En rolle for synaptisk plastisitet i ungdomsutviklingen av lederfunksjon (2013)

Abstrakt

Ungdomsutvikling av lederfunksjon

Ungdom er heller uaktsomt definert som den perioden som begynner med pubertetenes begynnelse og slutter med voksenansvar.¹ Det er en tid med økt tilbøyelighet til å engasjere seg i risikofylte atferd som inkluderer eksperimentering med alkohol, tobakk, narkotika og seksuell oppførsel. Dahl¹ har kalt ungdomshjernen en 'naturlig tinderbox' fordi kjønnshormoner aktivt stimulerer affektiv og appetittvekkende atferd, som seksuell lyst, økt følelsesmessig intensitet og risikotaking, men hjernesystemene som regulerer og modererer disse følelsesmessige og appetittvekkende trangene, er ennå ikke moden.

Prefrontal cortex (PFC) medierer utøvende funksjoner, det vil si internt styrt atferd, målplanlegging og impulskontroll, som danner essensen av rasjonell tenkning og tjener til å motvirke appetitiv oppmuntring og kontrollere risikotakende atferd.^{2, 3} PFC er den siste hjernen regionen å modne,^{4, 5, 6, 7} og derfor er det ikke overraskende at frontal lobe kapasiteten for internt styrt oppførsel, arbeidsminne og organisatoriske ferdigheter ikke når full voksen funksjonell kapasitet til midten til sen ungdomsår.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et al.¹³ har tegnet paralleller mellom ungdomsår og tidlige sensoriske kritiske perioder, som er avhengige av plastisitet i å utvikle sensorisk tilkobling og tillater miljømessig (sensorisk) modulering av modne sensoriske forbindelser. Spesielt har de antydet at PFC-kretser i ungdomsårene kan være utstyrt med liknende plastisitet og lydhørhet over for miljøfaktorer, og som en konsekvens med økt sårbarhet for de skadelige effektene av rusmisbruk og stress.¹³

Denne gjennomgangen undersøker litteraturen om ungdomsutvikling på tvers av arter og fokuserer på rollen som glutamat-reseptormediert plastisitet kan spille ved modning av PFC-kretsløpet i ungdomsårene. Det er postulert at ungdom representerer en fase med økt aktivitet av langsiktige depresjon (LTD) mekanismer som predisponerer for synaptisk eliminering og videre at terminering av denne LTD-permissive fase markerer overgangen til voksen alder.

Til slutt vurderes det at muligheten for at økt sårbarhet for stoffer med misbruk og stress kan utgjøre en vekselvirkning mellom disse miljøfaktorene og plastmekanismer av plastikk som accentueres under ungdomsårene. Hypotesen fremsatt i denne gjennomgangen, mens spekulativ, er ment å gi videre forskning i mulige molekylære mekanismer assosiert med ungdomsutvikling av PFC. Sikkert synaptisk plastisitet har blitt studert mye mindre omfattende i PFC enn i hippocampus; Ikke desto mindre antyder montering av bevis at både langsiktig potensiering (LTP) og LTD spiller en viktig rolle i kognitiv funksjonalitet formidlet av PFC og kanskje når forstyrret i sykdommer relatert til funksjonsfeil i denne cortexen.¹⁴

Preadolescent utvikling og sensoriske kritiske perioder

Thans spesifisitet og topografi av hjernekobling er ikke helt genetisk forhåndsprogrammert, men i stedet etablert via dynamiske prosesser som forekommer i den utviklende hjernen. Ungdom representerer den endelige epoken i en rekke utviklingsstadier som forvandler den umodne hjernen til sin voksne form. For å fullt ut forstå ungdomsutvikling, er det viktig å sette pris på hvordan det skiller seg fra tidligere preadolescent modning.

Utviklingsmekanismer som står for større ombygging av tilkobling forekommer før ungdomsåret, dvs. før postnatal dag 28 (PD28) hos gnagere, 9 måneder i katter og 3 år i ikke-menneskelige primater^{15, 16, 17} og inkluderer fremtredende degenerasjon av nevroner og axoner.^{18, 19} Faktisk, den umodne pattedyrhjernen skiller seg fra sin voksne motpart ved tilstedeværelsen av forbindelser mellom hjerneområder som ikke er sammenkoblet i den modne hjernen and ved overlapping av terminalfelt som er segregert i den voksne hjernen. For eksempel, i de nyfødte hamstere og rotter, krypterte retinokollulære fremspring, dvs. fra netthinnen til den ipsilaterale overlegne colliculusen (SC), opptar ikke bare et mye utvidet territorium i SC i forhold til den voksne hjernen, men kommer også fra nasal som samt temporale retinale ganglionceller.^{20, 21, 22} Tilbaketrekning av terminalprojeksjonene er forbundet med tap av disse nasale, ipsilateralt fremspringende ganglionceller.²² Mmalm generelt, i sentralnervesystemet er overproduksjon av nevroner med tilhørende neuronal død en vanlig mekanisme som brukes av den utviklende hjernen for å sikre at riktig balanse mellom projeksjon og mottakelige nevroner oppnås.^{19, 23, 24, 25}

En andre, gjennomgripende form for degenerasjon i den utviklende hjernen, er degenerasjon begrenset til aksonale forbindelser som forlater opprinnelige nevroner intakt. For eksempel, i sentralnervesystemet, er cortical callosal projeksjoner som er utbredt i kattunger og unge rotter, begrenset til den voksne mønsteret ved tilbaketrekking av callosale axoner uten celle tap.^{26, 27, 28} Kvantitativ analyse av aksonnummer i hovedområder understreker størrelsen på denne form for degenerasjon da antall aksoner i den unge, ikke-menneskelige primatehjernen varierer fra to ganger (optisk kanal) til 3.5 ganger (corpus callosum) tallet i den voksne hjernen.^{29, 30, 31} Begge former for degenerasjon, som involverer tap av nevroner eller tap av axoner, er nødvendigvis forbundet med oppløsning av etablerte synapser.³² Imidlertid forekommer disse tidlige utviklingshendelsene på et tidspunkt da synapsene generelt øker i tetthet.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Det klassiske eksempelet eller den tidlige tilkoblingsreformeringen, nemlig reduksjon av polyneuronal inngang på en enkelt muskelfiber til en enkelt akson, illustrerer hvordan synaptisk tall kan øke ettersom den overlevende single axon spirer en mye mer forseggjort terminal plexus.^{18, 39} På samme måte, i sentralnervesystemet, blir regresjonen av uhensiktsomme synapser mer enn kompensert av vekst og utvidelse av passende terminalfelt.⁴⁰

Et vell av bevis har fastslått at omorganisering av tilkoblinger i hele hjernen er aktivitetsavhengig og derfor formidlet av en hebbisk mekanisme.^{41, 42, 43, 44, 45} Selv om normal regresjon av tilkoblinger i det visuelle systemet kan fortsette i fravær av visuell inngang⁴¹ Det eksisterer en periode med plastisitet under postnatal utvikling som tillater rewiring som respons på endrede sensoriske miljøer.^{43, 46, 47} Det er bemerkelsesverdig at kritiske perioder for sensorisk plastisitet oppstår i samme preadolescent periode der remodeling av tilkobling oppstår.^{34, 48, 49}

Ungdom: Synaptisk eliminering og eksitatorisk / hemmende balanse

Den modningsbegivenheten som er mest knyttet til ungdomsutviklingsstadiet er reduksjon av synaptisk tetthet eller 'synaptisk beskjæring'. Kvantitative analyser av synapser i ikke-menneskelig primat avdekket en synkron økning i synaptisk tetthet i flere kortikale områder som topper i løpet av den tredje fødselen etter fødselen, synker sakte (3%) til∼10 år med en brattere nedgang (2%) mellom 40 og 2.7 år (voksen alder).^{35, 36, 37, 38} I den menneskelige cortex forskjøvet tidspunktet for maksimal synaptisk tetthet i forskjellige regioner, men det grunnleggende mønsteret for topp synaptisk tetthet i tidlig barndom etterfulgt av robust synapse eliminering gjennom tidlig (auditiv cortex) eller midt i ungdomstiden (PFC) er i enighet med ikke-menneskelige primatstudier.^{4, 50} Nyere data har vist at eliminering av synapse hos mennesker ikke ender i ungdomstiden, men fortsetter med lavere hastighet til tidlig voksen alder.⁵¹ I tillegg viser synaptisk relaterte proteiner synaptophysin og postsynaptisk tetthetsprotein-95 (PSD-95) i humant cortex lignende mønstre av topp i barndommen og avtar gjennom ungdom,⁵² selv om det bør bemerkes at en fersk studie fant økende konsentrasjoner av synaptisk relaterte molekyler gjennom ungdomstiden.⁵³ Ikke desto mindre peker de fleste bevis på synaptisk beskjæring som signatur sen modningsprosess forbundet med ungdomstiden. Andre arter er blitt undersøkt mindre omfattende, men har et sammenlignbart mønster. Maks synaptisk tetthet ble observert av 7th postnatal uke i katten.³⁴ I rotter antyder nyere data at topp ryggetetthet i PFC er til stede ved PD31, med ryggetettheten avtar deretter til PD 57 eller PD60, dvs. tidlig voksen alder.³³

Synaptisk eliminering i ungdomstiden antas mye å forklare reduksjonen i gråstoffvolum påvist ved langsgående magnetisk resonansavbildning (MRI) hos mennesker. Selv om reduksjon av synaptisk tilkobling kan være ledsaget av tilbaketrekning av gliale og nevronale prosesser, skjer eliminering av nevrale cellelegemer mye tidligere i utviklingen.⁵⁴ En av de første langsgående MR-studiene av humane forsøkspersoner oppdaget divergerende utviklingsvekstmønstre i volum av grått og hvitt stoff: hvitstoffvolum økte lineært til omtrent 22, mens kortikalt gråstoffvolum i frontal og parietal lobbe toppet seg rett før ungdomstiden (∼10 –12 år) og avtok deretter til voksenvolum.⁵ Tverrsnittsstudier av barn og unge, inkludert en nylig stor multisenterstudie, viser også motsatte mønstre for grå og hvit materie.^{55, 56, 57} Interessant er at skiftende kortikale volum i dette aldersområdet er mest fremtredende i frontal- og parietallober.^{8, 58, 59} En nylig studie indikerer faktisk at det er en progresjon der høyere områder med kortikal assosiasjon som PFC sist viser reduksjon av gråstoffvolum.⁷

Den funksjonelle betydningen av synaptisk eliminering i ungdomstiden, men fortsatt gåtefull, innebærer trolig justering av den eksitatoriske / hemmende balansen på individuelle nevroner og i nettverk. Hovedargumentet til støtte for denne hypotesen stammer fra tapets spesifisitet: eksitatoriske synapser blir selektivt degenerert mens hemmende synapser er spart.^{35, 37} Til og med tap av lysekrone-axonboutoner i PFC, et funn som opprinnelig ble tolket som tap av hemmende synapser,⁶⁰ støtter nå eliminering av eksitatoriske innspill i lys av nye fysiologiske data.⁶¹ Videre har nyere bevis vist at D2 dopaminreseptorer på interneuroner gjennomgår en dyp modningsendring i ungdomsårene.^{62, 63, 64} Før ungdomstiden fremkaller D2-stimulering enten ingen effekt eller bare svak hemning på interneuroner. Imidlertid er stimulering av D2-reseptorer hos voksne dyr sterkt stimulerende og resulterer derfor i kraftig avfyring av interneuroner og kraftig hemming av deres pyramidale cellemål. Som et resultat oppnår hemming en oppstigning i ungdomstiden via økt dopaminmediert avfyring av interneuroner, så vel som en relativ gevinst i hemmende / eksitatorisk synapse-forhold. I PFC har nevrofysiologiske studier etablert en kritisk rolle for hemmende synapser i å formidle informasjonsflyt gjennom lokale nettverk.^{65, 66} Videre formidler hurtigvoksende interneuroner gamma-svingninger som er essensielle for kortikal beregning i mange områder av cortex og for kognitiv prosessering i PFC.^{67, 68} Dermed ser den riktige balansen mellom hemming og eksitasjon ut til å være kritisk for normativ utøvende funksjon, og omvendt antas forstyrrelse av denne balansen å være en grunnleggende komponent i psykiatrisk sykdom.^{69, 70}

Molekylære mekanismer assosiert med synaptisk stabilisering og synaptisk beskjæring

Synapse-stabilisering og synapse eliminering er primære aktører i modningsprosessene assosiert med preadolescent og ungdoms utvikling. Overgangen av begynnende synapser til modne synapser representerer det første trinnet i synapsestabilisering. N-metyl-D-aspartatreseptorer (NMDAR) er lokalisert veldig tidlig til den postsynaptiske membranen, men overgangen til en mer moden synapstilstand er preget av rekruttering av alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionsyre reseptorer (AMPAR) til synapsen.^{71, 72, 73, 74} Uttrykk for AMPAR på den postsynaptiske membranen induseres av NMDAR-mediert langvarig potensering (LTP), den samme mekanismen som opprinnelig ble beskrevet i hippocampus for læring og hukommelse.^{73, 74, 75, 76} En andre NMDAR-mediert prosess, LTD, blir resultater når afferent stimulering ikke klarer å aktivere et målneuron.⁷⁶ I mange henseender er LTP og LTD motsatte prosesser, selv om de har forskjellige intracellulære signalmekanismer.^{77, 78, 79, 80} Essensiell stimulering av NMDAR kan indusere aktivitetsavhengig styrking av synapser via LTP eller svekkelse via LTD, og ​​AMPAR innsetting eller fjerning fra den postsynaptiske membranen er ledningen for denne endringen i synaptisk styrke.^{81, 82} Viktigere er at LTP og LTD ikke bare styrker eller svekker synaptiske forbindelser (kortvarig plastisitet), men faktisk utløser tillegg eller tap av synapser (langsiktig plastisitet) selv i den voksne hjernen.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Vel før rollen som NMDAR-mediert LTP i å etablere modne synaptiske forbindelser ble anerkjent, ble Konstantin-Paton et al.⁴⁴ postulert at aktivitetsavhengig ombygging av tilkoblingsmuligheter i den utviklende hjernen kan bli formidlet av NMDARs fordi disse reseptorene er perfekt egnet til påvisning av synkronisert pre- og postsynaptisk aktivering. Voksende bevis støtter nå ideen om at LTP og LTD er nødvendig for generering av feltvis kartfiskekart i de primære somatosensoriske cortex og okulære dominanssøylene i den primære visuelle cortex, begge involverer omorganisering av thalamiske innganger til lag 4.^{49, 93, 94, 95, 96} I utvikling, som i læring og hukommelse, er plastisitet toveisk, dvs. synkronisert aktivitet av afferente innganger kan utløse LTP og resulterende synapse modning og stabilisering; omvendt kan asynkron aktivitet redusere synaptisk styrke via LTD og disponere synapsen for eliminering.⁹⁷

Nylig har endringer i NMDAR blitt koblet til kritiske perioder med tidlig utvikling av plastisitet. NMDAR underenhetskomposisjon skifter fra NR2B overveiende til NR2A utbredte former i tidlig utvikling i de visuelle og somatosensoriske cortices.^{98, 99, 100} Videre viser skiftet i NR2B til NR2A en grov korrespondanse til kritiske perioder for sensorisk plastisitet: begynnelsen av den kritiske perioden er preget av en økning i NR2A uttrykk, og slutten av den kritiske perioden er assosiert med en reduksjon i NR2B uttrykk.^{100, 101} Det er viktig at bryteren ikke er låst i en bestemt alder, men faktisk kan bli forsinket ved sansemangel, noe som antyder at den styres av aktivitet.^{93, 102, 103, 104, 105} I sin tur styrer overgangen fra NR2B til NR2A reseptorsubtyper følsomheten til disse forbindelsene for stimulering av NMDAR. For eksempel, i den primære visuelle cortex av ilder, er NR2B-nivåene allerede høye ved øyeåpning og nedgang i lag 4 på slutten av den kritiske perioden for plastisitet i okulære dominanssøyler, men forblir høyt i lag 2 / 3.¹⁰⁶ Tilsvarende har fysiologiske studier i kattens visuelle cortex vist at kortikale lag 4 nevroner, men ikke lag 2 / 3-celler, viser redusert følsomhet for visuell og spontan aktivitet for en NMDAR-antagonist ved slutten av den kritiske perioden.¹⁰⁷ Sammen antyder disse funnene at overgangen fra NR2B til NR2A-dominerte reseptorer avslutter den kritiske perioden med erfaringsavhengig plastisitet for etablering av okulære dominanssøyler i den visuelle cortex.

NMDAR-mediert LTP og LTD kan også utgjøre de molekylære underlag for synaptisk beskjæring av ungdommer, om enn med større vekt på LTD og synaptisk eliminering. Hvordan kunne den samme mekanismen stå for to veldig forskjellige utviklingsprosesser? Kanskje samsvarer ungdomsperioden med et utbredt skifte i balansen mellom LTP / LTD-mekanismer og en tilsvarende utbredelse av synaptisk eliminering over synaptisk tillegg. I rottehippokampale skiver har et økt NR2A / NR2B forhold blitt koblet til redusert ryggradsmotilitet og økt synaptisk stabilisering, noe som antyder en rolle i NMDAR-underenhetens sammensetning i å stoppe synaptogenese.¹⁰⁸ Videre er NR2A-staten mindre gunstig for LTP. Dette er fordi kalsium / calmodulin-avhengig proteinkinase II (CaMKII), som har en veletablert rolle i LTP,^{109, 110} binder fortrinnsvis til underenheten NR2B.^{110, 111, 112} Følgelig er NR2B-ekspresjon på den postsynaptiske membranen vist seg å være nødvendig for LTP-induksjon, mens en rolle for NR2A i LTP ikke er godt etablert.^{113, 114, 115} Videre forbedres NR2A-ekspresjon ved ligandbinding til NMDARs og er derfor aktivitetsmodulert mens NR2B-ekspresjon ikke er avhengig av tidligere aktivitet.¹¹⁶ NR2A-underenheten antas derfor å være ansvarlig for metaplastikk av synapser, dvs. en endring i sannsynligheten for påfølgende synaptisk plastisitet.^{117, 118} Med alder og aktivitet blir NR2A-underenheter innlemmet i den postsynaptiske membranen, og erstatter NR2B-underenheter.¹¹⁶ Det resulterende økte NR2A / NR2B-forholdet oversettes til en høyere terskel for induksjon av LTP og omvendt en tilstand som er mer gunstig for induksjon av LTD.^{118, 119}

Plastisitetens rolle i neocortex er ikke så godt etablert som i hippocampus. Imidlertid er NMDAR-mediert LTP og LTD blitt beskrevet i den visuelle neocortex¹²⁰ og ved flere synapser i PFC.^{121, 122, 123} Spesielt har LTD-mediert gjennom metabotropiske glutamatreseptorer (mGluRs) fremstått som et viktig alternativ til NMDAR-mediert LTD i utbredte områder av hjernen^{124, 125, 126} og fortjener derfor vurdering som et mulig molekylært grunnlag for synaptisk beskjæring i PFC. I denne forbindelse er mGluR-plastisitet blitt beskrevet ved den thalamocortical synapse i den somatosensoriske cortex,¹²⁷ noe som indikerer at denne formen for plastisitet også er til stede ved de mediodorsale thalamiske synapser i PFC. Imidlertid virker mGluR LTD ved den thalamocortical synapse presynaptisk for å redusere senderfrigjøring og deprimere synaptisk aktivitet.¹²⁷ En slik mekanisme vil sannsynligvis ikke føre til tap av synapse og involvering av ryggraden, og vil derfor ikke være en sterk kandidat for synkronisk beskjæring med LTD i ungdomstiden. Videre har mGluR LTD på postsynaptiske steder i hippocampus blitt assosiert med store ryggrader som inneholder en overflod av AMPAR.¹²⁸ I motsetning til hippocampus der store sopprygg er i flertall, er det tynne, filopodiale ryggrader som dominerer i PFC.¹²⁹ Dermed mangler sterke bevis for mGluR i plastisitet relatert til PFC synaptisk beskjæring; Ikke desto mindre kan ikke mulig involvering av mGLuR-mediert LTD i prefrontal ungdomstid modnes.

Det gjenstår fortsatt mange spørsmål om metaplastikkens rolle også i PFC. Ettersom subtypen NR2A fremmer en LTD-mottakelig tilstand i synapsen og LTD er assosiert med synaptisk eliminering, vil det være interessant å vite om og når bryteren NR2B til NR2A oppstår i PFC og hvordan den forholder seg til den synaptiske beskjæringen som foredler tilkoblingen assosiert med kognitiv kontroll av atferd. Hvis LTD-mottakelig tilstand er et kjennetegn på ungdoms utvikling, er en rimelig antakelse at det eksisterer en ekstra molekylær bryter som kraftig reduserer LTD-mottakelig tilstand i ungdomstiden til den mye mindre mottakelige tilstanden i voksen alder. Selv om denne bryteren for øyeblikket er uidentifisert, vil transformere synapsen til en tilstand som er mindre mottakelig for endringer i AMPAR-uttrykk på den postsynaptiske membranen. Gitt at synaptisk beskjæring fortsetter til tidlig voksen alder, om enn på et lavere nivå enn ungdomsårene,^{33, 51} det virker sannsynlig at overgangsfasen er gradvis snarere enn brå, noe som resulterer i en mye mindre plastisk tilstand ved slutten av det tredje tiåret hos mennesker.

Ungdomsutvikling av kognitiv funksjon og synaptisk plastisitet

Utøvende funksjoner styrt av PFC viser en lengre periode av modning når de bare oppfylles i sen ungdomstid.^{11, 130} Volumetriske forandringer som oppstår i ungdomsårene, har blitt korrelert med forbedret kognitiv ytelse, f.eks. Er verbal og romlig hukommelse ytelse positivt korrelert med tynning av grått materiale i frontalobene.⁶ Generell intelligens har også vist seg å ha et forhold til banen til frontal kortikalt gråstofftynning, slik at forsøkspersoner med overlegen intelligens viser en robust økning i gråstoffvolum tidlig etter ungdom etterfulgt av like robust tynning i senere ungdomstid.¹³¹ Imidlertid har for mye kortisk tynning i ungdomsårene vært assosiert med syke tilstander som ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).¹³² Dermed er det et optimalt nivå av synaptisk beskjæring som er avgjørende for normal utvikling av voksenes kognitive funksjon.

En fersk studie tok for seg rollen til AMPAR-uttrykk og LTD i utviklingen av PFC-funksjon i musen. Vazdarjanova et al.¹³³ benyttet en transgen mus som overuttrykker calcyon, et protein som formidler aktivitetsavhengig AMPAR-internalisering, og fant ut at calcyon-overuttrykk over musens levetid resulterte i markant svekkelse av kontekstuell fryktutryddelse (CFE) og arbeidsminnekapasitet, begge avhengig av normal PFC-funksjon. Ungdom var den kritiske perioden for produksjon av disse underskuddene mest relevant for denne diskusjonen. Når overekspresjon ble tauset spesifikt i ungdommens epoke, ble normal CFE-funksjon reddet.¹³³ En mulig forklaring på disse funnene er at AMPAR-internalisering og tilhørende funksjoner som LTD er mer følsomme for regulering i ungdomsårene, og denne reguleringen er slått av, eller i det minste sterkt redusert, i den voksne hjernen. Hvorvidt overaktiv LTD i ungdomstiden oversettes til endret synaptisk nummer i PFC eller andre steder, er foreløpig ikke kjent. Det er imidlertid interessant at det er funnet oppregulert calcyonuttrykk ved schizofreni, en nevroutviklingssykdom der PFC-gråstoffunderskudd er fremtredende.^{134, 135, 136}

I PFC er synaptisk plastisitet sterkt modulert av dopaminreseptor, spesielt D1-reseptoren.^{14, 122, 137} Dette er ikke overraskende siden D1-reseptorstimulering har vist seg å utløse fosforylering av AMPAR, noe som igjen fremmer handel med disse reseptorene til den ytre membranen.^{138, 139} D1-reseptoren er derfor strategisk posisjonert for å utføre endringer i AMPAR synaptisk uttrykk og til slutt i synaptisk styrke og / eller antall. Hos voksne ikke-humane primater, reduserer langtidsfølsomhetsregimer av amfetamin ryggetettheten på pyramidale celler i PFC og har skadelige effekter på arbeidsminnets ytelse.¹⁴⁰ Dessuten ser det ut til at disse effektene skyldes endringer i D1-reseptoren fordi både kognitive og morfologiske effekter på PFC-pyramidale nevroner kan reverseres ved langvarig behandling med en D1-antagonist.¹⁴¹ Hvis AMPAR-mediert LTD-uttrykk er i en tilstand med større følsomhet for modulering i ungdomstiden, kan D1-reseptorstimulert interferens med denne mekanismen bli forsterket i ungdomstiden og føre til overdrevne konsekvenser ved synapsen. Andre kjente modulatorer av synaptisk plastisitet, f.eks. D2,¹³⁹ muskarin,¹⁴² og cannabinoid¹⁴³ reseptorer, kan ha tilsvarende økt styrke i ungdomstiden.

Ungdomssårbarhet for miljøfaktorer

Ungdom har blitt beskrevet som en periode med fremhevet mulighet og forbedret sårbarhet.¹ Det har lenge blitt erkjent at tidlig utbrudd av rusmisbruk er assosiert med større tilbøyelighet til problematisk medisinbruk senere i livet.^{144, 145, 146, 147} I de senere årene har perioden med ungdommens plastisitet vist seg å korrelere midlertidig med tiden med størst sårbarhet for avhengighet.¹⁴⁸ Noen har postulert at avhengighet beskriver lærings- og hukommelsesveier på en feiltilpasset måte,^{149, 150} men spørsmålet om hvorfor avhengighet er mer ødeleggende i ungdomstiden enn i voksen alder forblir ubesvart. Ungdom er også assosiert med utbruddet av mental sykdom, da for eksempel depresjonsraten øker i ungdomstiden, spesielt for kvinner,¹⁵¹ og den prodromale fasen av psykose, inkludert schizofreni tidlig, overflater i ungdomsvinduet.¹⁵² Til tross for at ungdommer er større og sterkere enn yngre barn, øker dødeligheten mer enn 200% fra barndommen, hovedsakelig på grunn av ulykker, selvmord, rus og spiseforstyrrelser.¹

En av de mest studerte miljøeffektene i ungdomstiden er alkoholmisbruk. Hos voksne er hjernetoksisitet dokumentert som en konsekvens av kronisk alkoholmisbruk: kortisering av grå substans er mest fremtredende i PFC¹⁵³ og assosiert med endringer i neuronal og glia tetthet i begge orbitofrontale¹⁵⁴ og overlegne frontale cortices.¹⁵⁵ Alarmerende virker de skadelige effektene av alkoholforbruk å bli forsterket i ungdomstiden. Studier hos mennesker har vist at svekket minnefunksjon er mer uttalt etter til og med akutt eksponering for alkohol hos yngre (aldre 21 – 24) enn hos eldre (aldre 25 – 29).¹⁵⁶ Hos ungdoms rotter svekker etanoladministrasjonen den romlige hukommelsen selektivt, mens voksne rotter ikke påvirkes av de samme dosene.¹⁵⁷ Dessuten gir etanolforbruk hos rotter som simulerer overstadig drikking mer utbredt patologi hos ungdyr enn hos voksne.¹⁵⁸

Grunnlaget for den forbedrede sårbarheten for alkohol i ungdomstiden er utvilsomt kompleks og involverer samhandling med flere nevrotransmitter-systemer.¹⁵⁹ Når det gjelder nevroplastisitet, er det veldokumenterte effekter av alkohol på glutamatsystemet. Akutt hemmer etanol NMDAR nevrotransmisjon mens langtidseksponering resulterer i homeostatisk oppregulering av NMDAR signalering.^{159, 160} Det er også økende bevis som tyder på at etanol har større effekt på glutamatneurotransmisjon i ungdomsårene enn i senere liv. Etanoleksponering i lave doser hos ungdoms rotter er assosiert med hemming av NMDAR-medierte EPSCer i CA1-regionen i hippocampus, mens høye doser er nødvendige for å hemme EPSC-er hos voksne.¹⁶¹ Etanol blokkerer også LTP i CA1 nevroner i hippocampus hos tenårede, men ikke voksne rotter.¹⁶² Selv akutt alkoholforbruk i ungdomstiden kan dermed forstyrre mekanismer for hebbisk plastisitet, og mer kronisk alkoholforbruk i ungdomstiden kan indusere homeostatisk oppregulering av nevrotransmisjon av glutamat som kan føre til langsiktige endringer i synapse antall og dendritisk ryggmarfologi.¹⁶⁰ Homeostatisk regulering av synaptisk aktivitet, dvs. øker eller reduserer synaptisk skalering over hele synapsenes populasjon, antas også å bli formidlet av økt eller redusert ekspresjon av AMPAR-reseptorer på den post-synaptiske membranen.¹⁶³ Dette antyder et potensielt sted for interaksjon mellom utviklingsplastisitet og homeostatisk plastisitet, siden begge involverer handel med AMPAR. Videre korrelerer lokaliteter med homeostatisk plastisitet med lamina som viser plastisitet i kritiske perioder i de visuelle og somatosensoriske kortikene, noe som antyder en mulig mekanisme for økt sårbarhet for utvalgte kretsløp i forskjellige utviklingsfaser.¹⁶³ Hvis synaptisk plastisitet i ungdomstiden primært forekommer i nevrale kretsløp som formidler utøvende prosessering, kan forstyrrelse av synaptisk plastisitet på dette tidspunktet føre til varige underskudd i kontroll over følelser, logisk tenking og hemming av impulsivitet. I sin tur kan denne mangelen på utøvende kontroll forverre de vanedannende tendensene og føre til mer alvorlig alkoholisme.

Den ungdoms hjernen er også mer responsiv på stress enn den voksne hjernen¹⁶⁴ og som en konsekvens kan være mer utsatt for depresjon.¹⁵¹ Analog til den måten alkohol har aldersspesifikke effekter som kan avhenge av hvilke regioner i hjernen som er mest plastisk, har en fersk undersøkelse vist at virkningene av seksuelle overgrep, antagelig stresset forbundet med misbruket, gir annerledes hjernepatologi. i barndom og ungdom.¹⁶⁵ Spesielt var frontunderskuddet av gråstoffvolum mest utpreget hos voksne personer som opplevde seksuelle overgrep i alderen 14 – 16.¹⁶⁵

Nevrale traséer som medierer og modulerer de belastende effektene på kognitiv funksjon i PFC innebærer monoamin-signalering.¹⁶⁴ Gitt prominensen av dopamin nevrotransmisjon ved formidling av stress, kan utviklingen av dopamin-innervasjon av PFC under sen modning gi innsikt i den økte følsomheten for stress i denne alderen. I den ikke-menneskelige primaten topper dopamin-innervasjon av de midtre PFC-lagene nær begynnelsen av puberteten og avtar deretter raskt til voksent nivå, mens innervering av andre lag er stabilt gjennom den postnatale perioden.¹⁶⁶ D1 reseptornivåer også topp og faller til voksent nivå rundt begynnelsen av puberteten.¹⁶⁷ Disse funnene som indikerer at det voksne D1-reseptormønsteret nås tidlig ser ikke ut til å støtte en rolle for dopamin i ungdommens forbedring av plastisitet. Imidlertid, i gnagere, prefrontal cortex, er cellespesifisitet blitt observert i distribusjonen av D1-reseptorer med pyramidale celleneuroner, men ikke interneuroner, noe som uttrykker høyere nivåer av D1-reseptorer i ungdomstiden enn i voksen alder.¹⁶⁸ Disse gnagerdataene antyder at endringer i D1 reseptoruttrykk kan fremheve dopamin-signalering i ungdomstiden og derved utgjøre større plastisitet i løpet av denne kritiske perioden. En troverdig alternativ forklaring er imidlertid at den LTD-mottakelige tilstanden i ungdomstiden er mer følsom for modulatorer som dopamin, og at kritiske forskjeller kan bli funnet i mekanismene til glutamatreseptormediert synaptisk plastisitet i ungdommens hjerne sammenlignet med den voksne motparten.

Kliniske hensyn

Å identifisere det molekylære grunnlaget for synaptisk beskjæring i ungdomstiden kan ha store kliniske konsekvenser. Hvis NMDA-mediert LTD ble vist seg å ligge til grunn for reduksjon av tilkoblingsmuligheter, kan de intracellulære traseene forbundet med LTD-prosesser, inkludert de som medierer AMPAR-internalisering, være målrettet mot å begrense overdreven synaptisk beskjæring ved sykdommer som schizofreni og ADHD. Fordi D1-reseptoren er en nøkkelmodulator av synaptisk plastisitet i PFC og til og med kan bestemme polaritet av plastisitet, dvs. høye dopaminnivåer kan disponere prefrontale synapser til LTD over LTP,¹³⁷ behandling med dopaminergiske antagonister eller medikamenter som er målrettet mot intracellulær dopamin-signalering, kan også være nyttig for å redusere overaktive LTD-mekanismer. På samme måte kan medikamenter som påvirker D1-reseptoren eller signaliseringsveiene lindre effekten av stress på den ungdommelige hjernen hos personer med risiko for depresjon. På samme måte involvering av glutamatreseptorer, inkludert mGluRs,¹²⁶ i narkotika- og alkoholavhengighet øker muligheten for at farmakologisk målretting av glutamatsignalering kan ha potensial til å redusere de langsiktige konsekvensene av rusbruk i ungdomstiden. På samme måte som oppdagelsen av avvikende mGluR5-mekanismer i Fragile X-syndrom har gitt nye terapeutiske tilnærminger for behandling av denne sykdommen,^{169, 170, 171} større innsikt i de molekylære underlagene i ungdommens modning av den prefrontale cortex kan føre til lignende ny legemiddelutvikling for forstyrrelser og miljøeksponeringer knyttet til unormal ungdomsutvikling.

Konklusjoner

Ungdommens epoke er en tid da foredling av tilkoblingsmuligheter etablerer riktig eksitatorisk / hemmende balanse i PFC, og det er en kritisk periode for normal modning av utøvende funksjon. Ungdom antas å være en tid da LTD-drevet synaptisk beskjæring skjer med høy hastighet i regioner som styrer høyere kognitiv funksjon som PFC. Videre antas overgangen til voksen alder å være preget av endringer i synapsen som gjør den modne nevronen mindre følsom for AMPAR-internalisering, mindre sannsynlig å gjennomgå LTD og dermed mindre sannsynlig å gjennomgå tilbaketrekning av synaptiske kontakter.

Erkjennelsene

Merknader

Forfatteren erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser