Tilbake til fremtiden: Den organisatoriske aktivitetshypotesen tilpasset pubertet og ungdom (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall og Young foreslo først i 1959 den organisatoriske aktivitetshypotesen om hormon-drevne kjønnsforskjeller i hjernen og oppførselen. Den opprinnelige hypotesen innebar at eksponering for steroidhormoner tidlig i utviklingen maskuliniserer og eliminerer nevrale kretser, programmering av adferdsresponser mot hormoner i voksen alder. Denne hypotesen har inspirert en rekke eksperimenter som viser at perinatalperioden er en tid med maksimal følsomhet for gonadale steroidhormoner. Nylig arbeid fra laboratoriet og andre demonstrerer imidlertid at steroidavhengig organisering av atferd også oppstår under ungdomsårene, noe som resulterer i en revurdering av den utviklingsmessige tidsrammen innenfor hvilken organisatoriske effekter er mulige. I tillegg presenterer vi bevis for at ungdomsårene er en del av en enkelt langvarig postnatal følsom periode for steroidavhengig organisering av mannlig parringsadferd som begynner perinatalt og slutter i sen ungdomsår. Disse funnene stemmer overens med den opprinnelige formuleringen av organisatorisk / aktivitetshypotesen, men utvider våre oppfatninger av hva som utgjør "tidlig" utvikling betydelig. Til slutt presenterer vi bevis for at kvinnelig atferd også gjennomgår steroidavhengig organisasjon i ungdomsårene, og at sosial erfaring modulerer steroidavhengig ungdomshjerne og atferdsutvikling. Konsekvensene for menneskelig ungdomsutvikling blir også diskutert, spesielt med hensyn til hvordan dyremodeller kan bidra til å belyse forholdene som ligger til grunn for sammenhengen mellom pubertetidspunkt og voksenpsykopatologi hos mennesker.

1959 landemerkepapir av Phoenix, Goy, Gerall og Young foreslo først hva som ble den organisatoriske aktivitetshypotesen om hormon-drevne kjønnsforskjeller i hjernen og oppførselen (Phoenix et al., 1959). I denne hypotetiske rammen maskuliniserer og avviker nevrologiske sykdommer hos hanner en forbigående økning i testosteron under prenatal eller tidlig postnatal utvikling, mens fraværet av testosteron hos kvinner resulterer i utvikling av en feminin neural fenotype. Ved gonadal modning under pubertet, virker testikulære og eggstokkhormoner på tidligere seksuelt differensierte kretser for å legge til rette for uttrykk for kjønns-typisk adferd i spesielle sosiale sammenhenger. Forskning i 1960-70s identifiserte en maksimalt følsom periode for hormonavhengig seksuell differensiering som oppstår under sent prenatal og tidlig nyfødt utvikling (gjennomgått i Baum, 1979; Wallen og Baum, 2002). Dermed var den opprinnelige oppfatningen at steroidhormoner organiserer hjernestrukturen under en tidlig utviklingssensitiv periode, og aktiverer oppførsel under pubertet og inn i voksen alder.

Konseptualisering av dikotomi mellom organisatoriske og aktivitetseffekter av hormoner har utviklet seg de siste 50-årene. I 1970s ga Scott og kollegaene et teoretisk grunnlag for eksistensen av flere sensitive perioder for progressiv organisering av nervesystemet, et rammeverk som ble avledet fra deres utviklingsstudier på sensitive perioder og sosial vedlegg hos hunder (Scott et al., 1974). Arnold og Breedlove argumenterte i 1980s at skillet mellom organisatoriske og aktivitetseffekter ikke alltid er klart, og at potensialet for organisasjonseffekter ikke er begrenset til tidlig nevrale utvikling (Arnold og Breedlove, 1985). Scott (1974) hadde oppdaget at følsomme perioder for atferdsmessig utvikling er mest sannsynlig å forekomme i perioder med rask utviklingsendring, og fortsatte å spekulere på at "en annen åpenbar kritisk periode for menneskelig utvikling er at ungdom, hvor seksuell oppførsel organiseres enten vellykket eller mislykket" , selv om det var lite empirisk grunnlag for denne påstanden på den tiden. I dette papiret vil vi gjennomgå arbeid fra laboratoriet vårt og andre som krever ytterligere forfining av den organisatoriske aktivitetshypotesen, spesielt når det gjelder remodeling av hjernen som oppstår under ungdomsårene. For det første oppsummerer vi atferdsdataene som indikerer at den ungdomshjerne som gjennomgår remodeling, organiseres for andre gang av gonadale steroidhormoner som utskilles under puberteten. Denne andre bølgen av hjernens organisasjon bygger på og refinerer kretser som var seksuelt differensiert under tidlig nevrale utvikling. For det andre vil vi ta opp spørsmålet om hvorvidt ungdomsår er en diskret sensitiv utviklingsperiode for hjernens organisering ved hjelp av steroidhormoner, adskilt fra perinatal perioden av seksuell differensiering. For det tredje vurderer vi bevisene for at eggstokkhormoner spiller en aktiv rolle i kvinnelig ungdomshjerneorganisasjon. Selv om flertallet av denne vurderingen fokuserer på ungdoms testikulær hormonpåvirkning på voksen mannlig atferd, er dette først og fremst en refleksjon av forskjellforskjellen mellom menn og kvinner i området steroidavhengig atferdsorganisasjon. Til slutt diskuterer vi noen av de strukturelle mekanismer som pubertalhormoner organiserer nevrale kretser under ungdomsårene, og sammenligner mekanismer med hormonavhengige og erfaringsavhengige organisering av nevrale kretser.

Hormonavhengig organisering av oppførsel under pubertet og ungdomsår

To-trinns modell av steroid-avhengig modning av sosial atferd

Overveielsen av bevis på at pubertet testikulære hormoner organiserer et bredt spekter av mannlig typisk adferd, oppfordret oss til å foreslå en to-trinns modell for atferdsutvikling hvor den perinatale perioden av steroid-avhengig seksuell differensiering følges av en andre bølge av steroidavhengig Neural organisasjon under puberteten og ungdomsårene (Schulz og Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk og Zehr, 2005, Figur 1). I løpet av den andre bølgen organiserer pubertalhormonene først nevrale kretser i den utviklende ungdomshjerne, og letter deretter ekspresjonen av voksen kjønns typisk adferd i bestemte sosiale sammenhenger ved å aktivere disse kretsene. Vi ser på hormonstyrt ungdomsorganisasjon som en forfining av den seksuelle differensiering som oppstod under perinatal nevral utvikling. Det vil si hva som skjer under perinatal hjerneorganisasjon, bestemmer substratet hvorpå pubertethormoner virker under ungdomsorganisasjon. Under den ungdomsfasen av organisasjonen resulterer steroidavhengig avgrensning av nevrale kretser i langvarige strukturelle forandringer som bestemmer voksne atferdsresponser mot hormoner og sosialt relevante sensoriske stimuli, resultater som igjen ligner på perinatal fase i organisasjonen.

 

fig 1

To-trinns modell for steroidavhengig organisering av atferd. Testosteronsekretjoner i perinatale og ungdomsperioder organiserer voksen parringsadferd. Den stiplede linjen tilnærmer seg testosteronsekretjoner på tvers av utviklingen og skyggen ...

Går disse to perioder med hormonavhengig organisasjon med to diskrete perioder med økt sensitivitet mot hormoner? Vi vet at et følsomhetsvindu åpnes i gnagere under sen embryonisk utvikling for å tillate den første seksuelle differensiering av hjernen organisert av testikulære hormoner (Wallen og Baum, 2002). I tillegg fremgår det av vårt arbeid at et vindu med utviklingsfølsomhet for hormonavhengig organisasjon stenger (eller nesten så) ved slutten av ungdomsårene, fordi en forlenget varighet av testosteronutskifting ikke reverserer eller forbedrer de negative konsekvensene av fraværet av testosteron under pubertet på voksen sosial atferd (Schulz et al., 2004a). Det som ikke er klart er i hvilken grad perinatal og peripubertalvinduene overlapper (Figur 1). Lukker det perinatale vinduet før peripubertalvinduet åpnes? Alternativt overlapper perinatal og peripubertal-vinduene seg til å bli vurdert som en enkelt periode med følsomhet for hormonavhengig organisering av nervesystemet? Hva er forholdet mellom tidspunktet for pubertalestigningen i testosteronsekresjonen og åpningen av det antatte ungdomsvinduet? Det neste avsnittet vil se på vårt arbeid som adresserer disse spørsmålene, og som gir innsikt i hvordan utløpet av pubertalet øker i gonadal hormonsekretjon i forhold til ungdomshjerneutvikling, bidrar til utviklingen av individuelle forskjeller i voksen sosial atferd.

Windows med følsomhet for testikulære hormoner

Tidspunktet for økning i postnatal testosteronsekresjon bestemmes av den endogene aktiviteten til den hypotalamiske hypofysen-gonadale (HPG) akse, og testosteronsekresjonen under nyfødte og ungdomsperioder driver maskulinisering og defeminering av voksen mannlig oppførsel, som diskutert ovenfor. Mindre klar er imidlertid hva som skjer hvis timingen av HPG-akse-aktivitet er perturbed, og testikulære sekreter blir initiert utenfor aldersgruppen der ungdom normalt opptrer. I slike tilfeller vil testikelsekretjoner ha en lignende organisasjonsvirkning eller hvilken som helst effekt i det hele tatt? Hvis det er bestemte postnatalvinduer av følsomhet for organiseringshandlinger av testosteron, hvor mange vinduer eksisterer? Tidligere undersøkelser viser at potensialet for testosteron til å organisere atferd minker over den tidlige postnatalperioden, noe som tyder på at et følsomhetsvindu kan lukke rundt postnatal dag 10 (Wallen og Baum, 2002). Den riktige testen om hvorvidt ungdomsårene markerer åpningen av et andre følsomhetsvindu, forskjellig fra den nyfødte perioden med seksuell differensiering, er imidlertid først nylig utført. Tidlige, tidlige og sent pubertalestigninger i testosteronsekresjon ble simulert ved kastrerende mannlige hamstere på postnatal dag 10, og implanterte testosteron- eller blanke fylte silastiske kapsler for 19 dager før (P10-29) under (P29-48) eller etter (P63-82) den normale tiden for pubertet og ungdom. I voksen alder, tjueåtte dager etter fjerning av testosteron eller blanke pellets, ble alle hanner implantert med testosteronpellets for å stimulere parringsadferd i løpet av tester med en seksuelt mottakelig kvinnen 7 dager senere.

Hvis ungdomsårene markerer åpningen av en unik sensitiv periode for testosteronavhengig atferdsorganisasjon, bør bare de menn som mottar testosteronimplantater i løpet av den normale tiden for puberteten og ungdomsårene vise voksen-typisk paringsadferd. I motsetning til denne prediksjonen fant vi imidlertid at testosteronbehandlinger tidlig og på tid, men ikke sent behandlinger, gjorde det lettere å parre adferd i voksen alder (Schulz et al., Under vurdering, Figur 2). I tillegg lette de tidlige testosteronbehandlingene mest effektivt voksne parringsadferd, et funn støttet av tidligere studier av steroidavhengig atferdsorganisasjon før puberteten (Coniglio og Clemens, 1976; Eaton, 1970). Disse funnene utvider vår kunnskap om utvikling av nevrooperativ utvikling ved å demonstrere: 1) ungdom er ikke en følsom periode for testosteronavhengig atferdsorganisasjon forskjellig fra nyfødt, men ungdom er en del av en langvarig sensitiv periode som sannsynligvis begynner perinatalt og slutter sent ungdomsårene; og 2) tidspunktet for testosteronsekresjon innenfor dette postnatal-vinduet programmer uttrykk for voksen parring oppførsel. Tidligere eksponering for testosteron har større innvirkning på atferd enn senere eksponering. Dermed har disse dataene bedt oss om å revidere 2-scenemodellen for å inkludere et stort postnatal vindu med redusert følsomhet overfor organiseringshandlinger av testosteron (Figur 3). Viktig er at den opprinnelige to-trinsmodellen av hormonavhengig organisasjon fortsatt er relevant, men stadiene er ikke definert av forskjellige vinduer med følsomhet overfor steroidhormoner, men i stedet av de to perioder med forhøyet hormonsekresjon i et forlenget postnatal vindu med avtagende følsomhet overfor steroidhormoner.

 

fig 2

Effekter av tidlig, på tid og sen ungdomsbehandling (blanke eller testosteronfylte kapsler) på voksen parring. Alle dyr var testosteron behandlet i voksen alder før oppførselstesting. Tidlige og tidlige adolescent testosteron behandlinger, ...

 

fig 3

Illustrasjon som viser de overordnede funnene av studien vår, og undersøker effektene av tidlig, på tid og sen ungdoms testosteronbehandling på voksen parring. Gitt at tidlig adolescent testosteronbehandling ble initiert umiddelbart etter ...

Behaviorale konsekvenser av variasjoner i tidspunktet for pubertalets økning i hormonsekresjon

Mennesker utviser betydelig variasjon i tidspunktet for pubertetmognad (Dubas, 1991; Tanner, 1962), og avvik i normal pubertal timing er forbundet med ulike psykiske helseproblemer (gjennomgått av Graber, 2003). Eksempler spenner fra negativ kropps selvbilde (McCabe og Ricciardelli, 2004) til økt forekomst av depresjon (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), angst (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), symptomer på uordnet kosthold (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), atferdsforstyrrelse (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) og økt bruk av alkohol og tobakk (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Mange av de psykologiske resultatene av pubertaltidspunktet har blitt vist å fortsette i ung voksenliv (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Mekanismen som avvik i pubertet timing påvirker mental helse utfall hos mennesker er sannsynligvis et komplekst samspill mellom den psykososiale virkningen av fysisk modning tidligere eller senere enn ens kollegaer, direkte hormonelle handlinger på hjernen og individets unike miljø. For eksempel er sosiale og miljømessige faktorer som ungdomsgruppen (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), foreldreskjemaer (Ge et al., 2002), romantiske partnere (Halpern et al., 2007), og stressende livshendelser (Ge et al., 2001) har alle blitt funnet å moderate effekten av pubertal timing på mental helse.

Figur 4 er en teoretisk illustrasjon basert på våre funn i hamstere som skildrer hvordan den utviklende ungdomshjerne kan bli fanget av pubertethormonsekretjoner på forskjellige tidspunkter, noe som resulterer i forskjeller i hjernen og atferdsutviklingen. I tilfelle av hamster-parringsadferd er gonadale hormoner som avskjærer utviklingshjernen tidlig resulterer i høyere nivåer av oppførsel i voksen alder. Siden gonadale hormoner organiserer sosial og kognitiv atferd under ungdomsårene, viser vår oppfatning at timingen av hormoneksponering over ungdomsårene bestemmer seksuell seksuell adferd hos voksne generelt til andre oppføringer organisert av ungdomsgonadale hormoner. For mange av disse atferdene organisert av gonadale hormoner under ungdomsårene vet vi imidlertid kun atferdsmessige effekter av det totale fraværet av gonadale hormoner. Vi vet ennå ikke varigheten eller arten av den sensitive perioden for hver type adferd (for eksempel økende, avtagende eller lik følsomhet over den følsomme perioden), noe som gjør det umulig å vurdere de spesifikke effektene av tidlig eller sen pubertalstid for disse oppføringene. For eksempel, hvis den følsomme perioden for en gitt oppførsel har svært kort varighet under ungdomsårene, utløper sen pubertet risiko for å savne den følsomme perioden helt. Karakteren av den følsomme perioden kan også bestemme effekten av pubertalstidspunktet på atferdsdata. Hvis følsomheten overfor gonadale hormoner er konstant over en sensitiv periode, kan det hende at det ikke er så skadelig at pubertalesekstene overlapper følsomhetsvinduet. Når varigheten og naturen av en sensitiv periode er bestemt, har dyremodeller et enormt potensial for å undersøke faktorer som mediterer effekten av pubertetidspunktet for atferdsorganisering. Slike studier vil fylle et grunnleggende gap i vår forståelse av hvordan interaksjoner mellom gonadale hormoner, ungdomshjerneopplevelse og miljøet driver individuelle forskjeller i ungdoms- og voksenadferd.

 

fig 4

Teoretisk illustrasjon som viser hvordan tidlig eller sent pubertetsoppgang skjærer utviklingshjernen på forskjellige tidspunkter. Fordi følsomhet for organiseringshandlingene av T reduseres med tiden, kan forskjeller i tidspunktet for pubertales oppstart oppstå ...

Hva lukker vinduet med følsomhet for organisering av gonadale steroidhormoner?

Vi vet ennå ikke hvilken mekanisme som den følsomme perioden for steroidavhengig organisering av parringsoppførsel lukkes, men hvis denne sensitive perioden deler funksjoner av andre kjente sensitive perioder, kan den ende som en konsekvens av kretsomorganisering eller konsolidering under ungdomsårene (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Spesielt kan spesielle opplevelser som oppstår under ungdomsårene (f.eks. Tilstedeværelse eller fravær av testosteron) organisere kretser og gjøre dem resistente mot ytterligere modifikasjoner eller endringer. For eksempel endres mønstre av synaptisk tilkobling over ungdom i hamstermedial amygdala, samtidig med pubertalestigningen i gonadale hormoner (Zehr et al., 2006). Disse nedgangene i dendriter, ryggradens tetthet og spinofilinprotein kan gjenspeile organisatoriske forandringer indusert av testosteron i den følsomme perioden for ungdom, og begrenser kapasiteten til ytterligere steroidavhengig organisasjon. Endringer i dendritisk morfologi har vært knyttet til avslutningen av den sensitive perioden for seksuell imprinting og sangopplæring i sebrafinker (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Hvorvidt tidsavhengige reduksjoner i MePD-dendritiske grener og ryggradens tettheter reflekterer både den organisatoriske innflytelsen av testosteron og lukking av den følsomme perioden gjenstår å bli bestemt.

Eksponering av eggstokkhormon under ungdomsårene organiserer kvinnelig oppførsel

Selv om vår kunnskap om atferdsorganisasjon indusert av kvinnelige eggstokkhormoner under ungdomsårene ligger bak vår forståelse av mannlig testosteronavhengig atferdsorganisasjon, kommer et interessant bilde fram. Avhengig av oppførselen feminiserer eggstokkhormoner under ungdomsårene (forbedrer kvinnelige typiske egenskaper), maskuliniserer (forbedrer mannlige karakteristika) eller defeminiser (undertrykker kvinnelige typiske egenskaper) voksenadferd. Matbeskyttelse er for eksempel en seksuelt dimorf virkemåte hos rotter, hvor menn og kvinner viser ulike posturale strategier for å forsvare matkilden (Field et al., 2004). Neonatal eller pubertal-ovariektomi forandrer signifikant forsvarsstrategien til å være mer "mannlig", mens voksen ovariektomi ikke har noen effekt. Dermed tyder disse dataene på at eggstokkhormoner under neonatal og / eller ungdomsperioder aktivt feminiserer posturale strategier for matforsvar. En annen nylig rapport viser at pubertalestradiol feminiserer ingestive responser på metabolske signaler hos rotter (Swithers et al., 2008). Behandling med merkaptoacetat, et stoff som forstyrrer fettsyreoksidasjon, forårsaker økning i inntak av mat hos menn, men ikke kvinner, rotter. Ovariektomi i voksen alder påvirker ikke denne kjønnsforskjellen. Imidlertid viser kvinner som er ovariektomiserte før puberteten et mannlignende respons på merkaptoacetat (dvs. øke matinntaket), og denne effekten av prepuberal ovariektomi kan forebygges ved behandling med østradiol i løpet av puberteten. Disse rapportene peker på en aktiv rolle for eggstokkhormoner i organisering av ungdomshjernen.

I motsetning til de feminiserende effektene av eggstokkhormoner under ungdomsårene på matvakt og inntatt oppførsel, virker eggstokkhormoner å drive artsspesifikke defeminisering og maskulinisering av parringsadferd. I kvinnelige syriske hamstere, prepubertal, men ikke postpubertal, reduserer ovariektomi nedgang i lordoser og øker den totale lordosens varigheten som følge av behandling med østrodiol og progesteron hos voksne, noe som tyder på at eksponering av ovariehormon under ungdomsårene undergraver voksen lordoseadferd (Schulz et al., 2004b). I tillegg oppnås atferdsdefeminisering ved ungdomsøstradiolbehandling etter prepubertal-ovariektomi, noe som indikerer at østradiol er ovariehormonet som er ansvarlig for atferdsdefeminisering under ungdomsårene (Schulz et al., 2006b). Det er viktig at reduksjon av voksen lordoseadferd som følge av ungdoms østradiolbehandling ikke synes å være en konsekvens av en generell økning i lokomotorisk aktivitet. I stedet, når kvinner ikke er engasjert i lordosebeholdningen, undersøker de aktivt sin mannlige partner, uansett ungdomshormonbehandling (Schulz et al., 2006b). Således, mens ovariehormoner under ungdomsårene reduserer tiden som er involvert i lordosebeholdningen, blir denne tiden erstattet med målrettet heller enn ikke-spesifikk lokomotorisk oppførsel.

Selv om det kan virke counterintuitivt at eggstokkhormoner defeminerer kvinnelig lordoseadferd i løpet av ungdomsårene, oppstår østrogenreseptormediert atferdsdefeminering også i perinatal periodens følsomme periode (Clemens og Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; for gjennomgang se Wallen og Baum, 2002). Hvorvidt østradiol-indusert defeminisering av lordoseadferd under utvikling negativt påvirker kvinnelig reproduktiv suksess, er ikke kjent. En mulighet er at defeminering av lordoseadferd er avstanden for østradiolavhengig organisering av andre atferd som letter reproduktiv suksess. Eksempelvis kan eksponering for ungdoms ovariehormon øke sosial dominans / aggresjon hos kvinnelige hamstere, som det har blitt påvist for eksponering av ungdoms testikulærhormon i mannlige hamstere (Schulz et al., 2006a; Schulz og Sisk, 2006). Kvinnelige hamstere er velkjente for deres aggressive oppførsel (f.eks Payne og Swanson, 1970), og tidligere arbeid tyder på at sosialt dominerende kvinner gir større kull enn sosialt underordnede kvinner (Huck et al., 1988). Selv om defeminering av lordoseadferd av østradiol under ungdomsårene kan redusere varigheten av parringsinteraksjoner med menn, kan organisering av andre atferdssystemer sikre generell reproduktiv suksess.

Organisasjonseffekter av gonadale steroidhormoner under ungdomsårene har også blitt funnet hos rotter. Eksogen testosteronadministrasjon i tidlig ungdomsår eliminerer oppfordringsadferd (Bloch et al., 1995). I tillegg viser kvinnelige rotter som er ovariektomiserte før ungdomsårene lavere nivåer av testosteroninducert montering og bruker betydelig mindre tid hos kvinner enn menn under partnerpreferanseforsøk enn kvinner lever eggstokkende etter ungdomsårene, noe som tyder på at ungdoms ovariehormoner maskulerer parringsadferd (De Jonge et al., 1988). Videre ser det ut til at det neonatale hormonelle miljøet bestemmer i hvilken utstrekning ungdoms ovariehormoner maskuliniserer oppførsel: adolescent ovarian hormoneksponering har liten effekt på reproduksjonsegenskapen hos neonatalt androgeniserte hunrotter (De Jonge et al., 1988). Dermed utvikler utviklingsprosesser neonatalt det neurale substratet som gonadale hormoner virker i løpet av ungdomsperioden, og fremhever den komplekse og interaktive naturen av steroidavhengige perioder for organisering av adferd over utvikling.

Eggstokkhormoner organiserer klart kvinnelig atferd i ungdomsperioden. Det som er mindre klart er om den relativ følsomheten for organisatoriske effekter av eggstokkhormoner er forskjellig i løpet av postnatal utvikling, fordi eksperimenter som sammenligner effektene av eggstokkhormoner på tvers av flere utviklings tidspunkter, er ennå ikke utført. Tidlig (neonatal) ovariektomi fjerner nødvendigvis hvilken som helst påvirkning av eggstokkhormoner under ungdomsårene, og med mindre timing av hormonutskifting varierer systematisk, kan ikke de unike bidragene til neonatal og pubertet eggstokkhormoner til voksen atferdsorganisasjon ikke bestemmes. Inntil slike eksperimenter utføres, vet vi ikke om ungdomsår er en spesielt sensitiv periode for organiseringsvirksomhetene av eggstokkhormoner på voksenadferd.

Neurobiologiske mekanismer av hormonavhengig organisering av ungdomshjernen

Vi har så langt fokusert hovedsakelig på det overbevisende atferdsbeviset for steroidhormonavhengig organisering av nevrale kretser i ungdomsårene. På mobilnivå, hvilke utviklingshendelser og prosesser er modulert av pubertethormoner for å danne nevrale kretsstruktur? Kanskje ikke overraskende, ser det ut til at ungdomshjerneorganisasjonen innebærer mange av de samme prosessene som ligger til grund for strukturell seksuell differensiering under perinatal organisasjon, og at pubertalhormoner påvirker disse prosessene, inkludert celle nummer og cellegruppevolum, celledød og hvitt materievolum.

Hormoner og erfaring

Det fremgår av eksemplene ovenfor at pubertal steroidhormoner kan påvirke utviklingen av ungdomshjernen ved direkte virkning i nervesystemet. Hormoner kan også indirekte påvirke ungdomshjernen ved å endre sosiale interaksjoner og erfaringer. Erfaring er en kraftig form for hjernen og atferdsmessig utvikling og opererer via mange av de samme mekanismene som ligger til grunn for hormonelle påvirkninger på hjernens utvikling. I denne delen sammenligner vi mekanismer med hormonavhengig og erfaringsavhengig organisering av nevrale kretser.

Noen erfaringer er felles for alle medlemmer av en art og gir sensorisk informasjon om miljøet der arten har utviklet seg. I "opplevelse-forventende" hjerneutvikling er erfaring viktig og må oppstå under en bestemt tid i utvikling for passende og adaptivt utvikling av nervesystemet (Greenough et al., 1987). Eksempler på erfaring-forventende utvikling inkluderer kravet om eksponering for lys og visuelle mønstre for riktig utvikling av visuell cortex (Borges og Berry, 1978; Timney et al., 1978), og kravet om eksponering for språk på særlig utviklingstid for normal språkutvikling (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Mange opplevelsesforventende former for neurale mønster forekommer under kritiske utviklingsperioder, og oppstår ved aktiv eliminering eller beskjæring av overproducerte synapser og styrking av relevante nevrale kretser (Black and Greenough, 1997; Greenough et al., 1987). I motsetning til erfaringer som er universelle, er enkelte typer opplevelser spesielle for en person og formidler "erfaringsavhengig" hjernens utvikling (Greenough et al., 1987). Opplevelsesavhengig utvikling skjer ikke nødvendigvis i en kritisk periode, og oppstår når nye synapser blir dannet som svar på viktige hendelser i individets liv. Synaptiske tilkoblinger som aktiveres og styrkes av erfaring, er selektivt integrert i en neural krets.

Pubertalhormonvirkninger på ungdomshjernen, uansett om de er direkte eller indirekte ved å endre sosial erfaring, er mest sannsynlig en type erfaringsspesifikk utvikling, fordi timingen og mengden av hormoneksponering kan variere sterkt over enkeltpersoner. Vårt arbeid med den mannlige syriske hamsteren viser at tidspunktet for pubertal økning i gonadal hormonsekresjon er en variabel som påvirker uttrykk for sosial atferd i voksen alder. Videre må denne innflytelsen av hormoner være via direkte hormonvirkning i hjernen, fordi sosial erfaring ikke ble manipulert i disse forsøkene. I løpet av den menneskelige ungdomsutviklingen er imidlertid endringer i hormonsekresjon og endringer i sosial erfaring sammenhengende, og det er umulig å dissekere direkte og indirekte påvirkninger av hormoner på atferdsmessig utvikling. For å begynne å ta opp dette spørsmålet eksperimentelt, spurte vi om sosial erfaring i ungdomsårene kunne forbedre de negative konsekvensene av fraværet av pubertet testosteron på seksuell oppførsel hos mannlige hamster.

Hamster ble gonadectomized før pubertet ved tre ukers alder. Mellom 4 og 8 uker i løpet av den vanlige tiden for pubertet og ungdomsår, ble individene gitt enten gjentatt (3x / uke) 15-min-kontaktfri eksponering for østradiol- og progesteronprimerte kvinner innesluttet i en maskeboks (NoT + kvinnelig), gjentatte eksponeringer til en tom maskeboks (NoT + mesh boks), eller ingen erfaring (NoT + Ø). Erfaringsmanipulasjoner ble avbrutt i 8-uker, og deretter i 11 uker etter alder (7 uker etter gonadektomi) fikk alle individer subkutane testosteronimplantater en uke før oppførselstester med en mottakelig kvinne. Seksuell oppførsel av disse 3-gruppene av pasienter ble sammenlignet med en fjerde gruppe menn som opplevde endogen testosteron under puberteten (T). Hannene i denne gruppen ble gonadectomized som voksne, mottok testosteronutskiftning syv uker etter gonadektomi, og ble testet med en mottakelig kvinne en uke senere. Eksponering av eksponering av NoT-menn til østrolige kvinner under puberteten gjenopprettet delvis reproduktiv oppførsel, inkludert kjønnspleie og utløsning. EktakulasjonsnummerFigur 5) og ejakulasjons latens var ikke forskjellig mellom NoT + kvinner og T hanner. I motsetning hadde T-gruppen flere ejakulasjoner enn NoT + Ø og NoT + mesh-boksgrupper (Figur 5). I dette eksperimentet var plasmatestosteronnivåene produsert av implantatene uventet lave i NoT + -dyrene (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) sammenlignet med NoT + mesh-boksen (3.86 ± 0.17 ng / ml) og T-gruppene. (3.72 ± 0.19 ng / ml). Hadde T-nivåene i NoT + kvinnedyr vært lik T-gruppen, kan deres oppførsel ha vært enda mer som for T-gruppen, og forskjellig fra NoT + Ø og NoT + mesh-boksegruppene. Resultatene fra dette eksperimentet indikerer at eksponering for kvinnelige sensoriske stimuli i ungdomsårene i det minste delvis kan kompensere for fraværet av pubertet testosteron, og antyder at direkte og indirekte effekter av hormoner på atferdsutvikling kan operere på de samme nevrale substratene og via de samme mekanismene. Pubertetshormoner og erfaring kan synergisere for å størkne den neurale ledningen som foregår i ungdomsårene.

 

fig 5

Ungdoms sosial erfaring gjenoppretter voksen ejakulatorisk oppførsel hos mannlige syriske hamstere som mangler pubertet testosteron. I fravær av sosial erfaring viste menn gonodektomisert (GDX) før puberteten signifikant færre utløsning enn positive ...

Sammendrag og fremtidige retninger

Her har vi gjennomgått bevis på at den ungdomshjerne er organisert en gang ved gonadale steroidhormoner utsatt under pubertet, og beskrevet vårt siste eksperiment om hvorvidt den ungdomsorganisasjonen av parringsadferd av pubertalhormoner er regulert av en diskret sensitiv periode som åpnes og lukkes ved utbruddet og offset av ungdom, henholdsvis. Vi fant at den sensitive perioden for testosteronavhengig organisering av mannlig parring er sannsynlig at den ikke kan skilles fra nyfødtperioden, da våre testosteronbehandlinger med "tidlig pubertet" ble initiert umiddelbart etter det perifere perioden som ble godkjent av den perinatale perioden på postnatal dag 10 og effektivt organisert voksenadferd. Disse dataene indikerer at den klassiske oppfatningen av organisatoriske og aktivitetsmekanismer for steroidvirkning bør revideres for å inkorporere et utvidet vindu med avtagende postnatal følsomhet for organisering av mannlig parringsadferd med steroidhormoner som slutter etter pubertet og ungdomsår.

Revisjon av den klassiske oppfatningen av organisatoriske og aktivitetseffekter av steroidhormoner fører nødvendigvis til nye spørsmål. I klassisk visning spiller eggstokkhormoner liten eller ingen rolle i seksuell differensiering av hjernen og atferdsmessig, men det er bevis for at eksponering av ovariehormon under ungdomsårene permanent endrer den voksne oppførselen hos kvinner. Det som ennå ikke er kjent, er om kvinners kvinnelige atferd reguleres av diskrete ungdomsfølsomme perioder, eller om atferdsorganisasjon er mulig på tidligere eller senere tidspunkter. Forståelse av følsom perioderegulering av steroidavhengig organisasjon vil i stor grad øke forståelsen av konsekvensene av tidlig eller sent pubertetsoppgang hos jenter. Dette er et aktuelt spørsmål som vurderer at pubertetoppgang hos jenter har utviklet seg vesentlig de siste årene (Foreldre et al., 2003).

Et annet viktig undersøkelsesområde er å fastslå hvilke mekanismer som sosiale og miljømessige faktorer formidler effekten av gonadale steroidhormoner på atferd. Vi har vist at sosiale erfaringer forbedrer de adferdsmessige underskuddene som er forårsaket av fravær av gonadale hormoner under ungdomsårene, noe som tyder på at sosiale erfaringer kan modulere de samme nevrale kretsene som er rewired og finjustert under ungdomsårene for å muliggjøre riktig visning av voksenadferd. Fremtidige studier vil fokusere på de nevrale mekanismene som sosiale erfaringer og pubertalhormoner interagerer for å organisere hjernen under ungdomsårene. Det vil også være fruktbart å avgjøre hvordan erfaringer og pubertalhormoner påvirker andre typer sosial atferd som aggresjon og foreldrenes adferd.

Endelig gjenstår det mye å lære om likhetene, forskjellene og forholdet mellom perinatal og peripubertalperioder i organisasjonen. Det virker som om to-trinns organisasjon hos menn er en funksjon av de to ganger i livet at testosteronsekresjonen blir forhøyet. Videre synes testosteron å maskulinisere og defeminere nevrale kretser i begge tider. I disse henseende er perinatal og peripubertalperioder like. Det er imidlertid ikke klart på dette tidspunkt om både androgene og østrogene virkninger av testosteron er til stede under peripubertalorganisasjonen, da de perinatalt er, og som allerede diskutert synes eggstokkhormoner å være en større spiller under peripubertalorganisasjonen enn perinatal organisasjon enn under perinatal organisasjon . Den potensielle rollen av forhøyede nivåer av binyrene steroider under adrenarche, som går foran puberteten hos mennesker, er også stort sett uutforsket. En annen bemerkelsesverdig forskjell mellom perinatal og peripubertalperioder, i hvert fall for organisering av mannlig parringsadferd, er graden av organisasjon som finner sted. Følsomhet for steroid-avhengig organisasjon er mindre under ungdomsår enn i tidlig etterlivsliv, noe som sannsynligvis er fordi perinatal organisasjonsperiode reduserer fremtidig formbarhet og plastisitet i kretsene som er organisert. Utover denne kvantitative forskjellen, om det er en kvalitativ forskjell i mekanismene som perinatale og pubertethormoner skaper strukturelle seksuelle dimorfier, f.eks. Modulering av celleproliferasjon, celleoverlevelse, cellefenotype, tilkobling, er ikke klar. Selv om eksperimentell studie av forholdet mellom perinatal og peripubertalperioder av hormonavhengig organisasjon er naserende, virker det trygt å si at perinatal organisasjonsperiode ved å bestemme den første utviklingsbanen for seksuell differensiering, angir parametrene innenfor hvilke peripubertal hormoner opererer og foreskygger hva som kommer under ungdomsårene.

Erkjennelsene

Fotnoter

Referanser