PLoS One . 2016; 11(9): e0162480.
Publisert på nett 21. september 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0162480
PMCID: PMC5031462
Samantha Huo,1 Anthony R. Scialli,2,3 Sean McGarvey,2 Elizabeth Hill,2 Buğra Tügertimur,4 Alycia Hogenmiller,2 Alessandra I. Hirsch,5 og Adriane Fugh-Berman2,*
Johnson Rajasingh, redaktør
Abstrakt
Testosteronprodukter anbefales av enkelte forskere som svar på en diagnose eller formodning om "lavt testosteron" (lav-T) for kardiovaskulær helse, seksuell funksjon, muskel svakhet eller sløsing, stemning og oppførsel og kognisjon. Vi gjennomførte en systematisk gjennomgang av 156 godkjente randomiserte kontrollerte forsøk hvor testosteron ble sammenlignet med placebo for en eller flere av disse tilstandene. Vi inkluderte studier i bibliografiske databaser mellom januar 1, 1950 og April 9, 2016, og ekskluderte studier som involverte kroppsbygging, prevensjonsvirkning, eller behandling av noen tilstand hos kvinner eller barn. Studier med flere relevante endepunkter ble inkludert i alle relevante tabeller. Testosterontilskudd viste ikke konsistent fordel for kardiovaskulær risiko, seksuell funksjon, humør og atferd eller kognisjon. Studier som undersøkte kliniske kardiovaskulære endepunkter har ikke favorisert testosteronbehandling over placebo. Testosteron er ineffektivt ved behandling av erektil dysfunksjon og kontrollerte studier viste ikke en konsistent effekt på libido. Testosterontilskudd økte konsekvent muskelstyrken, men hadde ikke gunstige effekter på fysisk funksjon. De fleste studier på humørrelaterte endepunkter fant ingen gunstig effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologisk velvære eller humør. Reseptbeløpet for testosterontilskudd for lavt T for kardiovaskulær helse, seksuell funksjon, fysisk funksjon, humør eller kognitiv funksjon er uten støtte fra randomiserte kliniske studier.
1. Innledning
Testosteron og metyltestosteron markedsføres i USA for menn med medfødt eller ervervet hypogonadisme. Noen utøvere har brukt testosteronpreparater til å behandle en rekke symptomer som er identifisert som "lavt testosteron" (lavt T), et begrep som ikke er jevnt definert. Vi presenterer en systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier (RCT) som evaluerte bruk av testosteronbehandling mot placebo eller inaktiv komparator hos voksne menn for kardiovaskulær helse, seksuell funksjon, muskel svakhet / sløsing, humør og atferd eller kognisjon. Vi inkluderte ikke studier av testosteron hos menn med manglende eller skadede testikler, eller som hadde Klinefelter syndrom eller andre genetiske anomalier. Vi inkluderte ikke studier om bruk av testosteron for noen indikasjon hos kvinner eller barn, bruk av androgener i prevensjon, eller bruk av androgener for kroppsbygging eller atletisk ytelse.
2. metoder
2.1 Datasøk, syntese og analyse
Datastyrt litteratur søk ble utført i PubMed, Embase, og APA PsycNET. Søker var begrenset til menneskelige menn, men var ikke begrenset av språk eller dato. PubMed-søket ble utført ved hjelp av MeSH-termen "testosteron" og modifikatorene "administrasjon og dosering", "bivirkninger", "mangel", "standarder", "terapeutisk bruk" eller "terapi." Den opprinnelige PubMed-søk ble utført for studier publisert mellom januar 1, 1950 og November 26, 2013. Embase-søket ble utført ved hjelp av Emtree-nøkkelbetegnelsen "testosteron", modifisert av "bivirkning", "androgenmangel", "terapi", "legemiddeldose" eller "klinisk prøve". Den opprinnelige Embase-søk ble utført for studier publisert mellom januar 1, 1974 og November 26, 2013. PsycNET-søket ble utført ved bruk av begrepet "testosteron" modifisert av "avhengighet", "rusmiddelavhengighet", "terapi", "behandling" eller "mangel". Den opprinnelige PsycNET-søk ble utført for studier publisert mellom januar 1, 1806 og November 26, 2013. Alle søk ble gjentatt i april 9, 2016 for å identifisere kliniske forsøk som ble publisert siden det første søket, så det siste søket inkluderte mer enn fire tiår med forsøk fra alle databaser.
2.2 Study Selection
Søkeresultatene ble kombinert med EndNote og duplikater ble slettet. Disse resultatene ble filtrert ved hjelp av nøkkelbetegnelsen "klinisk prøve". Titler og abstrakter ble gjennomgått for å identifisere RCTs og eliminere irrelevante studier. Relevante studier ble hentet.
2.3 Data Extraction
Data ble hentet inn i tabeller av 4 uavhengige anmeldere i henhold til nærvær av informasjon om kardiovaskulær helse, seksuell funksjon, muskel svakhet / sløsing, humør og oppførsel eller kognisjon. Studier med flere relevante endepunkter ble inkludert i alle relevante tabeller. Gjennomgå artikler ble identifisert og hentet, og deres referanselister ble søkt etter primære publikasjoner av RCTs.
Noen studier som inkluderte randomisert kontrollert design, omfattet også åpne kontinuasjonsfaser. Vi evaluerte og oppsummerte de randomiserte kontrollerte delene av disse studiene. Selv om vår primære interesse var bruken av testosteron for behandling av hypogonadisme, men definert av studieforfattere, inkluderte vi testosteronprøver hos eugonadale menn. I noen studier ble eugonadale individer randomisert til å motta testosteron eller en komparator (vanligvis placebo), og hypogonadale pasienter ble bare behandlet med testosteron. Vi evaluerte og oppsummerte bare de randomiserte delene av disse studiene.
2.4 Kvalitetsvurdering
Vi vurderte kvaliteten på studiene med en 5-punkt Jadad-poengsum. For å være så inkluderende som mulig inkluderte vi alle studier identifisert uansett Jadad-poengsum. For kun kliniske endpoints (angina / iskemi, kongestiv hjertesvikt og erektil dysfunksjon) inkluderte vi også en analyse av studier begrenset til Jadad-score på 4 eller 5. Vi aksepterte hvilke kriterier som ble brukt av individuelle studieforfattere til å definere lavt testosteron.
3. resultater
Figur 1 viser eksklusjonskriteriene som ble brukt til å velge 226 kvalifiserende artikler fra 11 417 gjennomgåtte sammendrag. Selv om de fleste studiene ble beskrevet av forfatterne som randomiserte, indikerte ikke alle arten av randomiseringsprosedyrene. Noen studier inkluderte identisk antall forsøkspersoner i behandlings- og eksponerte tilstander, noe som tyder på at tildelingen ikke var tilfeldig. Etter videre undersøkelse oppfylte ikke 70 artikler våre kriterier, så det endelige datasettet inkluderte 156 artikler.
3.1 kardiovaskulær helse
Tabell 1 oppsummerer utdrag fra studier som fokuserte på effekten av testosteron på kardiovaskulære endepunkter, inkludert 17 studier på iskemi/angina, 6 på hjertesvikt (CHF), 25 på lipider og 11 på inflammatoriske og koagulasjonsmarkører.
3.1.1 koronararteriesykdom
I studier som undersøkte effekten av testosteron på pasienter med koronar arteriesykdom (CAD), ble kvalifiserte menn generelt identifisert basert på stabil angina, angiografiske tegn på en viss grad av koronararterieokklusjon eller en historie med hjerteinfarkt (MI). Seks studier involverte menn der studieforfatterne rapporterte tegn på hypogonadisme enten klinisk [ 1 ] eller basert på plasmatestosteronkonsentrasjon [ 2–6 ] ; resten inkluderte menn uten hensyn til plasmatestosteronkonsentrasjon. Alle unntatt tre av studiene evaluerte ST-segmentdepresjon på en arbeidsstresstest ved hjelp av en modifikasjon av Bruce - protokollen. En av studiene som ikke brukte Bruce-protokollen evaluerte funn på elektrokardiografi (EKG) og Holter-monitorering, uten spesifisering av en arbeidsprotokoll.[ 7 ] En annen studie la til enkeltfotonemisjonscomputertomografi (SPECT) for å evaluere for mangler i myokardielt opptak av en merket perfusjonstracer.[ 8 ] Én studie brukte magnetisk resonansavbildning (MR) estimater av myokardielt perfusjon.[ 3 ] Én studie evaluerte endring i koronararteriekalsiumscore over tid, og viste ingen forskjell mellom testosteron og placebo.[ 6 ]
To studier evaluerte brakialarteriens respons på frigjøring av okklusjon som en indikator på følsomhet for lokale vasodilatatorer hos menn med koronararteriesykdom og adresserte ikke direkte koronararteriene; begge rapporterte resultater som var gunstige for testosteronbehandling. [ 9 , 10 ] To studier på tilsynelatende friske menn med biotilgjengelig testosteron <4.44 nM (128 ng/dl) eller totalt testosteron ≤15 nM (432 ng/dl) fant ingen endring i brakialarteriens reaktivitet som respons på transdermal testosteron- eller dihydrotestosteronbehandling. [ 5 , 11 ] Studien som brukte MR viste ingen effekt av 8 uker med oral testosteronundekanoatbehandling på myokardperfusjon, selv om det var økt perfusjon av de segmentene som forsynes av en uhindret koronararterie. [ 3 ]
Tre studier brukte akutte behandlinger med intravenøs (IV) testosteron rett før anstrengelsestesting. To av studiene viste gunstige effekter av behandlingen på tid til ST-segmentdepresjon.[ 2 , 12 ] Én studie viste ingen effekt på EKG eller SPECT som tyder på iskemi.[ 8 ] En ettårig studie viste fordeler med testosteronbehandling på ST-segmentdepresjon.[ 4 ] De resterende åtte studiene evaluerte behandlinger med varighet på 2 til 24 uker.[ 1 , 3 , 10 , 11 , 13–17 ] De tre studiene som så på tid til ST-segmentdepresjon , fant en fordel med testosterontilskudd. [ 1 , 14 , 16 ]
Selv om to studier rapporterte forbedringer i anginasymptomer under eller etter testosteronbehandling,[ 7 , 15 ] viste fire studier ingen effekt av behandlingen på angina.[ 1 , 4 , 8 , 16 ] De fleste studiene rapporterte ingen måling av anginasymptomer. En studie på menn med claudicatio i bena eller trofiske sår tilskrevet arteriosklerose viste ingen forbedring i subjektive symptomer, gange eller pletysmografisk estimering av blodstrømsendepunkter etter tre måneder med testosteronbehandling.[ 13 ]
Det var en redusert forekomst av stille hjerteinfarkt med testosteronbehandling i én studie.[ 15 ] En annen studie, designet for å bestemme effekten av testosterontilskudd på styrke i nedre ekstremiteter og fysisk funksjon hos menn 65 år og eldre, ble stoppet tidlig av et data- og sikkerhetsovervåkingsråd på grunn av et overskudd av kardiovaskulære bivirkninger.[ 17 ] Disse bivirkningene inkluderte blant annet akutt koronarsyndrom (AKS), hjerteinfarkt, EKG-avvik og arytmier.
Elleve studier av kranskärlssykdom fikk 4 eller 5 på Jadad-skalaen. Av disse var bare en av fem studier som inkluderte angina som utfall, en fordel. Fire av fem studier som vurderte ST-segmentdepresjon, fant en fordel.
3.1.2 Kongestiv hjertesvikt
Seks studier evaluerte effekten av testosteronbehandling på hjertesvikt.[ 18–23 ] I to artikler fra samme gruppe [ 19 , 20 ] er det ikke klart om behandlingene ble tilfeldig tildelt. Administrasjon av testosteron bukkalt var assosiert med gunstige effekter på hjerteindeks og systemisk vaskulær indeks ved akutt kateterisering, noe som stemmer overens med en akutt vasodilatorisk effekt.[ 19 ] Intramuskulær (IM) testosteronbehandling i 12 uker forbedret treningskapasiteten og reduserte hjertesviktsymptomer uten identifiserbare effekter på venstre ventrikkels størrelse eller ejeksjonsfraksjon (EF).[ 20 ] En annen studie av IM testosteron hos menn med hjertesvikt viste en forbedring i oksygenforbruk, respirasjonseffektivitet (ventilasjon/karbondioksidforbruk) og distanse gått på 10 minutter uten endringer i EF eller venstre ventrikkels endediastoliske diameter.[ 18 ] Forbedringene i treningsfunksjon så ut til å kunne tilskrives responsen hos menn med baseline plasmatestosteronkonsentrasjon <12 ng/ml (~4 nM). En studie av et testosteronplaster viste forbedring i shuttle walk-testen.[ 23 ] En annen studie viste ingen effekt av IM testosteron enantat på ejeksjonsfraksjonen, selv om det var en forbedring i en Doppler-basert myokardiell ytelsesindeks.[ 22 ]
Den eneste studien som scoret over 3 på Jadad fant en fordel ved CHF-målinger.[ 18 ]
3.1.3 lipider
Serum- eller plasmakonsentrasjoner av kolesterolfraksjoner, triglyserider og lipoproteiner har blitt brukt som surrogat-endepunkter for kardiovaskulær risiko, selv om de ikke bør forveksles med markører for kardiovaskulære bivirkninger. I 25 studier var testosteronbehandling assosiert med gunstige, ugunstige eller ingen effekter på lipider, som oppsummert i tabell 1. Gunstige effekter i 11 studier inkluderte 5–11 % reduksjon i total kolesterolkonsentrasjon og variable og inkonsistente reduksjoner i triglyserider og lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol. En av studiene som ble regnet som å vise en gunstig effekt, viste ikke en endring i totalt eller høydensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol eller triglyserider, men rapporterte en 13 % reduksjon i LDL-kolesterol.[ 24 ] Dette funnet var basert på gjennomsnitt av flere gjentatte målinger i løpet av 1 år, snarere enn en bestemmelse av forbedrede lipidmålinger ved slutten av behandlingsperioden.
Ugunstige endringer ble rapportert i to studier [ 5 , 25 ] og inkluderte økning i totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider og reduksjon i HDL-kolesterol hos menn evaluert som hypogonadale før androgenbehandling. De fleste studiene som ikke rapporterte gunstige effekter av testosteron på lipider rapporterte ingen effekter i det hele tatt. En av disse studiene [ 26 ] rapporterte en reduksjon i lipoprotein-a (LP-a), men dette funnet var forbigående og forekom i en studie med flere målinger på flere tidspunkter i flere pasientundergrupper uten justering for flere sammenligninger. Ni av de 11 studiene som hadde gunstige effekter på lipider hadde Jadad-score på 4 eller 5. Ni av de 14 studiene som manglet gunstige effekter på lipider hadde Jadad-score på 4 eller 5.
Uenigheten mellom studier på lipidvirkninger av testosteronbehandling syntes ikke å være ruteavhengig. Syv av 11-studier som viser gunstige effekter, brukte IM-injeksjon av testosteron enanthate, estere eller undecanoat. Fem av 14-studiene viser ikke gunstige effekter på lipider som brukes IM-injeksjon av testosteronestere, cypionat eller undecanoat.
3.1.4 Inflammatoriske eller koagulasjonsmarkører
Elleve studier ble identifisert der markører som har vært assosiert med risiko for aterosklerotisk hjerte- og karsykdom ble målt hos menn som brukte testosteron- eller dihydrotestosteronbehandling. Tre studier rapporterte gunstige effekter av testosteron på tumornekrosefaktor-α (TNF-α), en markør for betennelse.[ 1 , 3 , 27 ] Én studie på menn med hjertesvikt viste ingen effekt av testosteronbehandling via bukkale, intramuskulære eller transdermale ruter på serumkonsentrasjonen av TNF-α.[ 21 ] Én av studiene hevdet at det var en reduksjon i den inflammatoriske markøren interleukin-1β (IL-1β), men en statistisk signifikant effekt ble ikke vist.[ 1 ] En annen studie viste en reduksjon i interleukin-6 (IL-6) og C-reaktivt protein, ytterligere inflammatoriske markører.[ 28 ] To studier utført på eldre menn som i stor grad ikke hadde en diagnose av koronarsykdom (CAD), viste ingen gunstig effekt av testosteronbehandling på C-reaktivt protein [ 29 , 30 ], i likhet med to studier på menn med diabetes mellitus type 2.[ 31 , 32 ] Transdermalt dihydrotestosteron påvirket ikke inflammatoriske markører hos menn med lave totale testosteronkonsentrasjoner før behandling.[ 33 ] Ingen endring i fibrinogen, plasminogenaktivatorhemmer-1, eller vevsplasminogenaktivator, ble vist hos menn med koronarsykdom som brukte testosteronplaster eller orale doser.[ 3 , 34 ]
3.2 seksuell funksjon
De 48 studiene som vurderte seksuell funksjon eller libido som et primært eller sekundært endepunkt er oppsummert i tabell 2. Studiepopulasjonene inkluderte menn identifisert av studieforfatterne som «hypogonadale», normale menn og menn med erektil dysfunksjon (ED). Studiene inkluderte menn med depresjon,[ 35–37 ] kronisk nyresykdom,[ 38 ] skrumplever,[ 39 ] arteriell insuffisiens,[ 40 ] kreft,[ 24 ] diabetes,[ 26 ] HIV,[ 35 , 41 ] Alzheimers sykdom,[ 42 ] og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).[ 43 ] Preparatene inkluderte IM (n = 16), orale (n = 11), topisk gel eller løsning (n = 14), plaster (n = 5) og bukkale (n = 1) formuleringer. Studiene brukte en rekke spørreskjemaer, inkludert International Index of Erectile Function (IIEF), Frenken sexual experience scales, Derogatis Sexual Performance Scale (DSPS), Aging Males' Symptoms (AMS)-skalaen, Male Sexual Health Questionnaire, Psychosexual Daily Questionnaire og studiespesifikke spørreskjemaer. Studierapporter brukte ulikt språk for symptomer, så vi grupperte for eksempel «libido», «seksuell interesse» og «seksuelt begjær».
Av 47-studier som vurderte seksuell funksjon eller tilfredsstillelse, rapporterte 23-studier fordelaktige effekter av testosteronbehandling for minst 1-måling av seksuell funksjon eller tilfredsstillelse, [6, 26, 35, 37, 40, 43-60] og 24 studier viste ikke testosteronassosierte forbedringer i et hvilket som helst seksuell funksjonsendpoint. [24, 36, 38, 39, 41, 42, 61-78] Tre studier vi regnet som positive var blandet: Steidle et al fant forbedring med 100, men ikke 40 mg gel, Legros et al [57] testet 3 doseringsnivåer av oralt administrert testosteron undecanoat (60 mg, 160 mg og 240 mg) og fant bare en fordel for mellomdosen, og Hackett et al [58] fant at testosteron arbeidet i en gruppe med testosteron ≤8.0 nM for samleie tilfredshet, men ikke i en gruppe med testosteron 8.1-12 nM. En studie "rapporterte en subjektiv følelse av økt muskel energi og seksuell lyst hos enkelte fag." [79] Det var ingen forskjell mellom grupper ved Fischer eksakt test (utført av oss) og vi ekskluderte denne studien fra videre analyse. Begrensende analyse til 30-studiene med Jadad-score på 4 eller 5 ga tilsvarende resultater; 14 var positiv og 16 negativ.
Av 31-studier som evaluerte erektilfunksjonen, fant 15 ingen forbedring med testosteronbehandling, [6, 26, 39, 41, 55, 59, 62, 64, 65, 68, 70-72, 76, 77] og 16 rapporterte en fordel.35, 37, 43-52, 56, 58, 60] Selv om studien av Chiang et al [50] rapporterte en fordel med både testosteron og placebo sammenlignet med baseline; Men vår analyse viste ikke forskjell mellom behandlingsgrupper. Begrensende analyse til 17-studiene med Jadad-score på 4 eller 5 ga tilsvarende resultater; 9 var positive og 8 var negative.
Tolv studier inkluderte menn med erektil dysfunksjon; 8 fant ingen fordel med testosteron sammenlignet med placebo, [ 55 , 59 , 62 , 64 , 68 , 72 , 74 , 76 ] og 4 fant en fordel. [ 35 , 46 , 47 , 49 ] Én negativ studie fant at testosteron reduserte erektil funksjon sammenlignet med placebo; det var imidlertid ingen endring når hver gruppe ble sammenlignet med baseline. [ 76 ]
Av 23-studier som spesifikt rapporterte endringer i libido, fant 13 at testosteronbehandling økte libido, [26, 35, 37, 45, 46, 54, 56, 60, 63, 65, 70, 77, 79] åtte fant ingen effekt, [24, 38, 39, 47, 59, 67, 75, 76] og 1 fant en effekt etter 3, men ikke 6 måneders behandling. [48] Hackett et al [58] fant at testosteron forbedret seksuell lyst i en gruppe med første testosteron ≤8.0 nM, men ikke i en gruppe med første testosteron 8.1-12 nM.
Elleve studier brukte skalaen «Symptomer hos aldrende menn», som inkluderer tre spørsmål om libido og seksuell funksjon. Fem studier fant ingen forskjell mellom testosteron og placebo på totalskåre, [ 26 , 54 , 57 , 72 , 76 ] og fire studier fant en fordel med testosteron. [ 52 , 57 , 58 , 66 ] Én artikkel [ 53 ] rapporterte kun seksuelle underskalaer, men ikke totale AMS-skårer. På den seksuelle underskalaen av AMS-skalaen rapporterte denne studien en fordel, Ho et al. [ 73 ] fant ingen fordel, og Legros et al. [ 57 ] fant en fordel med testosteron på den seksuelle AMS-underskalaen bare i midten (160 mg) av tre dosenivåer ved tre av fire tidspunkter. Hackett et al. [ 58 ] fant at testosteron forbedret AMS-skårene i en gruppe med initialt testosteron ≤8.0 nM, men ikke i en gruppe med initialt testosteron 8.1–12 nM.
Ti av 13 av studiene på libido eller lyst med en Jadad-poengsum på 4 eller 5 fant en fordel. Syv av 12-studier på erektil dysfunksjon med en Jadad-poengsum på 4 eller 5 fant en fordel.
3.3 Muskel Svakhet / Sløsing
Tabell 3 oppsummerer 39 studier som evaluerte effekten av testosteron på fysisk funksjon, muskelstyrke eller HIV-assosiert muskelsvinn, inkludert 19 hos menn vurdert å ha lavt serumtestosteron, 9 hos HIV-negative menn med normalt serumtestosteron, 1 hos friske menn med normalt serumtestosteron og 10 hos HIV-positive menn. Studier som kun målte testosteroneffekter på kroppssammensetning (annet enn HIV-assosiert svinn) uten målinger av fysisk funksjon eller muskelstyrke ble ekskludert. Forsøkspersonene inkluderte både de som forfatterne definerte som hypogonadale og de som ble ansett å ha normale testosteronkonsentrasjoner. Vanlige mål på muskelstyrke inkluderte gripestyrkedynamometri og maksimalt 1-repetisjon for øvelser inkludert benkpress og beinpress. Fysisk funksjon ble ofte målt ved 6-minutters gangetest, tiden og antall skritt som kreves for å gå 25 fot, og stå-opp-og-gå-testen, som evaluerer evnen til å reise seg fra en stol, gå en kort avstand og gå tilbake til sittende stilling.
Tjue studier evaluerte fag beskrevet som hypogonadal, med 11 av de som vurderer friske personer. Fem studier undersøkte effekten av testosterontilskudd på fysisk svakhet, funksjonsbegrensninger eller en kategorisering som "stillesittende" [53, 80-83] og enkeltstudier evaluerte emner med KOL, [84] avansert kreft, [75] og Parkinsons sykdom. [85] Ti studier evaluerte fag anses å ha normale testosteronkonsentrasjoner; 1-studien inkluderte sunne, eldre menn, og resten inkluderte personer med planlagt knæskifteoperasjon, [86] stabil CHF, [18, 22, 87] legekludikasjon eller sår, [13] langsiktig glukokortikoidbehandling, [88] myotonisk dystrofi, [89] arteriell insuffisiens, [40] KOL, [43] eller som planla eller gjennomgår fysisk rehabilitering. [90]
Ti studier evaluerte emner med HIV; 8 av disse studiene inkluderte personer med HIV-sløsing, 1 inkludert fag med abdominal fedme, og 1 brukte ikke vektkriterier. De fleste av disse papirene studerte eldre menn. Få studier undersøkte bruken av testosterontilskudd hos menn yngre enn 60 år.
Tjuefem studier har målt effekten av testosteronbehandling på muskelmasse, med 22 (81%) av disse studiene som viser en signifikant økning i muskelmasse forbundet med behandling.41, 43, 53, 80-84, 88, 89, 91-102] Nitten av 22 (86.3%) av disse studiene hadde en Jadad-poengsum på 4 eller 5. Tjuefem studier vurderte effekten av testosteronbehandling på fettmasse, med 15 (60%) av disse studiene som viser en nedgang i fettmasse assosiert med behandling.11, 43, 53, 81, 83, 84, 88, 91, 93, 94, 96, 97, 99, 102, 103] Tolv av disse studiene hadde en Jadad-poengsum på 4 eller 5.
Noen studier målte ikke muskel- og fettmasse spesifikt, men brukte andre endepunkter for kroppssammensetning. To studier viste ingen endringer i kroppsvekt eller BMI, [ 22 , 104 ], men en annen viste en økning i kroppsvekt og BMI. [ 18 ] Én studie, med en Jadad-score på 3, viste ingen endring i vekt eller estimater av kroppsfett (tykkelsen på hudfoldene på triceps og skulderblad). [ 105 ] I studier av HIV-positive menn med vekttap viste 3 av 6 studier (som alle hadde Jadad - score på 4 eller 5 ) en vektøkning med testosteronbehandling, [ 99 , 101 , 106 ] og alle 4 studiene som målte muskelmasse viste en økning. [ 41 , 99–101 ]
Av 30-studier som vurderte muskelstyrke som primær eller sekundært sluttpunkt, rapporterte 13-studier (43%) en forbedring i minst 1-måling av muskelstyrke.11, 18, 53, 81, 83, 84, 88, 93, 94, 101, 102, 104, 107] Elleve av 13 av disse studiene hadde en Jadad-poengsum på 4 eller 5. Tre av disse 12-studiene (alle med Jadad-score på 4 eller 5) rapporterte forbedringer på mindre enn 25% av målingene. [11, 53, 81] I studier av menn uten HIV rapporterte 11 av 24-studier (45.8%) en forbedring i minst 1-måling av muskelstyrke. I studier av menn med hiv, 2 [101, 107] av 5-studier rapporterte en forbedring i minst 1-måling av muskelstyrke; 3 viste ingen effekt. [41, 99, 103]
Tjuefire studier evaluerte effekten av testosteronbehandling på endepunkter for fysisk funksjon, og av disse fant 5 en forbedring i minst ett funksjonsmål. [ 18 , 22 , 81 , 83 , 86 ] Ingen av de to studiene av HIV-pasienter som målte fysisk funksjon viste en forbedring i funksjon. [ 41 , 100 ] Seks av disse studiene hadde en Jadad-score på 4 eller 5. [ 18 , 41 , 81 , 83 , 86 , 100 ]
Sammendrag viser de fleste studier økt muskelmasse, men ingen effekt av testosteron på muskelstyrke eller funksjon.
3.4 humør og oppførsel
45 studier som evaluerer effekten av testosteron på humør og atferd er oppsummert i tabell 4. 29 av disse studiene fokuserte på menn uten psykiatriske lidelser, og 16 på menn med psykiatriske lidelser.
3.4.1 Sunn menn
Noen studier av humør og oppførsel ble utformet for å evaluere de potensielle bivirkningene av anabole steroidmissbruk. For eksempel har menn som misbruker anabole steroider blitt beskrevet som å ha "Roid Rage." Vi evaluerte ikke steroide misbrukstudier, men vi vurderte studier på testosteronpreparater og deres tilknytning til sinne, aggresjon og andre humørsvingninger. Det var liten konsistens blant studiene vi vurderte.
Fem studier rapporterte behandlingsrelaterte økninger i sinne, aggresjon eller fiendtlighet.[ 67 , 108–111 ] Bare to av disse studiene hadde en Jadad-score på 4 eller 5.[ 108 , 111 ] Én studie,[ 110 ] med en Jadad-score på 3, slo fast at testosterongel påført huden økte fiendtligheten basert på evalueringer av to dommere på bachelornivå av et fritt tekstavsnitt skrevet av hver forsøksperson for å beskrive humøret ved slutten av behandlingen. Vi vet ikke hvor pålitelig denne vurderingen er. To studier (Jadad-score 3 og 5) rapporterte en reduksjon i angst etter testosteronbehandling.[ 45 , 112 ]
Seksten av 29-studier rapporterte ingen effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologisk velvære eller humør. [22, 24, 38, 59, 63, 85, 104, 113-121] Syv av 17-studier hadde en Jadad-poengsum på 4 eller 5. En av disse studiene kunne ikke evalueres fordi bare en sammensatt score for humør og seksuell funksjon ble rapportert. [38] Studien som brukte fiendtlighet vurderinger av bachelor dommere fant ingen endring i personlighet som vurdert av Gough og Heilbrun Adjektiv sjekkliste. [110] En annen studie i denne gruppen rapporterte at forhøyelsen av testosteron serumkonsentrasjoner over normal ved hjelp av testosterongel var assosiert med en økning i egoisme på et dataspill som evaluerte villigheten til å gi bort små mengder penger.122] To tilleggsstudier fra samme gruppe hos ikke-deprimerte menn med CHF viste ikke en effekt av testosteron på Beck Depression Inventory (BDI), [20, 27] selv om den tidligere av disse studiene konkluderte med noe annet basert på et funn som ikke var statistisk signifikant. En studie hos ikke-deprimerte menn med metabolsk syndrom rapporterte en forbedring av BDI i testosteronbehandlet sammenlignet med placebobehandlede personer. [52] En studie fant ikke-deprimerte menn eldre enn 60 år for å ha en gjennomsnittlig 5% reduksjon i en geriatrisk depresjonskala når de ble administrert testosteron.102] Denne studien hadde en Jadad-poengsum på 1. En annen studie [58] fant at testosteronbehandling ikke hadde noen effekt på HADS hos menn med testosteron ≤8.0 nM, men forbedret depresjonens delmengde av HADS hos menn med testosteron av 8.1-12 nM. Malkin et al.1] fant at 100 mg testosteron hver 2-uke forbedret BDI-poengsummen. Denne studien hadde en Jadad-poengsum på 5.
3.4.2 menn med psykiatriske diagnoser
Tolv studier (tre på HIV-positive menn) evaluerte testosterontilskudd hos menn med diagnosen depresjon eller dystymi (noen ganger også kalt «mindre depresjon»), én studie evaluerte bruken av testosteron hos menn med schizofreni, og to studier ble utført på menn med Alzheimers sykdom eller kognitiv svikt. Studien på schizofrene menn brukte testosteron eller placebogel i tillegg til den behandlingen personen allerede brukte.[ 123 ] Det var forbedringer i de negative symptomskårene på en standardisert skala, men ingen endring i Calgary Depression Scale for Schizophrenia. Forfatterne brukte en intensjonsanalyse (ITT) og antydet at det ble sett bedre resultater blant forsøkspersonene som fullførte studien. Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller i depresjonsskårene mellom testosteron og placebo blant de som fullførte studien. To studier av menn med kognitiv svikt eller Alzheimers sykdom (Jadad-score 3) fant ingen effekt av behandling på nevropsykiatriske symptomer, depresjon, atferd eller livskvalitet (QoL). [ 42 , 124 ] Omsorgspersonvurdert QoL ble forbedret i én av disse studiene. [ 42 ]
Responsen av depresjon og dystymi på testosteron var blandet og inkonsekvent. Blant HIV-negative menn viste fire studier (alle med en Jadad-score på 4 eller 5) testosteronassosierte forbedringer i standard scoringssystemer for depresjon og/eller i andelen personer som oppnådde remisjon av sin psykiatriske lidelse. [ 37 , 51 , 125 , 126 ] Fire andre studier (2 med en Jadad-score på 4 eller 5) viste ingen forbedring av depresjon eller dystymi med testosteron sammenlignet med placebo. [ 36 , 111 , 127 , 128 ] Én studie (Jadad-score 4) viste en forbigående forbedring av depresjon og melankoli etter 3 måneders behandling som ikke lenger var synlig etter 6 måneders behandling. [ 48 ]
Fordi det har blitt bemerket at HIV-positive menn kan være deprimerte og «hypogonadale», administrerte tre studier testosteron til HIV-positive menn med depresjon eller dystymi.[ 35 , 129 , 130 ] To av studiene hadde en Jadad-score på 4[ 35 , 130 ] og én studie hadde en Jadad-score på 3.[ 129 ] Testosteronbehandling hadde inkonsistente effekter på målinger av depresjon; én studie viste en forbedring på 5.8 poeng i Beck Depression Inventory (BDI) hos menn med HIV-assosiert avmagring, selv om forbedringen kan ha blitt forklart med en vektøkning.[ 129 ] En annen studie viste en testosteronassosiert forbedring hos HIV-positive menn generelt i Clinical Global Impression (CGI)-skalaen, men ikke blant personer med en depresjonsdiagnose.[ 35 ] Denne studien viste også forbedring i totale og vegetative symptomskårer i Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), men ikke i den affektive skalaen, og det var ingen signifikant endring i BDI-score. En senere, større studie av samme gruppe viste ingen forskjell i respons på depresjon målt med HAM-D eller BDI hos menn som fikk testosteron sammenlignet med placebo.[ 130 ]
Forfatterne tilskrev de blandede responsene i litteraturen den betydelige placeboresponsen i de fleste studiene og muligheten for en idiosynkratisk respons på testosteron, med antatte undergrupper av respondere som var vanskelige å identifisere a priori .[ 111 , 127 ] Studiene viste imidlertid ikke konsistente responser i undergrupper av menn som hadde lave serumtestosteronkonsentrasjoner, depresjon som var resistent mot standardbehandling, eller menn karakterisert som middelaldrende eller eldre. I studier der serumtestosteronkonsentrasjoner ble målt under behandling (begge med en Jadad-score på 5), var responsen på depresjon eller dystymi ikke konsistent assosiert med serumhormonkonsentrasjon.
3.5 Cognition
Tjueto studier som evaluerer effekten av testosteron på kognisjon er oppsummert i tabell 5. Sytten fokuserte på menn uten kognitiv svikt og fire fokuserte på menn med kognitiv svikt.
3.5.1 Menn beskrevet som vanlig
Ti studier evaluerte effekten av testosteronbehandling på kognitive endepunkter hos friske menn. Romlig kognisjon / minne ble rapportert å bli forbedret med testosteron-tilskudd i 3-studier, [114, 131, 132] uendret i 2 studier, [42, 133] og dårligere med tilskudd i 1-studien. [134] Selv om 1-studien rapporterte forbedret arbeidsminne [135] og 1-studien fant forbedret verbal flytighet, [134] De fleste andre studier fant ingen forbedring i verbal flyt, minne eller andre kognitive endepunkter hos friske menn gitt testosteron.42, 91, 120, 131, 133, 134, 136] To av 5-studier som viste forbedring og 4 av 7 av studiene som viste ingen forbedring, hadde en Jadad-poengsum på 4 eller 5.
3.5.2 menn beskrevet som hypogonadal
Hypogonadale menn, med ulik definering, viste seg i én studie å ha bedre verbal læring og reversering av sifre ved tallsekvensering med testosterontilskudd,[ 112 ] men ingen effekt på samme domene ble funnet i en annen studie.[ 137 ] Studien som viste en fordel brukte injisert testosteron enantat 200 mg, mens den negative studien brukte et daglig plaster på 5 mg. En annen injeksjonsstudie fant ingen effekt av tilskudd på hukommelse hos hypogonadale menn.[ 104 ] Én studie rapporterte en mulig ulempe ved behandling med dihydrotestosteron sammenlignet med placebo i ytelse på Modified Mini-Mental State Examination (MMSE),[ 11 ] men data ble ikke vist, og den antatte forskjellen kunne ikke evalueres. En annen studie viste ingen forbedring i visuospatial kognisjon eller MMSE med testosteronbehandling i 12 måneder.[ 119 ] Alle studiene hadde Jadad-score på 4 eller 5.
3.5.3 menn med kognitiv svekkelse
Behandling av menn med mistenkt eller diagnostisert Alzheimers sykdom eller kognitiv svikt ble rapportert i fem studier, hvorav to hadde en Jadad-score over 3. Selv om én injeksjonsstudie fant en forbedring på Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-COG),[ 138 ] fant en annen studie som brukte testosterongel ingen effekt på samme instrument eller på andre kognitive funksjonstester.[ 42 ] Romlig og verbal hukommelse ble forbedret etter 6 ukentlige injeksjoner av testosteron enantat i én studie, men effekten vedvarte ikke i løpet av en 6-ukers utvaskingsperiode uten behandling.[ 132 ] En fjerde studie fant ingen effekt av testosteroninjeksjoner på atferd, daglige aktiviteter (ADL-er) eller kognisjon.[ 124 ] Den femte studien fant at transdermal testosterongel ikke var assosiert med statistisk signifikante endringer i mål på kognisjon, humør eller livskvalitet.[ 139 ]
3.5.4 Foreslåtte forklaringer for inkonsekvente resultater
Fordi studieresultatene har vært varierte og inkonsistente, har noen forfattere foreslått at testosteron ikke er den eneste faktoren eller engang den viktigste faktoren i kognitiv funksjon. Janowsky et al. [ 114 ] fant forbedret romlig kognisjon hos menn behandlet med skrotale testosteronplaster, men det var en ubalanse mellom placebo- og testosterongruppene i baseline-blodkonsentrasjoner av 17β-østradiol, noe disse forfatterne tilskrev tilfeldigheter. Effekten av testosteron og 17β-østradiol på testing av romlig kognisjon ble undersøkt ved hjelp av post-hoc -testing, og den antatte testosteroneffekten på romlig kognisjon så ut til å være assosiert med undertrykkelse av 17β-østradiol ved testosterontilskudd snarere enn en direkte effekt av testosteron. Denne studien hadde en Jadad-score på 3.
De fleste forfattere med interesse for 17β-østradiol har antydet at testosterons effektivitet, når det har vist seg effektivt, skyldes aromatisering til 17β-østradiol. Cherrier et al.[ 131 ] målte testosteron- og 17β-østradiolkonsentrasjoner etter injeksjon av testosterontilskudd hos friske menn og rapporterte at både testosteron- og 17β-østradiolkonsentrasjoner var assosiert med gjenkalling av en testhistorie, men bare 17β-østradiolkonsentrasjoner var assosiert med prestasjon på Stroop-testen. I en annen studie rapporterte Cherrier et al. at bare menn med en økning i 17β-østradiolkonsentrasjon etter testosterontilskudd viste forbedringer i verbal hukommelsestesting.[ 136 ] Denne studien brukte administrering av aromatasehemmeren anastrozol for å skille mellom effekter som kan tilskrives testosteron og de som kan skyldes 17β-østradiol. En annen studie uten anastrozol fant at serumkonsentrasjoner av 17β-østradiol etter testosteronbehandling var en signifikant prediktor for ytelse på verbal hukommelsestesting.[ 140 ] Alle tre studiene hadde en Jadad-skåre på 5.
Det har også blitt foreslått at testosterontilskudd har gitt inkonsistente resultater i studier av kognitiv funksjon fordi blodkonsentrasjonene oppnådd ved tilskudd må være innenfor et optimalt område for effektivitet. Under denne hypotesen er overtilskudd like ineffektivt som undertilskudd. Cherrier et al. [ 140 ] administrerte testosteron enantat IM med 0, 50, 100 eller 300 mg ukentlig og administrerte tester av verbal og romlig hukommelse. Resultatene ble ikke rapportert i henhold til behandlingsgruppe; snarere ble forsøkspersonene delt inn i de med ingen, moderate eller store økninger i serumtestosteronkonsentrasjoner over baseline. Disse responskategoriene ble definert basert på 1 standardavvik over kontrollresponsen og 1 standardavvik over responsen på 100 mg. Forsøkspersoner med en moderat økning i serumtestosteronkonsentrasjon over baseline (definert som 11–50 nM) presterte bedre på kognitiv testing enn de med "ingen økning" (0–10 nM) eller en stor økning (>51 nM). Sytten av de 22 mennene i denne gruppen med moderat økning hadde fått testosteron 100 mg/uke, med resten jevnt fordelt mellom dosene 50 mg og 300 mg. Forfatterne forklarte at de ikke brukte tertiler eller kvartiler, fordi bruk av kvartiler eller tertiler resulterte i at noen placebopasienter med signifikante endringer fra baseline, noe som reiser spørsmålet om menn på placebo med en økning i serumtestosteronkonsentrasjon var skillebare på kognitiv testing fra menn som fikk testosterontilskudd. Denne studien hadde en Jadad-score på 5.
Sammendrag, det er ingen støtte for bruk av testosteron for å øke kognisjonen hos normale eller kognitivt svekkede menn.
4. Diskusjon
Denne systematiske gjennomgangen undersøkte publiserte RCTs av testosterontilskudd for kardiovaskulær sykdom eller surrogater av kardiovaskulær sykdom, seksuell funksjon, muskelstyrke, humør og kognisjon. Gjennomgangen var begrenset til publiserte studier på engelsk og til forsøk indeksert før april 9, 2016. Bevisene som støtter bruk av testosteron for å forebygge eller behandle kardiovaskulær sykdom er inkonsekvent og, på balanse, er ikke overbevisende. Noen bevis støttet en akutt og kronisk effekt av testosteronbehandling på økende tid til ST-segmentet depresjon, og det er tegn på forbedring i noen tiltak av kongestiv hjertesvikt. De fleste studier viste ingen effekt av testosteronbehandling på inflammatoriske markører, og effektene på lipider var inkonsekvente.
Studier som undersøkte kliniske effekter har ikke favorisert testosteronbehandling over placebo. To av 3-studier som vurderte angina viste ingen effekt. Tre studier fra samme gruppe fant en fordel for symptomer forbundet med CHF. En studie ble stoppet tidlig for kardiovaskulære bivirkninger.
Testosteron-tilskudd viste ikke konsekvent effektivitet for å forbedre seksuell funksjon eller tilfredsstillelse. Testosteron er ineffektivt ved behandling av ED. Kontrollerte studier ble blandet på libido, med mer positive enn negative studier.
Vesentlig dokumentasjon støtter en gunstig effekt av testosteronbehandling på muskelmasse hos både friske menn og menn med hiv, og et flertall av studier viste en nedgang i fettmasse. Testosteron påvirket ikke de fleste tiltak av muskelstyrke. Mens redusert svakhet og økende styrke hos eldre menn kan være gunstig, forbedrer testosterontilskudd ikke fysisk funksjon hos eldre menn.
De fleste studier på humørrelaterte endepunkter fant ingen gunstig effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologisk velvære eller humør. Selv om 2-studier viste redusert angst, viste behandling av depresjon blandede og inkonsekvente resultater. Selv om testosteron gav fordel for humør, kan sosiale bivirkninger oppstå; 5-studier merket behandlingsrelaterte økninger i sinne, aggresjon eller fiendtlighet. Testosteron gav ikke fordel av kognitiv svekkelse eller Alzheimers sykdom; heller ikke det til fordel for verbal flyt, minne eller andre kognitive endepunkter i normale menn.
Sammenfattende støtter ikke bevis fra RCTs behandling av såkalte low-T for å forbedre fysisk funksjon, seksuell funksjon, humør eller kognisjon. Testosteron øker muskelmassen, men ikke styrke, og mens noen forbedringer er sett i noen surrogatmarkører av kardiovaskulær risiko, er det lite bevis på klinisk fordel.
Det finnes motstridende bevis for sammenhengen mellom testosterontilskudd og kardiovaskulære hendelser. RCT-studier har rapportert økt kardiovaskulær risiko med testosteronbehandling. En slik studie som spesifikt undersøkte endepunkter for kardiovaskulær sykdom og dødelighet ble stoppet tidlig på grunn av økt risiko for kardiovaskulære hendelser.[ 17 ] En metaanalyse av 2994 menn i 27 randomiserte kontrollerte studier frem til 2012 fant at testosteronbehandling økte risikoen for kardiovaskulære hendelser (OR, 1.54; 95 % KI, 1.09–2.18).[ 141 ]
Observasjonsstudier som undersøker effekten av testosteronbehandling har vist motstridende resultater når det gjelder risiko. En studie fra Veterans Administration evaluerte menn som hadde gjennomgått koronarangiografi og hadde en total testosteronkonsentrasjon (antagelig plasma) på mindre enn 300 ng/dl (10.4 nM).[ 142 ] Menn som ble behandlet med testosteron hadde økt risiko for total dødelighet, hjerteinfarkt og hjerneslag sammenlignet med menn som ikke brukte testosteron (HR, 1.29; 95 % KI, 1.05–1.58), basert på et gjennomsnitt på 27.5 måneders oppfølging. En annen retrospektiv kohortstudie med data fra Veterans Administration viste en lavere forekomst av total dødelighet, hjerteinfarkt og hjerneslag blant testosteronbehandlede menn hvis testosteronkonsentrasjoner «normaliserte» seg etter behandling.[ 143 ] En annen observasjonsstudie av menn i en stor, integrert helseorganisasjon fant at dødsratene ble redusert over 3 år, men det var ingen effekt på hjerteinfarkt eller hjerneslag.[ 144 ]
En Medicare-basert studie identifiserte testosteroneksponeringer og utfall av hjerteinfarkt ved hjelp av kravdata og matchet testosteronbehandlede med ubehandlede personer ved hjelp av en empirisk avledet tilbøyelighetsscore og fant ingen økt risiko.[ 145 ] Den justerte HR for testosteronbehandling og hjerteinfarkt var 0.84 (95 % KI 0.69–1.02). Analyse av personer i det høyeste kvartilområdet for tilbøyelighetsscore antydet en beskyttende effekt av testosteronbehandling, med en HR på 0.69 (95 % KI 0.53–0.92). En observasjonsstudie på menn med lavt testosteron fant at behandling var assosiert med redusert dødelighet;[ 146 ] en annen på diabetikere[ 147 ] rapporterte fordel på allårsaksdødelighet, men ekskluderte menn som hadde fått testosteron i mindre enn ett år og ekskluderte dødsfall som inntraff før seks måneder. En stor kohortstudie fant at hjerteinfarktratene var betydelig økt innen tre måneder etter oppstart av testosteronbehandling; testosteronbehandlede menn over 65 år opplevde dobbelt så høy hjerteinfarktrate sammenlignet med menn som ikke fikk testosteron.[ 148 ]
Testosteronbehandling har blitt vurdert for sykdomsforebygging fordi menn som er overvektige, diabetikere, hypertensive eller kronisk syke har lavere plasmakonsentrasjoner av testosteron.[ 149 ] Imidlertid er årsakssammenhengen uklar; det er mulig at fedme eller mangel på trening og kronisk sykdom senker testosteron snarere enn lave testosteronkonsentrasjoner som forårsaker sykdom. Det er også mulig at en annen mekanisme både senker testosteronkonsentrasjoner og øker risikoen for noen sykdommer. Observasjonsstudier som tilskriver positive helseeffekter til testosteron kan påvirkes av en økt sannsynlighet for at sunnere menn får forskrevet testosteron snarere enn testosteron som forbedrer helsen.
Det finnes paralleller mellom anbefalingen av testosteron og menopausal hormonbehandling hos kvinner. Leger foreskrev østrogen og østrogen-progestinpreparater til kvinner i overgangsalderen for å forebygge hjerte- og karsykdommer fordi observasjonsstudier viste at kvinner som tok hormonbehandling i overgangsalderen hadde mindre hjertesykdom enn kvinner som ikke gjorde det. RCT-studier viste imidlertid at hormonbehandling i overgangsalderen økte risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag.[ 150–153 ] Det er sannsynlig at friskere kvinner valgte å ta hormonbehandling i overgangsalderen, men administrering av hormonbehandling i overgangsalderen forbedret ikke helsen.
I 2012 oversteg salget av testosteronbehandlinger 2 milliarder dollar, og salget fortsetter å vokse i en rekke land.[ 154 ] I den grad denne økningen i bruk av testosterontilskudd er basert på forventede forbedringer i kardiovaskulær helse, seksuell funksjon, fysisk funksjon, humør eller kognisjon, antyder vi at det kan representere behandling uten tilstrekkelig støtte fra kliniske studier. Vi identifiserte ingen populasjon av normale menn der fordelene ved testosteronbruk oppveier risikoen. Gitt de kjente risikoene ved testosteronbehandling og mangelen på bevis for kliniske fordeler hos normale menn, tror vi ikke at ytterligere studier av testosteron er nødvendige.
Erkjennelsene
Vi takker Matthew Puretz, Anastassia Reznik og Nicole Dubowitz for deres forskningsassistanse ved utarbeidelsen av dette papiret.
Finansieringserklæring
Det var ingen finansieringskilder for denne studien. Dr. Scialli er den eneste deltakeren i Scialli Consulting LLC. Scialli Consulting LLC har ingen ansatte og støttet ikke denne studien med enten lønn eller annen finansiering. Scialli Consulting LLC har ikke hatt noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere eller utarbeide manuskriptet. Denne forfatterens spesifikke rolle er artikulert i avsnittet "Forfatterbidrag".
Datatilgjengelighet
Dette er en systematisk gjennomgang. Studier vi refererer til er tilgjengelige i det offentlige området.
Referanser
