Brainplastisitet og oppførsel i utviklingshjernen (2011)

J kan Acad Child Adolesc Psykiatri. 2011 november; 20 (4): 265-276.

Bryan Kolb, PhD1 og Robbin Gibb, PhD1
Overvåkingsredaktør: Margaret Clarke, MD og Laura Ghali, PhD
Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Abstrakt

Målet:

For å gjennomgå generelle prinsipper for hjernens utvikling, identifisere grunnleggende prinsipper for hjernens plasticitet, og diskutere faktorer som påvirker hjernens utvikling og plastisitet.

Metode:

En litteratur gjennomgang av relevante engelskspråklige manuskripter om hjernens utvikling og plastisitet ble utført.

resultater:

Hjernens utvikling utvikler seg gjennom en rekke stadier som begynner med neurogenese og utvikler seg til nevral migrasjon, modning, synaptogenese, beskjæring og myelin dannelse. Åtte grunnleggende prinsipper for hjernens plastisitet er identifisert. Bevis for at hjernens utvikling og funksjon er påvirket av ulike miljøhendelser som sensoriske stimuli, psykoaktive stoffer, gonadale hormoner, foreldre-barnrelasjoner, peer-relasjoner, tidlig stress, tarmflora og diett.

Konklusjoner:

Utviklingen av hjernen reflekterer mer enn den enkle utviklingen av et genetisk blåkopi, men reflekterer snarere en kompleks dans av genetiske og erfaringsfaktorer som formar den nye hjernen. Å forstå dansen gir innsikt i både normal og unormal utvikling.

nøkkelord: hjernens utvikling, cerebral plastisitet, miljøstimulering, epigenetikk

Utviklingen av hjernen reflekterer mer enn den enkle utviklingen av et genetisk blåkopi, men reflekterer snarere en kompleks dans av genetiske og erfaringsfaktorer som formar den nye hjernen. Hjerner utsatt for ulike miljøhendelser som sensoriske stimuli, narkotika, kosthold, hormoner eller stress, kan derfor utvikle seg på svært forskjellige måter. Målet med den nåværende artikkelen er å se på hvordan utviklingshjernen kan skulptureres av et bredt spekter av pre- og postnatalfaktorer. Vi starter med en oversikt over hjernens utvikling, etterfulgt av en kort gjennomgang av prinsippene for hjernens plastisitet og endelig en vurdering av hvordan faktorer påvirker hjernens utvikling og voksenadferd. Fordi det meste av det vi vet om hjernens plastisitet og atferd i utviklingen kommer fra studier av laboratorieraten, vil diskusjonen fokusere på rotte, men vil vurdere mennesker når det er mulig. I tillegg vil diskusjonen være forspent mot plastisitet i hjernekonstruksjoner fordi det meste av det vi vet om modulering av hjerneutvikling, er basert på studier av hjerneutvikling. Det er liten grunn til å tro at andre hjernestrukturer ikke vil bli endret på lignende måter.

Brain Development

For noen 2000 år siden foreslo den romerske filosofen Seneca at et menneskelig embryo er en voksen i miniatyr, og dermed er utviklingsoppgaven rett og slett større. Denne ideen var så tiltalende at det var allment trodd inntil 19th århundre. Det ble tydelig i begynnelsen av 20th århundre at hjernens utvikling reflekterte en rekke stadier som vi nå kan se som bredt splittet i to faser. I de fleste pattedyr reflekterer først en genetisk bestemt rekkefølge av hendelser in utero som kan moduleres av morsmiljøet. Den andre fasen, som er både preand postnatal hos mennesker, er en tid da hjernens tilkobling er svært følsom ikke bare for miljøet, men også for mønstrene av hjerneaktivitet produsert av erfaringer. Enda viktigere er det imidlertid nå anerkjent at epigenetiske endringer, som kan defineres som endringer i utviklingsresultater, inkludert regulering av genuttrykk, er basert på andre mekanismer enn DNA selv (Blumberg, Freeman og Robinson, 2010). For eksempel kan genuttrykk endres av spesifikke erfaringer, og dette kan igjen føre til organisatoriske endringer i nervesystemet.

Stadier av hjernens utvikling

Tabell 1 skisserer de generelle stadiene som er karakteristiske for hjernens utvikling i alle pattedyr. Celler som er bestemt til å produsere nervesystemet, begynner å danne tre uker etter befruktning hos mennesker. Disse cellene danner nevrale røret, som er hjernens barnehage og kalles senere subventricular sonen. Celler som er bestemt til å danne cerebrum, begynner divisjonen ved ca. seks uker, og ved ca. 14-uker ser cerebrum seg tydelig ut, men det begynner ikke å danne sulci og gyri til omtrent syv måneder. Den fleste neurogenese er fullført med fem måneder, med et viktig unntak er celler i hippocampus, som fortsetter å danne nevroner gjennom livet. Det er omtrent ti milliarder celler som trengs for å danne den menneskelige hjernebarken i hver halvkule. Disse cellene dannes raskt, og det anslås at det ved sin topp er omdannet 250,000-neuroner per minutt. Det er åpenbart at enhver hjerneskade på dette tidspunktet kan få betydelige konsekvenser.

Tabell 1. 

Stadier av hjernens utvikling

Når nevronene er dannet, begynner de å migrere langs fiberbaner dannet av radiale glialceller, som strekker seg fra subventrikulær sone til overflaten av hjernebarken (Figur 1). Den subventriukulære sonen ser ut til å inneholde et primitivt kart over cortex som predisponerer cellene dannet i en bestemt subventrikulær region for å migrere til en bestemt kortikal plassering. Etter hvert som celler migrerer, har de et ubegrenset potensial for celleflyt, men når de når deres mål, styrer samspillet mellom gener, modning og miljøpåvirkninger i økende grad dem mot å differensiere til en bestemt celletype. Når celler når deres endelige destinasjon begynner de å modnes av: (1) voksende dendriter for å gi overflateareal for synapser med andre celler; og, (2) forlenge aksoner til passende mål for å initiere synapsdannelse.

Figur 1. 

Cellene migrerer fra subventricular sonen langs radiell glia til deres eventuelle voksne plassering (Kolb & Whishaw, 2009).

Dendrittdannelsen begynner prenatalt hos mennesker, men fortsetter lenge etter fødselen. Dendritter i nyfødte babyer begynner som individuelle prosesser som stikker ut fra cellekroppen, og i løpet av de neste to årene blir disse prosessene utarbeidet og spines, som er plasseringen av de fleste excitatoriske synapser, dannes. Dendritisk vekst er sakte, på rekkefølgen av mikrometre per dag. Axoner vokser om 1000 ganger raskere, nemlig om en mm per dag. Denne differensielle vekstraten er viktig fordi de raskere voksende aksonene kan kontakte målceller før dendriter av den cellen er helt dannet. Som et resultat kan aksoner påvirke dendritisk differensiering og dannelse av hjernekretser.

Synapsdannelse i den menneskelige hjernebarken utgjør en formidabel utfordring, med totalt mer enn 100,000 trillion (1014). Dette enorme antallet kunne ikke muligvis bestemmes av et genetisk program, men bare de generelle skissene av nevrale forbindelser i hjernen vil være genetisk forhåndsbestemt. Den store mengden synapser styres dermed på plass av en rekke miljøsignaler og signaler. Som vi skal se, kan manipulering av forskjellige typer signaler og signaler produsere dramatiske forskjeller i hjernekretsene.

På grunn av usikkerheten i antall nevroner som vil nå deres hensiktsmessige mål og hensiktsmessigheten til forbindelsene de danner, overlever hjernen både nevroner og forbindelser under utvikling, med toppet av synapsformasjonen som er mellom ett og to år, avhengig av regionen av cortex. På samme måte som en skulptør som skaper en statue med en steinblokk og en meisel for å fjerne de uønskede brikkene, har hjernen et parallelt system hvor unødvendige celler og forbindelser blir fjernet av celledød og synaptisk beskjæring. De metaforiske meislene i hjernen kan være av mange former, inkludert noen type epigenetisk signal, et bredt spekter av erfaringer, gonadale hormoner og til og med stress.

Effekten av dette celletap og synaptisk beskjæring kan ses i endringer i kortikal tykkelse over tid. Det vil si at cortex blir faktisk målbar tynnere i en caudal-rostral gradient som begynner rundt to år og fortsetter til minst 20 år. Det er mulig å korrelere cortical thinning med atferdsutvikling. For eksempel har resultatene av MR-studier av endringer i kortikal tykkelse vist at økt motorfleksitet er assosiert med en reduksjon i kortikal tykkelse i håndområdet til venstre motorcortex i høyrehåndere (O'Hare & Sowell, 2008). Et unntak til det tynnere er bedre regelen er sett i utviklingen av noen, men ikke alle, språkprosesser. MRI-studier har således vist en fortykkelse av venstre, nedre frontale cortex (omtrent Brocas område) er forbundet med forbedret fonologisk behandling (dvs. forståelsen av talelyder). Denne unike foreningen mellom kortikal tykkelse og oppførsel er imidlertid ikke karakteristisk for språkfunksjonene generelt. For eksempel er vokabularutvikling korrelert med redusert kortikal tykkelse i diffuse kortikale områder (O'Hare & Sowell, 2008).

Forholdet mellom kortikal tykkelse og atferdsmessig utvikling er sannsynligvis en forklaring på variansen i utviklingen av atferdsevner hos barn. For eksempel kan den forsinkede utviklingen av språk hos barn med normal intelligens og motorisk fingerferdighet (omtrent 1% av barn) være et resultat av langsommere enn normale endringer i kortisk tykkelse. Hvorfor dette kan være, er ukjent.

Den siste fasen av hjernens utvikling er glial utvikling for å danne myelin. Fødsel av astrocyter og oligodendrocytter begynner etter at de fleste neurogenese er fullført og fortsetter gjennom livet. Selv om CNS-axonene kan fungere før myelering, oppnås normal voksenfunksjon bare etter myelinering er fullført, som er etter 18 år i regioner som prefrontal, posterior parietal og anterior temporal cortex.

Hjerneutvikling er derfor sammensatt av en kaskade av hendelser som begynner med mitose og slutter med myelindannelse. Effekten av hjerneforstyrrelser og erfaringer vil derfor variere med det nøyaktige stadiet av hjernens utvikling. Vi bør ikke bli overrasket, for eksempel at erfaringer og / eller forstyrrelser under mitose ville ha ganske forskjellige effekter enn lignende hendelser under synaptogenese eller senere under beskjæring. Erfaringer handler i hovedsak om svært forskjellige hjerner på ulike stadier av utvikling.

Spesielle egenskaper ved hjernens utvikling

To funksjoner i hjernens utvikling er spesielt viktige for å forstå hvordan erfaringer kan modifisere cortical organisasjon. For det første er cellene som ligger i subventricular sonen stamceller som forblir aktive gjennom livet. Disse stamceller kan produsere nevrale eller glial stamceller som kan migrere til cerebral hvitt eller grått stoff, selv i voksen alder. Disse cellene kan forblir hvilende på disse stedene i lengre perioder, men kan aktiveres for å produsere enten nevroner og / eller glia. Rollen til disse cellene er dårlig forstått for tiden, men de sannsynligvis danner basis for minst en form for postnatal neurogenese, spesielt etter skade (f.eks. Gregg, Shingo og Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). I tillegg kan pattedyrshjernen, inkludert primathjernen, generere nevroner i voksen alder som er bestemt for olfaktorisk pære, hippocampal dannelse og muligens andre regioner (f.eks. Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings, & Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Den funksjonelle rollen til disse cellene er fortsatt kontroversiell, men deres generasjon kan påvirkes av mange faktorer, inkludert erfaring, rusmidler, hormoner og skade.

Den andre spesielle funksjonen er at dendriter og spines viser bemerkelsesverdig plastisitet som respons på erfaring og kan danne synaps i timer og muligens til og med minutter etter noen erfaringer (f.eks. Greenough & Chang, 1989). På overflaten synes dette å være i strid med prosessen med overproduksjon av synapser etterfulgt av synaptisk beskjæring beskrevet tidligere. Et sentralt punkt er at selv om synaptisk beskjæring er et viktig trekk ved hjerneutviklingen, fortsetter hjernen å danne synaps gjennom livet og faktisk er disse synapene nødvendige for læring og minneprosesser. Greenough, Black and Wallace (1987) har hevdet at det er en grunnleggende forskjell mellom prosessene som styrer dannelsen av synapser i tidlig hjerneutvikling og de under senere hjerneutvikling og voksenalder. Spesielt hevder de at de tidlige formende synapsene er "forventende" erfaringer, som virker å beskjære dem tilbake. De kaller disse synapsene "erfarings-forventende" og merk at de er funnet diffus gjennom hele hjernen. I motsetning er senere synapsdannelse mer fokusert og lokalisert til regioner involvert i behandling av spesifikke erfaringer. De merker disse synapsene som "erfaringsavhengige." Et nysgjerrig aspekt av erfaringsavhengige effekter på synapser er at ikke bare bestemte erfaringer fører til selektiv synapsdannelse, men også til selektivt synaptisk tap. Dermed endrer erfaringene neurale nettverk ved å legge til og beskjære synapser. Dette fører oss til spørsmålet om hjernens plastisitet.

Generelle prinsipper om plastikk i normal hjerne

Før vi tar opp erfaringene som påvirker hjernens plastisitet, må vi kort gjennomgå flere viktige prinsipper for plastisitet i normal hjerne.

1. Endringer i hjernen kan vises på mange nivåer av analyse

En endring i atferd må helt sikkert skyldes noen endringer i hjernen, men det er mange måter å undersøke slike endringer på. Endringer kan utledes fra globale tiltak av hjernevirksomhet, som i ulike former for in vivo Imaging, men slike endringer er langt fjernet fra molekylære prosesser som driver dem. Globale endringer reflekterer antagelig synaptiske endringer, men synaptiske endringer skyldes mer molekylære forandringer som modifikasjoner i kanaler, genuttrykk og så videre. Problemet med å studere hjernens plastisitet er å velge en surrogatmarkør som passer best til spørsmålet. Endringer i kalsiumkanaler kan være perfekte for å studere synaptiske endringer ved spesifikke synapser som kan være relatert til enkel læring, men er upraktiske for å forstå kjønnsforskjeller i språkbehandling. Sistnevnte kan best studeres av in vivo bildebehandling eller postmortemanalyse av cellemorfologi (f.eks. Jacobs & Scheibel, 1993). Det rette nivået må målrettes mot det aktuelle forskningsspørsmålet. Studier som undersøker strategier for stimulering av funksjonell forbedring etter skade, bruker oftest anatomisk (cellemorfologi og tilkobling), fysiologisk (kortikal stimulering) og in vivo bildebehandling. Hvert av disse nivåene kan knyttes til atferdsmessige resultater i både menneskelige og ikke-menneskelige studier, mens flere molekylivåer har vist seg å være mye vanskeligere å forholde seg til atferd, og spesielt mental oppførsel.

2. Ulike målinger av nevronmorfologi endres uavhengig av hverandre og noen ganger i motsatte retninger

Det har vært en tendens i litteraturen til å se forskjellige nevrale endringer som surrogater for hverandre. En av de vanligste er å anta at endringer i ryggradens tetthet gjenspeiler endringer i dendritisk lengde og omvendt. Dette viser seg ikke å være tilfellet da de to tiltakene kan variere uavhengig og noen ganger i motsatte retninger (f.eks. Comeau, McDonald, & Kolb, 2010; Kolb, Cioe og Comeau, 2008). Videre kan celler i forskjellige kortikale lag, men i de samme presumptive kolonner, vise svært forskjellige svar på de samme erfaringene (f.eks. Teskey, Monfils, Silasi og Kolb, 2006).

3. Erfaringsavhengige endringer har en tendens til å være fokusert

Selv om det er en tendens til å tenke på plastendringer som respons på erfaringer som utbredt over hele hjernen, er dette sjelden tilfellet. For eksempel kan psykoaktive stoffer gi store atferdsendringer og har utbredt akutte effekter på nevroner, men de kroniske plastendringene er overraskende brennende og i stor grad begrenset til prefrontale cortex og nukleotilfeller (f.eks. Robinson & Kolb, 2004). Som et resultat må forskerne nøye tenke på hvor de beste stedene skal ta vare på spesifikke erfaringer. En manglende evne til å finne synaptiske endringer som korrelerer med atferdsendring er ikke bevis på fravær av endringer.

4. Plastendringer er tidsavhengige

Kanskje de største endringene i synaptisk organisasjon kan ses som svar på å plassere labdyr i komplekse (såkalte "berikede") miljøer. Dermed er det store endringer i hele sensorisk og motorisk cortex. Disse endringene ser ut til å trodde prinsippet om at erfaringsavhengige endringer er fokale, men generaliteten av endringene er sannsynligvis på grunn av erfaringenees globale natur, inkludert erfaringer som diffus som visuell, taktil, auditiv, olfaktorisk, motorisk og sosial opplevelse. Men disse plastendringene er ikke alle permanente, og de kan endres dramatisk over tid.

For eksempel, når rotter er plassert i komplekse miljøer, er det en forbigående økning i dendritisk lengde i prefrontal cortex som kan ses etter fire dager med komplisert bolig, men har forsvunnet etter 14 dager. Derimot er det ingen åpenbare endringer i sensorisk cortex etter fire dager, men klar og tilsynelatende permanent, endres etter 14 dager (Comeau et al., 2010).

Muligheten for at det er forskjellige kroniske og forbigående erfaringsavhengige endringer i cerebrale neuroner er i samsvar med genetiske studier som viser at det er forskjellige gener uttrykt akutt og kronisk som respons på komplekse miljøer (f.eks. Rampon et al., 2000). Forskjellen i hvordan forbigående og vedvarende endringer i nevrale nettverk relaterer til atferd er ukjent.

5. Erfaringsavhengige endringer samhandler

Mennesker har en levetid på erfaringer som begynner prenatalt og fortsetter til døden. Disse erfaringene samhandler. For eksempel har vi vist i laboratorierotter at hvis dyr blir utsatt for psykomotoriske stimulanser enten som ungdommer eller i voksen alder, har senere erfaringer en mye dempet (eller noen ganger fraværende) effekt. For eksempel, når rotter blir gitt metylfenidat som ungdommer eller amfetamin som voksne og deretter en gang senere plassert i komplekse miljøer eller opplært i læringsoppgaver, blir de senere erfaringsavhengige endringene blokkert. Det som er overraskende er at selv om stoffene ikke viser noen åpenbar direkte effekt på sensoriske kortikale regioner, forhindrer tidligere eksponering de forventede endringene i disse områdene (f.eks. Kolb, Gibb, & Gorny, 2003a). Disse interaksjonene mellom medisiner og erfaringer er imidlertid ikke ensrettede. Når gravide rotter får en mild stressor for 20 minutter to ganger daglig i perioden med maksimal cerebral neurogenese i deres avkom (embryonale dager 12-18), viser avkomene deres stressrelaterte endringer i ryggradens tetthet i prefrontal cortex (PFC), men ingen narkotikarelaterte effekter (Muhammad & Kolb, i trykk a). Det er ikke klart hvorfor det er et komplett fravær av narkotikarelaterte effekter eller hva dette vil bety for avhengighet, men det viser at erfaringer påvirker deres effekter på hjernen.

7. Plastendringer er aldersavhengige

Det antas generelt at den utviklende hjernen vil være mer lydhør overfor erfaringer enn den voksne eller senescerende hjernen. Dette er helt sikkert riktig, men det er en annen viktig rynke: Det er kvalitativt forskjellige endringer i hjernen som svar på det som ser ut til å være den samme opplevelsen i ulike aldre. For eksempel, når vianling, voksen eller senescerende rotter ble plassert i et komplekst miljø, viste alle grupper store synaptiske forandringer, men de var overraskende forskjellige. Spesielt, mens vi forventet en økning i ryggradens tetthet som respons på komplekse boliger, var dette bare sant hos voksne og senescerende rotter. Rotter plassert i miljøer som ungfisk viste a redusere i ryggradens tetthetKolb et al., 2003a). En lignende fall i ryggradens tetthet ble funnet i senere studier hvor nyfødte rotter ble gitt taktil stimulering med en myk børste i 15 minutter, tre ganger daglig i løpet av de første ti dagene av livet, men ikke hvis stimuleringen er i voksen alder (Gibb, Gonzalez, Wagenest, & Kolb, 2010; Kolb & Gibb, 2010). Den aldersavhengige naturen til synaptisk forandring er klart viktig for å forstå hvordan erfaringer forandrer hjernen.

8. Ikke all plastisitet er bra

Selv om den generelle delen av litteraturen er at plastforandringer i hjernen støtter forbedrede motoriske og kognitive funksjoner, kan plastendringer også forstyrre oppførsel. Et godt eksempel er at stoffinduserte forandringer settes som svar på psykomotoriske stimulanser (f.eks. Robinson & Kolb, 2004). Det er rimelig å foreslå at noen av de misadaptive atferdene hos narkomaner kan skyldes narkotikarelaterte endringer i prefrontal neuronal morfologi. Det er mange andre eksempler på patologisk plastisitet, inkludert patologisk smerte (Baranauskas, 2001), patologisk respons på sykdom (Raison, Capuron og Miller, 2006), epilepsi (Teskey, 2001), schizofreni (Black et al., 2004) og demens (Mattson, Duan, Chan og Guo, 2001).

Selv om det ikke er mange studier av patologisk plastisitet i utviklingshjernen, er et åpenbart eksempel fosteralkoholspektrumforstyrrelse. Et annet eksempel er effektene av alvorlig prenatal stress, som har vist seg å markere redusere kompleksiteten til nevroner i prefrontal cortex (f.eks. Murmu et al., 2006) og i sin tur kan påvirke normale kognitive og motoriske funksjoner både i utvikling og i voksen alder (f.eks. Halliwell, 2011). Selv om mekanismene som ligger bak disse endringene er dårlig forstått, er det kjent at tidlig postnatalt stress kan endre genuttrykk i hjernen (Weaver et al., 2004; Weaver, Meaney og Szf, 2006).

Faktorer som påvirker hjernens utvikling

Når forskere begynte å studere erfaringsavhengige endringer i utviklingshjernen i 1950 og 1960, var det en naturlig antagelse at endringer i hjernens utvikling bare ville være åpenbare som svar på ganske store endringer i erfaring, som for eksempel å bli reist i mørket. I løpet av de siste 20-årene har det blitt klart at til og med ganske uskadelige erfaringer kan påvirke hjernens utvikling sterkt, og at spekteret av erfaringer som kan forandre hjernens utvikling, er mye større enn det en gang hadde vært trodd på (se Tabell 2). Vi vil fremheve noen av de mest godt studerte effektene.

Tabell 2. 

Faktorer som påvirker hjernens utvikling og funksjon

1. Sensoriske og motoriske opplevelser

Den enkleste måten å manipulere erfaring på gjennom tidene, er å sammenligne hjernestrukturen hos dyr som lever i standard laboratoriekapsler til dyr plassert enten i alvorlig fattige omgivelser eller såkalte berikede miljøer. Å heve dyr i beroligede miljøer som i mørke, stillhet eller sosial isolasjon forsinker tydelig hjernens utvikling. For eksempel oppdrar hundhvalpe alene et bredt spekter av adferdsmessige abnormiteter, inkludert en virtuell ufølsomhet for smertefulle opplevelser (Hebb, 1949). På samme måte forstyrrer dyrene så forskjellige som aper, katter og gnagere i mørket alvorlig innblanding i utviklingen av det visuelle systemet. Kanskje er de mest kjente mangelstudiene de av Weisel og Hubel (1963) som suturerte ett øyelokk av kattunger lukket og senere viste at når øyet ble åpnet, var det et varig tap av romlig visjon (amblyopi) (f.eks. Giffin & Mitchell, 1978). Det har imidlertid bare vært nylig, at etterforskerne vurderte det motsatte fenomenet, nemlig å gi dyr berikede visuelle erfaringer for å avgjøre om visjonen kunne bli forsterket. I en elegant studie, Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam, og Douglas, 2008) brukte en ny form for visuell stimulering der rotter ble plassert i et virtuelt optokinetisk system der vertikale linjer med forskjellig romlig frekvens flyttet forbi dyret. Hvis øynene er åpne og orientert mot det bevegelige gitteret, er det umulig for dyr, inkludert mennesker, å unngå sporing av bevegelseslinjene, dersom romfrekvensen ligger innenfor det perceptuelle området. Forfatterne plasserte dyr i apparatet i omtrent to uker etter dagen for øyåpning (postnatal dag 15). Når de ble testet for synsstyrke i voksen alder, viste dyrene en forbedring av 25% i synsstyrken i forhold til dyr uten tidlig behandling. Prusky-studiens skjønnhet er at forbedret visuell funksjon ikke var basert på spesifikk opplæring, for eksempel ved å lære et problem, men oppstod naturlig som respons på forbedret visuell inngang.

Vi har forsøkt å forbedre taktil erfaring ved å bruke en prosedyre som først ble utarbeidet av Schanberg og Field (1987). I disse studiene ble spedbarn rotter gitt taktil stimulering med en liten børste for 15 minutter tre ganger per dag for 10-15 dager som begynner ved fødselen. Når spedbarnene ble studert i voksen alder, viste de både forbedret dyktig motorisk ytelse og romlig læring, samt endringer i synaptisk organisasjon over cerebral cortex (f.eks. Kolb & Gibb, 2010). Selv om den nøyaktige virkningsmekanismen for den taktile stimuleringen ikke er kjent, har vi vist at den taktile stimuleringen fører til en økning i produksjonen av en nevrotrofisk faktor, fibroblastvekstfaktor-2 (FGF-2) i både hud og hjerne (Gibb, 2004). FGF-2 er kjent for å spille en rolle i normal hjerneutvikling og kan stimulere utvinning fra perinatal hjerneskade (f.eks. Comeau, Hastings, & Kolb, 2007). FGF-2-uttrykk er også økt som respons på en rekke behandlinger, inkludert beriket boliger og psykoaktive stoffer, som begge stimulerer plastforandringer i hjernen (se nedenfor).

En annen måte å forbedre sensoriske og motoriske funksjoner på er å plassere dyr i komplekse miljøer der det er mulighet for dyr å samhandle med et skiftende sensorisk og sosialt miljø og å engasjere seg i langt mer motoraktivitet enn vanlig kaging. Slike studier har identifisert et stort utvalg av neurale endringer forbundet med denne form for "anrikning." Disse inkluderer økning i hjernestørrelse, kortikal tykkelse, nevronstørrelse, dendritisk forgrening, ryggradens tetthet, synapser per nevron, glialtall og kompleksitet og vaskulær arborisering (f.eks Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Størrelsen på disse endringene bør ikke undervurderes. For eksempel i våre egne studier av effektene av å holde unge rotter på 60-dager i berikede miljøer, ser vi på en pålitelig måte endringer i total hjernevekt i rekkefølgen av 7-10% (f.eks. Kolb, 1995). Denne økningen i hjernevekt reflekterer økning i antall glia og blodårer, neuron soma størrelse, dendritiske elementer og synapser. Det ville være vanskelig å estimere totalt antall økte synapser, men det er sannsynligvis på rekkefølgen av 20% i cortex, noe som er en ekstraordinær endring. Viktig, selv om slike studier viser erfaringsavhengige endringer i alle aldre, er det to uventede rynker. For det første viser voksne rotter i hvilken som helst alder en stor økning i dendritisk lengde og ryggradens tetthet over det meste av hjernebarken, mens juvenilrotter viser en lignende øke i dendritisk lengde, men a redusere i ryggradens tetthet. Det vil si at de unge dyrene viser en kvalitativt forskjellig forandring i fordelingen av synapser på pyramidale neuroner sammenlignet med eldre dyr (f.eks.Kolb et al., 2003a). For det andre, når gravide dammer ble plassert i komplekse miljøer i åtte timer om dagen før graviditeten og deretter gjennom tre-ukers svangerskapet, viste analysen av de voksne hjernene deres barn en redusere i dendritisk lengde og an øke i ryggradens tetthet. Dermed er ikke bare en effekt av prenatal erfaring, men effekten var kvalitativt forskjellig fra erfaring, enten i ungdomsperioden eller i voksen alder. Merkelig, alle endringene som følge av det komplekse huset fører til forbedrede kognitive og motoriske funksjoner.

Det er tre klare meldinger fra disse studiene. For det første kan et bredt spekter av sensoriske og motoriske erfaringer produsere langvarige plastforandringer i hjernen. For det andre kan den samme opplevelsen endre hjernen annerledes i ulike aldre. For det tredje er det ikke noe enkelt forhold mellom detaljene av synaptisk plastisitet og atferd under utvikling. Det som er sikkert er imidlertid at disse tidlige erfaringene har en kraftig effekt på hjernens organisasjon både under utvikling og i voksen alder.

2. Psykoaktive stoffer

Det har lenge vært kjent at tidlig eksponering for alkohol er skadelig for hjernens utvikling, men det har nylig blitt vist at andre psykoaktive stoffer, inkludert reseptbelagte legemidler, kan dramatisk forandre hjernens utvikling. Robinson og Kolb (2004) fant at eksponering for psykomotoriske stimulanser i voksen alder ga store endringer i strukturen av celler i PFC og nucleus accumbens (NAcc). Spesielt, mens disse legemidlene (amfetamin, kokain, nikotin) ga økning i dendritisk lengde og ryggradens tetthet i medial prefrontal cortex (mPFC) og NAcc, var det enten en reduksjon i disse målene i orbital frontal cortex (OFC), eller i noen tilfeller , ingen endring. De viste senere at nesten alle klasser av psykoaktive stoffer også produserer endringer i PFC, og at effektene er konsekvent forskjellige i de to prefrontale områdene. Gitt at utviklingshjernen ofte blir utsatt for psykoaktive stoffer, enten i utero eller under postnatal utvikling, spurte vi hvilke effekter disse stoffene ville ha på kortikal utvikling.

Våre første studier så på effekten av amfetamin eller metylfenidat gitt i ungdomsperioden (f.eks. Diaz, Heijtz, Kolb, & Forssberg, 2003). Begge stoffene endret organisasjonen av PFC. De dendritiske endringene var forbundet med unormal lekadferdighet hos de medikamentbehandlede rotter, da de viste redusert spillinitiering sammenlignet med saltvannbehandlede leker, samt nedsatt ytelse på en test av arbeidsminne. Psykomotoriske stimulanser synes således å forandre utviklingen av PFC og dette manifesteres i adferdsmessige abnormaliteter på prefrontal-relaterte atferd senere i livet.

Barn kan også bli utsatt for reseptbelagte medisiner heller in utero eller postnatalt. Tre ofte foreskrevne klasser av rusmidler er antipsykotika, antidepressiva og anxiolytika. Alle tre har dramatiske effekter på kortikal utvikling. Frost, Cerceo, Carroll og Kolb (2009) analysert dendritisk arkitektur hos voksne mus behandlet med paradigmatiske typiske (haloperidol) eller atypiske (olanzapin) antipsykotiske legemidler ved utviklingsstadier som korresponderer med foster (postnatale dager 3-10) eller foster- og tidlig barndom (postnatale dager 3-20) stadier hos mennesker. Begge stoffene ga reduksjoner i dendritisk lengde, dendritisk forgreningskompleksitet og ryggradens tetthet i både medial prefrontal og orbital cortex. I en etterfølgende studie ved hjelp av rotter viste forfatterne svekkelser i PFC-relaterte nevropsykologiske oppgaver som arbeidsminne.

I et parallelt sett med studier har vi sett på effekten av prenatal eksponering for diazepam eller fluoksetin hos rotter (Kolb, Gibb, Pearce og Tanguay, 2008). Begge stoffene påvirket hjernen og atferdsmessig utvikling, men på motsatt måte. Prenatal diazepam økte dendritisk lengde og ryggradens tetthet i pyramidale celler i parietal cortex og dette var forbundet med forbedrede dyktige motoriske funksjoner. I motsetning til dette reduserte fluoksetin dendritiske tiltak, og dette var korrelert med svekket spatial læring underskudd i voksen alder.

Et ytterligere spørsmål er om tidlig eksponering for psykoaktive stoffer kan endre hjernens plastisitet senere i livet. Vi hadde tidligere vist at hvis voksne rotter blir gitt amfetamin, kokain eller nikotin og deretter senere plassert i komplekse miljøer, ble nevrolog plastisitet blokkert (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha og Robinson, 2003b). I en etterfølgende studie ga vi juvenilrotter metylfenidat og deretter i voksen alder plasserte vi disse dyrene i komplekse miljøer, og igjen viste vi at tidlig eksponering av stoffet blokkerte de forventede erfaringsavhengige endringene i cortexen (Comeau & Kolb, 2011). Videre viste vi i en parallellstudie at eksponering for ungdomsmetylfenidat påvirket neuropsykologiske oppgaver som var følsomme overfor prefrontal funksjon.

Samlet sett har eksponering for både reseptbelagte legemidler og misbrukmisbruk en dyp effekt på prefrontal utvikling og prefrontal-relatert atferd. Disse effektene ser ut til å være langvarig eller permanent og kan påvirke hjernens plastisitet i voksen alder. De uventede alvorlige effektene av reseptbelagte legemidler på hjernen og atferdsmessig utvikling er utvilsomt viktig i utviklingen av menneskers spedbarns hjerne. Det er tydeligvis ikke en enkel samtale om gravide mødre med alvorlig depresjon, psykose eller angstlidelser bør foreskrives medisiner gitt at disse atferdsbetingelsene sannsynligvis vil påvirke hjernens utvikling hos spedbarnet og spesielt i den utstrekning at det er patologisk mor- spedbarnsinteraksjoner. Forskningen antyder imidlertid at slike medisiner bør brukes i så lav effektive doser som kan brukes og ikke bare for deres "beroligende" effekter på mødre med mild angst.

3. Gonadal hormoner

Den mest åpenbare effekten av eksponering for gonadale hormoner under utvikling er differensiering av kjønnsorganer som begynner prenatalt. I dette tilfellet fører produksjonen av testosteron av menn til utviklingen av mannlige kjønnsorganer. Senere i livet påvirker både østrogen og testosteron reseptorer i mange områder av kroppen, inkludert hjernen. MR-studier av utvikling av menneskelig hjerne har vist store forskjeller i graden av hjernens utvikling i de to kjønnene (O'Hare & Sowell, 2008). Nærmere bestemt når det totale volumet av hjernen asymptote hos kvinner rundt alder 11 og 15 hos menn og kvinner. Men det er mer til seksuell dimorfisme i hjernen enn modningsgrad. For eksempel, Kolb og Stewart (1991) viste hos rotter at nevroner i mPFC hadde større dendritiske felter hos menn, og at nevroner i OFC hadde større celler hos kvinner. Disse forskjellene forsvant da dyr ble gonadectomized ved fødselen. På samme måte, Goldstein et al. (2001) gjorde en omfattende evaluering av volumet av 45 forskjellige hjernegrupper fra MR-skanning av friske voksne emner. Det var kjønnsforskjeller i volum i forhold til totalt hjernevolum, og dette var særlig sant i PFC: Hunnene hadde et relativt større volum dorsolateralt PFC mens menn hadde et relativt større volum OFC. Denne seksuelle dimorfismen er korrelert med relativt høye regionale nivåer av sexsteroidreceptorer under tidlig liv i laboratoriedyr. Det forekommer således i både mennesker og laboratoriedyr at gonadale hormoner endrer kortikal utvikling. Dette er spesielt viktig når vi vurderer at effekten av andre erfaringer som eksponering for komplekse boliger eller psykomotoriske stimulanser er også seksuelt dimorfe. Det synes sannsynlig at mange andre utviklingsopplevelser kan endre kvinners og menns hjerner forskjellig, selv om få studier faktisk har gjort denne sammenligningen.

4. Foreldre-barns relasjoner

Mammalske spedbarn som er født i umoden tilstand står overfor en betydelig utfordring i tidlig liv. De er avhengige av foreldrene sine, og de må lære å identifisere, huske og foretrekke sine omsorgspersoner. Selv om vi nå vet at unge dyr (og til og med prenatale dyr) kan lære mer enn tidligere anerkjent (se vurdering av Hofer & Sullivan, 2008), er det liten tvil om at foreldre og barns relasjoner er kritiske, og at de spiller en nøkkelrolle i hjernens utvikling. Forskjeller i mønsteret mellom tidlige interaksjoner mellom mødre og spedbarn kan initiere langsiktige utviklingseffekter som vedvarer til voksen alder (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker og Hofer, 1989). For eksempel har gnagereundersøkelser vist at tiden som brukes i kontakt, mengden av morslicking og grooming og tiden som mødre bruker i en svært stimulerende høybøyet hvilestilling, korrelerer med en rekke somatiske og atferdsforskjeller. I løpet av det siste tiåret har Meaney og hans kolleger (f.eks Cameron et al., 2005) har vært i stand til å vise disse gnagere morsmønster-interaksjonene systematisk modifisere utviklingen av hypotalamus-adrenal stressrespons og en rekke følelsesmessige og kognitive atferd i voksen alder. Disse endringene er korrelert med endringer i hippokampale cellemembrankortikosteronreceptorer, som i sin tur styres av endringer i genuttrykk (Weaver et al., 2006).

Effektene av variasjoner i morsomsorg er imidlertid ikke begrenset til hippocampus, og kan være ganske utbredt. For eksempel, Fenoglio, Chen og Barum (2006) har vist at forbedret maternær omsorg i den første uka av livet ga varige endringer i celle signaleringsbaner i hypothalamus og amgydala (se også gjennomgang av Fenoglio, Bruson og Barum, 2006).

Vi er uvitende om lignende studier som ser på neokortisk, og spesielt prefrontal, plastisitet som respons på forskjeller i maternelle-spedbarnsinteraksjoner, men slike endringer virker sannsynlig. Vi har for eksempel vist at daglig maternær separasjon, som er prosedyren som ble brukt til å øke maternale-spedbarnsinteraksjoner i Fenoglio et al. (2006) studie, øker dendritisk lengde og ryggradens tetthet i både mPFC og OFC hos voksne rotter (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Peer relasjoner

Peer relasjoner har vært kjent for å påvirke voksenadferd siden studiene av Harlow (f.eks. Harlow & Harlow, 1965). En av de mektigste peer-relasjonene er spill, som har vist seg å være viktig for utviklingen av voksen sosial kompetanse (f.eks. Pellis & Pellis, 2010). Frontal lobe spiller en viktig rolle i spilloppførsel. En spedbarnskada på mPFC og OFC kompromitterer leveadferd, selv om det på forskjellige måter (f.eks. Pellis et al., 2006). I lys av slike resultater antydet vi at utviklingen og den etterfølgende funksjonen av de to prefrontale områdene ville bli differensielt endret dersom spilloppførsel ble manipulert i utvikling. Juvenile rotter fikk dermed muligheten til å leke med 1 eller 3 voksne rotter eller med 1 eller 3 andre ungdyr. Det var nesten ingen lek med de voksne dyrene, men lekeadferd ble økt de mer ungdyr som var tilstede. Analyse av celler i PFC viste at nevroner av OFC reagerte på antall kammerater til stede, og ikke om spill ikke fant sted, mens nevronene til mPFC reagerte på mengden av spill, men ikke antall konspekter (Bell, Pellis og Kolb, 2010). Vi har senere vist i en rekke studier at en rekke tidlige erfaringer endrer råttespillatferd, inkludert prenatal stress, postnatal taktil stimulering og ungdomseksponering mot metylfenidat (f.eks. Muhammad, Hossain, Pellis og Kolb, 2011) og i hvert tilfelle er det abnormiteter i prefrontal utvikling. Det kan være en viktig leksjon her når vi vurderer forhold der menneskelig barndomsspill ikke er vanlig, for eksempel i autisme eller ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder). Unormalitetene i spilladferd kan påvirke prefrontal utvikling og senere voksenadferd.

6. Tidlig stress

Det er enorm litteratur samlet over de siste 60-årene som viser effekten av stress på hjernen og atferd hos voksne, men det er bare nylig at rollen som perinatal stress hos spedbarn har blitt verdsatt. Det er nå kjent at både gestasjons- og spedbarnsstress prediserer individer for en rekke maladaptive atferd og psykopatologier. For eksempel er prenatal stress en risikofaktor i utviklingen av schizofreni, ADHD, depresjon og narkotikamisbruk (Anda et al., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Eksperimentelle studier med laboratoriedyr har bekreftet disse funnene med de samlede resultatene at perinatal stress, hos gnagere og ikke-menneskelige primater, forårsaket adferdsmessige abnormiteter som forhøyet og langvarig stressrespons, nedsatt læring og minne, mangel på oppmerksomhet, forandret utforskende atferd, endret sosial og leveferd, og økt preferanse for alkohol (f.eks. gjennomgang av Weinstock, 2008).

Plastendringene i den synaptiske organisasjonen av hjerner av perinatalt stressede dyr er imidlertid mindre godt studert, og effektene ser ut til å være relatert til detaljene i den stressende opplevelsen. For eksempel, Murmu et al. (2006) rapporterte at moderat prenatal stress i den tredje uken av svangerskapet resulterte i redusert ryggradens tetthet og dendritisk lengde i både mPFC og OFC av voksen degus. I motsetning, Muhammad & Kolb (2011) fant at mildt prenatal stress i den andre uken i svangerskapet reduserte ryggradens tetthet i mPFC, men hadde ingen effekt i OFC og økt ryggradens tetthet i NAcc hos voksne rotter. Analysen av dendritisk lengde viste et noe annet mønster da det var en økning i dendritisk lengde i mPFC og NAcc, men en reduksjon i OFC. merkelig, Mychasiuk, Gibb og Kolb (2011) fant at mildt stress i den andre svangerskapsugen økte ryggradens tetthet i både mPFC og OFC når hjernene ble undersøkt hos ungdommer, i stedet for voksne rotter. Samlet sett viser disse studiene at forskjeller i timingen av prenatal stress og alderen der hjernen undersøkes, resulterer i forskjellige plastforandringer i nevrale kretser. En ting som er tydelig, er imidlertid at effektene av prenatal stress synes å være forskjellig fra de voksne stress. For eksempel, Liston et al. (2006) først viste at voksen stress førte til en reduksjon i dendritisk forgrening og ryggradens tetthet i mPFC, men en økning i OFC.

Vi er klar over bare en studie som ser på effektene av tidlig postnatal stress (maternær separasjon) på synaptisk organisering i voksenhjerner. Og dermed, Muhammad & Kolb (2011) fant at mødreseparasjon økte ryggradens tetthet i mPFC, OFC og NAcc hos voksne rotter. Hva som ennå ikke skal bestemmes etter enten prenatal eller spedbarnspenning, er hvordan disse forskjellene i synaptiske endringer er relatert til senere oppførsel eller hvor plastisk nevronene vil være som svar på andre erfaringer som komplekse bolig-, lek- eller spedbarnsforeldrelasjoner. Slike studier er sikker på å være grist av fremtidige studier.

7. Intestinal flora

Umiddelbart etter fødselen blir pattedyr raskt befolket av en rekke innfødte mikrober. Disse mikrober påvirker utviklingen av mange kroppsfunksjoner. For eksempel har gut microbiota systemiske effekter på leverfunksjonen (f.eks. Björkholm et al., 2009). Fordi det er et kjent forhold mellom nevro-utviklingsforstyrrelser som autisme og schizofreni og mikrobioalpatogeninfeksjoner i perinatal perioden (f.eks. Finegold et al., 2002; Mittal, Ellman, & Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (i trykk) lurte på om slike infeksjoner kunne forandre hjernen og atferdsmessig utvikling. De gjør. Forfatterne sammenlignet tiltak av både motorisk adferd og hjerne hos mus som utviklet med eller uten vanlig tarmmircrobiota. Forfatterne fant at tarmbakterier påvirker signalveier, neurotransmitteromsetning og produksjon av synaptisk relaterte proteiner i cortex og striatum ved utvikling av mus, og disse endringene var knyttet til endringer i motorfunksjoner. Dette er et spennende funn fordi det gir innsikt i hvordan infeksjoner under utvikling kan endre hjernens utvikling og påfølgende voksenadferd.

8. Kosthold

Det er omfattende litteratur om effekten av protein og / eller kaloribegrensede dietter på hjernen og atferdsmessig utvikling (f.eks. Lewis, 1990), men mye mindre er kjent om effektene av forbedrede dietter på hjernens utvikling. Det antas generelt at kroppen helbreder bedre når den er gitt god ernæring, så det er rimelig å forutsi at hjernens utvikling kan bli lettere av vitamin og / eller mineraltilskudd. Kosttilskolens tilskudd i perinatal perioden gir en rekke forandringer både til atferd og hjerne (Meck & Williams, 2003). For eksempel fører perinatal kolintilskudd til forbedret romlig hukommelse i forskjellige romlige navigasjonstester (f.eks. Meck & Williams, 2003; Tees, & Mohammadi, 1999) og øker nivåene av nervevækstfaktor (NGF) i hippocampus og neocortex (f.eks. Sandstrom, Loy og Williams, 2002). Halliwell, Tees og Kolb (2011) gjorde lignende studier og fant at kolintilskudd økte dendritisk lengde over cerebral cortex og i hippocampal CA1 pyramidale nevroner.

Halliwell (2011) har også studert effekten av tilsetning av et vitamin / mineraltilskudd til mat av lakterende rotter. Hun valgte å bruke et kosttilskudd som har blitt rapportert for å forbedre humør og aggresjon hos voksne og ungdom med ulike lidelser (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) og redusert sinne, aktivitetsnivå og sosial tilbaketrekning i autisme med en økning i spontanitet (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul og Kaplan, 2010). Analyse av den voksne avkom av lakterende rotter matet det samme supplementet fant en økning i dendritisk lengde i nevroner i mPFC og parietal cortex, men ikke i OFC. I tillegg var dietten effektiv i å reversere effektene av mildt prenatalt stress på reduksjonen av dendritisk lengde i OFC.

Mye er igjen for å bli lært om effekten av både kostholdsrestriksjon og tilskudd på utviklingen av nevrale nettverk og atferd. Begge prosedyrene endrer hjernens utvikling, men som i mange av de andre faktorene som diskuteres her, har vi ikke et klart bilde av hvordan de tidlige erfaringene vil samhandle med senere erfaringer, for eksempel psykoaktive stoffer, for å endre hjernen og oppførselen.

Konklusjoner

Vår forståelse av naturen til normal hjerneutvikling har gått langt i de siste 30-årene, men vi begynner bare å forstå noen av faktorene som modulerer denne utviklingen. Forståelse av denne moduleringen vil være viktig for oss å begynne å unravel puslespillene i nevrodevelopmental lidelser og å initiere tidlig behandling for å blokkere eller reversere patologiske endringer. En åpenbar komplikasjon er at erfaringer ikke er singulære hendelser, men heller når vi går gjennom livet, interagerer erfaringer for å endre både oppførsel og hjerne, en prosess som ofte refereres til som metaplasticitet.

Som vi diskuterte de ulike erfaringsavhengige endringene i den utviklende hjernen, har vi brukt "utviklende hjernen" som om det var en enkelt gang. Dette er åpenbart ikke slik, og det er liten tvil om at vi til slutt vil finne ut at det er kritiske vinduer av tid der utviklingshjernen er mer (eller mindre) lydhør enn andre ganger. I tillegg er det sannsynlig at forskjellige hjerneområder vil vise forskjellige kritiske vinduer. Vi har for eksempel funnet at hvis motorbarken er skadet i tidlig ungdomsår, er det et dårlig utfall i forhold til samme skade ved sen ungdom (Nemati & Kolb, 2010). Nysgjerrig er det omvendt sant for skade på prefrontal cortex. Sortering av arealavhengige kritiske vinduer vil være en utfordring for det neste tiåret.

Vi har fokusert her på tiltak av synaptisk plastisitet, men vi anerkjenner absolutt at plastforandringer i hjernens organisasjon kan studeres på mange andre nivåer. Til slutt vil den grunnleggende mekanismen for synaptisk forandring bli funnet i genuttrykk. Vanskeligheten er at det er sannsynlig at erfaringer som endrer atferd betydelig vil være relatert til endringer i dusinvis eller hundrevis av gener. Utfordringen er å identifisere endringene som er mest knyttet til de observerte atferdsendringene.

Bekreftelser / interessekonflikter

Vi ønsker å takke både NSERC og CIHR for deres langsiktige støtte til studiene relatert til vårt arbeid diskutert i denne anmeldelsen. Vi takker også Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad og Kehe Xie for deres mange bidrag til studiene.

Referanser

  • Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. De vedvarende effektene av misbruk og relaterte ugunstige erfaringer i barndommen. En konvergens av bevis fra nevrobiologi og epidemiologi. Europeisk arkiv for psykiatri og klinisk nevrovitenskap. 2006, 256: 174-186. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Baranauskas G. Smerteinducert plastisitet i ryggmargen. I: Shaw CA, McEachern J, redaktører. Mot en teori om neuroplasticitet. Philadelphia, PA: Psykologi Press; 2001. pp. 373-386.
  • Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Juvenil peer play erfaring og utviklingen av orbitofrontal og medial prefrontal cortex. Behavioral Brain Research. 2010, 207: 7-13. [PubMed]
  • Black JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Patologi av lag V-pyramidale nevroner i prefrontale cortex hos pasienter med schizofreni. American Journal of Psychiatry. 2004, 161: 742-744. [PubMed]
  • Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. En ny grense for utviklingsadferdig neurovitenskap. I: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, redaktører. Oxford Handbook of Developmental Behavioral Neuroscience. New York, NY: Oxford University Press; 2010. pp. 1-6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Intestinal mikrobiota regulerer xenobiotisk metabolisme i leveren. Plasser en. 2009, 4: e6958. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Programmeringen av individuelle forskjeller i defensiv respons og reproduktive strategier i rotte gjennom variasjoner i morsomsorg. Neurovidenskap og Biobehavioral Anmeldelser. 2005, 29: 843-865. [PubMed]
  • Comeau W, Hastings E, Kolb B. Differensiell effekt av pre og postnatal FGF-2 etter medial prefrontal cortical skade. Behavioral Brain Research. 2007, 180: 18-27. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Læringsinducerte forandringer i prefrontale kortikale kretser. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 91-101. [PubMed]
  • Comeau W, Kolb B. Juvenil eksponering for metylfenidatblokker senere erfaring-avhengig plastisitet i voksen alder. 2011. Manuskript i underkastelse.
  • Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Kan en terapeutisk dose amfetamin under pre-adolescence endre mønsteret av synaptisk organisasjon i hjernen? European Journal of Neuroscience. 2003, 18: 3394-3399. [PubMed]
  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normal gutmikrobiota modulerer hjernens utvikling og oppførsel. Prosedyrene ved National Academy of Science (USA) (i press). [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenese i den voksne humane hippocampus. Naturmedisin. 1998, 4: 1313-1317. [PubMed]
  • Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Hippocampal neuroplasticity indusert av tidlig livsstress: Funksjonelle og molekylære aspekter. Grenser i Neuroendocrinology. 2006, 27: 180-192. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplasticiteten av hypotalamus-hypofysen-adrenalaksen tidlig i livet krever gjentatt rekruttering av stressregulerende hjernegrupper. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 2434-2442. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Sang Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Gastrointestinale mikroflorastudier i sen-onset autisme. Kliniske smittsomme sykdommer. 2002; 35 (Suppl 1): S6-S16. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Tidlig eksponering for haloperidol eller olanzapin induserer langsiktige endringer av dendritisk form. Synapse. 2009, 64: 191-199. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Gibb R. Perinatal erfaring og utvinning fra hjerneskade. 2004. Upublisert doktorgradsavhandling, University of Lethbridge, Canada.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Taktil stimulering letter opphopning etter cortical skade hos voksne rotter. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 102-107. [PubMed]
  • Giffin F, Mitchell DE. Graden av synkronisering etter tidlig monokulær deprivasjon hos kattunger. Journal of Physiology. 1978, 274: 511-537. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normal seksuell dimorfisme hos den voksne menneskelige hjerne, vurdert ved in vivo magnetisk resonansbilder. Cerebral cortex. 2001, 11: 490-497. [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogenese i voksen alder: En mulig rolle i læring. Trender i kognitiv vitenskap. 1999, 3: 186-192. [PubMed]
  • Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Erfaring og hjerneutvikling. Utviklingspsykobiologi. 1987, 22: 727-252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. Plasticitet av synapsstruktur og mønster i hjernebarken. I: Peters A, Jones EG, redaktører. Cerebral Cortex, Vol 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. pp. 391-440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Nevrale stamceller av pattedyrforebyggeren. Symposium av Samfunnet for eksperimentell biologi. 2001, 53: 1-19. [PubMed]
  • Halliwell CI. Behandlingsintervensjoner etter prenatal stress og neonatal kortikalskader. 2011. Upublisert doktorgradsavhandling, University of Lethbridge, Canada.
  • Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatal cholinbehandling øker utvinningen fra perinatal frontal skade hos rotter. 2011. Manuskript i underkastelse.
  • Hamilton D, Kolb B. Nikotin, erfaring og hjernens plastisitet. Behavioral Neuroscience. 2005, 119: 355-365. [PubMed]
  • Harlow HF, Harlow MK. Hengivenhetene. I: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, redaktører. Oppførsel av ikke-menneskelige primater. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
  • Hebb DO. Organisasjonen av oppførsel. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
  • Hofer MA, Sullivan RM. Mot en nevrobiologi av vedlegg. I: Nelson CA, Luciana M, redaktører. Håndbok for utviklings kognitiv nevrovitenskap. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. pp. 787-806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. En kvantitativ dendritisk analyse av Wernickes område hos mennesker. I. Livslang endring. Journal of Comparative Neurology. 1993, 327: 383-396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Nye nerveceller for den voksne hjernen. Vitenskapelig amerikansk. 1999; 280 (5): 48-53. [PubMed]
  • Kolb B. Brainplastisitet og oppførsel. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
  • Kolb B, Cioe J, Comeau W. Kontrastvirkninger av motoriske og visuelle læringsoppgaver på dendritisk arborisering og ryggradens tetthet hos rotter. Neurobiologi av læring og minne. 2008, 90: 295-300. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R. Taktil stimulering letter funksjonell utvinning og dendritisk endring etter neonatal medial frontal eller posterior parietal lesjoner hos rotter. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 115-120. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Gorny G. Erfaringsavhengige endringer i dendritisk arbor og ryggradens tetthet i neocortex varierer med alder og kjønn. Neurobiologi av læring og minne. 2003a, 79: 1-10. [PubMed]
  • Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin eller kokain begrenser muligheten til senere erfaring for å fremme strukturell plastisitet i neocortex og nucleus accumbens. Prosedyrene ved National Academy of Science (USA) 2003b; 100: 10523-10528. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatal eksponering for reseptbelagte medisiner forandrer utvinning etter tidlig hjerneskade hos rotter. Samfunnet for Neurovitenskaps Abstracts. 2008, 349: 5.
  • Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Vekstfaktorstimulert generering av nytt kortikalt vev og funksjonell gjenoppretting etter slagskader på motorens cortex av rotter. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2007, 27: 983-997. [PubMed]
  • Kolb B, Stewart J. Sexrelaterte forskjeller i dendritisk forgrening av celler i prefrontal cortex av rotter. Journal of Neuroendocrinology. 1991, 3: 95-99. [PubMed]
  • Kolb B, Whishaw IQ. Fundamentals of Human Neuropsychology. 6th utgave. New York, NY: Verdt; 2009.
  • Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Prenatalt mikronæringsstofftilskudd forbedrer barnas mentale utvikling? En systematisk gjennomgang. BCM Graviditet Fødsel. 2011, 11: 1-12. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Lewis PD. Ernæring og anatomisk utvikling av hjernen. I: Van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, redaktører. (Mal) Ernæring og spedbarnshjørnet. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. pp. 89-109.
  • Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Stressinducerte endringer i prefrontal kortikal dendritisk morfologi forutsier selektive svekkelser i perceptuell attentional set-shifting. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 7870-7874. [PubMed]
  • Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. I: Mot en teori om neuroplasticitet. Shaw CA, McEachern J, redaktører. Philadelphia, PA: Psykologi Press; 2001. pp. 402-426.
  • Meck WH, Williams CL. Metabolisk imprinting av kolin ved tilgjengeligheten under svangerskapet: Implikasjoner for minne og oppmerksom behandling over hele levetiden. Neurovidenskap og Biobehavioral Anmeldelser. 2003, 27: 385-399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikronæringsstoffer versus standard medisinstyring i autisme: En naturalistisk case-control studie. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010, 20: 95-103. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Gene-miljøinteraksjon og kovariasjon i schizofreni: Rollen av obstetriske komplikasjoner. Schizofreni Bulletin. 2008, 34: 1083-1094. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Taktil stimulering under utvikling demper amfetamin sensibilisering og endrer nevronmorfologi. Behavioral Neuroscience. 2011, 125: 161-174. [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Mild prenatal stress modulerer atferd og neuronal ryggradens tetthet uten å påvirke amfetamin sensibilisering. Utviklingsnorskologi (i press). [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Maternalseparasjon endret oppførsel og neuronal ryggradens tetthet uten å påvirke amfetamin sensibilisering. Behavioral Brain Research. 2011, 223: 7-16. [PubMed]
  • Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Forandringer i ryggradens tetthet og dendritisk kompleksitet i prefrontal cortex hos avkom av mødre utsatt for stress under graviditet. European Journal of Neuroscience. 2006, 24: 1477-1487. [PubMed]
  • Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatal bystander stress genererer neuroanatomiske endringer i prefrontal cortex og hippocampus for å utvikle rotteavkom. Brain Research. 2011, 1412: 55-62. [PubMed]
  • Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Maternal oppførsel av SHR-rotter i forhold til avkom blodtrykk. Utviklingspsykobiologi. 1989, 22: 29-53. [PubMed]
  • Nemati F, Kolb B. Motorbarkskader har forskjellige atferdsmessige og anatomiske effekter hos ungdoms- og ungdomsrotter. Behavioral Neuroscience. 2010, 24: 612-622. [PubMed]
  • O'Hare ED, Sowell ER. Imaging utviklingsmessige endringer i grå og hvit materie i den menneskelige hjerne. I: Nelson CA, Luciana M, redaktører. Håndbok for utviklings kognitiv nevrovitenskap. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. pp. 23-38.
  • Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Virkningene av orbital frontal cortex skade på moduleringen av defensiv respons av rotter i lekne og ikke-lekne sosiale sammenhenger. Behavioral Neuroscience. 2006, 120: 72-84. [PubMed]
  • Pellis S, Pellis V. Den lekende hjernen. New York, NY: Oneworld Publications; 2010.
  • Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Erfaringsavhengig plastisitet fra øyeåpning muliggjør varig, visuell cortexavhengig forbedring av bevegelsessyn. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 9817-9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokiner synger blues: Inflammasjon og patogenesen av depresjon. Trender i immunologi. 2006, 27: 24-31. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Effekter av miljømessig anrikning på genuttrykk i hjernen. Prosedyrene ved Nasjonalt vitenskapsakademi (USA) 2000; 97: 12880-12884. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturell plastisitet forbundet med misbruk av rusmidler. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Sandstrøm NJ, Loy R, Williams CL. Prenatal kolintilskudd øker NGF-nivåene i hippocampus og frontale cortex av unge og voksne rotter. Brain Research. 2002, 947: 9-16. [PubMed]
  • Schanberg SM, Field TM. Sensorisk deprivasjonstrening og supplerende stimulering i rottepuppen og prematur menneskelig nyfødt. Barneutvikling. 1987, 58: 1431-1447. [PubMed]
  • Sirevaag AM, Greenough WT. Et multivariat statistisk sammendrag av synaptiske plasticitetsmålinger hos rotter utsatt for komplekse, sosiale og individuelle miljøer. Brain Research. 1987, 441: 386-392. [PubMed]
  • Tees RC, Mohammadi E. Virkningene av neonatal kolin kosttilskudd på voksen romlig og konfigurasjonslæring og minne hos rotter. Utviklingspsykobiologi. 1999, 35: 226-240. [PubMed]
  • Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Neokortisk slag er forbundet med motsatte endringer i dendritisk morfologi i neokortisk lag V og striatum fra neokortisk lag III. Synapse. 2006, 59: 1-9. [PubMed]
  • Teskey GC. Bruke kindling til å modellere de neuroplastiske endringene assosiert med læring og minne, nevropsykiatriske lidelser og epilepsi. I: Shaw CA, McEachern JC, redaktører. Mot en teori om neuroplasticitet. Philadelphia, PA: Taylor og Francis; 2001. pp. 347-358.
  • Van den Bergh BR, Marcoen A. Høy antenatal mors angst er relatert til ADHD symptomer, eksterniserende problemer og angst hos 8- og 9-åringer. Barneutvikling. 2004, 75: 1085-1097. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetisk programmering av mors oppførsel. Natur Neurovitenskap. 2004, 7: 847-854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Maternal omsorgseffekter på mødre transkriptom og angst-mediert atferd i avkom som er reversible i voksen alder. Prosedyrene ved Nasjonalt vitenskapsakademi (USA) 2006; 103: 3480-3486. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Weinstock M. De langsiktige atferdsmessige konsekvensene av prenatal stress. Neurovidenskap og Biobehavioral Anmeldelser. 2008, 32: 1073-1086. [PubMed]
  • Wiesel TN, Hubel DH. Enkeltcelleresponser i striatcortex av kattunger berøvet syn i ett øye. Journal of Neurophysiology. 1963, 26: 1003-1017. [PubMed]