Rehabil for rusmisbruk. 2019; 10: 33-46.
Publisert på nettet 2019 Jul 12. gjør jeg: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 og Raihan Mohammed1
Abstrakt
Det er en bred enighet om at utviklingen av medikamentavhengighet i voksen alder er nært knyttet til utbruddet av medikamentbruk i ungdomstiden. Forholdet mellom eksponering av medikamenter i ungdomstiden og påfølgende sårbarhet for avhengighet er imidlertid ennå ikke forstått. Denne gjennomgangen vil først bruke bevis fra voksne studier om belønning og avhengighet for å gi et oppdatert referansepunkt for normal belønningskretsløp og de feiladaptive endringene som senere skjer i avhengighet. Dette vil deretter bli sammenlignet med gjeldende bevis fra ungdomsstudier på belønningskretsløp. Likheter mellom belønningsprosessene som styrer karakteristiske atferdstrekk i ungdomstiden og belønningsprofilen i avhengighet hos voksne, kan bidra til å forklare hvorfor risikoen for senere å utvikle avhengighet økes når stoffbruk brukes i ungdomstiden. Vi hevder at begynnelsesalderen er en viktig risikofaktor i utviklingen av stoffbruksforstyrrelse på grunn av en uskarphet av grensene mellom insentiv og hedoniske prosesser, som oppstår i ungdomsårene. En dypere forståelse av prosessene som formidler denne uskarpheten kan åpne for nye veier for forebygging og behandling av voksent rusmiddelavhengighet.
Introduksjon
I USA har 75% av ungdomsskoleelevene angivelig brukt ulovlige stoffer, drukket alkohol eller røkt tobakk.1 Gitt at hjernestrukturer i ungdomsårene er svært plastiske,2 dette tallet er alarmerende høyt. Ungdom er en utviklingsperiode som (for det meste) blir enige om å begynne med puberteten i alder 10 og slutte når seksuell og fysisk modning er fullført rundt 20.3,4 Oppførselen er ungdom preget av raske endringer i sosial fungering som følge av økt impulsivitet, belønningssensitivitet og sensasjonssøkende.5,6 Eksponering for medisiner i løpet av denne følsomme utviklingsperioden kan føre til maladaptive endringer i hjernestrukturer som vedvarer til voksen alder og øke risikoen for å utvikle psykiske lidelser som avhengighet.
Avhengighet er definert som et maladaptivt mønster av stoffbruk som vedvarer til tross for negative konsekvenser.7 Det er preget av et sterkt ønske om å ta medisiner, vanskeligheter med å kontrollere medisinbruk og fysiologisk eller psykologisk avhengighet.8 Gitt at i gjennomsnitt bare en av seks kokainbrukere utvikler avhengighet,9 Det er tydelig at noen individer er mer utsatt for å utvikle rusavhengighet enn andre. Denne individuelle sårbarheten har vist seg å være assosiert med tilstedeværelsen eller fraværet av atferdstrekk som sensasjonssøkende, som spår igangsettelse av kokainbruk,10 impulsivitet, som spår tvangsmessig kokain10 og angst, som spår eskalering av kokainbruk.11
Stoffbruksforstyrrelse i ungdomstiden er også en viktig risikofaktor for utvikling av avhengighet i voksen alder.1 En dypere forståelse av det underliggende nevrokretsløpet som styrer motivasjonen for å ta medisiner i ungdomstiden, kan belyse hva som gir risiko for noen og spenst for andre. Denne forståelsen kan også fremheve beskyttelsesmekanismer som kan ekstrapoleres og brukes for å forhindre og effektivt behandle avhengighet i voksen alder.
Denne gjennomgangen tar sikte på å analysere den underliggende nevrokretslønnen om belønning i ungdomstiden for bedre å forstå etiologien for voksent avhengighet når stoffbruk blir startet i denne alderen. Belønningsmekanismer for belønning kan kategoriseres som enten forberedende eller fullbyrdende. disse aspektene ved belønning antas å stole på henholdsvis dissosierbare incentiv- og hedoniske prosesser.12 Vi tar opp spørsmålet “kan koblingen mellom rusavhengighet i voksen alder og stoffbruk i ungdomstiden være et resultat av en uskarphet av grensene mellom insentiv og hedoniske prosesser?” En oversikt over de viktigste funnene av gjennomgangen kan bli funnet i Tabell 1.
Tabell 1
Sentrale funn av gjennomgangen
|
|
|
|
|
|
Siden vi trekker frem bevis fra både dyre- og humane studier (se supplerende materialer), må vi erkjenne at det er faktorer som begrenser nytten og påliteligheten av data fra begge. Disse faktorene inkluderer: juridiske forskjeller med hensyn til tidspunktet for voksen alder,13 som fører til at forskjellige tillatte sosiale aktiviteter ble bundet til denne utviklingsperioden;1 interindividuell variasjon når puberteten er nådd2 (individer på samme alder er kanskje ikke i samme utviklingstrinn); og variasjon mellom individene i nærvær av egenskaper som er kjent for å øke sjansene for rusforstyrrelsesbruk10 (beskrevet ovenfor). Disse faktorene er ofte ikke kontrollert i menneskelige studier, noe som forklarer hvorfor mange gir motstridende resultater. Selv om dyremodeller kanskje ikke fullt ut forklarer kompleksiteten i ungdomstiden og utviklingen av medikamentavhengighet i voksen alder, gir de mulighet for bedre operasjonalisering av og til en viss grad kontroll over variabler, noe som muliggjør en bedre vurdering av årsakssammenheng.14
Det er viktig at en svikt i det bredere forskningsfeltet med å oppnå enighet om definisjonen av nøkkelbegrep, som er relatert til belønning, betyr at studier på samme konstruksjon ofte studerer forskjellige ting og studier på “forskjellige” konstruksjoner studerer det samme. Derfor er nøkkelbegreper definert i Tabell 2.
Tabell 2
Definisjoner av nøkkelbegrep brukt i hele denne gjennomgangen
| Sensasjonslysten, spenningssøkende: det å oppsøke romanopplevelser.2 |
| impulsivitet: tendensen til å handle ut fra atferdsimpulser uten hensyn til konsekvenser.5 |
| Belønning-følsomhet: følsomhet for stimulerende givende egenskaper, "liking".18 |
| Insentivprosesser: psykologiske og nevrale mekanismer for atferd / tilnærmingsatferd.12 Disse prosessene er ikke bare bundet til å redusere drivkraften, men i stedet ønsker og incentivmotivasjon. |
| Hedoniske prosesser: psykologiske og nevrale mekanismer for nytelse.12 |
| Belønn: de givende effektene av en stimulus eller et medikament beskriver den subjektive gleden som tilskrives den stimulansen eller stoffet. Subjektiv glede er en sammensatt av endringer i sensorisk prosessering (positive følelser) og / eller endringer i miljøets sunnhet.79 |
| Forsterkning: styrking av en assosiasjon mellom: en betinget og ubetinget stimulus, en stimulans og et svar, eller en handling og et resultat.15 Positive forsterkere øker sannsynligheten for en betinget respons, og negative forsterkere øker sannsynligheten for en betinget respons når den utelates.79 |
| Dopavhengighet: maladaptivt mønster av stoffbruk som vedvarer til tross for negative konsekvenser.80 |
| Belønningskretsløp: nevrale strukturer som er ansvarlige for ønsket / tilnærmingsatferd, assosiativ læring og glede.12,81 |
| Kognitiv kontroll: kontroll av tanker og handlinger for å oppnå et mål.82 |
| Dopaminerg overføring: en prosess som involverer frigjøring av dopamin fra pre-synaptiske terminaler, aktiviteten til denne dopamin på andre nevroner og gjenopptak av denne dopamin av andre celler.83 |
Voksen belønning kretsløp
For å forstå hvorfor medisinbruk i ungdomstiden øker risikoen for å utvikle rusforstyrrelse som voksen,1 det er først viktig å drille fra hverandre måtene som ungdommens belønningsprosessering skiller seg fra voksende belønningsbehandling. En kort oversikt over belønningsprosessering for voksne vil gi en "grunnlinje" som denne artikkelen vil bruke som et referansepunkt for å sammenligne med studier som undersøker arten av belønningsprosessering hos ungdom. Betydelige forskjeller vil senere bli fremhevet og brukt for å adressere koblingen mellom ungdommens begynnelse av medisinering og senere utvikling av rusmiddelforstyrrelse.
En kort historie om belønningsprosessering for voksne: dopaminhypotesen om belønning
I 1978 foreslo Roy Wise dopaminhypotesen om belønning, som uttalte at dopaminoverføring formidlet alle former for belønning.15 På det tidspunktet syntes hypotesen å være støttet av bevis som impliserte den mesolimbiske dopaminveien i motivert oppførsel. Den mesolimbiske traseen forbinder det ventrale tegmentale området (VTA) med nucleus accumbens (NaC).16 Aktivering av denne veien fører til økt frigjøring av dopamin i NaC. Denne økte frigjøringen av dopamin øker lønnsomheten til belønninger og belønningsrelaterte stimuli for å lette forsterkning, målrettet og vanemessig atferd.17 Nigrostriatal trasé forbinder substantia nigra med ryggstriatum. Denne traseen styrer produksjonen av bevegelse, som også er involvert i vaner.18 Den mesokortiske banen forbinder VTA med den prefrontale cortex (PFC). Denne traseen er involvert i kognitiv kontroll og er dermed nært forbundet med den mesolimbiske banen.19 I tillegg formidler dopamin i basolateral amygdala (BLA) ønsket og insentiv læring.20
Olds & Milner fant at voksne rotter med elektroder implantert i forskjellige steder i hjernen deres ville trykke på en spak for å selvstimulere, et fenomen kjent som intrakranial selvstimulering (ICSS).21 Påfølgende studier oppdaget at elektroder implantert langs den mesolimbiske dopaminbanen muliggjorde den største økningen i ICSS. Det ble funnet at stimulerende elektroder øker ekstracellulær dopamin innenfor denne veien,22 som så ut til å forsterke spakpressing i rottene. Dermed koblet ICSS-data dopamin til de forsterkende egenskapene til belønning.
Wises teori ble også støttet av hjernemikro-dialysestudier. Hos voksne hannrotter, Di Chiara & Imperato23 fant at dopaminnivået økte før og under seksuell atferd i NaC. I tillegg fant Pfaus et al at medisiner som ofte er involvert i rusforstyrrelser som opiater, alkohol og amfetamin, også økte ekstracellulær dopamin i NaC for voksne rotter.24 Dette beviset viste at akkumulert dopamin var korrelert med belønning.
Selvadministrasjonsstudier støttet også Wises teori. For eksempel, når Hoebel et al implanterte kanyler i NaC av voksne rotter og målte selvadministrasjonshastigheter av amfetamin og saltvann, opprettholdt rottene høyere hastighet på spaken for å administrere amfetamin.25 I tillegg fant Yokel & Wise at nevroleptika (D2R-antagonister) reduserer frekvensen av egenadministrasjon av amfetamin hos voksne rotter.26 Under lave doser av nevroleptika økte rotter sin spakpressing for å overvinne antagonismen (et skifte til høyre i doseresponskurven). Men under høye doser av nevroleptika reduserte rotter kraftig responsraten. Nevroleptika så derfor ut til å redusere de givende egenskapene til amfetamin og dermed redusere dens egenadministrasjon. Sammenlagt antydet dette beviset at dopamin formidlet de forsterkende virkningene av amfetamin.
Imidlertid var det flere begrensninger i Wises dopaminhypotese om belønning. For det første ble det ikke funnet at dopamin var nødvendig for selvadministrering av alle medikamenter. Dopaminreseptorantagonisme forårsaket ikke doseavhengig kompenserende økning i heroin-selvadministrasjon, mens MOR (mu-opioid-reseptor) antagonisme med naltrexon gjorde,27 noe som antydet at de primære forsterkende virkningene av heroin ikke ble formidlet av dopamin-signalering, men snarere ved opiat-signalering.
For det andre var det ikke mulig å dissosiere mekanismer for vilje og smak under ICSS og selvadministrasjonseksperimenter, noe som gjorde det ugyldig å konkludere med at dopamin formidlet alle aspekter av belønning. Påfølgende studier har klart å distribuere mekanismer for manglende lyst til mat hos rotter.28 Nyfødte mennesker og gnagere gir karakteristiske affektive reaksjoner på søt og bitter smak: positive reaksjoner på søt stimuli inkluderer labbing og tunge fremspring, mens negative reaksjoner på bitter smak inkluderer gap og hodeskakninger.21 Disse orofaciale tiltakene har blitt mye brukt for å studere nevrokretsløpet som styrer smak for matbelønning. Pecina et al ga rotter pimozide, en dopaminreseptorantagonist, og fant at rottene ikke viste noen forandringer i orofacial respons på velsmakende mat.29 Dette antydet at dopamin ikke kontrollerte den hedoniske verdsettelsen av matbelønning. I stedet ser det ut til at opiat-signalering spiller en rolle, noe som fremgår av det faktum at MOR-agonisme forbedrer orofaciale reaksjoner på velsmakende mat hos rotter.30 Det er imidlertid viktig å merke seg at orofaciale reaksjoner kommer til uttrykk hos nyfødte uten cortex og decerebrated dyr.12 Derfor kan ikke disse dataene brukes til å lage konklusjoner om subjektiv glede hos mennesker, da denne atferden ikke er avhengig av høyere kognitive funksjoner.
Hos mennesker kan lyst og smak skilles ved hjelp av subjektive rapporter. For eksempel er L-Dopa et medikament som forbedrer nivåene av dopamin i hjernen, men menneskelige pasienter som får L-Dopa for å behandle Parkinsons sykdom, øker ikke selvrapporteringen med glede.31 Dette indikerer at dopamin ikke alltid har sammenheng med belønning, noe som utfordrer styrken i forholdet mellom dopamin og belønning, som Wise forsøkte å etablere.
Nåværende syn på belønningskretser for voksne
Ytterligere funn fra menneskelige pasienter har bidratt til å forme vårt nåværende syn på belønningssystemet for voksne. Det er viktig at pasienter som lider av rusforstyrrelser ofte beskriver et sterkt behov for medisiner uten de subjektive følelsene av glede,32 som indikerer en klar dissosiasjon mellom insentiv og hedoniske prosesser.
Insentivprosesser hos voksne
Dopamin ser ikke ut til å være involvert i de behagelige aspektene ved belønning, men det kan faktisk kode kodeverdigheten og motivasjonen som tilskrives belønning og belønningsprediktive ledetråder.32 Betydelige bevis støtter dopamins rolle i insentivprosesser.
For det første er nå ICSS antatt å være et mål på forsterkning. Økningen i ekstracellulær dopamin i NaC forårsaket av ICSS ser ut til å øke spakenes styrke, noe som forsterker spakpressingen.12 Voksne rotter øker derfor frekvensen av å svare på grunn av økt ønske om å trykke på spaken i motsetning til økt glede av å gjøre det.
Det er også overbevisende bevis på at dopamin formidler incentivprosesser hos voksne mennesker. Dyp hjernestimulering hos pasienter med depresjon på steder som NaC øker deres ønske om å ta opp spesifikke aktiviteter.33 Når pasienter med Parkinsons sykdom blir behandlet med dopaminagonister, antyder mange at de opplever en bivirkning av intense ønsker, som inkluderer mangel på medisiner, pengespill og sex.34
For det andre kan insentivprosesser også formidles ved rekruttering av dopaminerg overføring i den nigrostriatale banen. Difeliceantonio & Berridge trente rotter til å svare for sukrose under en annen ordens forsterkningsplan, der belønningsassosierte betingede forsterkere opprettholdt sukrose i en forsinkelsesperiode før tilgang til sukrose.35 Noen rotter viste søker oppførsel mot den betingede stimulansen (CS), mens andre viste søker oppførsel mot målretten. Disse rottene ble betegnet som henholdsvis sign-trackere og goal-trackers. Amfetamininjeksjoner i det dorsolaterale striatum (DLS) til rottene økte skiltsporing hos skiltsporere og målsporing hos målsporere. De fant også ut at skiltsporere ville arbeide for å få tilgang til presentasjoner av CS-spaken og at de ville følge spaken til nye steder under eksperimentet. Dette viser at dopamin i DLS øker lønnsomheten til belønningsprediktive signaler for å øke kondisjonert tilnærming. Forfatterne konkluderte imidlertid iøynefallende med at forbedringene i antydningsattraksjon skyldtes sterkere målrettet atferd og ikke sterkere vaner. Dette beviset tyder ikke på at; snarere forteller den oss at selve spaken hadde blitt en betinget forsterkning. For å teste om dopamin i DLS medfører vanemessig atferd, er devalueringseksperimenter, der målutfallet er devaluert, påkrevd. Hvis oppførselen faktisk var vanlig, ville de være motstandsdyktige mot devaluering av mål ettersom vaner styres av stimulus-respons-assosiasjoner.
Totalt sett har eksperimenter vist at insentivprosesser, som styrer det appetittvekkende stadiet av motivert oppførsel, medieres først og fremst gjennom dopaminoverføring i mesolimbisk vei. Siden dopaminergiske økninger i ønsket om belønning kan skje uten endringer i hedonisk verdsettelse, som noen ganger sett i Parkinsons sykdom og voksent rusmiddelavhengighet, ser det ut til å være en dissosiasjon mellom insentiv og hedoniske prosesser. Men hva styrer disse hedoniske prosessene?
Hedoniske prosesser hos voksne
Endogene opiater ser ut til å spille en betydelig rolle i hedoniske prosesser. Injeksjoner av MOR og DOR (delta-opioid-reseptor) agonister i rostrodorsal kvadrant av NaC mediale skallet øker orofacial reaksjoner på søt smak hos rotter, mens KOR (kappa-opioid-reseptor) agonisme i samme region forårsaker motvilje.17 I tillegg blokkerer MOR-agonisme i rotter 'posterior ventral pallidum (VP), en viktig utgangsstruktur av NaC, de normale økningene som er sett i sukrose-smak i sultne tilstander.36 Sammensatt viser disse dataene at rostrodorsal kvadrant av NaC medialskallet og den bakre VP er hedoniske hotspots og at opioid nevrotransmisjon i disse hotspots koder for mat.
Det er to hedoniske hotspots i hjernen. NaC medial shell hotspot, omtrent en millimeter kubikk i volum i rotter, ligger i skallets rostrodorsale kvadrant. Det andre hotspotet er i posterior ventral pallidum. MOR og DOR og signalering innenfor disse hotspots øker smaken mens KOR-stimulering gir aversjon.17 Motsatt eksisterer hedoniske forkjølelsespunkter; MOR og DOR-signalering innenfor disse frysepunktene undertrykker smaken. Kjøleplassene er plassert i det caudale NaC-skallet og det fremre ventral pallidum.37 Hotspots i VP og NaC er tilkoblet; Hvis opiat-signalering er blokkert i ett område, kan økning i smak ikke bli produsert.17 Opiat nevrotransmisjon over NaC og VP enten forbedrer eller undertrykker smak avhengig av hvor nøyaktig stimuleringen oppstår; på denne måten produseres et affektivt tastatur på tvers av disse nettstedene.28 Videre er den glutamatergiske kretsen fra lateral hypothalamus (LH) til VTA modulert av orexin.38 Orexin fra LH jobber her for å øke subjektiv smak i perioder med sult.
Funnene som knytter opiater til hedoniske prosesser er også blitt replikert hos mennesker. Ziauddeen et al ga binge eaters i alderen 18 – 60 MOR antagonist GSK1521498.39 Sammenlignet med kontroller viste binge-eaters på stoffet signifikante reduksjoner i deres selvrapporterte hedoniske reaksjoner på søtet mat.
Sammenlagt er det bevis for en dissosiasjon mellom insentiv- og hedoniske prosesser, hvor dopamin kontrollerer førstnevnte og opiater sistnevnte (Figur 1). Dette forklarer imidlertid ikke hvorfor kokainbrukere ofte selvrapporterer følelser av høye og eufori når kokainens primære handling er å øke den ekstracellulære dopaminnivået.40 Derfor er det nødvendig å se nærmere på denne dissosiasjonen.
Dissosiasjonen mellom insentiv og hedoniske prosesser. Incentive prosesser styrer det appetittvekkende "ønsker" stadiet av motivert oppførsel. Det er allment anerkjent at insentivprosesser formidles av dopaminerg signalering. På den annen side styrer hedoniske prosesser den fullførende fasen av motivert oppførsel. De kontrollerer smak for fordeler og antas å være formidlet av opioidsignaler.
Dissosiasjonen utforsket videre
Ved nærmere undersøkelse virker dissosiasjonen mellom opiaters rolle og dopamins rolle i insentiv- og hedoniske prosesser for enkel. Subtile og ikke-så-subtile nyanser eksisterer.
Subtile nyanser
For det første tyder bevis på at det eksisterer subtile nyanser i de hedoniske prosessene som styrer de forsterkende effektene av psykostimulerende medikamenter. Det ser ut til at de forsterkende effektene av psykostimulerende medikamenter i det minste delvis er formidlet gjennom dopamin-signalering og ikke opiat-signalering. Dette presenterer et spesielt scenario der dopamin ser ut til å spille en rolle i hedoniske prosesser. Giuliano et al trente rotter for å selv administrere kokain eller heroin.41 MOR-antagonister GSK1521498 eller naltrexone (NTX) ble gitt. GSK1521498 har en mer fullstendig antagonistprofil, mens NTX har blitt rapportert å ha delvis agonistaktivitet ved MOR.42 Under en kontinuerlig forsterkningsplan, påvirket ingen av medikamentene selvadministrasjonen av kokain; doser av begge medikamentene økte imidlertid heroin-selvadministrasjon (rottene økte deres respons for å overvinne antagonismen). Det faktum at MOR-antagonistene ikke hadde noen effekt på selvadministrasjon av kokain indikerer at MOR-stimulering ikke formidler de primære forsterkende effektene av kokain. Stimulerende medikamenter, som kokain, fører til økning i ekstracellulære dopaminnivåer i NaC. Imaging studier har vist at disse økningene er assosiert med selvrapportert eufori.43 Dette beviset, kombinert med bevisene fra Giuliano et al, legger vekt på teorien om at dopamin formidler smak for stimulerende medikamenter.
Imidlertid reduserer ikke dopaminreseptorantagonisme hos mennesker ikke de høye høydene som er forbundet med sentralstimulerende medikamenter. For eksempel blokkerer ikke pimozide, en dopaminreseptorantagonist, amfetaminindusert eufori hos mennesker.44 En alternativ forklaring som står for dette er at sentralstimulerende medisiner rekrutterer det endogene opioidsystemet i NaC, noe som fører til generering av nytelse som en sekundær effekt.45 Imidlertid er denne rekrutteringen ofte nedregulert med kontinuerlig medisinering, og kan derfor ikke forklare hvorfor rusavhengige selvrapporterer eufori når de bruker psykostimulerende medikamenter. I stedet er det mer sannsynlig at den intense lysten, generert av økning i dopamin, blir vurdert subjektivt som glede hos mennesker.12 Derfor er det en vanskelig prosess å skille smak fra å ville. Dette betyr at det er en subjektiv overlapping mellom insentiv og hedoniske prosesser når det gjelder psykostimulerende medisiner. Dette har viktige implikasjoner når man vurderer farmakologiske behandlinger for voksent narkotikaavhengighet, da det er nødvendig med medisiner som fungerer på begge systemer.
Ikke-så subtile nyanser
Dopamin-signalering dominerer for tiden teoretiske rammer for insentivprosesser. Imidlertid antyder et voksende arbeidsliv at opiat-signalering også spiller en rolle. Under en andre ordens plan for forsterkning reduserte rotter gitt MOR-antagonist GSK1521498 deres matsøkende oppførsel før matpresentasjonen.46 Andre ordens planer for forsterkning er tiltak for signalstyrt søk. Cue-kontrollert søker oppførsel antas å være kontrollert av dopamin nevrotransmisjon, men i dette eksperimentet klarte GSK1521498 å redusere denne oppførselen. Dette viser at opiater spiller en rolle i foregripende mekanismer. Reduksjonen i søker oppførsel kan forårsakes av GSK1521498s handling på MORs på GABAergiske interneuroner i VTA eller endringer i påvirkningen som betinget-stimuli har på instrumentell respons.
Opioidaktivitet ved MOR på GABAergiske interneuroner i VTA fører indirekte til økning i dopaminfrigjøring i NaC, og kulminerer med en økning i insentivmotivasjonen. Opiater hemmer de GABAergiske interneuronene, som hemmer VTA-dopaminuroner.47 Opiater virker også direkte på MOR-er på NaC-nevroner og i mange andre regioner. Opiatreseptorene og dopaminreseptorene på NaC-neuroner signaliserer via Gi; dermed forbedres signaliseringen.47
GSK1521498 virker derfor ved å hemme den indirekte og direkte virkningen av opiater ved MOR-er i denne veien. Det er imidlertid en alternativ forklaring på reduksjonen i søkeratferd som GSK1521498 medfører. MOR i BLA er nødvendig for insentivlæring.22,36 Incentiv læring er en prosess der de positive effektene av en belønning blir kodet som insentivverdi for å lede fremtidig belønningssøkende atferd. Derfor kan antagonisme i BLA svekke kodingen av instrumentelle assosiasjoner og føre til en reduksjon i søker oppførsel. En studie som sammenligner effekten av lokalisert og systemisk MOR-antagonisthandling ville bidra til å bedre analysere effekten av opiater på å søke atferd.
Det er andre steder der opioid nevrotransmisjon kan formidle insentivprosesser. For det første støtter bevis opiaters rolle i insentivprosesser i DLS. I et autoshaping-eksperiment hvor MOR-agonist DAMGO ble injisert i DLS hos rotter, ble det funnet at søke oppførsel var spesifikk for hver rotte. Noen rotter avhoppet mot målskålen i påvente av belønning, mens andre avhoppet til CS-spaken. DAMGO-injeksjoner økte signalstyrt tilnærming hos begge typer rotter. Dette viser at MOR-agonisme innen DLS spiller en rolle i appetittvekkende prosesser.35 I tillegg er det også funnet at MOR-agonisme i den sentrale kjernen i amygdala (CeN) øker insentivsalviteten til belønningsparede ledetråder og øker søkeoppførselen hos rotter.22
Hos mennesker er det bare gjort systemiske manipulasjoner. Cambridge et al ga GSK1521498 til pasienter med moderat overstadig spisende atferd.48 Sammenlignet med kontroller, viste pasienter som mottok stoffet redusert innsats for å opprettholde bilder av velsmakende mat på skjermene deres ved hjelp av en gripe kraftgiver. Dette viser at stoffet reduserte viljen til å jobbe for den givende stimuli og indikerer at stoffet og derfor opiater spiller en rolle i insentivmekanismer. Imidlertid ser rollen som opiater spiller ut til å være sammensatt, da Ziauddeen et al rapporterte at GSK1521498 ikke skilte seg fra placebo når det gjelder effekter på vekt, fettmasse og binge-spisende score til overstadig spiser.39 Dermed har MOR-antagonister blandet effekt på motivert oppførsel i praksis.
Oppsummert tyder bevis på at både opiater og dopamin formidler savn så vel som smak i visse situasjoner. Bevis tyder også på at liking er vår kognitive vurdering av både incentiv og hedoniske prosesser. Derfor er det en overlapping mellom insentiv og hedoniske prosesser. Denne overlappingen i belønningskretser for voksne kan ha viktige implikasjoner for å analysere teorier om ungdommens belønningskretsløp.
Belønningsprosessering i ungdomstiden: dual-systems theory
I ungdomsårene følger sensasjonssøkende og impulsivitet karakteristiske utviklingstrekk.5 I midten av ungdomstiden er sensasjonssøkende og impulsivitet begge høye. Sensasjonssøkende har et krøllete forhold til alder på tvers av ungdomsårene. Dette antas å gjenspeile hyperaktivitet av belønningskretser forårsaket av den raske modningen av striatum i forhold til PFC. Impulsivitet har en negativ lineær assosiasjon med alder på tvers av ungdomsårene. Dette antas å gjenspeile økt kognitiv kontroll når PFC utvikler seg. Dette danner grunnlaget for dual-system teori, som sier at sensasjonssøkende og impulsivitet øker, først i ungdomstiden på grunn av ubalansen mellom et allerede modent belønningssystem og et umodent kognitivt kontrollsystem i PFC.5 De påfølgende seksjonene ser nærmere på belønningsmekanismene i ungdomsårene sammen med korte beskrivelser av de kognitive endringene som også oppstår i ungdomsårene, med referanse til ungdomsstudier gjennomgående.
Utvikling av neurokretsløp som styrer sensasjonssøkende i ungdomstiden
Økt aktivering av insentivkretsløp i ungdomsårene
Det ser ut til at sensasjonssøkende øker i ungdomstiden på grunn av hyperaktivitet i kretsløpet som medierer insentivprosesser. Burton et al sammenlignet anskaffelsen av en betinget respons hos tenåringer og voksne rotter.49 Først lærte tenåringer og voksne rotter å knytte tilførsel av sukrose med en lys tone-CS. Det å svare på en spak som leverte CS ble deretter målt for å teste om CS var blitt en betinget forsterkning. Etter en ikke-omfattende treningsplan (420-sammenkoblinger over 14 dager) fikk ungdyrrottene svar på spaken, mens voksne rotter ikke gjorde det, noe som viser at ungdomsrotter med relativt minimalt trening kan oppnå respons for en kondisjonert forsterkning. Dette antyder at insentivprosesser kan forbedres hos ungdom sammenlignet med voksne. Forfatterne ga også ungdyrrottene dopamin- og opioidreseptorantagonister og målte effektene på betinget respons, begge manipulasjonene reduserte svaret for CS-forutsigende spak. Dette indikerer at både opiater og dopamin hos ungdom spiller en rolle i å formidle insentivprosesser. Dopamin forbedrer insentivprosesser gjennom signalering i mesolimbic pathway og opiater forbedrer incentivprosesser enten gjennom handling ved MOR på GABAergic interneurons i VTA eller handling ved MORs i BLA.
Bevis fra mennesker antyder også at insentivprosesser forbedres i ungdomsårene. En metaanalyse av fMRI-studier utført hos voksne og ungdom rapporterte høyere aktivering av NaC hos ungdommer sammenlignet med voksne under prosessering av belønninger.50 I tillegg fant Urošević et al at selvrapporterte økninger i følsomhet for miljømessige signaler i ungdomsårene ble speilet av økning i NaC-volum.6 Sammensatt tyder bevisene fra disse dyre- og menneskestudiene på at ungdom, på grunn av økt aktivitet i NaC, opplever større salighet av givende stimuli. Dette er med på å forklare hvorfor sensasjonssøkende øker i ungdomstiden.
Den forklarende kraften til økt NaC-aktivitet i ungdoms atferd blir ytterligere styrket av bevis som forklarer kjønnsforskjellene som sees i sensasjonssøkende. Unge gutter viser vanligvis mer sensasjonssøkende enn tenåringsjenter.51 Alarcón et al. Sammenlignet ungdoms gutte- og jenters hjerneaktivitet under en Wheel of Fortune-oppgave.52 Guttene hadde høyere NaC-aktivitet sammenlignet med jentene, noe som også var assosiert med økte risikable avgjørelser under oppgaven og økt motivasjonsevne for oppgaveforsterkere. Det er viktig å merke seg at kjønnsforskjellene ikke ble formidlet av forskjeller i nivåer av kjønnshormoner. Dette indikerer derfor at høyere NaC-aktivitet spiller en avgjørende rolle i sensasjonssøkende i ungdomstiden gjennom å øke salienten til givende stimuli. Ut fra bevis i rotteundersøkelser,49 denne høyere NaC-aktiviteten ser ut til å bli formidlet av en overlapping mellom aktiviteten til de nevrobiologiske underlag involvert i insentiv- og hedoniske prosesser; både dopaminerg overføring og opiatoverføring er viktig her.
En alternativ forklaring på funnet at ungdommer har høyere aktivering av NaC sammenlignet med voksne under behandlingen av belønninger50 er at hjernen deres har et endret fasisk dopamin-læringssignal i motsetning til en økt salighet av givende stimuli. Cohen et al fant at fmRI var dopaminergiske prediksjonsfeilsignaler i striatum høyere hos ungdommer sammenlignet med voksne deltakere.53 Dette antyder at læringssignalet knyttet til givende stimuli endres i ungdomstiden. Det forhøyede dopaminergiske prediksjonsfeilsignalet kan forklare den høyere aktiveringen som ble sett i NaC, og kan også bidra til den økte sensasjonssøkende atferden sett i ungdomstiden.
Denne teorien styrkes ytterligere av bevis fra fMRI-studier som viser at ungdommer viser redusert striatal aktivitet i belønningsforventningsfasen sammenlignet med voksne;54 de viser imidlertid økt striatal aktivitet under varslingen / utfallet av belønningsfasen.55 Disse funnene er også karakteristiske for avhengighet hos voksne. Luijten et al fant ut at voksne med rusmiddelforstyrrelse hadde redusert fMRI-aktivering under belønningsforventning, men økt ventral striatum-aktivitet i belønningsutfallsfasen.56 En forklaring på funnene som ble sett både i ungdomsårene og i stoffmisbruksforstyrrelse for voksne, er et underskudd i belønningslæring.56 Under normale læringsprosesser for belønning oppstår økt aktivitet i striatal regioner som svar på uventede belønninger (utfallsfase).57 Disse signalene representerer prediksjonsfeilsignaler.57 I løpet av læringsprosessen blir disse signalene deretter assosiert med signaler som forutsier belønningen (forventningsfasen).57 Den reduserte striatale aktiviteten som ble sett i ungdomsårene og stoffmisbruksforstyrrelse for voksne kan reflektere et læringsunderskudd der det er en feil i prediksjonen om belønning.58 Dette vil føre til vedvarende prediksjonsfeil ettersom fremtidige belønninger ville være uventede.58 Dette forklarer den høye striatale aktiviteten i varslings- / utfallsfasen av belønning, da de representerer presisjonsfeil til "uventede" belønninger. Av bevisene ovenfor ser det ut til at det både i ungdomstiden og i stoffmisbruksforstyrrelse for voksne er en dårligere læringsprosess. Ungdom som demonstrerer denne økte NaC-aktiviteten i belønningsutfallsfasen / nedsatt belønningslæring, kan ha større risiko for å utvikle avhengighet senere i livet hvis de begynner å bruke medisiner i ungdomstiden, da hjernen deres allerede oppfører seg på en lignende måte som en voksen med stoffbruk lidelse.
Nedsatt kognitiv kontroll
Nedsatt kognitiv kontroll i ungdomsårene ser også ut til å øke den opptrapping av sensasjonssøkende sett i løpet av denne perioden. Normalt blir utviklingen av PFC langvarig og slutter i sen ungdomstid.59 Når PFC modnes, blir ledende funksjoner som hemming og planlegging forbedret.60 Dette hjelper til med å forklare hvorfor sensasjonssøkende avtar når det gjelder tilnærming til voksen alder.
Utvikling av nevrokretsløp som styrer impulsivitet i ungdomstiden
Den andre typen oppførsel som kan økes i ungdomsårene, er impulsivitet. Impulsivitet er tendensen til å handle etter ønsker uten å tenke på langsiktige konsekvenser61 og er opprinnelig høyt i ungdomsårene. Dette antas å være på grunn av nedsatt kognitiv kontroll, som fremkalles ved umodenhet i PFC. Impulsivitet avtar senere fra ungdomstiden til voksen alder når PFC modnes.5
Reguleringsmekanismer i NaC
Rollen som PFC spiller i top-down kontroll av impulsivitet er allment anerkjent. Imidlertid er det indikasjoner på at NaC også kan bidra på en nedenfra-opp-måte.62 For det første ser NaC-kjernen ut til å være viktig for regulering av impulsivitet. I et mål på impulsivitet til valg, fikk matbegrensede ungdomsrotter valget mellom en spak som leverte 4 matpellets etter en forsinkelse og en spak som umiddelbart leverte en liten matpellet. Excitotoksiske lesjoner av NaC-kjernen svekket rottenes evne til å velge den forsinkede større belønningen.63 Disse dataene antyder at NaC-kjernen spiller en rolle i å regulere impulsivitet.
Ytterligere studier har vist at dopaminerg overføring er involvert i disse reguleringsmekanismene. Besson et al brukte hybridisering in situ for å måle ekspresjonen av dopamin D2-reseptornivåer i hjernen til rotter med høy impulsivitet og lavimpulsivitet.64 Rotter med høy impulsivitet hadde lavere nivåer av dopamin D2-reseptor mRNA i mesolimbisk vei enn rotter med lav impulsivitet. Forfatterne studerte dette nærmere når de ga rotter med høy impulsivitet av en D2/D3-reseptorantagonist inn i NaC-kjernen eller skallet og målt impulsivitet på en 5-valgfri seriereaksjonstidsoppgave.65 NaC-kjerne-infusjoner reduserte impulsiviteten betydelig, mens NaC-shell-infusjoner økte impulsiviteten. Til sammen impliserer disse funnene akkumulert dopamin i reguleringen av impulsivitet.
I tillegg til dopaminerg overføring, kan opioidergisk overføring i NaC også spille en rolle i å regulere impulsivitet. Olmstead et al trente voksne MOR og DOR knockout-mus i en neseoppgaveoppgave som måler motorisk impulsivitet.66 MOR knockout-mus viste nedsatt motorimpulsivitet mens DOR knockout-mus var mer impulsive enn kontroller. Disse dataene antyder at MOR-signalering tjener til å øke impulsiviteten og DOR-signalering tjener til å redusere den. Siden NaC-kjernen er rik på MOR-er, er det sannsynlig at opioidergisk overføring her fører til effektene som er sett i denne studien. Studier som administrerer MOR-antagonister i NaC-kjernen eller skallet og måler impulsivitet hos rotter ville bidra til å bekrefte virkningen av opiater her. Imidlertid antyder det eksisterende beviset en overlapping i funksjonene til underlagene som formidler insentiv og hedoniske prosesser.
Overlapping i funksjonen til underlag som medierer insentiv og hedoniske underlag bidrar derfor både til den økte sensasjonssøkingen og til den økte impulsiviteten som ble sett i ungdommen. I tillegg er hyperaktiviteten til mekanismer i NaC ubalansert av et umodent kognitivt kontrollsystem i PFC. Derfor ser dual-systemteori ut til å gi en sammenhengende redegjørelse for sensasjonssøkende og impulsivitet sett i ungdomstiden. Det er imidlertid viktig å merke seg at det er forskjeller mellom individene i nivåene av disse trekkene i ungdomsårene. Noen ungdommer opplever raske endringer i nivået av sensasjonssøkende og impulsivitet når de går gjennom ungdomstiden, mens andre opprettholder konstante nivåer av disse trekkene med alderen.5 Dette er betydelig ettersom disse trekkene er prediktive endofenotyper i rusmiddelavhengighet hos voksne. Koblinger mellom belønningsprofilen i rusmiddelavhengighet hos voksne og tilstedeværelsen av disse trekkene i ungdomstiden kan belyse hvorfor begynnelsesalder er en viktig risikofaktor for utvikling av avhengighet.
Mekanismer som fremmer avhengighet fra tidlig begynnelse (ungdom)
Selv om de fleste tenåringer gjennomgår ungdomstid uten problemer på lang sikt, risikerer en betydelig andel senere å utvikle rusavhengighet. Tenåringer som setter i gang stoffbruk før fylte 14 år, har den største risikoen for stoffavhengighet.67 Ungdom representerer derfor en utviklingsfølsom periode der initiering av medisinbruk kan gi en større risiko for senere å utvikle rusavhengighet.
Narkotikamisbruk for voksne er definert som tvangsmiddelbruk som vedvarer til tross for negative konsekvenser.68 Tap av kontroll er et sentralt trekk ved lidelsen, da oppførsel i utgangspunktet er målstyrt, men deretter utvikler seg til å være vanlig og tvangsmessig. Avhengighet av voksne kan karakteriseres av tre hovedtrekk; insentivsensibilisering, økt vanedannelse og redusert kognitiv kontroll. For det første forårsaker gjentatt eksponering for vanedannende medisiner sensibilisering av insentivprosesser. NaC øker responsen på medisiner og medikamentparte signaler som forårsaker avvikende motivasjon til å ta medisiner. Over tid forekommer også hedonisk allostase. På grunn av dette fortsetter narkotikabrukere å ta medisiner for å lindre de negative affektive tilstandene som oppstår. Det er også et skifte fra målrettet atferd til vanlig atferd over tid og impulsiv atferd øker også i løpet av denne perioden. Til slutt gir avvikende insentivprosesser og økt vanlig kontroll av atferd opphav til insentivvaner. Disse insentivvanene formidler det tvangsmiddelet som søker hos stoffmisbruk hos voksne.68
Følgende avsnitt tar sikte på å diskutere koblingen mellom de tre hovedtrekkene i avhengighet av voksne fremhevet ovenfor og karakteristiske atferdstrekk sett i ungdomsårene. På den måten håper vi å belyse en mulig mekanisme for økt sårbarhet for senere å utvikle avhengighet assosiert med ungdommens begynnende medikamentbruk.
Økt insentivsensibilisering
Sensibilisering beskriver prosessen der gjentatt administrering av en stimulus forbedrer responsen til den stimulansen. Bevis tyder på at medisiner sensibiliserer det mesolimbiske dopaminsystemet i rusmiddelavhengighet hos voksne. For eksempel øker intermitterende doser av amfetamin hos rotter avfyringsmønstrene til nevroner i mesolimbiske strukturer.32 Disse funnene er også replikert hos mennesker der gjentatte intermitterende doser av amfetamin sensibiliserer frigjøring av dopamin i NaC. Ett år senere produserte fortsatt medikamentutfordring med amfetamin forbedret dopaminfrigjøring.69 Dette viser at effekten av sensibilisering er langvarig. NaC, som er en del av det mesolimbiske dopaminsystemet, er nødvendig for pavlovske stimuli for å kontrollere instrumentell respons. Under annenordens planer for forsterkning, antas sensitisering av frigjøring av dopamin for å formidle cue-kontrollert medisinalsøk. Hos rotter demper dopaminreseptorantagonister cue-kontrollert kokain.70 Dermed ser det ut som overfølsomhet for dopaminerge nevroner i NaC å være ansvarlig for den avvikende tilskrivningen av salience til medisiner og medikamentparrede ledetråder som fører til patologisk mangel på medisiner. Dette er insentivsensibiliseringsteorien om stoffmisbruk hos voksne.32
Den intense ønsket om medikamenter i rusmiddelavhengighet hos voksne ligner den intense ønsket om belønning som er sett hos noen ungdommer. Legemiddelfølsomhet vil ennå ikke ha skjedd i ungdomstiden, men som tidligere gjennomgått er det samme systemet hyperaktivt. I ungdomstiden medierer hyperaktivitet av dette systemet sensasjonssøkende, som er en prediktor for igangsetting av medisinbruk.11 Ungdom som viser høye nivåer av denne egenskapen, har derfor økt risiko for å sette i gang medikamentbruk. Det er mulig at ungdommer med høy sensasjonssøking har større sannsynlighet for å sette i gang medikamentbruk, fordi den hyperaktive velferdskretsløpet forbedrer insentivprosesser og gjør positive belønninger ekstremt attraktive.49
Det er viktig å merke seg at selv om sensasjonssøkende forutsier igangsetting av medikamentbruk, gir det ikke risiko for senere å utvikle rusavhengighet på egen hånd. Bevis tyder på at sensasjonssøkende under visse forhold til og med kan være en beskyttende faktor.9 Men hva formidler dette? Sensasjonssøkende måles hos mennesker ved bruk av sensasjonssøkende skalaform (SSS-V). Underkalene for sensasjonssøkende erfaringssøkende og kjedsomhetssensitivitet er en oversettelse av arter som er nyskapende med nyhetens preferanse hos rotter, en egenskap som spår utviklingen av tvangsmessig medisinbruk hos rotter som tillater selv å administrere kokain.71 Underskalaene for spenningssøkende og disinhibisjon av sensasjonssøkende er kun relatert til den generelle sensasjonssøkende egenskapen, et overordnet trekk som forutsier igangsetting av stoffbruk.71 En dissosiasjon kan dermed sees i den sensasjonssøkende konstruksjonen der risikoen for å utvikle tvangsmiddelbruk er avhengig av hvilke underskoler ungdommer scorer høyt på.
Økt vanedannelse
Et annet kjennetegn ved stoffmisbruk hos voksne er økt vanedannelse.68 Ved stoffmisbruksforstyrrelse hos voksne skifter legemiddelsøkende oppførsel gradvis fra å være målrettet til å være vanlig. Dette er dokumentert av det faktum at kokain og alkoholsøkende atferd i utgangspunktet er følsom for utfall devaluering hos rotter; imidlertid overtid blir atferd stimulusbundet og motstandsdyktig mot devaluering.72,73 Dopaminoverføring i DLS er ansvarlig for denne stimulansen som er bundet av vanlig reaksjon for medisiner. Everitt et al rapporterte at etter langvarig eksponering for kokain, økte frigjøringen av dopamin bare i ryggstriatum under cue-kontrollert kokain.74
DLS får kontroll over narkotikasøkende oppførsel via funksjonelle striato-nigro-striatale sløyfer som eksisterer mellom ventral striatum, mellomhjernen og dorsal striatum, bekreftet av bevis fra Belin & Everitt i 2008.75 Rotter ble gitt unilaterale lesjoner av NaC-kjernen og infusjoner av en dopaminantagonist i den kontralaterale DLS for å forstyrre de striato-nigro-striatal forbindelsene bilateralt. Manipulasjonen reduserte kø-kontrollert medikament-søkende atferd hos rottene. Dette viser at de striato-nigro-striatale løkkene opprettholder signalstyrt atferd, og at dette er atferd formidles av dopaminerg overføring i DLS.
Ved rusmiddelavhengighet hos voksne blir vanemessig stoffsøkende atferd etter hvert tvangsmessig.68 Impulsivitet er en prediktiv endofenotype for utvikling av tvangsmessig kokain-søker og avhengighet.10 Dette setter ungdommer som er høyt på denne egenskapen, økt risiko for å utvikle tvangsmedisinsk søker atferd.
Interessant nok kan den økte risikoen for å utvikle tvangsmessig medisinering som er assosiert med erfaringssøkende og kjedsomhetssensitivitetsundersøkelser av sensasjonssøkende, fås av en assosiasjon av disse underskalene med impulsivitet. Molander et al testet rotter med høy impulsivitet på nyhetsreaktivitet og preferanse.76 Rotter med høy impulsivitet viste en preferanse for nye miljøer og var raskere med å sette i gang letende oppførsel i nye omgivelser, mens rotter med lav impulsivitet hadde en tendens til å tilbringe mer tid i den kjente delen av apparatet. Dette antyder at rottene med høy impulsivitet også er høye på opplevelsessøkende og kjedsomhetssensitivitet. Derfor kan høye mål på sensasjonssøkende underskalaer som korrelerer med impulsivitet forklare hvorfor sensasjonssøkende ikke alltid er en beskyttende faktor.
Oppsummert, delskalaene av sensasjonssøkende; kjedsomhetssensitivitet og erfaringssøking har sammenheng med den senere utviklingen av tvangsmiddelbruk.71 Impulsivitet er også uavhengig av sammenheng med den senere utviklingen av tvangsmiddelbruk.10 Imidlertid er de nevnte underskalaene for sensasjonssøkende og impulsivitet også inter-relatert.76 Dette betyr at disse atferdsegenskapene ikke er så forskjellige. Ukløringen mellom insentiv og hedoniske prosesser som sees nevrobiologisk 49,66 i ungdomstiden blir det også sett på atferd da det er en uskarphet av grensene mellom atferdstrekkets sensasjonssøkende og impulsivitet.71 Det kan antas at ungdom som scorer høyt på denne konstellasjonen av uskarpe egenskaper, kan ha større risiko for å utvikle avhengighet senere i livet (Figur 2).
Den uskarpe dissosiasjonen mellom insentiv og hedoniske prosesser. Uklaring mellom insentiv- og hedoniske prosesser som sees nevrobiologisk i ungdomstiden sees også atferdsmessig da det er en uskarphet av grensene mellom atferdstrekkets sensasjonssøkende (SS) og impulsivitet (I). Det kan antas at ungdom som scorer høyt på denne konstellasjonen av uskarpe egenskaper, kan ha større risiko for å utvikle avhengighet senere i livet.
Nedsatt kognitiv kontroll
Det siste karakteristiske trekk ved medisinsk avhengighet for voksne er nedsatt kognitiv kontroll.68 PFC underleverer fungerende ledelse. Unormaliteter i PFC-funksjon spiller en rolle i utviklingen av tvangsmiddelbruk. Goldstein et al rapporterte at redusert PFC-gråstofftetthet og tykkelse hos narkomane var assosiert med økt alvorlighetsgrad og lengre perioder med alkoholbruksforstyrrelse og dårligere utøvende funksjoner.77 Effektene ble sett opp til seks år etter avholdenhet. Disse dataene antyder at skaden som medikamenter gjør PFC, bidrar til å lette og opprettholde avhengighet senere i livet. Effektenes langvarige karakter antyder imidlertid også at strukturelle avvik i tetthet av gråstoff fra PFC kan være en sårbarhet før avhending før medisinbruk.
I ungdomstiden er PFC-funksjon også suboptimal. Utviklingen av PFC er langvarig til tidlig voksen alder; Dermed reduseres kognitiv kontroll i ungdomsårene. Denne reduserte kognitive kontrollen kan lette økningen i impulsivitet og sensasjonssøkende i ungdomsårene. Ungdom med høye nivåer av begge egenskapene kan ha størst risiko for å utvikle rusavhengighet senere i livet.
Kanskje kan fremme av kognitiv kontroll hos ungdommer med risiko for tilnærming til voksen alder redusere risikoen for å utvikle avhengighet i voksen alder? Lovende bevis kommer fra rettsaken mot HOPE-programmet for lovbrytere på prøvetid, hvorav mange er voksne med rusforstyrrelser. Enkeltpersoner i programmet må ringe inn til et senter daglig for å se om de er pålagt å komme inn for en tilfeldig medisintest. Dette fremmer utøvende funksjon og kognitiv kontroll ettersom enkeltpersoner må overvåke sin egen atferd og proaktivt ringe inn til senteret daglig. HOPE-programmet ble trukket i et år via tilfeldig tildeling. 13% av HOPE-medlemmene mislyktes med stofftestene sine sammenlignet med 46% av kontrollene. Disse dataene er lovende da de viser kraften som økt kognitiv kontroll kan ha på resultatene.48
Ytterligere bevis som støtter dette kommer fra en randomisert kontrollundersøkelse av 732 ungdomsskolebarn i London.78 Deltakere som scoret høyt på impulsivitet, sensasjonssøkende og andre personlighetsrisikofaktorer for rusmisbruk ble tildelt en kontrollgruppe eller en intervensjonsgruppe for mestringsevne. Inngrepet i mestringsferdighet hadde som mål å lære målsetting, bevissthet om atferd og forenklet CBT. Kontrollgruppen hadde høyere frekvens av medisinbruk og flere legemidler brukt som intervensjonsgruppen over den to år lange oppfølgingsperioden sammenlignet med intervensjonsgruppen. Dette støtter videre forestillingen om at forbedring av kognitiv kontroll hos ungdommer med risiko, kan forhindre utbruddet av rusforstyrrelser senere nedover. Lengre studier bør også gjennomføres for å vurdere de langvarige medikamentbruken av ungdommer på denne typen programmer.
Konklusjoner og fremtidig forskning
En detaljert undersøkelse av mekanismene som styrer belønning i ungdomstiden har gjort det mulig å se overlapp mellom funksjonene til de nevrobiologiske underlagene som medierer insentiv og hedoniske prosesser. Den økte aktiveringen av insentivkretsløp, som har vist seg å stole på både dopaminerge og opioidergiske prosesser, bidrar til økt sensasjonssøkende og impulsivitet sett i ungdomsårene. Disse trekkene er også prediktive endofenotyper for utvikling av rusavhengighet senere i livet; ungdommer som er høyt på begge disse egenskapene, har derfor den største risikoen for senere å utvikle rusavhengighet. Analysering av koblinger mellom disse prediktive trekkene og profilen til voksent rusavhengighet har fremhevet noen sentrale områder som fremtidig forskning bør fokusere på.
For det første, siden sensasjonssøkende og impulsivitet begge er styrt av aktivering av salience-kretsløp, kan behandlinger målrettes her både hos voksne og unge. Overlappingen mellom rollen som opiater og dopamin betyr at medisinbehandling kanskje bør fokusere på doble behandlinger som fungerer på begge veier.
For det andre åpner funn av atferdstrekk i ungdomstiden som spår utviklingen av rusavhengighet senere i livet, muligheten for målrettede forebyggingsprogrammer rettet mot ungdom med høy risiko. Som det fremgår av HOPE- og mestringsferdighetsprogrammet, kunne intervensjoner som styrker kognitiv kontroll brukes som behandlingsverktøy i ungdomstiden for å redusere nivåer av sensasjonssøkende og impulsivitet hos de som er i risikosonen. De nåværende behandlingsresultatene for narkomane er dårlige. Den eksterne overvåkingen som skjer i rehabiliteringssentre forhindrer ikke tilbakefall av medisinering når individet kommer tilbake til samfunnet. I tillegg fungerer medisiner som GSK1521498, som reduserer søkeratferd, ikke i praksis for å redusere overstadig spising eller alkoholforbruk. Å gi kontroll og byrå tilbake til rusavhengige er helt klart nøkkelen. Måter å håndtere voksent rusavhengighet på må være proaktive; de trenger å gjøre det mulig for enkeltpersoner å samhandle med medisiner, men utøve kontroll.
Fremtidig forskning på disse områdene kan ikke ende opp med å gi fruktbare behandlingsalternativer for rusmiddelavhengighet for voksne, men denne forskningen vil likevel utvide kunnskapsgrunnlaget og komme oss nærmere praktiske løsninger.
Forfatterbidrag
FK, OO og RM var involvert i unnfangelse, design, utarbeidelse, skriving og endelig godkjenning av artikkelen. Alle forfattere er enige om å være ansvarlige for alle aspekter av nøyaktigheten og integriteten til arbeidet.
;