Kommentarer: Nora Volkow er leder av NIDA. Dette dekker rollen av dopamin (D2) reseptorer og desensibilisering i avhengighet.
Volkow kan ha avdekket svar til avhengighet gåte
Psykiatrisk Nyheter Juni 4, 2004
Volum 39 Nummer 11 Side 32
Jim Rosack
Vanedannende lidelser kan være et ”skifte i målestokken” der normale stimuli ikke lenger anerkjennes som fremtredende, men effekten av misbruk av medisiner på hjernens dopaminsystem er svært fremtredende, mener NIDAs direktør.
Nora Volkow, MD, har studert menneskets hjerne respons på vanedannende stoffer i nesten 25 år. Nå, etter alle disse årene med klinisk observasjon og forskning, bruker hun sin stilling som direktør for Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk (NIDA) for å finne svaret på et grunnleggende spørsmål: hvorfor blir menneskets hjerne avhengig?
Faktisk, etter et kvart århundre som tenker på det villedende enkle spørsmålet, mener Volkow-bruk av sin egen forskning og den av andre avhengighetsforskere - nå at feltet er godt på vei til et svar.
Under hennes ledelse er NIDA-finansierte forskere på jakt etter svaret. Forrige måned delte Volkow tankene sine med en overfylt mengde under et fremtredende psykiaterforedrag på APAs årsmøte i New York City.
En omfattende undersøkelse har vist at alle rusmidler øker dopaminaktiviteten i den menneskelige hjernens limbiske system. Men, understreket Volkow, “mens denne økningen i dopamin er avgjørende for å skape avhengighet, forklarer det faktisk ikke avhengighet. Hvis du gir et misbruk av narkotika til noen, øker dopaminnivået. Likevel blir ikke flertallet avhengige. ”
I løpet av de siste tiårene har hjernedimensjonsstudier indikert at økningen i dopamin forbundet med rusmidler er mindre hos de som er avhengige enn hos de som ikke er avhengige av. Likevel, i de sårbare for avhengighet, fører denne forholdsvis mindre økningen i dopaminnivåer til et subjektivt intensivt ønske om å oppsøke rusmiddelet igjen og igjen.
Spiller dopamin en rolle i denne overgangen? ” Spurte Volkow. “Hva fører faktisk til tvangen til å ta stoffet som misbrukes? Hva gir næring til tapet av kontroll? ”
Imaging fyller i noen blanks
Fremskritt innen hjerneavbildningsteknikker har gjort det mulig for forskere å bruke forskjellige biokjemiske markører for å se på komponentene i dopaminsystemet - dopamintransportøren og dopaminreseptorene (minst fire forskjellige undertyper av dopaminreseptorer er hittil identifisert). I tillegg er forskere nå i stand til å se på endringer i hjernens metabolisme over tid, ved å bruke biokjemiske markører for glukose, for å se hvordan misbruksmidler påvirker stoffskiftet.
Disse fremskrittene har gjort det mulig for oss å se på de ulike stoffene for misbruk og hvilke spesifikke effekter og endringer [i dopaminsystemet] som er forbundet med hver av dem, ”forklarte Volkow. "Det vi trenger å vite er hvilke effekter og endringer som er vanlige for alle rusmidler."
”Det ble tidlig tydelig at noen misbruksmidler så ut til å påvirke dopamintransportøren, og andre ikke. Forskning fokuserte deretter på dopaminreseptorer og metabolisme for å finne vanlige effekter, forklarte Volkow. En av hennes studier på 1980-tallet viste konsistente reduksjoner i dopaminreseptorkonsentrasjonen, spesielt i ventral striatum, hos pasienter som var avhengige av kokain, sammenlignet med kontrollpersoner. Volkow var interessert i å finne at disse reduksjonene varte langvarig, langt utover løsningen på akutt tilbaketrekning fra kokainen.
"Reduksjonen i dopamin type 2-reseptorer er ikke spesifikk for kokainavhengighet alene," fortsatte Volkow. Annen forskning fant lignende resultater hos pasienter som var avhengige av alkohol, heroin og metamfetamin.
"Så hva betyr det, denne vanlige reduksjonen i D2-reseptorer i avhengighet?" Spurte Volkow.
Tilbakestille Salience Meter
"Jeg begynner alltid med de enklere svarene, og hvis de ikke fungerer, lar jeg hjernen min bli kronglete," bemerket Volkow, til publikumets glede.
Dopamin-systemet, sier hun, reagerer på fremtredende stimuli til noe som er enten behagelig, viktig eller verdt å være oppmerksom på. Andre ting kan også være fremtredende, for eksempel nye eller uventede stimuli eller aversive stimuli når de truer i naturen.
"Så dopamin sier virkelig: Se, vær oppmerksom på dette - det er viktig," sa Volkow. "Dopamin signaliserer fremtredende."
Men, fortsatte hun, dopamin holder seg vanligvis innenfor synapsen i bare kort tid - mindre enn 50 mikrosekunder - før det resirkuleres av dopamintransportøren. Så under normale omstendigheter, bør dopaminreseptorer være rikelig og følsomme hvis de skal ta hensyn til en kort serie med dopamin som er ment å bære meldingen "Vær oppmerksom!"
Med reduksjonen i D2-reseptorer assosiert med avhengighet, har individet redusert følsomhet for fremtredende stimuli som virker som naturlige forsterkere for atferd.
"De fleste misbruksdroger, men," sa Volkow, "blokkerer dopamintransportøren i hjernens belønningskretser, slik at nevrotransmitteren kan forbli i synapsen i en komparativ evighet. Dette resulterer i en stor og varig belønning, selv om personen har redusert antall reseptorer.
"Over tid lærer avhengige at naturlige stimuli ikke lenger er fremtredende," understreket Volkow. "Men misbruksmisbruket er det."
Så, spurte hun: "Hvordan vet vi hvilken kylling og egg som er?" Fører den fortsatte bruken av et misbruksmiddel til reduksjoner i D2-reseptorer, eller fører et medfødt lavere antall reseptorer til avhengighet?
Forskning tar nå opp på det spørsmålet, bekreftet Volkow. Og det ser ut til at sistnevnte kan være svaret. I ikke-tillatte personer som ikke har blitt utsatt for misbruk, er det et variert utvalg av D2-reseptorkonsentrasjoner. Noen normale kontrollpersoner har D2-nivåer så lave som noen kokainavhengige fag.
I en studie, sa Volkow, at forskere ga intravenøs metylfenidat til ikke-avhengige individer og ba dem om å vurdere hvordan stoffet fikk dem til å føle seg.
"De med høye nivåer av D2-reseptorer sa at det var forferdelig, og de med lavere nivåer av D2-reseptorer var mer sannsynlig å si at det fikk dem til å føle seg bra," rapporterte Volkow.
“Nå,” fortsatte hun, “dette betyr ikke nødvendigvis at personer med lave nivåer av D2-reseptorer er sårbare for avhengighet. Men det kan bety at individer som har høye nivåer av D2-reseptorer ender opp med for intens respons på den store økningen i dopamin som ses i misbruksmedisiner. Opplevelsen er iboende aversiv, og potensielt beskytter dem mot avhengighet. "
I teorien foreslo hun at hvis forskere i avhengighetsbehandling kunne finne en måte å forårsake en økning i D2-reseptorer i hjernen, "vil du kanskje kunne transformere de individene med lavere D2-nivå og skape aversiv oppførsel som svar på misbruk av stoffer."
Nylige funn fra en av Volkows postdoktorer viste at det er mulig hos mus å innføre et adenovirus i hjernen med genet for D2-reseptorproduksjon, noe som forårsaker en økning i D2-reseptorkonsentrasjonen. Som svar reduserer musene deres selvkontrollerte alkoholinntak tilsvarende. Andre forskere replikerte nylig også funnene med kokain.
"Men," advarte Volkow, "du trenger mer enn bare et lavt nivå av D2-reseptorer." Bildestudier av glukosemetabolisme har indikert at metabolismen synker betydelig i orbital frontal cortex (OFC) og cingulate gyrus (CG) som respons på kokain, alkohol, metamfetamin og marihuana hos de avhengige, sammenlignet med kontrollpersoner. Og, la hun til, er denne nedgangen i metabolisme sterkt korrelert med reduserte nivåer av D2-reseptorer.
Volkow postulerte at dysfunksjon i OFC og CG “fører til at individer ikke lenger kan bedømme stoffets fremtredende stilling - de tar misbrukerdroget tvangsmessig, men det gir dem ikke glede og har i de fleste tilfeller negative konsekvenser. ” Likevel kan de ikke slutte å bruke stoffet.
Andre studier viser at hemmende kontroll; belønning, motivasjon og kjøring; og lærings- og minnekretser er alle unormale hos personer med en vanedannende lidelse, bemerket hun. Som et resultat krever behandling av avhengighet en integrert systemtilnærming.
"Ingen velger å bli avhengige," konkluderte Volkow. "De er rett og slett ikke i stand til å velge å ikke være avhengige."
;