neurologie. 2001, 57: 1515-7 [.PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione-routes in de hersenen. Biol Chem. 2003, 384: 505-16 [.PubMed]

5. Meister A. Glutathion, ascorbaat en cellulaire bescherming. Cancer Res. 1994, 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. De antioxiderende werking van N-acetylcysteïne: de reactie met waterstofperoxide, hydroxylradicaal, superoxide en hypochloorzuur. Gratis Radic Biol Med. 1989, 6: 593-7 [.PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. De systemische beschikbaarheid van oraal glutathion. Eur J Clin Pharmacol. 1992, 43: 667-9 [.PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Behoud van het glutathiongehalte in geïsoleerde hepatocyten. Biochem J. 1978; 170: 627-30. [PMC gratis artikel][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolisme van N-acetyl-L-cysteïne. Enkele structurele vereisten voor de deacetylering en de gevolgen voor de orale biologische beschikbaarheid. Biochem Pharmacol. 1989, 38: 3981-5 [.PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Dosisafhankelijke farmacokinetiek van N-acetylcysteïne na orale toediening aan de mens. Biopharm Drug Dispos. 1990, 11: 131-6 [.PubMed]

11. Holdiness MR. Klinische farmacie van N-acetylcysteïne. Clin Pharmacokinet. 1991, 20: 123-34 [.PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutathion-precursor, N-acetylcysteïne, verbetert mismatch-negativiteit bij schizofreniepatiënten. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2187-99 [.PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Therapeutische werkzaamheid van aortetoediening van N-acetylcysteïne als een chemoprotectans tegen beenmergtoxiciteit na intracarotide toediening van alkylerende stoffen, met of zonder glutathione-uitputting in een ratmodel. Cancer Res. 2001, 61: 7868-74 [.PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetylcysteïne remt uitputting van glutathione-spiegels in de hersenen bij ratten: implicaties voor schizofrenie [abstract] Int J Neuropsychopharmacol. 2004, 7 (S1): 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. De antioxidanten alfaliponzuur en N-acetylcysteïne reverse memory impairment en hersen oxidatieve stress bij verouderde SAMP8 muizen. J Neurochem. 2003, 84: 1173-83 [.PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Het mononucleaire fagocytensysteem en zijn cytokine inflammatoire netwerken bij schizofrenie en bipolaire stoornis. Expert Rev Neurother. 2010, 10: 59-76 [.PubMed]

17. Dinan TG. Ontstekingsmarkers bij depressie. Curr Opin Psychiatry. 2009, 22: 32-6 [.PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Effect van orale behandeling met N-acetylcysteïne op plasma-inflammatoire en oxidatieve stressmarkers bij peritoneale dialysepatiënten: een placebogecontroleerd onderzoek. Perit Dial Int. 2010, 30: 336-42 [.PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Remmend effect op de ontstekingsreactie van de hersenen na traumatisch hersenletsel bij ratten: een mogelijk neuroprotectief mechanisme van N-acetylcysteïne. Bemiddelaars Ontsteking. 2008, 2008: 716458. [PMC gratis artikel][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Toediening van N-acetylcysteïne na focale cerebrale ischemie beschermt de hersenen en vermindert ontstekingen in een rattenmodel van een experimentele beroerte. J Neurosci Res. 2004, 76: 519-27 [.PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Late behandeling met N-acetylcysteïne voorkomt dat de tijdens de dracht veroorzaakte tekorten bij de nakomelingen van moederdieren worden blootgesteld aan immunologische stress. Zeepaardje. 2008, 18: 602-9 [.PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. Modulatie van peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor-alfa-activiteit door N-acetylcysteïne verzwakt de remming van de ontwikkeling van oligodendrocyten in met lipo-polysaccharide gestimuleerde gemengde glia-culturen. J Neurochem. 2008, 105: 956-70. [PMC gratis artikel][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulatie van [3H] dopamine-afgifte door glutathion in striatale coupes van de muis. Neurochem Res. 2007, 32: 1357-64 [.PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidatieve neuronsterfte veroorzaakt door glutamaatopname-inhibitie in gekweekte hippocampale neuronen. J Neurosci Res. 2003, 71: 679-88 [.PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. De oorsprong en neuronale functie van in vivo niet-synaptisch glutamaat. J Neurosci. 2002, 22: 9134-41 [.PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Cystine / glutamaatuitwisseling reguleert presynaptische remming van de metabotrope glutamaatreceptor van excitatoire transmissie en kwetsbaarheid voor het zoeken naar cocaïne. J Neurosci. 2005, 25: 6389-93. [PMC gratis artikel][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Door glutathion geïnduceerde remming van Na + -onafhankelijke en -afhankelijke bindingen van L- [3H] -glutamaat in de hersenen van ratten. Life Sci. 1986, 39: 2411-8 [.PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutathion is een endogene ligand van rattenhersenen N-methyl-D-aspartaat (NMDA) en 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionaat (AMPA) -receptoren. Neurochem Res. 1997, 22: 1165-71 [.PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Het effect van N-acetylcysteïne op amfetamine-gemedieerde dopamine-afgifte in striatale plakjes van rattenhersenen door middel van ionenparen omgekeerde fase hoge prestatie vloeistofchromatografie. Biomed Chromatogr. 2009, 23: 658-64 [.PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effecten van N-acetyl-L-cysteïne op de reductie van dopaminetransporthersers in de hersenen behandeld met methamfetamine. Ann NY Acad Sci. 2004, 1025: 231-5 [.PubMed]

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteïne (NAC) bij jonge marihuanagebruikers: een open-label pilootstudie. Am J Addict. 2010, 19: 187-9. [PMC gratis artikel][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. De rol van cystine-glutamaat uitwisseling in nicotineafhankelijkheid bij ratten en mensen. Biol Psychiatry. 2009, 65: 841-5. [PMC gratis artikel][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effecten van orale toediening van N-acetyl-L-cysteïne: een onderzoek met meerdere biomarkers bij rokers. Kanker Epidemiol Biomarkers Vor. 2002, 11: 167-75 [.PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Veiligheid en tolerantie van N-acetylcysteïne bij van cocaïne afhankelijke personen. Am J Addict. 2006, 15: 105-10. [PMC gratis artikel][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Wordt de wens van cocaïne verminderd door N-acetylcysteïne? Am J Psychiatry. 2007, 164: 1115-7 [.PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Een open-label trial van N-acetylcysteïne voor de behandeling van cocaïneverslaving: een pilot-onderzoek. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 389-94 [.PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteïne, een glutamaat-modulerend middel, bij de behandeling van pathologisch gokken: een pilootstudie. Biol Psychiatry. 2007, 62: 652-7 [.PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteïne-augmentatie bij serotonineheropnameremmer Fractieve obsessief-compulsieve stoornis. Psychopharmacology (Berl) 2006; 184: 254-6. [PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcysteïne bij de behandeling van huidaandoeningen. J Clin Psychopharmacol. 2007, 27: 227-9 [.PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteïne, een glutamaatmodulator, voor de behandeling van trichotillomanie: een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Arch Gen Psychiatry. 2009, 66: 756-63 [.PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Spijker bijten dingen? Het effect van N-acetylcysteïne op nagelbijten. CNS Spectr. 2009, 14: 357-60 [.PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylcysteïne als een glutathion-precursor voor schizofrenie - een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. Biol Psychiatry. 2008, 64: 361-8 [.PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Gunstige effecten van N-acetylcysteïne in therapieresistente schizofrenie. World J Biol Psychiatry. 2009, 10: 626-8 [.PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylcysteïne voor depressieve symptomen bij bipolaire stoornis - een dubbelblinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie. Biol Psychiatry. 2008, 64: 468-75 [.PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: een nieuw behandelingsdoel in de psychiatrie. Trends Pharmacol Sci. 2008, 29: 346-51 [.PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Verhoogde serum superoxide dismutase en thiobarbituurzuur reactieve stoffen in verschillende fasen van de bipolaire stoornis en bij schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008, 32: 1677-81 [.PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamaattransmissie bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 169-73. [PMC gratis artikel][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptaties bij de uitwisseling van cystine-glutamaat liggen ten grondslag aan de terugval van cocaïne. Nat Neurosci. 2003, 6: 743-9 [.PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Cellulaire en moleculaire mechanismen betrokken bij de neurotoxiciteit van opioïde en psychostimulerende geneesmiddelen. Brain Res Rev. 2008; 58: 192-208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. De correlatie tussen vroege alcoholaftreksernst en oxidatieve stress bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009, 33: 66-9 [.PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooxidatieve / antioxidatieve homeostase bij heroïneverslaving en ontgifting. Bratisl Lek Listy. 2007, 108: 393-8 [.PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Herhaalde toediening van N-acetylcysteïne verandert de plasticiteit-afhankelijke effecten van cocaïne. J Neurosci. 2007, 27: 13968-76. [PMC gratis artikel][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. De glutamaterge verbindingen sarcosine en N-acetylcysteïne verminderen de inhibitie van de prepulse in de metabotrope glutamaat 5-receptor knockout-muizen. Psychopharmacology (Berl) 2010; 209: 343-50. [PMC gratis artikel][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. Een psychologisch en neuroanatomisch model van obsessief-compulsieve stoornis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008, 20: 390-408 [.PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuit van verslaving. Neuropsycho-farmacologie. 2010, 35: 217-38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioxidant enzymactiviteiten en malondialdehyde niveaus bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis. Neuropsychobiology. 2002, 46: 27-32 [.PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlatie tussen door lipide peroxidatie geïnduceerde TBARS-niveau en ernst van de aandoening bij obsessief-compulsieve stoornis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009, 33: 363-6 [.PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Onderzoek van het metabolisme van vrije radicalen en elementen van het afweersysteem van antioxidanten bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006, 30: 1039-42 [.PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium en plasma malondialdehyde niveaus en antioxidante enzymactiviteiten bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009, 33: 62-5 [.PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oxidatieve onbalans bij patiënten met obsessieve compulsieve stoornissen: een totale evaluatie van de oxidant-antioxidant-status. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008, 32: 487-91 [.PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analyse van de dosis-responsrelatie van SSRI bij obsessief-compulsieve stoornis. Mol Psychiatry. 2010, 15: 850-5. [PMC gratis artikel][PubMed]

62. Carlsson ML. Over de rol van de prefrontale cortex glutamaat voor de antithetische fenomenologie van obsessieve compulsieve stoornis en attention deficit hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001, 25: 5-26 [.PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologische en klinische bijwerkingen van stoornissen in de impulsbeheersing: een kritische beoordeling. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006, 256: 464-75. [PMC gratis artikel][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002, 46: 807-21. quiz 22-6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trichotillomanie over de hele levensduur. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009, 48: 879-83 [.PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Verslaafd aan haartrekken? Hoe een alternatief model van trichotillomanie de uitkomst van de behandeling kan verbeteren. Harv Rev Psychiatry. 2007, 15: 80-5 [.PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interacties tussen monoamines, glutamaat en GABA bij schizofrenie: nieuw bewijs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001, 41: 237-60 [.PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamaterge (N-methyl-D-aspartaatreceptor) hypofrontaliteit bij schizofrenie: te weinig sap of een niet goed bestuurd brein? Mol Pharmacol. 2010, 77: 317-26 [.PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Modulatie van glutamaatreceptorfuncties door glutathion. Neurochem Int. 2000, 37: 299-306 [.PubMed]

70. Carlsson A. Het neurochemische circuit van schizofrenie. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Suppl 1): S10-4. [PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. Een rol voor glutathion in de pathofysiologie van bipolaire stoornis en schizofrenie? Diermodellen en relevantie voor de klinische praktijk. Curr Med. Chem. 2009, 16: 2965-76 [.PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Verminderde glutathione niveaus en antioxidante enzymactiviteiten bij onbehandelde en behandelde schizofrene patiënten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009, 33: 1178-83 [.PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oxidatieve mechanismen bij schizofrenie en hun relatie met ziekte-subtype en symptoomprofiel. Psychiatry Clin Neurosci. 2009, 63: 693-700 [.PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oxidatieve stress bij psychiatrische stoornissen: evidence-base en therapeutische implicaties. Int J Neuropsychopharmacol. 2008, 11: 851-76 [.PubMed]

75. Carter CJ. Schizofrenie-susceptibiliteitsgenen convergeren op onderling verbonden routes die verband houden met glutamaterge transmissie en langetermijnpotentiatie, oxidatieve stress en oligodendrocyten-levensvatbaarheid. Schizophr Res. 2006, 86: 1-14 [.PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kwalitatieve methoden in vroege fase geneesmiddelenonderzoek: gegevens en methoden van een proef met N-acetylcysteïne bij schizofrenie. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; [E-publicatie voorafgaand aan druk]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oxidatieve stressmarkers bij bipolaire stoornis: een meta-analyse. J Affect Disord. 2008, 111: 135-44 [.PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine en glutathione antioxidant systeem bij patiënten in de vroege en late stadia van de bipolaire stoornis. J Psychiatry Neurosci. 2009, 34: 263-71. [PMC gratis artikel][PubMed]

79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, et al. S-Nitrosothiolen signaleren hypoxie-mimetische vasculaire pathologie. J Clin Invest. 2007, 117: 2592-601. [PMC gratis artikel][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Faciliterende werking van N-acetylcysteïne op het anticonvulsieve effect van natriumvalproaat bij muizen. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006, 98: 521-2 [.PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus na een massale intraveneuze overdosis van N-acetylcysteïne die leidt tot intracraniële hypertensie en overlijden. Ann Emerg Med. 2004, 44: 401-6 [.PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. De afgestompte cystine-glutamaat-an-tiporterfunctie in de nucleus accumbens bevordert door cocaïne geïnduceerd zoeken naar geneesmiddelen. Neuroscience. 2008, 155: 530-7. [PMC gratis artikel][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-acetylcysteïne-geïnduceerde blokkade van door cocaïne geïnduceerde herplaatsing. Ann NY Acad Sci. 2003, 1003: 349-51 [.PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-Acetylcysteïne keert door cocaïne geïnduceerde metaplasticiteit terug. Nat Neurosci. 2009, 12: 182-9. [PMC gratis artikel][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Het effect van atypische antipsychotica, perospirone, ziprasidone en quetiapine op microgliale activatie geïnduceerd door interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008, 32: 42-8 [.PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Expressie van hersenafhankelijk neurotrofisch factor-mRNA in hippocampus van de rat na behandeling met antipsychotica. J Neurosci Res. 2003, 71: 127-31 [.PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Langdurige antipsychotische behandelingen en cross-overstudies bij ratten: differentiële effecten van typische en atypische middelen op de expressie van antioxidant-enzymen en membraanlipideperoxidatie in de hersenen van de rat. J Psychiatr Res. 2007, 41: 372-86 [.PubMed]