Kontroverser om den økt sårbarheten til ungdomshjernen for å utvikle avhengighet (2013)

Abstrakt

INNLEDNING

En felles vurdering av avhengighetsforstyrrelser anerkjenner at individuelle egenskaper kan predisponere for narkotikamisbruk; i mellomtiden anses overdreven legemiddelinntak fortsatt å påvirke personlige egenskaper og fremme kompulsiv rusmiddelforbruk (Swendsen og Le Moal, 2011). De aller fleste narkotikabrukere er tenåringer og unge voksne eller begynte å konsumere i ungdomsårene (O'Loughlin et al., 2009). Spesielt viser en nylig rapport fra Nasjonalt undersøkelse om narkotikabruk og helse at 31.2% av mennesker under 25s alder hadde forbruket illegale rusmidler i løpet av den siste måneden, mens bare 6.3% av eldre har anerkjent å gjøre det (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2010). De yngre tenårene begynner å bruke stoffer, jo mer alvorlige tegn på narkotikamisbruk er. Blant personer i USA som prøvde marihuana før 14, utviklet 12.6% tegn på narkotikamisbruk eller avhengighet, mens bare 2.1% av de som opplevde marihuana etter alder av 18, led av alvorlige tegn på avhengighet (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2010).

Adolescent risikovurdering og hensynsløs oppførsel er et stort folkehelseproblem som øker oddsen for fattige livstidsresultater, inkludert tap av kontroll over narkotikabruk. Tyngende bevis basert på bildebehandlingsteknikker har vist at hjernekretser involvert i affektive og kognitive prosesser interagerer dynamisk over utvikling. På mobilnivå samsvarer disse endringene med den markerte overproduksjonen av axoner og synapser i tidlig pubertet, og rask beskjæring i senere ungdomsår og ung voksenliv. Den nåværende konsensus vurderer at mønstre av nevral tilknytning mellom systemer av følelser, motivasjon og kognitive prosesser knyttet til arbeidet med langsiktige mål gjennomgår en naturlig omorganisering og et sett av modningsforbedringer under ungdomsårene (Gogtay et al., 2004; Giedd, 2008). I motsetning til de forholdsvis tidlige og raske endringene i affektive systemer som synes å være knyttet til pubertetmognning, synes et annet sett av kognitive ferdigheter og kompetanse i selvkontroll å utvikle seg gradvis over ungdomsårene og fortsette å vokse lenge etter at puberteten er over (Dahl, 2008). Denne nøkkelfunksjonen kan forklare hvorfor ungdomsårene er preget av ubalanse mellom de relative påvirkningene av motivasjons- og kontrollsystemer på adferd (Somerville et al., 2011). Som en konsekvens er ungdomshjernen en fristet hjerne så lenge utviklingen av utøvende funksjoner, inkludert relevant beslutningstaking og planlegging, abstrakt resonnement og responsinhibering forblir uferdige (Dahl, 2008).

I dette perspektivet kan bruk av narkotika under ungdomsårene forstyrre den normale hjernens utvikling, og kan øke sårbarheten for å misbruke rusmidler senere i voksen alder (Andersen, 2003; Crews et al., 2007). Til tross for det økende antallet forebyggende kampanjer, forblir narkotikaforbruket hos ungdom ganske stabile de siste årene. Påfallende, en relevant kommunikasjon som ble utgitt i 1952, anerkjente allerede at "Narkotikamisbruk i ungdomsår er ikke et nytt fenomen"(Zimmering et al., 1952), og det ultimate spørsmålet var allerede klart identifisert "Imidlertid er det fortsatt spørsmål om hvorfor, under tilsynelatende lignende eksterne forhold, vil noen gutter prøve stoffene, og andre vil ikke, hvorfor noen går ned på avhengighetsveien mens andre gir opp medikamentet (...). "Sixty år senere forblir dette spørsmålet delvis ubesvart. Dyremodeller, spesielt gnagere, har bidratt til en bedre forståelse av ungdomsstaten. Spesielt har konvergerende bevis pekt på økt sårbarhet for narkotikamisbruk hos ungdom, men spørsmål og kontroverser forblir knyttet til relevansen av de ulike dyremodellene og tolkningen av dataene (Schramm-Sapyta et al., 2009). Interessant, konkluderer disse forfatterne at selv om økt rekreasjonsmisbruk vanligvis observeres i ungdomsårene, mangler det bevis for patologisk legemiddelforsøk og stillhet. I denne vurderingen forsøker vi å oppsummere de biologiske faktorene som er relevante for risikoen for ungdomsdrift, og vi diskuterer de kliniske observasjonene i lys av prekliniske funn som forbinder impulsivitet og emosjonell reaktivitet til oppstart av narkotikabruk og risiko for misbruk.

PUBERTY OG ADOLESCENCE

Risikovurdering under ungdomsår er produktet av en interaksjon mellom økt stimuleringssøk og et umodent selvregulerende system som ennå ikke er i stand til å modulere belønningsøkende impulser (Steinberg og Morris, 2001; Steinberg, 2004, 2005). En konsensus kan sette ungdom i fare for følelsesmessige og atferdsforstyrrelser. Likevel kan økt risiko og nyhetssøk være gunstig for å lære nye strategier for overlevelse (Kelley et al., 2004). Faktisk, fra et antropologisk perspektiv, kan enkelte typer risikotaking betraktes som en adaptiv vilje til å demonstrere modighet for å skaffe seg en bedre sosial status. I mange situasjoner ser det ut til at ungdom ikke blir mer fryktløs etter puberteten, men heller de kan bli mer motiverte til å handle dristig til tross for deres frykt, spesielt når de oppfatter at det handler på en modig eller hensynsløs måte, kan gi dem økt anerkjennelse av jevnaldrendeDahl, 2008).

Ungdomsperioden er en tid med betydelig forandring, da kjønnsspesifikke pubertalhormoner gir endringer i fysisk statur, reproduktive organer og andre sekundære seksuelle egenskaper. Neuroendokrine endringer under pubertetspåvirkning atferdsmessig og emosjonell utvikling (Waylen og Wolke, 2004). Siden testosteron krysser blodhjernebarrieren (Pardridge og Mietus, 1979), bidrar det til cortical beskjæring under ungdomsårene, spesielt i frontale og temporale lober (Witte et al., 2010; Nguyen et al., 2013). Denne observasjonen er av interesse og kan forklare seksuell dimorfisme i grå materie og dets atferdsmessige konsekvenser (Neufang et al., 2009; Paus et al., 2010; Bramen et al., 2012).

En klassisk strategi for å vurdere denne innflytelsen er å velge ungdommer av samme alder, men opplever forskjellige stadier av puberteten. Mid-late puberteten ungdom er forskjellig fra ungdommer i tidlig pubertet i deres følelsesmessige regulering av rasende respons og postaurikulær refleks, to fysiologiske tiltak av defensiv og appetitiv motivasjon (Quevedo et al., 2009). Lignende resultater har blitt rapportert hos mid / sen pubertet ungdommer som viser en forbedret pupil dilatasjon som svar på emosjonelle ord (Silk et al., 2009).

GRADUELT NØDVENDIG KOGNITIV SELVKONTROLL UNDER ADOLESCENCE: INSIGHT FROM NEUROIMAGING

Den adolescente oppførselen, som er preget av intensivt affektivt uttrykk og impulsive responser, har lenge vært studert, men de siste bildene har bidratt til bedre kunnskap om utviklingshjernen under ungdomsårene. Spesielt har det blitt vist at andelen grå materiale minker mens hvit materie øker under overgang fra barndom til ung voksenliv (Paus et al., 1999; Lenroot og Giedd, 2006). Mens den forbedrede myeliniseringen følger et ganske lineært mønster over hele hjernen, med bare svake lokale variasjoner, er reduksjonen av gråstoff, også kalt synaptisk beskjæring, mer selektiv. Myelinering betraktes derfor ikke bare som en elektrisk isolator som øker hastigheten på nevnte signaloverføring, men også som en nøkkelprosess som modulerer timing og synkronisering av neuronale brennemønstre som formidler mening i hjernen (Giedd, 2008). De viktigste nevrologiske endringene som står for risikofylte oppføringer i ungdomsår forekommer i mesocorticolimbic-systemet, spesielt i prefrontale strukturer (Chambers et al., 2003; Crews et al., 2007; Crews og Boettiger, 2009). Studier som sammenligner voksen- og ungdomskortisk funksjon indikerer at ungdomsprosessen informerer annerledes, og ofte oppfordrer ulike hjernegrupper enn voksne. Vanskeligheter med ledende kognitiv funksjonalitet og atferdsmessig selvkontroll, inkludert vanskeligheter med planlegging, oppmerksomhet, framsynthet, abstrakt resonnement, vurdering og selvovervåking, er rapportert hos ungdom, og flere funksjonelle magnetiske resonansbilder (fMRI) studier har undersøkt funksjonell neuroanatomi underliggende ledende behandling hos barn, unge og voksne (Luna et al., 2010). Denne økende bevisbevis støtter ideen om at frontostriatale systemer gjennomgår betydelig ombygging i perioden fra ungdomsår til ung voksenliv. Nærmere bestemt antas langvarig utvikling av prefrontal cortex (PFC), i samspill med en forsterket motiverende stasjon formidlet av striatum, å være kritisk for økt nyhetssøkende og suboptimal beslutningstaking som fører til risikofylt atferd og eksperimentell narkotikabruk. Forutsatt at orbitofrontal cortex (OFC) er avgjørende for å ta verdiavgjørelser, kan individuelle forskjeller i utviklingen av denne regionen øke eller redusere følsomheten for å belønne gjennom suboptimal beregning av incentivverdi basert på belønningsstørrelse kodet av striatumet. Omvendt kan redusert orbitofrontal modulering av striatal-mediert motivasjonsdrift føre til økt nyhetssøkende og impulsivt valg. I begge tilfeller kan signifikant ubalanse i nevroutviklingsbanen i denne kretsen føre til tap av selvkontroll i en sårbar periode (Yurgelun-Todd, 2007).

De umodne forbindelsene mellom PFC, nucleus accumbens (Nacc) og amygdala er blitt foreslått for å i stor grad påvirke målrettet adferd hos ungdom (Galvan et al., 2006; Ernst et al., 2009). Spesielt har det blitt vist at tenåringer engasjerer den orbitofrontale cortex i en mindre grad enn voksne når de står overfor risikable valg. På samme måte har ungdommer også vist seg å vise en redusert og ukoordinert nevronbehandling i OFC under enkel belønningsrelatert oppførsel (Sturman og Moghaddam, 2011). Disse typer observasjon kan delvis forklare den økte tilbøyeligheten for hensynsløs oppførsel under ungdomsårene (Eshel et al., 2007). Til slutt, for å understreke ungdommens uendelighet på bekostning av forventningene, viste overbevisende bevis for nylig en lineær reduksjon av økulær aktivering sammen med alderen, hvor unge ungdommer viste høyere aktivering og sen ungdom som hadde det mest reduserte signalet mens de spilte i en spilleautomat (Van Leijenhorst et al., 2010).

Flere epidemiologiske undersøkelser støtter ideen om at ungdomsår er levetiden med høyest impulsive oppførsel (Steinberg et al., 2008; Romer et al., 2009). Steinberg og kollegaer beskrev en lineær reduksjon av impulsiviteten fra alderen av 10-30: ved å bruke ulike alderskohorter, økt forsinkelsesrabatt og svakere ytelser på IOWA-gamblingoppgaven (IGT), er rapportert hos ungdom, sammenlignet med voksne (Steinberg et al., 2009; Cauffman et al., 2010). En longitudinell studie med bruk av IGT hos ungdom i alderen fra 11 til 18 bekreftet dette resultatet ved å vise at ytelsen forbedret kontinuerlig med alderen (Overman et al., 2004). Disse observasjonene antas å speile modningen av PFC, som gjør at overgangen fra impulsiv til mer kontrollerte valg. Omvendt har en omvendt U-formskurve for sensasjonssøk også blitt rapportert, med en topp rundt alder 14 (Steinberg et al., 2008). Igjen kan dissociasjonen mellom den progressive utviklingen av impulskontroll og den ikke-lineære utviklingen av belønningssystemet resultere i en feilbalanse som forbedrer impulsive valg for belønning (Ernst et al., 2009).

Konvergerende fMRI-studier som har utforsket beslutningsoppgaver, har vist at ungdom og voksne deler mange likheter i nevrokredsløpsaktivering, men de viser også spennende forskjeller. Et større respons i venstre Nacc ble rapportert hos tenåringer mens voksne viste økt aktivering i venstre amygdala (Ernst et al., 2005). Galvan et al. (2006) rapporterte også forbedret Nacc-respons på belønning hos ungdom sammenlignet med voksne, samt redusert aktivering i områder av frontal cortex. Sist i en undersøkelse av risikotaking i pengepolitiske beslutninger har det blitt vist at ungdommer viste redusert aktivering i OFC-regioner sammenlignet med voksne, og redusert aktivitet i disse frontale hjerneområdene var korrelert med større risikotagende tendenser i tenåringer (Eshel et al., 2007). Disse funnene antyder at ungdommer engasjerer relativt færre prefrontale reguleringsprosesser enn voksne når de tar beslutninger. Følgelig kan tenåringer være mer utsatt for å risikere å ta i visse situasjoner. Med andre ord, redusert prefrontal kognitiv kontroll kan tillate større påvirkning av affektive systemer som dikterer beslutningstaking og atferd som i sin tur øker ungdoms sårbarhet for sosiale og peer-sammenhenger som aktiverer sterke følelser (Dahl, 2008).

I en nylig studie som har som mål å vurdere ungdoms- og voksenadferd i et videokjøringsspill, har det vist seg at ungdomsdeltakere tok mer risiko, fokuserte mer på fordelene enn kostnadene ved risikabel oppførsel, og tok risikofylte beslutninger når de var omgitt av jevnaldrende sammenlignet med voksne (Gardner og Steinberg, 2005). Disse funnene bekrefter at ungdommer kan være mer utsatt for peer-innflytelse på risikabel beslutningstaking, og at peer-innflytelse (og andre sosiale kontekstvariabler) kan spille en viktig rolle for å forklare hensynsløs oppførsel under ungdomsårene. Interessant nok har det blitt fastslått at unge ungdommer, kategorisert som svært motstandsdyktig overfor peer-innflytelse, viste forbedret hjernekobling, spesielt i frontale cortex, sammenlignet med ungdommer kategorisert som høyt påvirket av jevnaldrendeGrosbras et al., 2007). Motstand mot peer-innflytelse har også vært positivt korrelert med ventralstriatumaktivering, men negativt korrelert med aktivering i amygdala (Pfeifer et al., 2011). Spesifikt mønster av kortikal aktivering hos ungdom har blitt rapportert ved å bruke mentalisering, ansiktsgjenkjenning og teori om sinnsoppgaver. For eksempel involverte unge unge i alderen fra 10 til 14 mer deres mediale PFC enn voksne for å analysere hensikten med en tegning (oppriktig eller ironisk), til tross for tilsvarende ytelse på oppgaven (Wang et al., 2006). Dette kan gjenspeile en større innsats for ungdommene å oppleve sosiale emosjonelle situasjoner de ikke er vant til, mens voksne analyserer disse situasjonene mer effektivt, basert på tidligere erfaringer.

Bemerkelsesverdig, adolescence representerer også en bestemt periode med følelsesmessig oppfatning og regulering. Kognisjon og beslutningsprosesser i ungdom er sterkt påvirket av deres følelsesmessige tilstand, et fenomen som kalles varm kognisjon (i motsetning til kult kognisjon, hvor beslutningstaking skjer under lavt emosjonelt nivå). Ungdommer synes også å være mer følsomme overfor stressende stimuli. Graden av kortisolutslipp etter en stressende oppgave viste en lineær økning med alderen hos unge ungdommer i alderen fra 9 til 15 år (Gunnar et al., 2009; Stroud et al., 2009). Å presentere fryktede ansikter, induserte en høyere reaktivitet av amygdala hos ungdom sammenlignet med barn og voksne (Hare et al., 2008). Interessant nok var opplevelsen av amygdalaaktivitet til disse fryktede ansikter lavere hos pasienter som ble screenet for høyt angst. Denne økt følsomheten for stressende stimuli, sammen med en høyere andel av varm kognisjon, utgjør en annen støtte til ungdommens hensynsløse oppførsel når det gjelder å håndtere anxiogene situasjoner.

ER TJENESTER MERE VULNERABLE FOR DRUG MISBRUK ELLER VILKET?

Høyere impulsivitet anses å fremme narkotikabruk først, og kan til slutt føre til økt sårbarhet for å utvikle narkotikamisbruk, definert som et tap av kontroll over narkotikaforbruk og et tvangsmønster for narkotikabruk (Belin et al., 2008). Impulsivitet er ikke lett definert (Evenden, 1999; Chamberlain og Sahakian, 2007), men en bred definisjon vil inkludere mangel på oppmerksomhet, vanskeligheter med å undertrykke eller kontrollere en atferdsrespons, uttalte nyhetssøkende oppførsel, manglende evne til å forutse konsekvenser, vanskeligheter med å planlegge tiltak eller reduserte problemløsende strategier som sentrale funksjoner. Fordi ungdommer viser mer impulsiv atferd, har forbindelsen mellom impulsivitet og narkotikaforbruk blitt grundig studert.

Konvergerende studier ved hjelp av selvrapportert spørreskjema i tenåringer viste at impulsivitet i ungdomsårene var forutsigbar for narkotikabruk og gambling (Romer et al., 2009), røyking initiering (O'Loughlin et al., 2009) og senere alkoholmisbruk (Ernst et al., 2006; von Diemen et al., 2008). På samme måte syntes impulsiviteten å være overdrevet hos ungdom med alkoholforstyrrelser i forhold til sunn kontroll (Soloff et al., 2000). Videre har en studie som vurderer genetisk polymorfisme vist at en bestemt allel (A1) fra Taq1a-polymorfien av dopamin D2-reseptorgenet var positivt korrelert med bruk av alkohol og narkotika (Esposito-Smythers et al., 2009). Samtidig rapporterte impulsive bærere av allelen betydelig mer alkohol- og narkotikarelaterte problemer enn impulsive ikke-bærere. Disse funnene markerer samspillet mellom sårbarhetsfaktorer i tilbøyelighet til å utvikle psykiske problemer.

Kognitiv impulsivitet, definert som en manglende evne til å vurdere fremtidige utfall, er en underopdeling av impulsivitet som tar hensyn til emosjonell subjektiv representasjon av et forsinket resultat. Dette konseptet kalles diskonteringsverdien av en belønning (Rachlin, 1992). Bruken av forsinkelsesrabatten, som tilbyr å velge mellom umiddelbare lave belønninger og fremtidige høyere belønninger, har bidratt til å bedre forstå de neurobiologiske underbyggingene av økonomisk valg og beslutningstaking. Adolescent tobaksrøyker ble funnet å være mer impulsive enn deres ikke-røykere couterparts i en forsinkelse diskonteringsoppgave, og mer utsatt for nyhet søkende (Peters et al., 2011). Interessant viste samme gruppe ungdomsrøyker en markert reduksjon av striatalaktivering under et belønningsforventningsparadigm, som var positivt korrelert med røykfrekvens. Det er viktig å merke seg at økt impulsivitet rapportert hos ungdomsrøyker kan være en konsekvens, og ikke en prediktor, av den avhengige oppførselen. Studier som sammenligner nåværende og tidligere røykere antydet at forbedret forsinkelseskonkurransekurve kun gjelder dagens røyker (Bickel et al., 1999, 2008). Andre studier viste imidlertid at kognitiv impulsivitet kunne utgjøre en mulig forutsetning for senere stoffbruk. Naíve ungdom, som hadde en første sigarettrøykopplevelse, var mer impulsiv i en forsinket diskonteringsoppgave (Reynolds og Fields, 2012). Nikotinforgiftning er mest sannsynlig ikke ansvarlig for slike resultater; det kan heller gjenspeile en personlighet som deles av de fleste ungdomsrøykerne. Høyere tilbøyelighet til impulsive valg ble også funnet å være forutsigende av den første ekstaseanvendelsen hos kvinner (Schilt et al., 2009), og var også forbundet med binge drikking (Xiao et al., 2009).

Det har blitt foreslått at impulsivitet representerer en god indeks for å forutsi utfallet av et røykesluttprogram: Ungdom som ble screenet for høyere impulsive egenskaper, signifikant mislyktes i å opprettholde avholdenhet, sammenlignet med deres ikke-impulsive motparter (Krishnan-Sarin et al., 2007). Kognitive terapier som målretter mot impulsivitet, som gjennomgått andre steder (Moeller et al., 2001), kan utgjøre uutnyttede muligheter for å utvikle ny tilnærming til å utvikle effektiv selvkontroll hos ungdom. Dette kan bidra til å hindre hensynsløs atferd som oppstår i denne perioden med viktig sykelighet.

MODELLERING AV ADOLESCENT VULNERABILITY TO DRUG MISBRUK

Hjerneutvikling hos juvenile gnagere har blitt rapportert å vise lignende mønstre som ligner på mennesker, noe som tyder på at gnagermodellen kan være relevant for å studere nevrologiske underlag for tenåringshjernemodning (Spyd, 2000). Ungdomsperioden i gnagere varer fra dag 28 til dag 42 etter fødselen, men disse grensene, litt restriktiv, utvides vanligvis for å inkludere en større periode fra dag 25 til dag 55 (Tirelli et al., 2003). Neuroanatomiske studier har beskrevet en massiv synaptisk beskjæring av dopaminreseptorer under ungdomsårene hos gnagere (Andersen et al., 2000): D1- og D2-reseptorens tetthet økte i Nacc, striatum og PFC til alder av 40 dager, og deretter falt gradvis under tidlig voksen alder. Omvendt økte D3-reseptorer til 60-dager (Stanwood et al., 1997). En annen studie viste en økning av dopaminfibre i medial PFC etter spenning (Benes et al., 2000), som delvis var kontrollert av det serotoninergiske systemet: Neonatal lesjon av raphe-kjernen førte til en økning av dopaminfibre (DA) som sprer seg fra det ventrale tegmentale området (VTA) og substantia nigra. I tillegg er glutamatergiske innervasjoner fra PFC til Nacc (Brenhouse et al., 2008) og til amygdalaen (Cunningham et al., 2002) har vist seg å følge en lineær spire fra fravænende alder til tidlig voksen alder. Dopaminerg modulering under ungdomsårene syntes ikke å være helt funksjonell: virkningene av D1 og D2 agonisten på GABAergic interneurons i PFC var svakere hos ungdom, noe som tyder på en ufullstendig modning av dette modulerende systemet (Tseng og O'Donnell, 2007).

Behavioral studier sammenlignet med ungdoms og voksne gnagere viste at mus viste større preferanse for et nytt miljø (Adriani et al., 1998), og forbedrede impulsive responser sammenlignet med voksne i en forsinket diskonteringsoppgave (Adriani og Laviola, 2003). Juvenile gnagere uttrykte også et høyere nivå av sosial interaksjon siden sosiale interaksjoner ble funnet å være mer givende hos ungdommer enn hos voksne gnagere i et CPP-paradigmet (CPP) paradigme (Douglas et al., 2004). I tråd med denne observasjonen rapporterte en studie at juvenilrotter hadde mindre aktivering av dopamin-signalering i Nacc når de møtte ikke-sosiale stimuli, men en mer vedvarende respons på sosiale stimuli sammenlignet med voksne (Robinson et al., 2011). Dette kan gjenspeile betydningen av sosial interaksjon hos ungdyr.

I den forhøyede pluss labyrinten brukte yngre rotter en redusert tidsperiode i åpne armer, noe som indikerer en høyere angst (Doremus et al., 2003; Estanislau og Morato, 2006; Lynn og Brown, 2010) selv om mus viste en reversert profil (Macrì et al., 2002). Lignende observasjoner ble rapportert ved bruk av kontekstuell fryktkondisjonering: ungdomsrotter frosne betydelig mer enn voksne (Anagnostaras et al., 1999; Brasser og Spear, 2004; Esmoris-Arranz et al., 2008), men igjen ble ungfødte mus frosset mindre enn voksne (Pattwell et al., 2011).

Med hensyn til aversive effekter av narkotika, har det vist seg at nikotin, etanol, THC, amfetamin og kokain induserte mindre aversive effekter hos ungdom enn hos voksne dyr. I tillegg reduseres betinget smakaversjon utført med et ikke-vanedannende stoff (litiumklorid som fremkaller magesmerter etter ip injeksjoner) hos ungdomsrotter, noe som tyder på at ufølsomhet for aversive effekter kan være et generalisert trekk ved ungdomsårene (Philpot et al., 2003; Wilmouth og Spear, 2004; Schramm-Sapyta et al., 2006, 2007; Quinn et al., 2008; Drescher et al., 2011).

I mellomtiden har flere studier rapportert økt belønningsfølsomhet hos ungdyr. Nikotin og alkohol ble funnet å være mer givende hos unge gnagere sammenlignet med voksne (Philpot et al., 2003; Brielmaier et al., 2007; Kota et al., 2007; Torres et al., 2008; Spyd og Varlinskaya, 2010). Tilsvarende ble økt søtet kondensert melkforbruk (i forhold til kroppsvekt) observert hos ungdomsrotter sammenlignet med eldre. Denne atferdsmessige observasjonen var korrelert med et økt c-fos-ekspresjon i Nacc-kjernen og dorsalstriatumet (Friemel et al., 2010). Undersøkelser som vurderer effekten av psykostimulerende midler hos ungdomsrotter ved bruk av CPP-oppgave forblir litt kontroversielle, men en høyere belønningsfølsomhet hos ungdomsrotter, særlig ved lavere doser, er påkrevd under spesielle forhold (Badanich et al., 2006; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009).

FAKTORER SOM INFLUENSER DRUGMISBRUK I ADOLESCENT RODENTS

Motorimpulsivitet refererer til atferdsdisinhibering og tap av impulskontroll, uten nødvendig integrasjon av emosjonell behandling (Brunner og Hen, 1997). Hos dyr har mange adferdstest blitt formet for å vurdere denne form for impulsivitet, for eksempel femvalgs seriell reaksjonstidsoppgave (5-CSRTT) og differensial forsterkning av lavhastighet (DRL). Etter vår kunnskap viste den eneste studien som sammenlignet impulsiviteten hos ikke-behandlede normale voksne og ungdomsrotter at sistnevnte var mer impulsive i en DRL-plan (Andrzejewski et al., 2011). Prenatal eksponering for nikotin har vist seg å øke impulsiviteten i en 5-CSRTT under ungdomsårene (Schneider et al., 2012), og kronisk eksponering for nikotin hos ungdomsrotter ga langvarig økning i motorisk impulsivitet under voksen alder (Counotte et al., 2009, 2011). I denne studien var nikotin kronisk behandling i stand til å indusere mer impulsiv atferd på 5-CSRTT når det skjedde under ungdomsårene enn i voksen alder. Denne spesifikke endringen, som ikke påvirket kognitiv impulsivitet i en forsinkelsesdiskonteringsoppgave, har vært korrelert med en sterkere nikotininducert dopaminfrigivelse i PFC hos ungdomsratene. På samme måte viste impulsive ungdommer, vist med latens til å nærme seg et nytt objekt, et forbedret DA-respons på en kokainutfordring i forhold til ikke-impulsive ungdommer eller impulsive unge voksne (Stansfield og Kirstein, 2005).

Imidlertid har prenatal behandling med nikotin, vist å endre motorimpulsivitet, ikke endret atferdsrespons i en forsinkelsesdiskonteringsoppgave (Schneider et al., 2012). Mens innflytelsen mellom kognitiv impulsivitet og narkotikasøkende atferd har vært godt etablert hos mennesker, vil det være nødvendig med ytterligere observasjoner for å forstå hvordan det virker i gnagere. Diergaarde et al. (2008) har foreslått at, i det minste hos voksne rotter, kan motorisk impulsivitet være relatert til initiering av narkotikasøk, mens kognitiv impulsivitet kan være forbundet med en redusert evne til å undertrykke en oppnådd nikotinsøkende oppførsel og økt sårbarhet for tilbakefall. I siste instans kan motorisk impulsivitet, men ikke kognitiv impulsivitet, være mer hensiktsmessig å vurdere stoffssøkende sårbarhet hos ungdomsrotter.

Noen grunnleggende forskjeller i regulering av hypotalamo-hypofyse-adrenal (HPA) -akse kan legge til grunn en økt følsomhet for stressende stimuli hos ungdoms gnagere. Etter akutt stress viste ungdomsrotter et høyere adrenokortikotrop hormon (ACTH) og kortikosteronfrigivelse sammenlignet med voksne (Romeo et al., 2006a,b). Etter en 30-min kronisk begrensningsstress hver dag i 7-dager, viste juvenilrotter høyere kortikosteronnivåer umiddelbart etter stressoren, men kortikosteronnivåene går tilbake til baseline verdier raskere hos ungdommer enn hos voksne rotter (Romeo et al., 2006a). Mannrotter har blitt funnet å være mer følsomme enn kvinner til de skadelige effektene av maternær separasjon på PFC-tykkelse (Spivey et al., 2009). Gitt forholdet mellom stress og narkotikasøkende atferd (Shaham et al., 2000; Koob og Le Moal, 2001), kan denne økt følsomheten i stresssystemet forklare hvorfor noen unge fortsetter i narkotikamisbruk. En kronisk kokainbehandling i ungdomsårene økte flere tiltak for angst når dyrene hadde blitt voksne (Stansfield og Kirstein, 2005), som ytterligere kan forklare denne utholdenheten.

Sammenlignet med kontroller viste rotter som var stresset for 7 sammenhengende dager under ungdomsåret høyere nikotininducert forbedring av lokomotorisk aktivitet; Denne effekten ble ikke rapportert når stress oppstod under voksen alder (Cruz et al., 2008). Adolescent rotter utsatt for enten kronisk restraint stress eller en multiple-stress protokoll viste høyere lokomotorisk respons på kokain utfordring, og høyere basal corticosteron nivå også (Lepsch et al., 2005). Sosial påkjenning i ungdomsårene økte atferdssensibilisering til amfetamin (Mathews et al., 2008), men motsatte effekter ble også rapportert (Kabbaj et al., 2002). Maternalseparasjon ble vist å øke impulsiviteten og belønningsøkende atferd (Colorado et al., 2006). Tre timers maternær separasjon mellom PND 0 og PND 14 økte den lokomotoriske sensibiliseringen til kokain, som var forbundet med en økning i D3R mRNA i Nacc-skallet (Brake et al., 2004). Likevel fant en annen studie ingen effekt ved bruk av kronisk sosial isolasjon på den lokomotoriske responsen på psykostimulerende midler, enten hos unge eller voksne hannrotter (McCormick et al., 2005).

THE JUVENILE RODENT MODEL: PROMISES OG PITFALLS

De fleste studier peker på økt narkotikasøkende atferd hos ungdomsgnavere, og foreslår arbeidshypoteser for å forklare hvorfor tenåringer er i fare for å miste kontroll over stoffinntaket. For det første gir økt følsomhet mot narkotikabelønning og to reduserte narkotikainducerte aversive bivirkninger en god begrunnelse for å studere ungdomsrotts sårbarhet for narkotikamisbruk. Imidlertid har ingen dyreforsøk så langt direkte vist en økt følsomhet for kompulsiv legemiddelinntak når første stoffforgiftning oppstår under ungdomsårene. Noen metodologiske problemer kan også fremme noen feilfortolkninger, som mangel på passende voksne kontroller. Som nevnt ovenfor synes rotter og mus å vise motsatt angstprofiler, med unge rotter mer engstelige og juvenile mus mindre engstelige enn voksne (Macrì et al., 2002; Lynn og Brown, 2010). Det er viktig at noen studier illustrerer atferdsforskjeller mellom tidlig, midt og sen ungdom (Tirelli et al., 2003; Wilkin et al., 2012), men de fleste studier brukte faktisk juvenile rotter av forskjellige aldre som var forskjellig fra ett laboratorium til det andre. Videre kan mangelen på hensyn til sosial innflytelse på narkotikaforbruk og relatert oppførsel utgjøre en annen viktig forstyrrende faktor. Faktisk har sosiale interaksjoner vist seg å påvirke risikofylte atferd og narkotikamisbruk. Spesielt er det rapportert at sosial interaksjon knyttet til en suboptimal kokaindose kan produsere en CPP (Thiel et al., 2008). Samtidig reduserte tilstedeværelsen av motparter den aversive effekten av etanol i et betinget smakaversjonsparadigm hos mannlige ungdomsrotter, men ikke hos voksne (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Dopaminerge nevroner i ventral tegmental område er hevdet å brann i høyere grad hos unge rotter, noe som er i samsvar med hypotesen om ungdoms sårbarhet for narkotikamisbruk (McCutcheon et al., 2012). I tråd med denne observasjonen er det rapportert en høyere legemiddelinnusert dopaminfrigivelse hos ungdoms gnagere (Laviola et al., 2001; Walker og Kuhn, 2008). Men atferdsresponsen mot narkotika passer ikke med denne konklusjonen. Spesielt har subkronisk behandling med psykostimulanter ikke ført til økt lokomotorisk sensibilisering hos ungdoms rotter (Frantz et al., 2007). Av særlig betydning, Frantz et al. (2007) rapporterte lignende dopaminfrigivelse i Nacc mellom ungdommer og voksne rotter behandlet med psykostimulerende midler. Omvendt rapporterte en studie en lokomotorisk sensibilisering mot kokain hos unge mus og ikke hos voksne (Camarini et al., 2008); Imidlertid utførte en kokain-utfordring 10 dager etter at dette eksperimentet viste en lavere dopaminfrigivelse i Nacc av juvenile mus, til tross for en raskere start-topp. Videre studier vil være nødvendig for å bestemme forholdet mellom DA-frigivelse og lokomotorisk sensibilisering til psykostimulerende midler hos ungdomsratene.

Selv om stress og impulsivitet har blitt vist separat for å fremme narkotikabruk, etablerte noen få undersøkelser mellom begge. Intracerebroventricular injeksjoner av kortikotropinfrigivelsesfaktor (CRF) økte ikke impulsiviteten i 5-CSRTT, men økte nøyaktighetsresponsen (Ohmura et al., 2009). En kronisk behandling med kortikosteron under ungdomsårene har ikke påvirket for tidlig respons i denne oppgaven, og til og med redusert antall impulsive oppføringer i en Stop-signaloppgave (Torregrossa et al., 2012). Flere studier er nødvendig for å forstå denne samspillet fullt ut, som anses som et sentralt element som overdriver fremveksten av psykiatriske lidelser hos mennesker (Fox et al., 2010; Somer et al., 2012; Hamilton et al., 2013).

En annen kilde til kontrovers er den formodning hvorav de unge gnagere vil vise redusert selvkontroll og økt tiltrekning til tegn som forutsier belønning (Ernst et al., 2009; Burton et al., 2011). I motsetning til denne uttalelsen ble juvenile rotter vist for å vise en lavere cue-indusert gjeninnføring av kokaininntaket (Anker og Carroll, 2010). Videre kontrasterende med ovennevnte formodning, ble juvenile mus (26-27 dager) vist å oppvise økt fleksibilitet sammenlignet med voksne i en lukt-cue-basert prosedyre (Johnson og Wilbrecht, 2011). Gitt utmattelsen av PFC hos ungdomsrotter, samt nøkkelrollen til denne strukturen i kognitiv fleksibilitet (Baxter et al., 2000; Schoenbaum et al., 2006; Gruber et al., 2010), kan dette resultatet virke counterintuitive. Likevel kan en økt fleksibilitet for ungdom bidra til å fremme en bytte mellom et stort antall alternativer, for eksempel å slutte med stoffinntak til fordel for en mindre skadelig atferd. Det har derfor en tendens til å lindre overlevelse av sårbarhetselementer i juvenile gnagere, siden kognitiv fleksibilitet er obligatorisk for å skaffe seg et oppførselsrepertoar som er nødvendig for overlevelse og autonomi.

Det er viktig å erkjenne at bare en minoritet av unge som opplever rekreasjonsdroger, senere vil utvikle kliniske symptomer på narkotikamisbruk og avhengighet, selv om bidraget fra grunnforskning ved hjelp av dyremodeller forblir ganske begrenset til å støtte denne påstanden. En nåværende konsensus foreslår at interindividuelle variasjoner i hjernens modning kan forklare overdreven atferdsmessig utgang. Av særlig interesse viste nylig bevis at først, individer med utprøvde impulsive egenskaper viste en tynnere cortex (Shaw et al., 2011) og for det andre, aktiveringen av mesolimbic nevrokredsløpet av ungdommer trent til å spille i en monetær insentivoppgave korrelert positivt med deres psykososiale og atferdsmessige vanskeligheter (Bjork et al., 2011). Forfatterne av denne studien anerkjenner elegant at korrelasjonen sannsynligvis ikke innebærer årsakssammenheng, men disse observasjonene antyder imidlertid at økt engasjement i problematisk atferd delvis kan skyldes mesolimbisk følsomhet for belønningsprognose. Og de konkluderer med at økt mesolimbisk følsomhet kan utgjøre et trekk som, i tråd med den generelle umodenheten til ungdomshjernen, delvis kunne forklare atferdsrelatert skade eller død hos "risikofylte" ungdommer (Bjork et al., 2011).

Noen eksterne faktorer, som sosiodemografisk status eller familiemiljø, har også blitt vurdert å spille en rolle i denne variasjonen. Bivirkninger i barndommen ble vist å være prediktive for senere alkoholavhengighet (Pilowsky et al., 2009). Konvergerende bevis har fastslått den negative innflytelsen av foreldrenes mislighold (inkludert rusmiddelforstyrrelser) på barns tilbøyelighet til å utvikle lignende lidelser (Verdejo-Garcia et al., 2008). Gene polymorfismer hos ungdommer med alkoholrelaterte sykdommer har blitt foreslått for å forklare interindividuelle forskjeller i oppmerksomhetsforstyrrelser mot alkohol (Pieters et al., 2011), eller i stressresponsivitet mot rusmidler (Kreek et al., 2005). Selv om genetiske faktorer har blitt antatt å forklare mellom 30 og 60% av vanedannende lidelser (Kreek et al., 2005), påvirker geninnflytelsen hovedsakelig interaksjon med miljøfaktorer. Spesielt ble en genpolymorfisme vist å være nært knyttet til alkoholisme hos voksne, og også hos en underbefolkning av ungdom som ble utsatt for høy psykososial stress i barndommen (Clarke et al., 2011). En lignende korrelasjon har blitt funnet med en spesifikk genotype av serotonintransportøren (Kaufman et al., 2007). I ungdommer diagnostisert for angstlidelser, depresjon eller i sunne kontroller var amygdala mønster for aktivering som følge av følelsesmessige ansikter avhengig av patologien som ble diagnostisert (Beesdo et al., 2009).

KONKLUSJON

Risikostyring og sensasjonssøk har lenge vært ansett som kjennetegn ved typisk ungdomsadferd, og har i mellomtiden vært antatt å utgjøre sårbarhetsfaktorer for å utvikle rusmiddelforstyrrelser. Påfallende, til tross for et stort antall prekliniske undersøkelser som avgrenser hjernekretsene som understøtter økt impulsivitet og økt emosjonell reaktivitet som er grunnlag for et utvidet atferdsrepertoar, støtter svært få studier en spesifikk sårbarhet hos juvenile gnagere for å miste kontroll over misbrukemiddel. En provoserende uttalelse ville hevde at vitenskapen skulle bedre se den voksne verden med ungdomsøyne, i stedet for å se ungdomsverdenen bruke en voksen ur. Faktisk presenterer juvenil atferd adaptive fordeler for å skaffe seg passende ferdigheter for å overleve i fravær av foreldresikring. I mellomtiden er det sant at disse eksternaliserende atferdene gjør ungdom, eller i det minste en delmengde tenåringer, mer utsatt for hensynsløs adferd og potensielle skader. Objektivt er den ungdomshjerne prewired for sensasjonssøk og risikofag, noe som i tråd med den økte motivasjonen for belønning ofte fører til uforsiktig adferd. Utviklingen av selvregulerende kompetanse er en normativ prosess (som avhenger av både hjernens modning og sosiale erfaringer) i slutten av den tiden som unge voksne har fått evne til å bedre regulere sine følelser og impulsivitet.

Et hovedmål for fremtidige undersøkelser består i å finne endophenotyper og sårbarhetsmarkører av stoffbruksforstyrrelser og narkotikamisbruk. Det har nylig blitt demonstrert at personer som lider av rusmiddelforstyrrelser som deles med deres ikke-rusmiddelbare søsken, har lignende oppførselstrender, inkludert høy impulsivitet og sensasjonssøkende (Ersche et al., 2010). Denne studien viste også at unormal prefrontal og striatal konnektivitet kan understøtte risikoen for narkotikamisbruk (Ersche et al., 2012). I sammenheng har konvergerende bevis avslørt at interindividuelle forskjeller oppstår fra heterogenitet i PFC-funksjonen (George og Koob, 2010). Derfor kreves dypere undersøkelser som vurderer PFCs interindividuelle tilpasninger under ungdomsårene for å forstå hvordan bare bestemte utviklingsbaner kan føre til narkotikamisbruk. Spesielt forståelse for hvorvidt mangelfulle hjernemodningsprosesser kan være ansvarlig for vedvarende belønningssøk og dårlig beslutningsprosess (som betyr persistens i risikotaking til tross for negative konsekvenser) er av største betydning for bedre å beskytte "risikofylt" " unge voksne. En nåværende konsensus anerkjenner allerede at den utviklende ungdomshjerne er skjøre og sårbar for nevrologiske fornærmelser i forbindelse med narkotikamisbruk, særlig de som er relatert til alkoholforgiftning (Crews et al., 2004). Men ytterligere prekliniske og kliniske studier som fokuserer på den unge PFC, er nødvendig for å bedre forstå hvordan gener, miljø, stress og individuelt temperament samhandler sammen for å forme de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for sårbarheten, for å miste kontroll over belønningssøke og potensielt overdreven narkotikamisbruk under Overgangen fra ungdomsverdenen til det voksne universet.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

REFERANSER