Abstrakt
Målet
Epidemiologiske studier indikerer at eksperimentering med vanedannende stoffer og begynnelsen av vanedannende sykdommer er primært konsentrert i ungdomsår og ung voksenliv. Forfatterne beskriver grunnleggende og kliniske data som støtter ungdomsnutrale utvikling som en biologisk kritisk periode med større sårbarhet for eksperimentering med stoffer og oppkjøp av rusmiddelforstyrrelser.
Metode
Forfatterne har gjennomgått ny litteratur om nevrokredsløpet underliggende motivasjon, impulsivitet og avhengighet, med fokus på studier som undersøker ungdomsnerving.
Resultater
Adolescent nevrodevelopment forekommer i hjernegrupper assosiert med motivasjon, impulsivitet og avhengighet. Ungdoms impulsivitet og / eller nyhet som søker som en overgangsfunksjon kan forklares delvis av modningsendringer i frontale kortikale og subkortiske monoaminerge systemer. Disse utviklingsprosessene kan fordelaktig fremme læringstasjoner for tilpasning til voksenroller, men kan også gi større sårbarhet for narkotikas vanedannende handlinger.
Konklusjoner
En utforskning av utviklingsmessige endringer i nevrokredsløpet involvert i impulskontroll har betydelige implikasjoner for forståelse av ungdomsadferd, avhengighetssårbarhet og forebygging av avhengighet i ungdomsår og voksenliv.
Stoffbruksforstyrrelser er en ledende årsak til medisinsk sykelighet, dødelighet og helseutgifter i USA (1). Regional tilgjengelighet av stoffer og sosiale trender påvirker forekomsten av spesifikke stoffbruksforstyrrelser (2). Tre store observasjoner tyder på at utviklingsperioder av ungdomsår og tidlig voksenliv er primære korrelater av stoffbruk og rusmiddelforstyrrelser, som opererer på tvers av kulturelle trender og stoffer. For det første utviser ungdommer og unge voksne generelt høyere nivåer av eksperimentell bruk og rusmiddelforstyrrelser enn eldre voksne, som angitt av studier av befolkningen i de siste to tiårene og ved hjelp av alternative diagnostiske kriterier (3-5). For det andre har vanedannende lidelser som er identifisert hos voksne, vanligvis begynt i ungdom eller ung voksenliv (6, 7). For eksempel begynner de fleste voksne amerikanske røykere å røyke før alderen 18 (8), og starten på daglig røyking er uvanlig etter alder 25 (9). Over 40% av voksne alkoholikere opplever alkoholisme-relaterte symptomer mellom alder 15 og 19, og 80% av alle tilfeller av alkoholisme begynner før alder 30 (10). Den medianmeldte alder for oppstart av ulovlig narkotikabruk hos voksne med rusmiddelforstyrrelser er 16 år, med 50% av tilfellene som begynner mellom alder 15 og 18 og sjelden initiering etter alder 20 (3). For det tredje antyder tidligere forekomst av stoffbruk større alvorlighetsgrad og sykelighet, inkludert bruk av og stoffbruksforstyrrelser assosiert med flere stoffer (6, 11, 12). Selv om epidemiologiske undersøkelser generelt viser større forekomst av rusmiddelforstyrrelser hos menn enn hos kvinnelige personer i tider, observeres disse aldersspesifikke trender i både mannlige og kvinnelige undergrupper, noe som tyder på at det eksisterer kjønnsuafhængige faktorer i utviklingsstart av rusmiddelforstyrrelser (4, 13).
To viktige variabler i opprinnelsen til vanedannende lidelser er 1) graden / mengden av stoffinntak og 2) den inneboende sårbarheten for avhengighet gitt en fast mengde medikamentinntak (14, 15). Å forstå hvorvidt en eller begge disse faktorene er større i ungdomsårene er viktig for å forklare utviklingsstart av rusmiddelforstyrrelser. Selv om kulturelle, kolleger og familieinnflytelser bidrar til tilgjengelighet av stoff og stoffforsøk (16), antyder flere bevislinjer at sosiokulturelle aspekter spesielt for ungdomsliv alene ikke fullt ut tar hensyn til større legemiddelinntak. Selv om markedsføring og tilgjengeligheten av juridiske stoffer (alkohol og nikotin) er gjennomgripende på tvers av aldersgrupper i det amerikanske samfunn og bare er lovlig sanksjonert for voksne, er utbruddet av rusmiddelforstyrrelser knyttet til disse legemidlene konsentrert i ungdomsår og ung voksenliv og øker ikke på en kumulativ måte med økende alder. I Europa, hvor ungdoms kulturelle normer og samfunnsmessige begrensninger med hensyn til stoffer varierer fra de i USA, forekommer forekomsten og sykdommen forbundet med stoffbruksforstyrrelser også ofte hos ungdom og unge voksne (17, 18).
Genetiske og nevrobiologiske faktorer hos enkeltpersoner antas å senke terskelen for legemiddeleksponering som kreves for å "snakke bryteren" fra eksperimentell til vanedannende rusmiddelbruk (15). Økende klinisk bevis tyder på at ungdomsår representerer en periode med økt biologisk sårbarhet for vanedannende egenskaper til ulovlige og juridisk sanksjonerte stoffer. For eksempel viser ungdom en mer utbredt progresjon av ulovlig narkotikabruk enn voksne (4, 19). Til tross for røyking færre sigaretter enn voksne, viser ungdommer høyere avhengighetsnivå ved tilsvarende bruksnivåer (20), og selv om antallet alkoholbruk er lik gjennom ungdom og voksen alder, varierer antallet misbruk / avhengighet omvendt med alder (5). Denne artikkelen vurderer grunnleggende og kliniske bevis for ungdomsnutrale utviklingen som en kritisk periode med avhengighetsproblemer. Behavior som tilsynelatende preges av impulsivitet og suboptimal beslutningstaking er beskrevet som normative egenskaper ved ungdomsår som tilsvarer utviklingen av motivasjonskretser involvert i patofysiologi av avhengighet. Utviklingshendelser som lindrer motiverende stasjoner som fremmer læring om voksne erfaringer, kan samtidig øke sårbarheten for nevrahemmelige effekter av vanedannende stoffer, noe som fører til rusmiddelforstyrrelser.
Impulsivitet og beslutningstaking
Utbredelsen av stoffbruksforstyrrelser er forhøyet hos voksne med schizofreni, store affektive forstyrrelser, antisosial og borderline personlighetsforstyrrelser og patologisk gambling (2, 3, 10, 21, 22). Ungdom med antecedent eller fullt uttrykt versjon av disse lidelsene er også mer sannsynlig å ha rusmiddelforstyrrelser (23-25). Foreninger av disse psykiske sykdommene og ungdomsårene med stoffbruksforstyrrelser antyder at felles hjernemekanismer kan være underlagt sårbarhet for rusmiddelforstyrrelser i disse forskjellige sammenhenger. Disse mekanismer kan manifestere seg som et generelt klinisk motiv eller atferdsmessig egenskap som overskrider ungdoms-, psykiatrisk eller substansbruksforstyrrelser. Forringet impulskontroll representerer et slikt motiv (23, 26, 27). Som med andre beskrivende konstruksjoner i klinisk psykiatri, er den nøyaktige betydningen av impulsivitet og dens forhold til egenskaper ved nyhet eller sensasjonssøke diskutabel. Variasjoner av impulsivitet er blitt foreslått, avhengig av det kliniske tiltaket og funksjonen til bestemte hjernegrupper blir vurdert (28). Her formulerer vi impulsivitet som målrettet oppførsel karakterisert ved dårlig vurdering i oppnåelse av belønninger, som vanedannende stoffer, sex, mat, sosial makt (ved vold), penger eller andre ressurser (27, 28). Med denne definisjonen fører impulsiv atferd generelt til ulempefulle eller skadelige konsekvenser; atferd preget av økt nyhetssøk eller dårlig beslutningstaking kan betraktes som impulsiv (29).
Psykiatriske lidelser som ofte identifiseres med forstyrrelser i belønningsmotivasjon og substansforstyrrelser, er kombinert med impulsivitet (3, 27, 28, 30). Instrumenter som måler beslutningsprosesser, identifiserer impulsivitet som en preferanse for høyrisiko / lavt fordelingsvalg eller mindre umiddelbare belønninger over større forsinkede belønninger (midlertidig diskontering) (31, 32). Impulsive responsmønstre har blitt identifisert i forbindelse med impulskontrollforstyrrelser, stoffbruksforstyrrelser og psykiatriske diagnoser med impulskontrollforstyrrelser og / eller substansbruddssvikt comorbiditet (26, 33). Selv om lignende instrumenter ennå ikke er blitt brukt hos ungdom, observeres impulsivitet og / eller nyhetssøk generelt for å øke i ungdomsårene og nedgang i alderen (34, 35).
Forståelse av forholdet mellom impulsivitet og rusmiddelforstyrrelser kan vise seg å være viktig for å forstå patogenesen av stoffbruksforstyrrelser og deres større prevalens i spesifikke kliniske sammenhenger, inkludert ungdomsår. Konseptualiseringer av de kliniske syndromene av stoffbruksforstyrrelser og dårlig impulskontroll eller beslutningstaking dele funksjoner som tyder på lignende former for motiverende psykopatologi. Personer med dårlig impulskontroll viser en tematisk tendens til å engasjere seg i atferd preget av langsiktige ufordelagtige utfall. Tilsvarende er vanedannende stoffer kollektivt forbundet med kjemisk stimulering og nevroloplastiske endringer i hjernemotivasjonssubstrater, noe som fører til ytterligere narkotikabruk på bekostning av sosiale og yrkesmessige utfall (15). Analoge kliniske konseptualiseringer av impulsivitet og avhengighet i form av dysfunksjonelle motiverende repertoarer kan gjenspeile vanlige nevobiologiske mekanismer som involverer motivasjonsnervirkulering.
Neurokirurgi av motiverende substrat
Forståelse av anatomi og funksjon av motiverende hjernesystemer kan gi viktig informasjon om korrespondanser mellom impulsivitet, risiko for rusmiddelforstyrrelser og ungdomsår. Motivasjon kan konseptualiseres som hjernevirksomhet som behandler "input" -informasjon om den interne tilstanden til det enkelte og eksterne miljø og bestemmer atferdsmessig "utgang" (36). I stedet for å fungere som et enkelt reflekssystem som produserer diskret atferd som respons på diskrete stimuli, involverer motivasjon høyere prosessbehandling som er utformet for å organisere atferd for å maksimere overlevelse (37). Målrettet oppførsel innebærer å integrere informasjon om flere endrede interne tilstander (for eksempel sult, seksuell lyst eller smerte) og miljøforhold (inkludert ressurs- eller reproduksjonsmuligheter, farefare) ved å generere et fordelaktig atferdsrespons (31). Sammenligning av denne kompleksiteten kan flere overlevelsesmål være samtidig viktige, men uavhengige oppnåelige i rom og tid, og det kan eksistere et stort antall potensielt vellykkede atferdsstrategier for å oppnå ett eller flere av disse målene. Motivasjonell nevrokredsløft bør derfor involvere mekanismer som kan representere alternative motiverte stasjoner og effektivt prioritere og velge passende motiverte stasjoner for enactment (36, 38).
Translational neuroscience begynner å generere nevobiologiske bevis som støtter disse teoretiske overvejelsene. Betydningen av motivasjon til evolusjonær kondisjon vil forutsi at betydelige deler av hjernen er involvert, etter en hierarkisk anatomisk og funksjonell organisasjon bevart over arter. Dyre- og humanstudier antyder eksistensen av en primær motivasjonskrets som involverer prefrontal cortex og ventral striatum, som har direkte tilgang til og påvirkning på motorens "output" -strukturer (37). Dette fremre systemet støttes av en mer distribuert og bakeri beliggende sekundær motivasjonskrets som gir flere modaliteter av sensorisk "inngang" -informasjon ved hjelp av direkte aksonale fremspring som konvergerer til primære motivasjonskretser (Figur 1) (39-41). For eksempel gir hippocampus og amygdala kontekstuell minne og affektiv informasjon som er relevant for motiverende stimuli (31, 39, 42, 43), mens hypotalamiske og septal-kjerne gir informasjon som er relevant for primitiv eller instinktuell motivert atferd, for eksempel næringsinntak, aggresjon og reproduktive responser (44).
Nylige funn karakteriserer primære motivasjonskretser som inneholder populasjoner av nevroner som er i stand til å generere avfyringsmønstre som kan kode flere aspekter av motiverte stasjoner eller alternative motiverte stasjoner (45). Disse representasjonene forekommer blant neuronale ensembler som er forbundet med parallelle løkker av serielle aksonale fremspring fra prefrontal cortex til ventral striatum (kjernen accumbens til ventral globus pallidus) til thalamus og tilbake til cortexen (46, 47) (Figur 1 og Figur 2). Cortical-striatal-thalamid-kortikale sløyfer er beskrevet som parallelle fordi bestemte delregioner av den prefrontale cortexen (f.eks. Anterior cingulate, ventromedial og dorsolaterale regioner) projiserer til bestemte rom i striatumet, som igjen opprettholder en viss grad av segregering i fremskrivninger til thalamus og tilbake til cortexen (48). Både anatomiske og neurofysiologiske bevis tyder på at brannmønstre av nevrale ensembler innenfor funksjonelt bestemte områder av striatum er delvis korrelert med mønstre av avfyring i bestemte prefrontale cortex-subregioner (42, 49). I sin tur påvirkes skytemønstre i både nukleinsammenheng og prefrontale cortex av glutamatergiske innganger fra hippocampus og amygdala, noe som tyder på at abnormiteter i disse distale strukturer kan forårsake både psykisk sykdom og motivasjonsforstyrrelser (50). Fordi striatalpopulasjoner har direkte innflytelse på premotoriske og motoriske cortices og hjernestammotor-sentre, bestemmer deres aktivitet mer motiverende tilstander og atferdsutgang (Direktør)39, 44). Tette samlinger av γ-aminobutyrsyre (GABA) -ergiske hemmende neuroner i striatumet kommuniserer ved hjelp av tilbakevendende sikkerhetsinhibering som tyder på den høye kapasiteten til lokale neurale nettverk for å kode et stort antall alternative brenningsmønstre som kan tjene som beregningsbygg av flere, svært utdypede motiverte stasjoner (39, 47, 51-67).
Akkumulerende bevis tyder på at nevrokredsløpet som koder for repertoarer av alternative motiverte stasjoner, er underlagt neurobiologiske hendelser som prioriterer og velger motiverte stasjoner for atferdsaksjon. Særlige nevrale substratene har vært forbundet med å fremme (øke sannsynligheten for enactment) eller hemme motiverte stasjoner. Forstyrrelser av motivasjonsrepertoar, inkludert impulsivitets- og avhengighetsvarianter, kan derfor ofte gjenspeile dårlig koordinering eller unormal funksjon av reklame- eller inhibitoriske nevrale systemer som er integrert i primære motivasjonskretser (41, 52). I samsvar med dette begrepet impliserer neuroimagingstudier vanlige subkortiske-striatale regioner og prefrontale cortex i emosjonelle og kognitive prosesser for beslutningstaking og farmakologisk virkning av vanedannende stoffer (53). For å undersøke denne hypotesen, vil data som karakteriserer reklame og hemmende motivasjonssubstrater bli beskrevet, etterfulgt av en gjennomgang av endringer i disse veiene under ungdomsårene.
Promotional Motivation Substrates
Dopaminfrigivelse i striatum er en hovednevnte neuromodulatorisk begivenhet som er involvert i oversettelsen av kodede motiverte stasjoner til handling, som fungerer som et generelt "go" -signal (54). Dopaminfrigivelse i ventralstriatumet (kjerneaccumbens) og dorsalstriatum (caudate putamen) blir provosert av excitatoriske signaler fra cortex og andre områder som stimulerer dopaminneuronaktivitet i henholdsvis ventral tegmentalområdet og substantia nigra (henholdsvis55, 56) (Figur 1). Imidlertid er ventrale og dorsale seksjoner forbundet med forskjellige nivåer av premotorisk behandling. Dopaminfrigivelse i dorsalstriatumet, kompromittert i patogenesen av Parkinsons sykdom, er først og fremst assosiert med initiering og flyt av betongmotorisk aktivitet og vanlig oppførsel (57). I motsetning til dette er dopaminfrigivelse i kjernen accumbens forbundet med motiverende stimuli, subjektiv belønning, premotorisk kognisjon (tanke) og læring av ny oppførsel (43, 46, 58). Den nøyaktige måten dopaminfrigivelse er involvert i oversettelsen av tanke til handling er ukjent. Enkelte arbeid indikerer at dopaminutslipp direkte påvirker brannmønstrene til nevrale ensembler i nukleinsystemet, og påvirker deres respons på glutamatergisk inngang fra cortex, amygdala og hippocampus (51, 59) (Figur 2B). Dette funnet antyder at sensorisk, affektiv og kontekstuell minneinformasjon, som fører til generering av representasjoner av motiverte stasjoner, er inngjerdet av dopaminfrigivelse i striatumet slik at nedstrøms motor sentre kan motta og handle på spesifikk motivasjonsinformasjon (51, 59, 60). Følgelig påvirker nevrotoksiske lesjoner av prefrontal cortex, amygdala eller hippocampus atferdsrepertoar forårsaket av farmakologisk stimulering av dopaminfrigivelse i nukleotilførselen (61-63).
Et bredt spekter av motiverende stimuli har blitt vist å øke dopamin i kjernen accumbens. Disse inkluderer farmakologiske handlinger av vanedannende stoffer (inkludert nikotin, alkohol, kokain, amfetamin, opiater, cannabis), naturlige belønninger (mat, sex eller andre ressurser), belønningsrelaterte stimuli og situasjoner (videospilling) og stressende eller aversive stimuli (43, 64-67). Miljøbevissthet er avgjørende for effektiv oppkjøp av belønningsressurser, og stasjonen for å søke og utforske det ukjente er selv en sterk primær motivasjon (43). Miljøvennlighet fremkaller ventral-striatal dopaminfrigivelse (68) og, som vanedannende stoffer, produserer lokomotorisk oppførsel hos laboratoriedyr (69). Nyhet, presentert i form av uforutsette uforutsetninger eller miljøstimuli, i kombinasjon med vanedannende stoffer, er spesielt motiverende (70). Belønninger levert i intermitterende, tilfeldige eller uventede moter, har større kapasitet over gjentatte forsøk for å opprettholde dopamincelletrening og belønningskonfliktad atferd (71, 72). I motsetning til dette er mange vellært motiverte atferd eller vaner utført under forventede uforutsetninger, mindre avhengige av kjernen accumbens dopaminfrigivelse. Dermed synes direkte farmakologisk stimulering av dopaminsystemer mediert av vanedannende stoffer å etterligne og / eller virke synergistisk med de naturlige motiverende kodende egenskapene til miljømessig nyhet.
En annen viktig funksjon av dopamin, sammen med glutamatergisk afferent aktivitet i kjernen accumbens og inneboende GABA-ergic aktivitet av nuklear accumbens nevroner, involverer bestemmelse av fremtidige representasjoner og valgpreferanser av motiverte stasjoner. I belønningsrelatert læring er fremtidig oppførsel formet i henhold til tidligere erfaringer forbundet med belønninger ved hjelp av nevroloplastiske endringer i nukleinsubstraterne nevroner (73). Gjentatt medikamentprodusert dopaminfrigivelse i kjernen accumbens inducerer endringer i cellulære proteiner involvert i intracellulære reseptorsignalveier, genuttrykk og cellulær arkitektur (15). Dopamintransmisjon i nukleobatterier og prefrontale cortexregioner som projiserer til nucleus accumbens, har vært involvert i mekanismer for læring og plastisitet, inkludert endringer i langsiktig potensiering og morfologi av nevndonale dendritiske trær (74-77). Disse nevroloplastiske prosessene kan understreke atferdssensibilisering, hvorved motivasjonsstasjonen forbundet med en belønning blir stadig sterkere som den belønningskonteksten oppleves gjentatte ganger (78, 79). Sensibilisering, som en økning i motivasjonsprioriteten knyttet til en bestemt kontekstuell belønning i forhold til andre kodede motiverende stasjoner, gir belønningsspesifikke oppkjøpsadferd som blir stadig mer kompulsiv (78). På denne måten kan dopaminsystemaktivitetene betjene en langsiktig funksjon av å begrense eller fokusere repertoaret til motivasjonsdrifter av individet.
Inhibitory Motivation Substrates
Mangler i funksjon eller struktur av hemmende systemer er knyttet til vedtaket av motiverte stasjoner som anses suboptimale eller upassende. Chief blant disse er serotonin (5-HT) nevrotransmittersystemet og prefrontale cortex komponenter av motivasjonskretser (Figur 1). Tiltak av redusert hjerne-5-HT-aktivitet er forbundet med impulsiv atferd, inkludert utadvendt og selvstyrt vold, selvmord, brannstart og patologisk gambling (80-82). Farmakologisk skade på 5-HT-systemer hos dyr resulterer i impulsiv respons i belønningsrelatert læring og incentiv motivasjon (83). Omvendt reduserer pro-serotonergiske midler sosial aggresjon og impulsivitet hos dyr og mennesker (84, 85). Selv om mekanismer for disse funnene ikke er utarbeidet fullt ut, forekommer 5-HT-projeksjoner fra midbrain raphae-kjernene til motivasjonskretsene, inkludert ventral tegmentalområdet, nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala og hippocampus, involvert (55, 86).
Prefrontal cortex-funksjon har lenge vært assosiert med impulskontroll. Dokumentert så tidlig som 1848 forårsaker skade på ventromedial prefrontal cortex gjennomgripende motivasjonsimpulsivitet assosiert med affektiv instabilitet, dårlig beslutningstaking og utøvende planlegging, og likegyldighet til sosiale tegn (87). Forringet impulskontroll er senere rapportert i en rekke nevropsykiatriske tilstander (f. Eks. Sosial personlighetsforstyrrelse, affektive forstyrrelser, schizofreni, rusmiddelforstyrrelser, demens og traumatisk hjerneskade) preget av unormale tiltak for prefrontal cortex-funksjon (26, 30, 88-90).
Prefrontale cortexabnormaliteter er forbundet med en større risiko for å utvikle rusmiddelforstyrrelser, eventuelt med endringer i motiverende respons på vanedannende rusmidler. Kliniske studier viser en sammenheng med traumatisk hjerneskade, ofte med prefrontal cortex, med økt stoffbruksforstyrrelse, og det foreslås at starten på en av disse faktorene alene øker risikoen for den andre (91-93). Funksjonelle eller anatomiske abnormiteter i prefrontal cortex av ikke-spesifikk etiologi er også ofte identifisert i populasjoner med rusmiddelforstyrrelser (94-97). I samsvar med disse kliniske observasjonene kan prefrontale cortex-lesjoner hos rotter øke kokainens forsterkende effekt under selvadministrasjon (98, 99).
Undersøkelser av kortikostriatale interaksjoner antyder en mekanisme for prefrontal cortex dysfunksjon, som produserer både impulsivitet og større risiko for rusmiddelforstyrrelser. Excitatoriske glutamatergiske projeksjoner fra prefrontal cortex til nucleus accumbens og ventral tegmental-området påvirker dopaminfrigivelse, neuronavfyring og neuroplastiske prosesser i nucleus accumbens (39, 100, 101). Disse anatomiske og funksjonelle bindingene antyder at prefrontal cortex er involvert i representasjon, utførelse og inhibering av motiverende stasjoner ved å påvirke mønstre av neural ensemble-avfyring i kjernen accumbens. Kompromiss av prefrontal cortex eller dens innganger til nucleus accumbens kan 1) endre rekkepresentasjonen av motivasjonsdriveralternativer i nucleus accumbens, 2) endre responsmønstrene på tvers av nukleare accumbens neuronale ensembler til "go" -signalet fra dopamin tilstrømning , noe som resulterer i større sannsynlighet for innføring av bestemte motiverte stasjoner, og / eller 3) forringer nevro-plastiske prosesser i kjernen accumbens som normalt vil redusere styrken av motiverte stasjoner som anses som upassende ved tidligere erfaring. Dårlig prefrontal cortex-funksjon, uavhengig av den spesifikke patologien, kan øke sannsynligheten for å utføre upassende motiverte stasjoner som ses klinisk som impulsive. På samme måte kan prefrontal cortex dysfunksjon resultere i 1) fortrinnsrett motiverende respons på direkte kodede belønninger gitt av prodopamin effekter av narkotika og / eller 2) en ukontrollert progresjon av nevroadaptive effekter av legemidler som ligger bak motivasjonsfølsomhet og en bytte til kompulsiv medisinsk søking (102, 103). Som sådan vil relativ svekkelse av hemmende motiveringssystemer i innstillingen av robust promotjonsmotivasjonssystemaktivitet generelt øke impulsiviteten og risikoen for rusmiddelforstyrrelser. Neurodevelopmental endringer under ungdomsårene som fører til disse forholdene kan generere økt avhengighetsproblem.
Modning av Motivational Neurocircuitry Under Adolescence
Dyp psykofysiologisk forandring skjer under ungdomsårene. Ungdom får stadig voksent-lignende kognitive og emosjonelle stiler (104, 105) og blir stadig mer motivert av voksne miljøstimuli (106). I barndommen fremmer motivasjon til å spille ikke-deltagende læring om voksne opplevelser, en prosess som minimerer skadelige resultater (43). I ungdomsåren utvikler motivasjonen til å spille frem til deltakelse i nye voksenopplevelser, uten fordelene med kontekstuell erfaringskunnskap for å veilede beslutningsprosesser (107). Fra et voksent perspektiv kan nyhetsdrevet ungdomsadferd synes å være dårlig dømmekraft og impulsiv (34, 35).
Promotional Motivation Substrates
Utviklingsmessige endringer i primære motivasjonskretser i ungdomsårene kan fremme nyhetssøkende oppførsel og øke motivasjonsprosesser. Neuropsykiatriske lidelser med sentral dopaminfunksjon følger utviklingsmønster som er konsistente med denne oppfatningen. Tikforstyrrelser, behandlet ved å blokkere dopaminaktivitet, er mest utbredte i sen barndom og tidlig ungdomsår og har en tendens til å overgi i voksen alder (108). I motsetning til dette øker forekomsten av Parkinsons sykdom, som involverer mangelfull dopaminfunksjon, med fremvoksende alder (57). At disse observasjonene reflekterer generelle utviklingsmessige temaer støttes av dyreforsøk som viser forskjeller i peri-adolescent oppførsel som involverer dopaminsystemfunksjonen (109). Peri-adolescent rotter viser økt utforskende adferd i et nytt åpent felt og engasjerer mer i sosial lek enn yngre og eldre rotter (110). Peri-adolescent rotter viser motorisk hyporesponsivitet mot prodopaminerge midler og overfølsomhet overfor dopaminblokkade, noe som tyder på at deres dopaminsystem opererer ved baseline nærmere et funksjonelt tak før farmakologisk utfordring (110). Peri-adolescent mus viser en større baseline preferanse for nye miljøer enn voksne mus (111). Ved amfetaminbehandling viser voksne økninger i nyhetspreferanser og peri-ungdommer viser reduksjoner, og foretrekker i stedet det kjente miljøet som tidligere var parret med amfetaminlevering (111). Peri-adolescent rotter viser større atferdssensibilisering og striatal dopaminfrigivelse etter gjentatte psykostimulerende injeksjoner enn voksne rotter (112, 113). Sammen tyder disse funnene på at ungdomsforsøk med og sårbarhet for vanedannende stoffer involverer utviklingsforskjeller i dopaminsystemaktivitet og sensibilisering.
Maturasjonsforskjeller i promotive dopaminsystemer og hemmende 5-HT-systemer kan bidra til ungdommens nyhetssøke / impulsivitet. CSF-konsentrasjoner av dopamin og 5-HT metabolitter avtar i barndommen og reduseres til nær voksne nivåer etter alder 16 (114). Imidlertid øker forholdet mellom dopaminmetabolitten homovanillinsyre og 5-HT-metabolitten 5-hydroxyindoleddiksyre, noe som tyder på en høyere dopaminhastighet til 5-HT-omsetningen (114). I aper øker tettheten av dopaminbærende presynaptiske endinger i prefrontal cortex fra halvparten av voksne nivåer ved 6 måneders alder til voksne nivåer ved sen ungdom (2 år), når tettheten av dopaminaksonal inngang er omtrent trefoldig at av 5-HT (115). I motsetning til dette kommer 5-HT-produksjonssteder på prefrontale cortex-neuroner til voksne nivåer innen den andre uken etter fødselen (115). Sammen viser disse funnene at ungdomsårene kan preges av større aktivitet i promotive dopaminsystemer enn i hemmende 5-HT-systemer.
Ungdomshormonforandringer som påvirker sekundære motivasjonskretser kan også bidra til promotivasjon av dopaminsystemer. Sexsteroidreceptorer medierende dype neuroplastiske effekter er høyt uttrykt i hippocampus og hypothalamus (116, 117). Neuroplastisk revidering i puberteten kan endre representasjoner av kontekstuelle motivasjonsstimuler i disse strukturene, og endre naturen til motiverende stasjoner representert i primære motivasjonskretser (118, 119). For eksempel bidrar økninger i kjønnshormoner til større seksuell motivasjon, følsomhet overfor ny seksuell og sosial stimuli, seksuell konkurranse og ungdoms aggresjon (43, 120, 121).
Hippokampfunksjonen kan være viktig for kjønnshormonrelaterte endringer i nyhetsorienterte atferd. Ved hjelp av bred tilkobling med cortex, sammenligner hippocampus umiddelbare miljømessige sammenhenger med tidligere minner for å oppdage miljømessig nyhet (122). Resulterende informasjon kan bli kodet i motiverende stasjoner ved hjelp av hippocampal regulering av amplituden eller virkningen av dopaminutladning i nucleus accumbens eller ved direkte påvirkninger på nevronaktiviteten til nucleus accumbens (51, 123, 124). Denne oppfatningen er i overensstemmelse med anatomiske og fysiologiske data som viser at hippocampal skade endrer kvantitativ dopaminfrigivelse i kjernen accumbens og atferdsresponser til nye miljøer (69). Sammen tyder disse dataene på en mekanisme hvor hormonelle forhold i bestemte stadier av livet (barndom, ungdomsår, voksenliv) kan påvirke promotive dopaminsystemer til orientering som mest tilpasses utviklingsstadiet.
Inhibitory Motivation Substrates
Endringer i reklame motivasjon substrater skjer samtidig med utviklingshendelser i prefrontal cortex. I ungdomsårene har prefrontale cortex ennå ikke maksimert en rekke kognitive funksjoner som kan inkludere sin evne til å hemme impulser. Tiltak for prefrontal cortex-funksjon, inkludert arbeidshukommelse, kompleks problemløsing, abstrakt tenkning og vedvarende logisk tenkning, forbedrer seg markant under ungdomsårene (104, 105, 125). Selv om evnen til å hemme psykomotoriske responser forbedrer seg gjennom barndommen, toppet av sen ungdom (126), mer direkte tiltak av ungdoms impulsivitet (f.eks. beslutningsprosesser) forblir stort sett uutforsket.
Endringer i hjerneanatomi og funksjon samsvarer tidvis med endringer i kognitiv funksjon. Gjennom ungdomsårene observeres endringer i EEG-tiltak av kortikal aktivitet og respons på sensoriske stimuli (104, 127). Fra alderen 6 til 12 forblir forholdet mellom lateral ventrikel og hjernevolum konstant; det øker deretter jevnt fra alderen 12 til 18 (128). Fra alderen 4 til 17, er det en progressiv økning i hvit stofftetthet i den fremre cortex, sannsynligvis på grunn av økt myelinisering av nevroner og aksonal diameter og bidrar til økt effektivitet av potensialutbredelse129). Endringer i hjernemetabolismen som reflekterer endret nevroloplastisitet og informasjonsbehandling blir også observert. Globalt øker hjernen energiforbruket, som samsvarer med voksne nivåer etter alder 2, og øker til to ganger større enn voksne nivåer etter alder 9, og faller til voksne nivåer ved slutten av ungdomsårene (130, 131). Sammenliknet med subkortiske områder, gjennomgår kortikale områder lignende, men mer utprøvde temporelle svingninger av metabolske hastigheter og viser disse endringene senere, med frontale kortikale regioner som overgår sist (131).
Brutto utviklingsendringer i prefrontal cortex er parallelt med nevroloplastiske endringer, som vist ved tettheter av dendritiske prosesser, synapser og myelinisering, grader av neuronal membransyntese og fremveksten av voksne kognitive stiler (129, 132-134). Nedgang i metabolsk aktivitet i frontale og andre kortikale regioner kan gjenspeile synaptisk beskjæring, hvorved reduksjoner gjøres i energikrevende nevronforbindelser som ikke effektivt overfører informasjon knyttet til akkumulerende erfaring. I den menneskelige prefrontale cortex øker synaptisk tetthet i større aksonale mottaks soner til 17 × 108 per mm3 mellom alderen 1 og 5 og avtar til voksne nivåer av 11 × 108 per mm3 ved sen ungdom (135). Synaptisk beskjæring i peri-adolescent apekatter forekommer i komponenter av kortikal mikroarkitektur som indikerer spesifikke effekter på informasjonsbehandling (134). Reduksjoner i prefrontale cortexsynapsene er større for de av aksoner som kommer fra lokale kortikale områder i stedet for fra fjerne forkortelser og foreslås å reflektere en relativ økning i pålitelsen av lokale prefrontale cortexkretser på høyt behandlet multimodal informasjon (125). Denne funksjonen kan tillate topp-nedbehandling, hvorved et større, mer sofistikert repertoar av tidligere erfaring lagret i fjerne strukturer, har større beregnende innflytelse (134). Peri-adolescent synaptisk beskjæring reduserer både eksitatoriske og hemmende innganger (136). Disse motvektige reduksjonene kan øke stabiliteten til brennningsmønster av kortikale nevroner (137) og øke kapasiteten til ensembler av prefrontale cortex nevroner å brenne på en vedvarende, samordnet måte (134, 138), forenkling av kortsiktig lagring av en økende mengde informasjon. I samsvar med denne oppfatningen, tilsvarer forbedret arbeidsminnesytelse hos unge aper positivt med prosentandelen prefrontale cortex-neuroner som viser vedvarende aktivitet i oppgavens forsinkelsesperiode (139).
Neurale nettverkssimuleringer antyder at økningen i kortikal sammenkobling i barndommen etterfulgt av en nedgang i voksen nivåer over ungdomsårene, reflekterer optimalisering av læringspotensialet, som tilsvarer reduksjoner i graden av nevroloplastisk forandring (125, 140). Disse prosessene bestemmer en bytte mellom kapasiteten til å lære ny informasjon i forhold til å bruke og utdype tidligere informert informasjon (140). Som akkumulerende informasjon lagres i forbindelser innen nevrale nettverk, læringshastigheter eller kapasitetene for nevroloplastikk som representeres av antall synaptiske forbindelser, bør reduseres, noe som resulterer i et system som virker for å forhindre tap av tidligere lært informasjon (140). Synaptisk beskjæring og andre utviklingsprosesser i prefrontal cortex, sammen med større motivasjonsdrifter mot nye voksne erfaringer, kan fungere i kombinasjon for å lette ungdomers oppkjøp av en stadig mer sofistikert kognitiv og perceptuell forståelse av miljøet. Modning av prefrontale cortex blir dermed lettere av motiverende stasjoner for å delta i nye voksenlignende opplevelser, som til slutt fører til erfaringsbasert motivasjon som styrer vedtaket av mer "passende" beslutningstaking.
Konklusjoner
Adolescent nevrodevelopment involverer endringer i hjernens organisasjon og funksjon preget av relativt større påvirkning av promotive motivasjonssubstrater i innstillingen av umodne inhibitoriske substrater. Større motivasjonsdrifter for nye erfaringer, kombinert med et umodent hemmende kontrollsystem, kan predisponere ytelse av impulsive handlinger og risikofylte atferd, inkludert eksperimentering med og misbruk av vanedannende stoffer. På samme måte medfører psykiatriske sykdommer som ofte er kombinert med stoffbruksforstyrrelser, ofte impulsdyskontroll, som reflekterer kronisk mangelfull hemmende og / eller hyperaktive promotjonsmekanismer av motivasjonsnervirkulasjon. Under normal ungdomsår gjennomgår motiverende nevrokredsløft en overgangsfase som ligner disse forholdene. Direkte farmakologisk-motiverende effekter av vanedannende stoffer på dopaminsystemer kan akselereres i løpet av disse utviklingsperiodene, og forbedrer progresjonen eller permanentheten av nevrale endringer underliggende avhengighet.
En stor implikasjon av denne modellen er at stoffbruksforstyrrelser utgjør nevrodevelopmental lidelser. Som sådan kan forskning og behandling rettet mot ungdom og unge voksne ha nytte av alle aldersgrupper med rusmiddelforstyrrelser. Videre karakterisering av spesifikke komponenter av motivasjonsnervirkulasjon som gjennomgår ungdomsnervring (inkludert subkortisk dopamin og prefrontal cortex og andre tilknyttede substrater) kan avsløre diskrete mekanismer involvert i kjønns- eller psykosykdomsrelaterte forskjeller i sårbarhet for rusmiddelforstyrrelser. Virkningen av praksis i barn og ungdoms psykofarmakologi på utvikling av motiverende nevrokredsløft og risiko for rusmiddelforstyrrelser er nesten uutforsket. Begrensede data eksisterer, med størstedelen av informasjonen avledet fra rapporter om bruken av psykostimulerende midler for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse. Resultatene tyder på beskyttende effekter mot rusmiddelforstyrrelser i bestemte diagnostiske grupper eller undergrupper og muligens ingen eller skadelige effekter hos andre (141-144).
Ytterligere undersøkelser er nødvendig for å teste de foreslåtte mekanismer og implikasjoner av denne modellen. Bevis for en sammenheng mellom impulsivitet og risiko for rusmiddelforstyrrelser i kliniske sammenhenger, inkludert ungdomsår og / eller psykiatriske forstyrrelser, er sterk, men for det meste korrelativ. Koordinert forskning med en rekke tilnærminger er nødvendig for å undersøke de foreslåtte årsakssammenhengene direkte. Dyrmodeller av impulsivitet og vanedannende atferd ved selvbehandling av stoffet bør testes innen fag med både tverrsnitts- og langsgående tilnærminger. Genetiske, molekylære, nevrokemiske og neurofysiologiske metoder bør brukes på disse modellene for å identifisere vanlige og unike aspekter av motivasjonskretser som er predisponerende for både impulsivitet og avhengighet. Neurokomputasjonssimuleringer av primære motivasjonskretser, som omfatter flere linjer med biologiske data, kan være nødvendig for å undersøke fenomener på et nevrale systemnivå som ikke lett studeres ved unimodale biologiske undersøkelser.
Gitt den foreslåtte eksistensen av hjernemekanismer som vanligvis produserer impulsivitet og risiko for rusmiddelforstyrrelser i psykiske sykdommer som også ofte forekommer i ung voksenliv, er det fortsatt å avgjøre i hvilken grad ungdoms sårbarhet for rusmiddelforstyrrelser 1) gjenspeiler tidlig manifestasjon av voksen psykiatriske syndromer som gir større risiko for rusmiddelforstyrrelser og / eller 2) representerer en større risiko i alle ungdomsundergrupper. Muligens oppstår begge muligheter, som gir større sårbarhet for rusmiddelforstyrrelser hos alle ungdommer, men i større grad i psykisk kompromittert ungdom. En slik tolkning vil være i samsvar med eksistensen av individuelt unik genetisk og miljømessig risiko og beskyttende faktorer som arbeider sammen med tidsmessige utviklingsendringer i hjernefunksjonen for å generere et bestemt nivå av avhengighetsproblem. Ved vurdering av de relative bidragene til disse mulighetene vil dyremodellering av stoffbruksforstyrrelser hos personer under ulike utviklingsstadier, med alternative tidsplaner for peri-adolescent legemiddeleksponering, være viktig, inkludert bruk av dyremodeller fra psykiske lidelser og substanser bruk lidelser. Langsiktige kliniske studier, spesielt de som benytter objektive impulsivitets- og beslutningstiltak, og ved hjelp av genetiske og funksjonelle neuroimaging-teknologier, vil være av betydelig verdi for å forstå avhengighetsproblemer over aldersgrupper hos sunn og psykiatrisk syke ungdom (31). Identifikasjon av ungdomsundergrupper med økt sårbarhet for rusmiddelforstyrrelser, utvikling av bevisbaserte forebyggende strategier og forfining av farmakoterapeutiske og psykososiale behandlinger er viktige områder å forfølge for å redusere den store effekten av rusmiddelforstyrrelser på samfunnet.
Erkjennelsene
Støttet av Veterans Administration Special Neuroscience Research Fellowship Grant og stipend fra National Alliance for forskning om skizofreni og depresjon (National Investigator Award), Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk (DA-11717, DA-00167), American Psychiatric Association (DA) -00366), og Nasjonalt senter for ansvarlig spilling.
Forfatterne takker George Heninger for kommentarer på manuskriptet.
;