Er ungdommer mer utsatt for rusmisbruk enn voksne? Bevis fra dyremodeller (2009)

Introduksjon

Narkotika som kokain, amfetamin, nikotin, alkohol og marihuana blir ofte brukt til deres humør og sinnsendrende egenskaper. Disse stoffene har også potensial til å være vanedannende. I noen mennesker fører regelmessig bruk til «avhengighet» eller «avhengighet», dvs. kompulsiv og repeterende narkotikasøkende atferd til tross for negative helsemessige og sosiale konsekvenser. Denne typen oppførsel forekommer imidlertid ikke i alle brukere (se Fig. 1). Mange som eksperimenterer med stoffer, finner ikke effektene givende og unngår dem i fremtiden. Noen mennesker nyter effekten av stoffene og bruker dem rekreasjonsmessig uten å bli avhengig. For andre får stoffene imidlertid kraftig kontroll over deres liv og kan erstatte alle andre sunne sysler (se Fig. 1). De fleste mennesker som selvadministrerer rusmiddelmisbruk begynner i ungdomsårene. Epidemiologiske studier har vist at tidligere inntak av stoffinntak er forbundet med større sannsynlighet for utvikling av stoffbruk problemer. Det er imidlertid en debatt om hvorvidt tidlig utbrudd unikt påvirker hjernens utvikling på en slik måte at den fremmer patologisk oppførsel, eller om de samme genetiske og miljømessige faktorer som gjør at et individ sannsynligvis vil utvikle narkotikaproblemer, også får dem til å begynne tidlig. Denne vurderingen oppsummerer resultater fra dyremodeller der effekten av alder av utbrudd er undersøkt.

Fig. 1

Prosentandeler av den amerikanske befolkningen i en alder av 12 år som noen gang har prøvd det angitte stoffet (topp nummer, lys grå sirkel); hvem brukte det angitte legemidlet i den siste måneden (midtnummer, mørkere grå sirkel); som oppfyller kriterier for avhengighet av ...

Begrepet «avhengighet», «narkotikamisbruk» og «narkotikamisbruk» brukes om hverandre i vernacularen og har varierende definisjoner i psykologisk, sosiologisk og nevrovitenskapelig litteratur. For klarhets skyld skal vi referere til de to stoffbruksforstyrrelsene (SUDs), rusmiddelavhengighet og narkotikamisbruk, slik de er definert av Diagnostisk og Statistisk Håndbok for Mental Disorders versjon IV (DSM-IV 1994).

For en diagnose av narkotikamisbruk må en pasient presentere minst ett av følgende fire egenskaper:

1. Tilbakevendende bruk av stoffet resulterer i manglende overholdelse av viktige rolleforpliktelser på jobb, skole eller hjemme
2. Gjentatt stoffbruk i situasjoner der det er fysisk farlig
3. Tilbakevendende stoffrelaterte juridiske problemer
4. Fortsatt substansbruk til tross for vedvarende eller tilbakevendende sosiale eller mellommenneskelige problemer forårsaket eller forverret av stoffets virkninger

For en diagnose av narkotikamisbruk må en pasient presentere tre av følgende syv egenskaper:

1. Toleranse
2. Tilbaketrekking
3. Stoffet tas i større mengder eller over en lengre periode enn det var ment
4. Det er vedvarende ønske eller mislykket innsats for å kutte ned eller kontrollere stoffbruk
5. Det er mye tid brukt i aktiviteter som er nødvendige for å skaffe stoffet, bruke stoffet eller gjenopprette fra virkningen
6. Viktige sosiale, yrkesmessige eller fritidsaktiviteter blir gitt opp eller redusert på grunn av stoffbruk
7. Stoffet bruk fortsetter til tross for kunnskap om å ha et vedvarende eller tilbakevendende fysisk eller psykologisk problem som sannsynligvis har blitt forårsaket eller forverret av stoffet

To av kriteriene for narkotikaavhengighet, tilbaketrekking og toleranse, relaterer seg til fysiologiske fenomener som følger av gjentatt narkotikabruk og er relativt enkle å måle i dyremodeller. Nye atferdsmetoder nærmer seg suksess ved modellering økt inntak, inntak til tross for negative konsekvenser og valg mellom stoffinntak og andre aktiviteter, som beskrevet nedenfor.

DSM-IV-kriteriene gir et "øyeblikksbilde" som klinikere kan bruke når en pasient krever diagnose eller behandling. Narkotikamisbruk er imidlertid faktisk en progressiv sykdom, med flere definerte stadier som ofte overlapper med ungdomsårene (Kreek et al. 2005; se Fig. 1 og and2).2). Narkotikamisbruk begynner nødvendigvis som eksperimentell narkotikabruk; ingen kan bli avhengige uten å ta et stoff. De fleste prøver rusmidler (minst alkohol eller tobakk) på et eller annet tidspunkt i deres liv, typisk eksperimenterer i sena tenårene og tidlig 20s (Chen og Kandel 1995). Noen brukere gjentar narkotikabruk under rekreasjonsforhold. Rekreasjonsbruk kan variere mye, men er definert av det faktum at brukeren har kontroll over det. Rekreasjonsbrukere søker medisiner for sine givende egenskaper og ikke ut av tvang (Kalivas og Volkow 2005). Narkotikamisbruk og avhengighet begynner å dukke opp når bruk blir tvangsmessig. Sannsynligheten for progresjon til rekreasjonsbruk til avhengighet varierer med stoffet. Figur 1 gir en visuell tolkning av dette punktet ved å skildre prosentandelen av befolkningen i USA over alderen 12 som noen gang har tatt et bestemt legemiddel, bruker regelmessig eller er avhengig. Selv om andelen som utvikler avhengighet varierer med stoff og er sannsynlig påvirket av kulturelle og juridiske faktorer, representerer den avhengige befolkningen en liten delgruppe av de som har eksperimentert med et stoff. Et nøkkelforskningsspørsmål er derfor hvorfor noen narkotikabrukere utvikler SUDs, mens andre kan forbli rent rekreasjonsmessige?

Fig. 2

Stadier i progresjonen mot narkotikamisbruk (rektangler) og dyremodeller relatert til hvert trinn (ovaler; selv--admin, selvadministrasjon)

Epidemiologiske studier har gitt innsikt i noen faktorer som forklarer forskjellen mellom rekreasjonsbrukere og de som har SUD. En ofte observert korrelasjon er at folk som begynner å bruke i ung alder, er mer sannsynlig å utvikle SUDs (Robins og Przybeck 1985; Meyer og Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott og Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) og har en tendens til å utvikle seg raskere fra eksperimentering til problembruk (Chen og Kandel 1995; Chen et al. 1997). Denne sammenhengen er fokus for den nåværende vurderingen. Andre bidragende faktorer inkluderer familiehistorie av SUDs (Hoffmann og Su 1998; Hill et al. 2000) og psykopatologi som depresjon, angst, oppmerksomhetsforstyrrelser, skizofreni og adferdsforstyrrelse (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham og Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer og Eber 2002; Costello et al. 2003). Alle disse faktorene er assosiert med økt risiko for utvikling av SUDs, men årsakssammenheng er vanskelig å adressere i menneskelige populasjoner. I denne vurderingen vil vi undersøke forsøk på dyremodeller for å ta opp spørsmålet om hvorvidt narkotika tar en ung alder årsaks eller bare tilfeldig i SUD-utvikling.

Det er avgjørende på dette punkt å definere hva vi mener med "ung". Eksperimentering med alkohol, tobakk og marihuana starter vanligvis i tenårene (SAMHSA 2008). Bruk av alkoholtopper rundt alderen 18-20 og avtar til voksen alder (Chen og Kandel 1995). Marijuana og tobakk bruker topper litt senere, mellom alder 19 og 22 (Chen og Kandel 1995). Kokain bruker topper i tidlig til midten av 20-tallet og avtar også i voksen alder (Chen og Kandel 1995). Det typiske aldersrelaterte mønsteret av narkotikabruk innebærer eksperimentering i sena tenåringer og tidlige 20er, slik at de som eksperimentere før disse typiske tider (alkohol og sigaretter i sen barndom eller tidlig teens eller ulovlige stoffer i tenårene) er mest utsatt . Selv om mange studier bruker en alder for utbruddet før 15 år som avskjæring for "tidlig start", er det generelt en invers korrelasjon: yngre brukere er mer sannsynlig å utvikle SUDs.

Mens den inverse korrelasjonen mellom alder av begynnelse og SUD ansvar er godt etablert hos mennesker, forteller det ikke om tidlig bruk er årsakssammenhengende. Epidemiologiske studier for å teste årsakssammenheng krever to eller lengre studier som er vanskelige og sjeldne. To tvillingstudier har resultert i motstridende resultater, om enn med forskjellige stoffer. En stor studie som undersøker risikoen for alkoholmisbruk og avhengighet rapporterte at alder av utbruddet var korrelert med, men ikke årsakssammenheng i utviklingen av alkoholbruddssykdommer (Prescott og Kendler 1999). I motsetning til dette var en mindre studie av tvillinger som var uoverensstemmende for brudd på marihuana rapportert at alder av utbruddet var årsak til utviklingen av senere bruk av narkotika og misbruk (Lynskey et al. 2003). Dermed er det sparsomt bevis og langvarig debatt i den epidemiologiske litteraturen om årsakssammenhengen til tidlig bruk av narkotikabruk som det relaterer til senere narkotikaproblemer. Menneskelige studier viser at familiehistorie og psykopatologi både øker sannsynligheten for tidlig innvielse (Tarter et al. 1999; Franken og Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Fungerer disse biologiske og miljømessige virkningene derfor gjennom tidlig oppstart for å øke sårbarheten for SUDs? Eller vil brukere med familiehistorie og / eller psykopatologi utvikle SUDs uansett når de starter? Disse spørsmålene er vanskelige å ta opp i menneskelige studier. For å fullt ut takle årsakene til tidlig legemiddeleksponering ved senere SUD, er dyremodeller nødvendige.

Dyremodeller har den utmerkede fordelen av eksperimentell kontroll. Eksperimenter kan tilfeldigvis tildele alderen til den første eksponeringen, samt stoffet, dosen, varigheten og tidspunktet for eksponering, mens i menneskelige studier bestemmes disse forholdene av brukeren. Av denne grunn har dyremodeller gitt mye verdifull informasjon. Imidlertid er en ulempe ved bruk av dyr at ingen modell fullstendig rekapulerer stadiene i utviklingen av SUD. Av denne grunn må vi integrere resultater fra flere atferds- og neurobiologiske modeller for å oppnå full forståelse.

Tidlig medisineksponering

Som vist i Fig. 2, det nødvendige første skrittet mot utvikling av narkotikamisbruk er stoffinntak. Kvaliteten på den første medisinopplevelsen er avgjørende for å bestemme fremtidig inntak: For de fleste rusmidler er det mer sannsynlig at folk som nyter sine opplevelser, gjentar stoffinntaket (Haertzen et al. 1983). Narkotika av misbruk utøver både givende og aversive effekter (Wise et al. 1976), og den overordnede balansen mellom disse erfaringene under tidlig bruk av stoffet avgjør om et individ vil gjenta medisinering i fremtiden. I gnagere, som beskrevet ovenfor, brukes CPP, CPA og CTA til å vurdere første belønning og aversjon og har gitt verdifull innsikt i aldersavhengigheten av slike effekter.

Belønningseffekter

Noen har spekulert på at forhøyet bruk av rusmidler i ungdomsår oppstår fordi yngre brukere finner medisiner mer givende (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Det er noen bevis på at yngre mennesker og gnagere får større belønning fra naturlige stoffer (Vaidya et al. 2004), som kunne generalisere til vanedannende stoffer. I så fall vil yngre brukere trolig ta et legemiddel oftere eller i høyere doser, noe som kan forklare den raskere utviklingen til avhengighet sett hos ungdom. Bevis for å takle dette avgjørende spørsmålet er blandet, men indikerer at ungdom er mer følsomme overfor de givende effektene av minst noen stoffer.

Nikotin er konsekvent mer givende hos ungdom (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). En studie har vist det etanol er mer givende hos ungdom (Philpot et al. 2003). Studier av psykostimulerende belønning (kokain, amfetamin, metamfetamin) er mer blandede, men har en tendens til å indikere høyere følsomhet hos ungdom, særlig ved lavere doser (Badanich et al. 2006; Brenhouse og Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; men se Aberg et al. 2007; Adriani og Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahydrocannabinol (THC) fremkaller ikke sterke betingede stedpreferanser hos gnagere. Se Tabell 1. Samlet sett er betingede stedpreferanseundersøkelser at ungdom sannsynligvis vil finne mange misbruksmidler mer givende, spesielt ved terskeldoser. Flere litteratiske dose-effekt-sammenligninger er nødvendig i litteraturen.

Tabell 1

Aldersavhengighet av belønning, aversjon, selvadministrasjon og tilbaketrekking

Langvarig legemiddeleksponering

Farmakokinetikkens rolle i oppførselstiltak

Flere farmakokinetiske egenskaper av rusmidler kan bidra til utvikling av avhengighet. Antall utseende og clearance av legemidlet i hjernen (og ved dets molekylære mål), toppkonsentrasjonen og varigheten av eksponeringen kan påvirke avhengighetsvirkninger av legemidler (Selgere et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Euphorigeniske effekter av legemidler forbedres ved rask akkumulering i hjernen (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Selv om det er mindre undersøkt, kan aversive, forsterkende og kognitive effekter av rusmiddelmisbruk bli påvirket av disse farmakokinetiske variablene. Doseringshastigheten bestemmes av selve stoffet, formuleringen og den valgte administreringsvei. Studier som sammenligner voksen og ungdoms farmakokinetikk for vanlige rusmidler er sparsomme og ikke ennå omfattende med hensyn til dose, administrasjonsmåte og timing. De mest informative studiene har undersøkt atferdsvirkninger og farmakokinetikk parallelt og viser generelt at aldersforskjeller i atferd ikke er relatert til varierende legemiddelnivåer.

Nikotin og dets metabolitt, kotinin, som også kan være biologisk aktiv (Terry et al. 2005), metaboliseres raskere hos ungdommer enn hos voksne rotter (Slotkin 2002). I to studier hvor nikotindosering ble justert for å oppnå sammenlignbare plasmanivåer, viste ungdommen imidlertid fortsatt reduserte tegn på uttak (O'Dell et al. 2006, f). etanol ser ut til å komme inn i hjernen og blodet med tilsvarende priser og omfang hos ungdom og voksne (over en rekke 5-30 min; Varlinskaya og Spear 2006), men det blir raskere fjernet fra ungdommer enn hos voksne gnagere, over et område på 2-18 h (Doremus et al. 2003). Imidlertid er forskjeller i sedasjon ikke tilskrevet forskjellen i clearance. Little et al. (1996) viste at ungdomsratene mistet sin rettsrefleks i kortere varighet enn voksne, men ved oppvåkning har de høyere alkoholnivåer i blodet. På samme måte er aldersforskjeller i lokomotiv sensibilisering til etanol uavhengig av alkoholnivå i blodet (Stevenson et al. 2008). metamfetamin stimulerer lokomotorisk aktivitet i mindre grad hos ungdommer enn voksne mus til tross for å oppnå sammenlignbar hjernekonsentrasjon (Zombeck et al. 2009). Til kokain, en gruppe har observert at ungdomsmus har lavere nivåer i blod og hjerne ved 15 min postinjeksjon enn voksne (McCarthy et al. 2004). I motsetning til dette har en annen gruppe vist høyere nivåer ved 5 min (Zombeck et al. 2009) til tross for å observere redusert lokomotorisk stimulering. Vår gruppe har målt ekvivalente nivåer i hjernevæv og lavere nivåer i blod hos ungdom sammenlignet med voksne til tross for at vi observert økte lokomotoriske responser hos ungdomsrotter (Caster et al. 2005). I sammendraget er det rapporter om ulike farmakokinetiske profiler hos unge mot voksne gnagere, men de tar ikke hensyn til aldersrelaterte atferdsforskjeller.

Neurobiologiske overveielser

Atferdsstudiene som er oppsummert ovenfor, konkluderer med at ungdommer kan tolerere høyere og hyppigere legemiddeleksponeringer, men det er ikke nok data til å vise om de er mer sannsynlige for å utvikle kompulsive mønstre av narkotikamisbruk og avhengighetsliknende oppførsel. Ytterligere studier med mer omfattende modeller av narkotikamisbruk er nødvendige for å bekrefte eller avvise denne spekulasjonen. I tillegg er forståelse av det molekylære og nevrofysiologiske grunnlaget for narkotikamisbruk nøkkelen til å avgjøre om prosessen skjer raskere eller i større grad hos ungdom. En stor del av forskningen tar sikte på å forstå det fysiologiske grunnlaget for narkotikamisbruk. Disse funnene er omtalt i stor grad på andre steder (Robinson og Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald og Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow og Fowler 2000; Koob og Le Moal 2001; Hyman og Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein og Volkow 2002; Kalivas og Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas og O'Brien 2008). De gir et rammeverk for evaluering av molekylære og nevrofysiologiske mekanismer som kan formidle sårbarhet for rusmiddelmisbruk hos ungdom.

Flere studier har testet om det er molekylære og fysiologiske forskjeller mellom ungdommer og voksne som kan underbygge differensial sårbarhet mot rusmiddelavhengighet (se (Schepis et al. 2008) til vurdering). Generelt har molekylære og fysiologiske studier avslørt mekanismer som kan være relatert til aldersforskjeller i følsomhet overfor legemiddelbelønning, men det finnes ikke bevis for nevroloplastiske hendelser knyttet til overgangen til kompulsiv bruk. De førstegangsvirkende effektene av misbruk av stoffer er avhengige av dopaminerg signalering. Ungdom har raskt moden dopaminerge neurokretsen i områdene relatert til legemiddelbelønning, når det gjelder presynaptisk og postsynaptisk funksjon som dopamintransportør og reseptoruttrykk (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) og dopamininnhold i hjernevæv (Andersen 2003, 2005). Disse studiene har vist at innervering av forebrain fortsetter gjennom ungdomsårene, med nivåer av terminale markører som dopamininnhold, transportører og syntetiske enzymer som når en topp i sen ungdom. Postsynaptisk reseptor nummer topper og senker deretter til voksne nivåer ettersom innerveringen blir fullført. De fleste studier viser at basale nivåer av synaptisk dopamin er lavere i denne utviklingsfasen (Andersen og Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; men se Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) som er i samsvar med ufullstendig innervering. Ungdom er også forskjellig fra voksne i mengden dopamin som frigjøres som følge av amfetamin og kokain. Den prosentvise endringen i ekstracellulær dopaminnivå er større hos ungdom enn voksne (Laviola et al. 2001; Walker og Kuhn 2008; men se Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), og økningsraten kan bli raskere hos ungdom (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). I disse studiene er en kritisk determinant av de eksperimentelle resultatene alderen hvor eksperimentet ble utført: Dopaminsystemer i tidlig ungdomsår (dag 28) er svært forskjellige fra de i sen ungdomsår (dag 42) og ved begynnelsen av voksenalderen (dag 60).

Disse nevrologiske forskjellene mellom ungdom og voksne er ofte ikke konsistente med atferdsmessige tiltak. For eksempel reduseres psykostimulerende sensibilisering hos ungdom til tross for større økning i dopamin (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), mens betinget stedspreferanse er større hos ungdom til tross for sammenlignbare økninger i dopamin (Badanich et al. 2006). En studie som observert samsvar mellom dopaminfrigivelse og intravenøs selvadministrasjon rapporterte ingen aldersforskjell i begge mål (Frantz et al. 2007).

Tilsvarende har uavhengige funn også blitt rapportert om molekylære og fysiologiske svar på langvarig legemiddelbehandling. Langvarig eksponering fører til en reduksjon av induksjon av umiddelbare tidlige gener (som c-fos), oppregulering av andre gener og akkumulering av langlivede proteiner som delta Fos B, som vedvarer i dager eller uker (Kalivas og O'Brien 2008). Disse endringene følger med og kan formidle synaptisk omlegging i kortikale kretser og dysregulert glutamatergisk signalering som antas å ligge under patologisk medisinsk søk. Noen få studier har undersøkt induksjon av c-fos som svar på rusmiddelmisbruk hos ungdom kontra voksne, og resultatene er svært variable og avhengige av hjernen regionen undersøkt, stimulant brukt og dose. Shram et al. observert at etter lav dose (0.4 mg / kg), men ikke høy dose (0.8 mg / kg) nikotin, ungdommer uttrykte større c-fos i medial nucleus accumbens skallet (Shram et al. 2007a). Lignende dose spesifisitet av alderseffekter har blitt rapportert for kokain. Tre studier har vist at voksne genererer mer c-fos ekspresjon enn ungdommer i noen få striatal subregioner etter høy dose (30-40 mg / kg) kokain (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster og Kuhn 2009). I motsetning til dette har ungdommer større responser gjennom dorsalstriatumet og medialskallet av kjernen accumbens som respons på kokos med lavere dose (10 mg / kg; Caster og Kuhn 2009). I mange hjernegrupper er imidlertid fosforinduksjon tilsvarende mellom de to årene (for nikotin amygdala, locus coeruleus, lateral septum, overlegen colliculus (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) og for kokain sengekjernen til stria terminalis (Cao et al. 2007b), cortex og cerebellum (Kosofsky et al. 1995)). Det stabile proteinproduktet fra fos-genet, delta Fos B, reguleres også på en medisinsk og regionsspesifikk måte. Ved behandling med nikotin, en gruppe har rapportert ingen alderseffekt (Soderstrom et al. 2007). Etter kokain or amfetamin, ungdom uttrykker mer delta Fos B i kjernen accumbens og caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). Generelt er dagens studier ufattelige om hvorvidt molekylærendringene antas å være viktige for overgangen til kompulsiv narkotika, er overdrevet hos ungdom.

De langsiktige atferdsmessige virkningene av gjentatt narkotikataking er sannsynligvis mediert av endret synaptisk effekt forårsaket av strukturelle og biokjemiske mekanismer. Dendritiske arbors i kjernen accumbens og prefrontal cortex er endret etter lang sikt kokain og amfetamin eksponering (Robinson og Kolb 2004), men disse endringene er ennå ikke blitt sammenlignet hos ungdom kontra voksne. Etter eksponering for nikotin, dendritisk lengde påvirkes differensielt hos unge mot voksne rotter i den prelimbiske cortexen (Bergstrom et al. 2008) og kjernen accumbens (McDonald et al. 2007). Den funksjonelle betydningen av disse forskjellene gjenstår å bli belyst.

Elektrofysiologiske svar kan også endres av misbruk. For eksempel har studier hos voksne gnagere vist at gjentatt selvadministrasjon eller eksperimentell administrering av kokain reduserer glutamatergisk synaptisk styrke i kjernen accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) og reduserer langvarig depresjon i bedekjernen til stria terminalis (Grueter et al. 2006). Disse endringene parallelt endret uttrykksnivåene av α-amino-3-hydroksyl-5-metyl-4-iso-xazol-propionat og N-metyl-D-asparaginsyre-reseptorer (Lu et al. 1997, 1999; Lu og Wolf 1999). Adolescentrotter er generelt mer utsatt for plastisitet i nukleinsystemet (Schramm et al. 2002) og i mange andre hjernegrupper (Kirkwood et al. 1995; Izumi og Zorumski 1995; Crair og Malenka 1995; Liao og Malinow 1996; Partridge et al. 2000) som svar på elektrisk stimulering og kan derfor være mer utsatt for effekten av kokain. Den elektrofysiologiske responsen til denne kretsen til misbrukmisbruk presenterer en potensiell mekanisme for å øke ungdomssensitivitet for SUD, men har ikke blitt direkte sammenlignet med ungdommer vs voksne dyr. Mange andre potensielle mekanismer forblir uutforsket hos ungdom i forhold til voksne på denne tiden, slik som glutamatreseptoruttrykk (Lu et al. 1999; Lu og Wolf 1999) og kromatin remodeling (Kumar et al. 2005). Hvis atferdsstudier definitivt avslører at ungdomsutbruddet er årsakssammenheng i progresjonen til tvangsmessig bruk, bør disse mekanismene undersøkes.

Fremtidige studier bør fokusere på å knytte molekylære og fysiologiske studier med relevante adferdsmodeller for å løse hvilke molekylære endringer som er mest relevante for narkotikamisbruk og spørre om de identifiserte forskjellene mellom ungdommer og voksne kan forårsake forskjeller i atferd relatert til SUD.

Oppsummering

I denne vurderingen har vi tatt opp spørsmålet om hvorvidt ungdommer er mer utsatt for rusmisbruk enn voksne ved å oppsummere resultater fra dyreforsøk. Disse studiene foreslår fire konklusjoner:

1. Balansen mellom givende og aversive effekter av misbruk av misbruk er tippet mot belønning hos ungdom, som vist i stedet for preferanse, stedaversjon og smak aversjonstudier. Dette kan øke forbruket av misbruk av ungdom.
2. Ungdommer er konsekvent mindre følsomme overfor tilbakevendende effekter. Dette kan både fremme narkotikabruk i tidlige stadier og beskytte mot utvikling av kompulsive stoffer etter langvarig bruk.
3. Ungdommer er ikke konsekvent mer følsomme overfor forsterkende eller lokomotoriske effekter av rusmidler, som vist i selvadministrasjons- og sensibiliseringsstudier.
4. Ungdommer gjennomgår endringer i nevronstrukturen og -funksjonen i hjerneområder relatert til belønning og vanedannelse, noe som kan påvirke følsomheten for rusmiddelavhengighet, selv om studier som viser årsakssammenheng mangler i dag.

Disse studiene antyder at ungdom opplever en annen "balanse" av givende og aversive effekter av rusmidler. Denne balansen kan utgjøre et potensielt sårbarhet for økt eksperimentering. Imidlertid mangler det et kritisk element i vår evne til å evaluere risikoen for ungdomssårbarhet for SUD. Det er få data om progresjonen til kompulsiv rusmiddelsøk, kjennetegnet ved narkotikamisbruk. Det er viktig å undersøke dyremodeller av progression til narkotikamisbruk for å se nærmere på om ungdom utvikler tvangsmessig bruk oftere eller raskt enn voksne, og om ungdommer er mer eller mindre resistente mot utryddelse og gjenopptakelse av narkotika. For det andre er flere studier av effekten av ungdomseksponering på kognitiv funksjon, særlig relatert til kontrollen, berettiget. For det tredje er studier av molekylære endringer som følge av misbruk av rusmidler mot voksne, ufullstendige og ufullstendige. Ettersom dyremodeller fra progresjon til avhengighet blir bedre forstått og utviklet, kan molekylære endringer som ligger til grund for denne overgangen utforskes i større dybde, og de funksjonelle implikasjonene av disse effektene kan bestemmes.

Endelig er en nøkkelretning for fremtidig forskning skjæringen mellom aldersrelaterte og individuelle forskjeller. Menneskelige studier (Dawes et al. 2000) og noen dyreforsøk (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) foreslår at genetikk, miljø og psykopatologi bidrar til tidlig bruk av narkotika og utvikling av avhengighet. En bedre forståelse av dette forholdet vil i stor grad være til nytte for forebygging og behandling: Når vi kan avgjøre hvem som mest sannsynlig vil bli avhengige, og hvorfor, så kan vi forebygge og behandle narkotikaproblemer hos de individer mest vellykkede, uansett når de starter narkotikabruk.

Bidragsinformasjon

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, USA.

Referanser