Avhengighet: Nedsatt belønningsfølsomhet og økt forventningsfølsomhet Konspirerer for å overvelde hjernens kontrollkrets (2010)

Introduksjon

De siste 25-årene med nevrovitenskapsforskning har gitt bevis på at avhengighet er en sykdom i hjernen, og gir et kraftig argument for å opprettholde de samme standardene for medisinsk behandling til den avhengige personen som de som er vanlige for andre sykdommer med stor offentlig påvirkning, som diabetes. Faktisk har forskning om avhengighet begynt å avdekke begivenhetssekvensen og langvarige etterfølgere som kan skyldes vedvarende misbruk av et vanedannende stoff. Disse studiene har vist hvordan gjentatt narkotikabruk kan målrette sentrale molekyler og hjernekretser, og til slutt forstyrre de høyere ordensprosessene som ligger til grunn for følelser, kognisjon og atferd. Vi har lært at avhengighet er preget av en voksende syklus av dysfunksjon i hjernen. Forringelsen begynner vanligvis i de evolusjonært mer primitive områdene av hjernen som behandler belønning, og går videre til andre områder som er ansvarlige for mer komplekse kognitive funksjoner. I tillegg til belønning kan avhengige personer oppleve alvorlige forstyrrelser i læring (minne, kondisjonering, habituation), utøvende funksjon (impulsinhibering, beslutningstaking, forsinket tilfredsstillelse), kognitiv bevissthet (interoception) og jevn følelsesmessig (stemning og stressreaktivitet) funksjoner.

Tegning i stor grad av resultatene fra hjernedimensjonsstudier som benyttet positronemissionstomografi (PET), introduserer vi de viktigste hjernekretsene som påvirkes av det kroniske stoffmisbruket, og presenterer deretter en sammenhengende modell, i henhold til hvilken avhengighet dukker opp som nettoresultatet av ubalansert informasjonsbehandling i og blant disse kretsene. En grundig forståelse av disse gradvis adaptive (neuroplastiske) hjerneprosessene, og av de biologiske og miljømessige sårbarhetsfaktorene som påvirker deres sannsynlighet, er avgjørende for utviklingen av mer effektive forebyggings- og behandlingsmetoder for å bekjempe avhengighet.

Høy, men kort, utbrudd av dopamin er nødvendig for avhengighet

Avhengighet er først og fremst en sykdom i hjernens belønningssystem. Dette systemet bruker nevrotransmitteren dopamin (DA) som sin viktigste valuta for å videreformidle informasjon. Brain DA spiller en nøkkelrolle i behandlingen av informasjon om salience [1, 2], som ligger i hjertet av sin evne til å regulere eller påvirke belønning [3, 4], belønne forventning [5], motivasjon, følelser og følelser av glede. Forbigående frigjøring av DA i hjernens ventrale striatum er en nødvendig, om enn ikke tilstrekkelig, hendelse i de komplekse prosessene som gir følelsen av belønning: økningen i DA ser ut til å være positivt relatert til intensiteten av "høy" som fagene opplever. Betingede svar fremkalles bare når DA gjentatte ganger frigjøres da disse skarpe, forbigående, svingene, som svar på narkotika eller narkotikarelaterte signaler.

Interessant, direkte eller indirekte, arbeider alle vanedannende stoffer ved å utløse overdrevne, men forbigående økninger i ekstracellulær DA i en nøkkelregion av belønningssystemet (limbic)6, 7], spesifikt i nukleinsammenhengene (Nac) plassert i ventralstriatumet. Slike DA-overspenninger ligner, og i noen tilfeller overgår de fysiologiske økningene utløst av naturlig behagelige stimuli (vanligvis referert til som naturlige forsterkere eller belønninger). Som vi ville ha forventet, har menneskelige hjernedimensjonsstudier ved hjelp av positronemissionstomografi (PET) klart vist at DA øker indusert av forskjellige klasser av rusmidler (f.eks. stimulanter (Fig. 1A), [8, 9], nikotin [10] og alkohol [11]) i ventral striatum, er knyttet til den subjektive opplevelsen av eufori (eller høy) under rusning [12, 13, 14]. Siden PET-studier kan gjøres i våken mennesker, er det også mulig å plotte forholdet mellom de subjektive rapporter om legemiddeleffekter og de relative endringene i DA-nivåer. De fleste studier har rapportert at de som viser størst DA øker etter legemiddeleksponeringer [amfetamin, nikotin, alkohol, metylfenidat (MPH)], rapporterer også den mest intense høye eller eufori (Fig. 1B).

Dyr og menneskelige studier har vist at hastigheten som et stoff går inn i, virker på og forlater hjernen (dvs. dets farmakokinetiske profil) spiller en grunnleggende rolle i å bestemme dens forsterkende effekter. Faktisk er hvert misbruk som har hjernens farmakokinetikk målt med PET (kokain, MPH, metamfetamin og nikotin), den samme profilen når administrasjonen er intravenøs, dvs., toppnivåer i den menneskelige hjerne nås innen 10 min (Fig. 2A) og denne raske opptaket er forbundet med "høy" (Fig. 2B). Basert på denne foreningen følger det at det å sørge for at et vanedannende stoff kommer inn i hjernen så sakte som mulig, bør være en effektiv måte å minimere sitt forsterkende potensial, dermed misbruk ansvar. Vi utviklet et eksperiment for å teste nøyaktig denne hypotesen med stimulantmedikamentet MPH, som, som kokain, øker DA ved å bremse transporten tilbake til presynaptisk neuron (dvs. ved å blokkere DA-transportører), og dermed forstørre DA-signalet. Faktisk fant vi ut at mens intravenøs administrasjon av MPH ofte er euphorigenisk, oralt administrert MPH, som også øker DA i striatumet [15], men med 6-til 12-fold langsommere farmakokinetikk, oppfattes ikke vanligvis som forsterkende [16, 17]. Dermed sviktet av oral MPH - eller amfetamin [18] for den saks skyld - å indusere en høy er sannsynligvis refleksjonen av deres sakte opptak i hjernen [19]. Derfor er det rimelig å foreslå at det eksisterer en nær sammenheng mellom hastigheten der et legemiddel av misbruk kommer inn i hjernen, som bestemmer hastigheten da DA øker i ventral striatum og dens forsterkende effekter [20, 21, 22]. Med andre ord, for et stoff å utøve forsterkende virkninger, må det høste DA høyt. Hvorfor skulle dette være slik?

Basert på størrelsen og varigheten av nevronbrann, kan DA-signalering ta en av to grunnformer: phasic eller tonic. Phasic-signalering kjennetegnes av høy amplitude og kort burst-avfyring, mens tonisk signalering vanligvis har lav amplitude og en mer langvarig eller vedvarende tidskurs. Sondringen er viktig fordi det viser seg at phasic DA-signalering er nødvendig for misbrukmisbruk for å indusere "betingede responser", som er en av de første nevroadaptasjoner som følger eksponering for forsterkende stimuli (inkludert et stoff). Et av de fremtredende aspektene som knytter phasic signalering med condition er involvering av D2R og glutamat n-metyld-asparaginsyre (NMDA) reseptorer [23]. På den annen side spiller tonisk DA-signalering en rolle i moduleringen av arbeidsminne og andre utøvende prosesser. Noen av funksjonene som skiller denne modusen for signalering fra fasetypen er at den opererer hovedsakelig gjennom lavere affinitet DA-reseptorer (DA D1-reseptorer). Imidlertid, og til tross for de forskjellige mekanismene som er involvert, har langvarig legemiddeleksponering (og endringer i tonisk DA-signalering gjennom disse reseptorene) også blitt implicert i de neuroplastiske forandringene som til slutt resulterer i kondisjonering [25] gjennom modifikasjon av NMDA og og alfa-amino-3-hydroksyl-5-metyl-4-isoksazon-propionat (AMPA) glutamatreseptorer [24].

Beviset indikerer at abrupte medikament-induserte økninger i DA etterligner phasic DA-cellefire. Dette bidrar til å forklare hvorfor den kroniske bruken av et vanedannende stoff kan fremkalle slike kraftige betingede responser på stoffet selv, dets forventning og myriader (mennesker, ting og steder) knyttet til bruken. Imidlertid, mens de akutte forsterkende effektene av narkotikamisbruk som er avhengige av slike raske DA økninger, sannsynligvis er "nødvendige" for utviklingen av avhengighet, er de tydeligvis ikke "tilstrekkelig." Gjentatt legemiddeleksponering forårsaker endringer i DA hjernefunksjon som tar tid å utvikle fordi de skyldes sekundære nevroadaptasjoner i andre neurotransmittersystemer (f.eks glutamat [26] og kanskje også y-aminobutyirinsyre (GABA)) som til slutt påvirker ytterligere hjernekretser modulert av DA. Disse kretsene er fokus for de neste avsnittene.

Kronisk narkotikamisbruk nedregulerer dopaminreseptorer og dopaminproduksjon: Den "høye" er stump

Det faktum at narkotikabruk må bli kronisk før avhengighet tar rot er en klar indikasjon på at sykdommen er preget, hos sårbare individer, på gjentatte forstyrrelser av belønningssystemet. Disse forstyrrelsene kan etter hvert føre til nevroadaptasjoner i mange andre kretser (motivasjon / kjøring, hemmende kontroll / utøvende funksjon og minne / kondisjonering) som også moduleres av DA [27]. Blant nevroanpassingene som har blitt rapportert konsekvent i avhengige fag, er de signifikante reduksjonene i nivåene av D2R (høy affinitet) reseptorer og i mengden DA frigjort av DA celler [28] (Fig. 3). Viktig er at disse underskuddene er forbundet med lavere regional metabolsk aktivitet i områder av prefrontal cortex (PFC) som er kritiske for riktig utøvende ytelse (dvs. anterior cingulate gyrus (CG) og orbitofrontal cortex (OFC)) (Fig. 4A). Denne observasjonen førte oss til å postulere at dette kan være en av mekanismene som forbinder den medikament-induserte forstyrrelsen i DA-signalering med kompulsiv legemiddeladministrasjon og mangelen på kontroll over legemiddelinntak som karakteriserer avhengighet [29]. Den resulterende hypodopaminerge tilstanden vil også forklare et avhengig individets reduserte følsomhet for naturlige belønninger (f.eks. Mat, sex osv.) Og videreføring av narkotikabruk som et middel til midlertidig å kompensere for dette underskuddet [30]. En viktig konsekvens av denne kunnskapen er at å takle disse underskuddene (ved å øke striatal D2R nivåer og økende DA-frigivelse i striatum og prefrontale regioner) kan tilby en klinisk strategi for å lette virkningen av avhengighet [31]. Er det noen bevis på at reversering av hypodopaminerg tilstanden kan ha en positiv innvirkning på stoffmisbrukrelatert atferd? Svaret er ja. Våre studier viser at ved å tvinge overproduksjonen av D2R, dypt inne i belønningssystemet av kokain- eller alkohol-erfarne rotter, kan vi redusere selvadministrasjonen av kokain [31] eller alkohol [32], henholdsvis. Videre, hos gnagere, så vel som hos menneskelige metamfetaminmisbrukere [33], er et redusert striatalnivå av D2R også assosiert med impulsivitet, og hos gnagere forutser det kompulsive mønstre for selvstyre av legemiddel (se nedenfor).

Imaging studier har også vist at hos mennesker er avhengighet assosiert med en reduksjon i DA-frigivelse i ventralstriatumet og i andre regioner av striatumet, og i utjevede, behagelige responser på medikamentet hos aktive og avgifte narkotikabrukere (Fig. 5) [34]. Dette var et uventet funn siden det var blitt hypotetisert at avhengighet gjenspeilet en forbedret følsomhet overfor de givende (og dermed dopaminerge) responsene på medikamenter. I narkotikamisbrukere kan reduksjoner i DA-frigjøring gjenspeile enten forstyrret nevrofysiologi innenfor belønningskretsene (dvs. i DA-neuronene som frigjør DA i striatumet) eller alternativt en forstyrret tilbakemeldingskonfigurasjon av belønningskretsen ved prefrontal (executive control) eller amygdalar (følelsesmessige) veier (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergiske veier). Siden en ren dopaminerg dysfunksjon i striatumet, sett i den kroniske stoffmisbrukeren, ikke klarer for egenskapene som karakteriserer vanedannende atferd, som impulsivitet, trang, og tilbakefallet utløst av narkotikaanordninger, er det svært sannsynlig at prefrontale regioner (som samt amygdala) er også involvert her, fordi deres forstyrrelse vil muliggjøre eller i det minste påvirke disse atferdsegenskapene.

Nedre dopaminreseptor (DR2) -nivåer påvirker impulsiviteten ved prefrontal cortex

Det er blitt antatt at den svekkede kontrollen over tvangsmessig bruk av atferd som karakteriserer avhengighet, delvis skyldes bestemte dysfunksjoner i hjernens frontområder [35]. Det er nå en betydelig mengde bevis som støtter denne oppfatningen, som begynner med dyreforsøk som undersøker sammenhengen mellom D2R og atferdskontroll. Eksperimenter med rotter viser tydelig en sammenheng mellom lav D2R og impulsivitet [36], og mellom impulsivitet og narkotika selvadministrasjon [37]. Men hva er forbindelsen? Som tidligere nevnt, hos narkotikamisbrukere, er lavere striatal D2R korrelert signifikant med lavere glukosemetabolisering i viktige områder i PFC, som OFC (involvert med tilførsel av salami og hvis forstyrrelse resulterer i tvangsadferd) og i CG (involvert med inhibitorisk kontroll og feilovervåking og hvis forstyrrelse resulterer i impulsivitet) (Fig. 4B) [38, 39]. Videre har vi i en studie utført hos enkeltpersoner (gjennomsnittlig SD ± alder, 24 ± 3 år) en familiehistorie av alkoholisme, men som ikke med alkoholikere selv, oppdaget vi også en signifikant tilknytning mellom striatal D2R og metabolisme i frontregioner (CG , OFC og dorsolateral PFC) og også i fremre insula (involvert i interoception, selvbevissthet og narkotikabasert)40] (Fig. 6). Interessant nok hadde disse individer høyere striatal D2R enn matchede kontroller uten familiehistorie av alkoholisme, selv om de ikke var forskjellig i frontal metabolisme. Også i kontrollene korrelerte striatal D2R ikke med frontal metabolisme. Dette førte oss til å spekulere på at høyere enn normal striatal D2R hos personer med høy genetisk risiko for alkoholisme, beskytter dem mot alkoholisme delvis ved å styrke aktiviteten i prefrontale regioner. Når de kombineres, tyder disse dataene på at høye nivåer av D2R i striatum kan beskytte mot narkotikamisbruk og avhengighet ved å holde impulsivitetstrekkene under kontroll, dvs., ved å regulere kretser som er involvert i å hemme atferdsrespons og i å kontrollere følelser.

På samme måte antydet vi at prefrontale regioner også er involvert i reduksjon av striatal DA-frigivelse (og forsterkning) observert i avhengige emner siden de regulerer DA-cellefire i midbrain og DA-frigivelse i striatum. For å teste denne hypotesen vurderte vi forholdet mellom baseline metabolisme i PFC og økningen i striatal DA fremkalt ved intravenøs administrering av MPH i kontroller og i avgiftede alkoholikere. I samsvar med hypotesen, i alkoholikere, klarte vi ikke å oppdage den normale foreningen mellom baseline prefrontal metabolisme og DA-frigivelse i striatum, noe som tyder på at den markerte reduksjonen i DA-frigivelse i striatum sett hos alkoholikere reflekterer delvis feil regulering av hjerneaktivitet ved prefrontale hjerneområder [34].

Dermed har vi funnet en sammenheng mellom redusert baselineaktivitet i PFC og redusert striatal D2R hos narkotikaavhengige personer, og mellom baseline PFC-aktivitet og DA-frigivelse i kontroller som ikke er tilstede hos avhengige individer. Disse foreningene viser de sterke sammenhenger mellom neuroadaptations i PFC-veier og nedstrøms dysfunksjoner i DA-belønning og motivasjonssystem, sannsynligvis på grunn av PFCs påvirkning på impulsivitet og kompulsivitet. Imidlertid mislykkes disse til å redegjøre for andre atferdsfenomener, for eksempel effekten av narkotikarelaterte tegn i utløsende trang, noe som antagelig ville innebære minne- og læringskretser.

Kondisjonerte minner og stereotype atferd erstatter "høy" som sjåføren

Overstimulering av DA-celler i ventral striatum etablerer til slutt nye funksjonsforbindelser i hjernen mellom handlingen med å tilfredsstille trang og situasjonsmessige hendelser som omgir den (f.eks. Miljø, rutine for å forberede stoffet etc.), legge ned ny , kraftige lærde foreninger som kan utløse atferd. Til slutt kan bare minnet eller forventningen til stoffet utløse de impulsive atferdene som karakteriserer avhengige personer. Ved gjentatt bruk av stoff begynner avfyring av DA-celler i striatumet å forandre nevrokemisk underliggende associativ læring. Dette letter konsolideringen av maladaptive minnesspor knyttet til stoffet, noe som bidrar til å forklare evnen til alle slags medikamentrelaterte stimuli (i den lærte forventningen om å motta stoffbelønningen når den blir utsatt for disse stimuliene)41] for lett å utløse DA celler fyring. Og på grunn av DAs rolle i motivasjon øker disse DA utfordringene som kreves for å sikre belønningen [42]. Faktisk, når rotter blir utsatt gjentatte ganger for en nøytral stimulus som er parret med stoffet (betinget), kan det fremkalle DA øker og gjenopprette narkotika selvadministrasjon [43]. Slike konditionerte responser er klinisk relevante i stoffbruksforstyrrelser fordi de er ansvarlige for den høye sannsynligheten for at en avhengig person skal gå tilbake selv etter langvarige perioder med avgiftning. Nå tillater hjernekontekstteknikker oss å teste om eksponering av mennesker for narkotikarelaterte tegn kan utløse narkotikabasert likt som vist i laboratoriedyr.

Ved gjentatt bruk av stoff begynner avfyring av DA-celler i striatumet å forandre nevrokemisk underliggende associativ læring. Dette letter konsolideringen av maladaptive minnesspor knyttet til stoffet, noe som bidrar til å forklare evnen til alle slags medikamentrelaterte stimuli (i den lærte forventningen om å motta stoffbelønningen når den blir utsatt for disse stimuliene)41] for lett å utløse DA celler fyring. Og på grunn av DAs rolle i motivasjon øker disse DA utfordringene som kreves for å sikre belønningen [42]. Faktisk, når rotter blir utsatt gjentatte ganger for en nøytral stimulus som er parret med stoffet (betinget), kan det fremkalle DA øker og gjenopprette narkotika selvadministrasjon [43]. Slike konditionerte responser er klinisk relevante i stoffbruksforstyrrelser fordi de er ansvarlige for den høye sannsynligheten for at en avhengig person skal gå tilbake selv etter langvarige perioder med avgiftning. Nå tillater hjernekontekstteknikker oss å teste om eksponering av mennesker for narkotikarelaterte tegn kan utløse narkotikabasert likt som vist i laboratoriedyr.

Dette spørsmålet har blitt undersøkt hos aktive kokainmisbrukere. Bruk av PET og [¹¹C] rakloprid, viste to uavhengige studier at eksponering for en kokain-cues-video (av emner som røyker kokain), men ikke til en nøytral video (av naturscener) økte striatal DA hos mennesker som var avhengige av kokain (Fig. 7) og at DA øker var assosiert med subjektive rapporter om legemiddelbehov [44, 45]. Jo høyere DA øker utløst av eksponering for cocaine-cues-videoen, desto sterkere er stoffet trang. Videre øker størrelsen på DA-verdien også i sammenheng med avhengighetsgraditetspoengene, og fremhever relevansen av betingede responser i det kliniske syndromet av avhengighet.

Det er imidlertid viktig å understreke at til tross for den formodede styrken til disse maladaptive foreningene, har vi nylig samlet nye bevis som tyder på at kokainmisbrukere beholder noen evne til å forsøke å forsøke å forsøke målrettet. Derfor kan strategier for å styrke fronto-striatal regulering gi potensielle terapeutiske fordeler [46].

Sette alt sammen

Noen av de mest skadelige egenskapene til narkotikamisbruk er det overveldende trangen til å ta medisiner som kan gjenkjennes selv etter år med avholdenhet, og de avhengige personers alvorlig kompromitterte evne til å hemme narkotikasøk når utbruddet går ut, til tross for kjente negative konsekvenser.

Vi har foreslått en modell av avhengighet [47] som forklarer flerdimensjonaliteten av denne sykdommen ved å foreslå et nettverk av fire sammenhengende kretser, hvis kombinerte dysfunksjonelle utgang kan forklare mange av de stereotype adferdsegenskapene ved avhengighet: (a) belønning, inkludert flere kjerner i basalganglia, spesielt ventral striatum, hvis Nac mottar inngang fra ventral tegmental området og relayer informasjonen til ventral pallidum (VP); (b) motivasjon / kjøring, plassert i OFC, subcallosal cortex, dorsal striatum og motor cortex; (c) minne og læring, lokalisert i amygdala og hippocampus; og (d) planlegging og kontroll, lokalisert i den dorsolaterale prefrontale cortex, anterior CG og inferior frontal cortex. Disse fire kretsene mottar direkte innervasjoner fra DA neuroner, men er også forbundet med hverandre gjennom direkte eller indirekte fremskrivninger (for det meste glutamatergisk).

De fire kretsene i denne modellen samarbeider og deres operasjoner endres med erfaring. Hver er knyttet til et viktig konsept, henholdsvis: saliency (belønning), intern tilstand (motivasjon / stasjon), lærte foreninger (minne, kondisjonering) og konfliktløsning (kontroll). I tillegg samvirker disse kretsene også med kretser involvert med humør (inkludert stressreaktivitet) [48] og med interoception (som resulterer i bevissthet om narkotikabasert og humør) [49]. Vi har foreslått at aktivitetsmønsteret i det firekretsnettet som er skissert her, påvirker hvordan et normalt individ foretar valg blant konkurrerende alternativer. Disse valgene er systematisk påvirket av belønning, minne / kondisjonering, motivasjon og styringskretser, og disse er i sin tur modulert av kretser som ligger til grunn for stemning og bevisst bevissthet (Fig. 8A).

Reaksjonen på et stimulus påvirkes av den øyeblikkelige salviditeten, dvs. den forventede belønningen. I sin tur blir belønning forventet behandlet delvis av DA neuroner som projiserer inn i ventral striatum og påvirkes av glutamatergiske fremskrivninger fra OFC (som tilordner saliency verdi som en funksjon av kontekst) og amygdala / hippocampus (som formidler kondisjonerte responser og minnesmerker). Stimulans verdi er vektet (sammenlignet med andre alternative stimuli), men endres også som en funksjon av individets interne behov, som er modulert av humør (inkludert stressreaktivitet) og interceptiv bevissthet. Spesielt spenningseksponering øker salvensverdien av narkotika mens den samtidig reduserer prefrontal regulering av amygdalaen [50]. I tillegg, siden kronisk legemiddeleksponering er knyttet til økt sensitivitet for stressrespons, forklarer dette hvorfor stress kan utløse et tilbakefall av medisiner så ofte i kliniske situasjoner. Jo sterkere verdien av stimulansen, delvis formet av tidligere memoriserte erfaringer, jo større aktivering av motivasjonskretsen og jo sterkere er drivkraften til å skaffe den. Den kognitive beslutningen om å handle (eller ikke) for å skaffe stimulansen, behandles delvis av PFC og CG, som veier balansen mellom det umiddelbare positive mot de forsinkede negative resultatene og av den nedre frontale cortexen (Broadmann Area 44), som arbeider for å hemme den prepotente responsen til å handle [51].

Ifølge denne modellen, i det avhengige emnet (Fig. 8B), er verdien av bruken av misbruk og tilhørende signaler forbedret på bekostning av andre (naturlige) belønninger, hvis salighet er markant redusert. Dette ville forklare økt motivasjon for å søke stoffet. Imidlertid tilbakestiller akutt medisinsk eksponering også belønningsgrenser, noe som resulterer i redusert følsomhet for belønningskretsen til forsterkere [52], som også bidrar til å forklare den reduserte verdien av ikke-stoffforsterkere i den avhengige personen. En annen årsak til den økte bivirkningen av et legemiddel er mangel på oppfølging av DA-responser på misbrukstoleranser (toleranse) sammenlignet med den normale vanningen som eksisterer for naturlige belønninger, og som resulterer i matthet [53].

Videre er eksponering for betingede stimuli tilstrekkelig til å øke belønningstærskelene [54]; dermed vil vi forutsi at eksponering for et miljø med betingede signaler i en avhengige person vil ytterligere forverre deres reduserte følsomhet overfor naturlige fordeler. I mangel av konkurranse av andre forsterkere øker betinget læring oppkjøpet av stoffet til nivået av en hovedmotivasjonsdrift for individet. Vi hypoteser at stoffet cues (eller stress) resulterer i rask DA øker i Nac i ventral striatum og i dorsal striatum som driver motivasjonen til å ta stoffet og kan ikke bli riktig motsatt av en dysfunksjonell PFC. Dermed vil ved forsterkning av DA-signaler resultere i en tilsvarende overaktivering av motivasjons- / driv- og minnekretsene, som deaktiverer PFC (prefrontal inhibering skjer ved intens amygdala-aktivering)50], blokkerer kraften til PFC for å kontrollere motivasjons- / kjørekretsen. Uten denne hemmende kontrollen etableres en positiv tilbakemeldingssløyfe, noe som resulterer i kompulsiv legemiddelinntak. Fordi samspillet mellom kretsene er toveis, tjener aktiveringen av nettverket under forgiftning til ytterligere å styrke verdiernes bæreevne og kondisjonering til narkotika-signaler.

Konklusjoner

Kort sagt foreslår vi en modell som redegjør for avhengighet som følger: Under avhengighet belønner den forbedrede verdien av narkotikainnretninger i minnekretsene forventningene og øker motivasjonen til å konsumere stoffet, overvinne den hemmende kontrollen som utøves av en allerede dysfunksjonell PFC. Selv om den medikament-induserte DA-økningen er markert dempet i rusmiddelavhengige personer, blir farmakologiske effekter av stoffet blitt konditionerte responser i seg selv, og videre kjører motivasjonen for å ta stoffet og favoriserer en positiv tilbakekoblingssløyfe nå uopponent, på grunn av frakoblingen av den prefrontale kontrollkretsen. Samtidig er avhengighet sannsynligvis også å kalibrere kretsene som skaper stemning og bevisst bevissthet (representert av mørkere gråtoner) (Fig. 8B) på måter som, hvis eksperimentelt bekreftet, ville ytterligere vippe balansen fra hemmende kontroll og mot begjær og tvangsmessig bruk.

Vi innrømmer lett at dette er en forenklet modell: vi innser at andre hjernegrupper også må være involvert i disse kretsene, den ene regionen kan bidra til flere kretser, og at andre kretser også vil være involvert i avhengighet. I tillegg, selv om denne modellen fokuserer på DA, fremgår det av prekliniske studier at modifikasjoner i glutamatergiske projeksjoner medfører mange av de tilpasninger som observeres i avhengighet, og som vi diskuterte her. Det fremgår også av prekliniske studier at andre nevrotransmittere er involvert i forsterkende virkninger av legemidler, inkludert cannabinoider og opioider. Dessverre har begrenset tilgang til radiomotorer for PET-bildebehandling til og med nylig begrenset kapasiteten til å undersøke involvering av andre nevrotransmittere i narkotikaavgift og i avhengighet.

Forkortelser